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Verfahren zur Herstellung von Phosphorsäureestern Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphorsäureestern der allgemeinen Formel
in welcher R einen Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder gegebenenfalls
substituierten Aralkylrest bedeutet, und deren Salzen.
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Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß
man ein 4 H-1,3,2-B enzodioxaphosphorin-4-on-2-oxyd, welches in 2-Stellung einen
Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder gegebenenfalls substituierten
Aralkylrest enthält, in wasserfreiem Medium mit Ammoniak behandelt und das erhaltene
Ammoniumsalz gegebenenfalls in ein Alkalimetallsalz oder in den freien Phosphorsäureester
umwandelt.
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Die als Ausgangsmaterial benötigten, in 2-Stellung substituierten
4 H - 1,3,2 - Benzodioxaphosphorin - 4- on-2-oxyde können z. B. durch Umsetzung
des von R. Anschutz in Annalen, Bd.228 (1885), S. 308, und Bd. 346 (1906), S.286,
beschriebenen 2-Chlor4 H-1,3, 2-benzodioxaphosphorin-4-on-2-oxyds mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel R - OH, worin R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, in
wasserfreiem Medium und in Gegenwart einer tertiären organischen Base hergestellt
werden. Diese Verbindungen können auch durch Umsetzung von Salicylsäure mit einem
Dichlorid eines Phosphorsäuremonoesters, wie z. B. dem Dichlorid des Phosphorsäuremono-2-methylphenylesters,
in Gegenwart einer organischen tertiären Base gewonnen werden. Die Herstellung einiger
typischer Vertreter dieser Verbindungsldasse ist in den Beispielen ausführlich beschrieben.
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Die erste Reaktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, nämlich
die Umsetzung des substituierten 4 H-t,3,2-Benzodioxaphosphorin-4-on-2-oxydes mit
Ammoniak, wird mit Vorteil in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dioxan
oder Diäthyläther, durchgeführt.
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Die erhaltenen Ammoniumsalze können durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxyd
in das entsprechende Alkalimetallsalz übergeführt werden. Zur Entfernung des dabei
entstehenden Ammoniaks wird diese Umsetzung zweckmäßig entweder unter Durchleitung
eines kontinuierlichen Luftstromes oder im Vakuum vorgenommen. Die Überführung in
ein Alkalimetallsalz kann auch mit Hilfe eines Kationenaustauschers erfolgen, diejenige
in die freien Phosphorsäureester zweckmäßig mittels eines Wasserstoffionenaustauschers.
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Die neuen Phosphorsäureester sind analgetisch und antirheumatisch
wirksam und sollen als Heilmittel zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen
verwendet werden. Sie zeichnen sich gegenüber Salicylamid durch bessere Löslichkeit
und geringere Toxizität aus. Bevorzugte Verbindungen sind die Methyl-, Äthyl-, Phenyl-,
p-Methylphenyl- und o-Methylphenyl-2-carbamylphenylphosphate sowie deren Alkalimetall-
und Ammoniumsalze.
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Beispiel 1 Eine Lösung von Phenol (18,8 g, 0,2 Mol) in wasserfreiem
Benzol (50 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung voni2-Chlor-4 H-l ,3,2-benzodioxaphosphorin-4-on-2-oxyd
(43,7 g, 0,2 Mol) in wasserfreies Benzol (150 ml) enthaltendem getrocknetem Pyridin
(15,8 g, 0,2 Mol) zugegeben. Durch Kühlen mit Eiswasser wird die Temperatur bei
5 bis 10°C gehalten. Nach vollendeter Zugabe (30 Minuten) wird die Mischung während
21/2 Stunden stehengelassen. Das gebildete Pyridinhydrochlorid wird abfiltriert
und mit siedendem Toluol (100 ml) gewaschen.
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Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum der Wasserstrahlpumpe eingedampft
und der Rückstand im Hoch-
vakuum destilliert, worauf man zur Hauptsache
eine bei 170 bis 174"C/0,15 mm siedende Substanz erhäft, welche sich beim Abkühlen
verfestigt. Das so erhaltene, als Ausgangssubstanz dienende 2-Phenoxy4 H-1 ,3,2-benzodioxaphosphorin4-on-2-oxyd
schmilzt bei 85 bis 86"C.
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Ausbeute 33,3 g.
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Durch eine Lösung von 2-Phenoxy4 H-1,3,2-benzodioxaphosphorin-4-on-2-oxyd
(14,1 g) in trockenem Dioxan wird während 3 Stunden gasförmiges Ammoniak geleitet.
