DE1076127B - Verfahren zur Herstellung anabolisch wirksamer Steroide mit geringer androgener Nebenwirkung - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

kl. 12 ο 25/04

INTERNAT. KL. C 07 C

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1076127

Sch 24647 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 30. A U G U S T 1958

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 25. FEB RUAR 1960

OH

Die Herstellung von Präparaten, welche bei starker anaboMscher Wirksamkeit möglichst geringe androgene Nebenwirkungen zeigen, hat für therapeutische Zwecke eine große Bedeutung. Man kennt bereits einige dein Testosteron nahestehende Steroide, die im Vergleich zum Testosteron eine wenig gesteigerte anabolische bei gleichzeitig merklich verminderter androgener Wirksamkeit aufweisen. Die Verminderung der androgenen Wirksamkeit ist jedoch bei diesen Steroiden noch nicht so ausgeprägt, daß sie bei den zur Hervorrufung einer ausreichenden anabolischen Wirksamkeit erforderlichen Dosierung nicht mehr stören würde. Die Auffindung neuer Verbindungen mit einer weiteren Verschiebung des Wirkungisverhältnisses zugunsten der anabolischen Wirksamkeit bedeutet daher einen unzweifelhaften Fortschritt.

Es wunde nun gefunden, daß die Einführung eines Halogenatoms in die 2-Stellung der anabolisch wirksamen ^l¹-Androsten-17-ol-3-one und ihrer 17-Ester überraschenderweise eine solche Verschiebung dies Wirkungsverhältnisses bewirkt. So zeigt beispielsweise das 2-Chlor-/f¹-aridro^lsten-17/?-ol-3-on gegenüber der chlorfreien Verbindung bei etwa gleicher anaibolischer Wirksamkeit eine Verringerung der androgenen Wirksamkeit auf etwa ein Fünftel.

Die bisher nicht (beschriebenen 2-Halogen-J¹-androsten-17-ol-3-one können nach an sieh 'bekannten Me-Verfahren zur Herstellung

anabolisch. wirksamer Steroide

mit geringer androgener Nebenwirkung

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft, Berlin N 65, Müllerstr. 170-172

Dr. Rudolf Wiechert, Berlin-Lichterfelde,

Dr. Emanuel Kaspar, Berlin-Wilmersdorf,

und Dr. Martin Schenck, Berlin-Frohnau,

sind als Erfinder genannt worden

thoden der Steroidchemie erhalten werden. Ein bevorzugter Ausgangsstoff ist dias 1,2-Oxido-androstan-17/?-ol-3-on. Behandelt man diese Verbindung z.B. mit Chlorwasserstoff in Chloroform, so entsteht statt des zunächst zu erwartenden Ghlorhydrins sofort dessen Wasserabspalrungsprodukt, das 2-Ciuor-A¹-androsten-17 /?-ol-3-on:

OH

OH

Weitere bevorzugte Ausgangsstoffe sind die Alkoho- 40 Behandlung mit Methanol in Gegenwart von Perchlorlyseprodukte der l^-Oxido-androstan-^-ol-S-one, ins- säure erhältlich ist. Behandelt man dieses mit Chlorbesondere das Methanolyseprodukt, welches beispiels- wasserstoff in Chloroform, so entsteht eigenartiger weise aus der obengenannten Oxidoverbindung durch Weise sofort das 2-Chlor-_id^:t-androsten-17/?-ol-3-on:"

OH

OH

OH

909 757/509

Die Umsetzungen mit den anderen Halogenwasserstoffen an Stelle von Chlorwasserstoff verlaufen analog. Die 17ständigen Hydroxylgruppen der neuen 2-Halogen-zi^androsten-^-ol-iS-one können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden mit beliebigen physiologisch vertretbaren Säuren acyliert werden.

Beispiel 1

200 mg l,2-Oxido-androstan-17 β-όί-3-οη werden in 25 ml alkoholfreiem Chloroform gelöst. In diese Lösung wird bei 0° C 2 Stunden lang trockenes SaIzsäuregas eingeleitet. Nun wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenohloridphase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther verrieben, abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert. 2-Chlor-J¹-Androsten-17/S-ol-3-on schmilzt bei 221 Ms 222° C. UV: ε₂₄₈=9500.

Beispiel 2

3,2 g l,2a-Oxido-androstan-17/?-ol-3-on werden in 200 ml Methanol mit 1,3 ml 70°/oiiger Perchlorsäure 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Der erhaltene Rückstand wird mit Methanol verrieben, abgesaugt und getrocknet. Das trockene Rohprodukt (9,4% OCH_?; UV inaktiv) schmilzt bei 77 bis 81° C und wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Salzsäuregas in Chloroform behandelt, aufgearbeitet und umkristallisiert. Ausbeute 2,9. Das umkristallisierte 2-Chlor-J¹-androsten-17_JS-ol-3-on schmilzt bei 221 bis 222° C. UV: s_2i8 = 9500. Mischschmelzpunkt mit der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung ergibt keine Depression.

Beispiel 3

50 mg 2-Ghlor-J¹-androsten-17_/5-ol-3-on, 0,2 ml Pyridin und 0,1 ml Acetanhydrid werden 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Diese Lösung wird dann in Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene 2-Chlor-zl¹-androsten-17/?-ol-3-on-17acetat wird abgesaugt und aus Isopropyläther umkristallisiert. Es schmilzt bei 156° C.

Beispiel 4

576 mg /J¹-Androsten-17yÖ-ol-3-on wenden in 8 ecm Chloroform gelöst, 0,8 ecm Essigsäure hinzugefügt und dann innerhalb 30 Minuten unter Eiskühlung und Rühren 335 mg Brom in 9,4 ecm Chloroform zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten Rühren wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Den verbleibenden festen Rückstand läßt man nun, mit 5 ecm trockenem Pyridin versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur und Feuchtigkeitsausschluß stehen, versetzt das Reaktionsgemisch mit Methylenchlordd, wäscht die Lösung mit Wasser und trocknet diese mit Natriumsulfat. Nach dem Einengen zur Trockne wird der verbleibende feste Rückstand aus Essigester umkristallisiert, und man erhält so 470 mg 2-Bronwf¹-androsten-17/?-ol-3-on mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 218,5° C. [α]²": +29,9° (c=0,92; CHCl₃). UV: ε₂₅₅=7450.

Beispiel 5

1,15 .g zi^I-Androsten-17y5-ol-3-on wenden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst und dazu 6,1 ml Propionsäure, die 312mg Chlor enthalten, bei —60° C gegeben. Diese Lösung wird bei dieser Temperatur 6 Stunden im Dunkeln aufbewahrt und dann in Eiswasser eingerührt. Die wäßrige Lösung wird dann mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand in 6 ml Pyridin aufgenommen. Nach 19stündigem Stehen wird mit Äther verdünnt, mit 2-n-Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen. Der nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen der ätherischen Lösung verbleibende Rückstand wird aus Essigester umknistallisiert. Man erhält 800 mg 2-Chlor-2¹-androstan-17/?-ol-3-on vom F. = 221 bis 222° C. UV:

ε₂₄₈ = 9500.

Beispiel 6

639 mg l-Methyl-J¹-anidrosten-17/S-ol-3-on werden in 38 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf —60° C ab-

ao gekühlt. Zu dieser Lösung gibt man 165 mg Chlor in 1,9 ml Propionsäure. Innerhalb von 6 Stunden läßt man die Temperatur auf —32° C steigen und rührt die Lösung dann in Eiswasser ein. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridphase mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Einengen zur Trockne in Vakuum wird der verbleibende Rückstand in 4 ml Pyridin über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Es wird dann mit Äther vendünnt, mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung der Ätherphase über Natriumsulfat wird zur Trockne im Vakuum eingeengt und der dann verbleibende Rückstand über Kieselsäuregel chromatographiert. Durch Eluieren mit gleichen Teilen Tetrachlorkohlenstoff und Metäiylenchlorid wird 2-Chlorl-methyl-^¹-androsten-17_/ö-ol-3-on, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 156 bis 157° C schmilzt, erhalten. UV: ε₂₀₃ = 2180·, ε₂₅₇ = 10 360.

Beispiel 7

302 mg ^ct-Methyl-^-androsten-r^-ol-S-on in 15 ml Tetrahydrofuran weiden, wie im Beispiel 5 beschrieben, mit 78 mg Chlor in 1 ml Propionsäure umgesetzt, aufgearbeitet und dann weiter mit 1,5 ml Pyridin behandelt und aiufgearbeitet. 2-Chlor-17a-methylzl¹-androsten-17_Jö-ol-3-on wird aus Isopropyläther umkristallisiert und schmilzt bei 167 bis 168° C. UV: ε₂₄₇ = 9100.

Beispiel 8

350mg 2-Chlor-zl¹-androstan-17^-ol-3-on, 1,4ml Pyridin und 0,7 ml Cyclopentylpropionsäureanhydrid werden 3 Stunden auf 125° C erhitzt und dann IV2 Stunden wasserdampfdestilliert. Es wird dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wind mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. 2-Chlor-_<ilⁱ-androsten-17/?-ol-3-on-17-cyclopentylpropionat schmilzt bei F. = 95,5 bis 96,5° C.

Beispiel 9

200 mg 2-Chlor-zl¹-androsten-17ß-ol-3-on werden in 0,6 ml Pyridin und 0,8 ml Dioxan suspendiert. Dazu werden unter Eiskühlung 0,12 ml Benzoylchlorid gegeben. Diese Lösung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann in Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene 2-Chlor-z(¹-androsten-

17/?-ol-3-on-17-benzoat wird abgesaugt und aus Bssigester umkristallisiert. F. = 221,5 bis 222,5° C. UV: S₂₀₃ = 8730, S₂₃₁ = 20140, ε₂₄₈ = 11830, ε₂₇₁ = 2000.

Beispiel 10

1 g l,2a-Oxido-androstan-17jS-ol-3-on-acetat wird in 15 ecm abs. Tetrahydrofuran gelöst, auf — 60° C gekühlt und mit einer Lösung von 10 ecm Fluorwasserstoff in 25 ecm abs. Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30¹ Minuten bai — 60° C wird das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Zur Aufarbeitung gießt man die Lösung in Eiswasiser, neutralisiert mit Kaliumcarbonat, extrahiert mit Methylenchlomd und wäscht die organische Phase neutral. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wind der Rückstand an Kieselsäuregel (10% H₂O) chromatographiert. Durch Eluieren mit Methylenchlorid—Tetrachlorkohlenstoff (1 : 1) wird 2-Fluor-/l¹-androsten-17/?-ol-3-on-acetat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 172 bis 173° C schmilzt. U

₂₃₄

320 mg 2 - Fluor - A¹ - androsten -17/? - öl - 3-on-acetat werden in 25 ecm Methanol gelöst, mit einer wäßrigen Lösung von 110 mg Kaliumcarbonat versetzt und 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Es wird in Eiswasser eingegossen, das ausgefallene 2-Fluor-zf¹-an-

25 drosten~ll/?-ol-3-on abgesaugt und aus Isopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 167 bis 168° C. UV: = 11 000

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung anabolisch wirksamer Steroide mit geringer androgener Nebenwirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man in die 2-Stellung des Moleküls der z^-Androsten-^-ol-3-one nach an sich bekannten Methoden der Steroidchemie ein Halogenatom einführt und die 17-ständige Hydroxylgruppe der in 2-Stellung halogenierten /l¹-Androsten-17-ol-3-one gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden mit beliebigen physiologisch vertretbaren Säuren acyliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man l,2-Oxido-androstan-17/?-ol-3-on mit Halogenwasserstoff, insbesondere Chlorwasserstoff, in Chloroform behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkoholyseprodukte der l^-Oxido-androstan-^-ol-S-one, insbesondere das durch Behandlung mit Methanol in Gegenwart von Perchlorsäure erhältliche Methanolyseprodukt des l^-Oxido-androstan-^/J-ol-S-ons, mit Halogenwasserstoff in Chloroform behandelt.

© 809 757/509 2.60