Der erhaltene weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen,
an der Luft getrocknet und durch Lösen in siedendem Methanol (35 ml), Abfiltrieren
von ungelösten Verunreinigungen und Zusetzen von Äthylacetat (200 mg) umkristallisiert.
Das nach 15stündigem Stehenlassen bei 0°C abgeschiedene kristalline Ammoniumsalz
von 2-Carbamylphenyl-phenylphosphat wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen
und an der Luft getrocknet. Es besitzt keinen definierten Schmelzpunkt, sondern
zersetzt sich langsam oberhalb von i80°C. Ausbeute 13,4 g.
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Beispiel 2 Eine Lösung von 2-Chlor-4 H-1,3,2-benzodioxaphosphorin4-on-2-oxyd
(182 g, 0,83 Mol) in trockenes Benzol (800 ml) enthaltendem trockenem Pyridin (67
ml, 0,83 Mol) wird unter Rühren langsam mit absolutem Äthanol (48,2 ml, 0,83 Mol)
versetzt. Durch Kühlen mit einer Eissalzzischung wird die Temperatur bei 5 bis 10"C
gehalten. Nach 11/4 Stunden ist die Zugabe beendet. Das Reaktionsgemisch wird unter
ständigem Rühren während weiterer 2 Stunden bei etwa 16"C belassen. Anschließend
wird das gebildete Pyridinhydrochlorid abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das
Filtrat wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum
destilliert, wobei eine bei 142 bis 146"C/ 0,3 mm siedende Hauptfraktion erhalten
wird. Das so erhaltene, als Ausgangssubstanz dienende 2-Äthoxy-4 H-1,3,2-benzodioxaphosphorin4-on-2-oxyd
verfestigt sich beim Abkühlen und schmilzt bei 55 bis 56"C.
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Durch eine Lösung von 2-Äthoxy-4 H-1,3,2-benzodioxaphosphorin4-on-2-oxyd
(45,6 g, 0,5 Mol) in trockenem Äther (300ml) wird während einer Stunde gasförmiges
Ammoniak geleitet. Die ausgeschiedene gummiartige Masse wird durch Dekantierung
vom überstehenden Äther abgetrennt und in Äthanol gelöst (100 mol). Darauf wird
bis zur beginnenden Trübung Äther (120 ml) zugegeben. Bald setzt Kristallisation
ein, und es werden in verschiedenen Anteilen weitere Mengen Äther (30 mi und 40
ml) zugegeben. Das nach 16stündigem Stehenlassen abgeschiedene Kristallisat wird
abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so erhaltene Ammoniumsalz
von Äthyl-2-carbamylphenylphosphat schmilzt bei 120 bis 1220 C. Durch Umkristallisation
aus Äthanol-Äther wird der Schmelzpunkt auf 121,5 bis 123"C heraufgesetzt. Ausbeute
47,4 g.
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Das in analoger Weise hergestellte Ammoniumsalz von Methyl-2-carbamylphenyl-phosphat
schmilzt bei 121 bis 125"C.
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Beispiel 3 Eine Lösung von Salicylsäure (34,5 g) in einer Mischung
von trockenem Pyridin (39,5 g) und trockenem Toluol (200 ml) wird gerührt und auf
100C abgekühlt. Darauf wird eine Lösung des Dichlorids von Phosphorsäuremono-2-methylphenylester
(56,25 g) in trockenem Toluol (25ml) zugefügt, wobei dafür gesorgt wird, daß die
Temperatur 15°C nicht übersteigt. Nach vollendeter Zugabe (50 Minuten) wird die
Mischung während 3 Stunden weitergerührt. Das gebildete Pyridinhydrochlorid wird
abfiltriert
und mit siedendem Toluol (200 ml) gewaschen.
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Die vereinigten Filtrate werden im Wasserstrahlvakuum eingedampft
und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei eine bei 164 bis 174"C/0,3 bis
0,4mm siedende Hauptfraktion erhalten wird, die sich beim Abkühlen verfestigt. Das
so- erhaltene, als Ausgangssubstanz dienende 2- (2'-Methylphenoxy) 4 H-1,3,2-benzodioxaphosphorin-4-on-2-oxyd
schmilzt bei 78 bis 82"C.
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Ausbeute 29,5 g.
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20,3 g 2- (2'-Methylphenoxy) -4 H-1,3,2-benzodioxaphosphorin-4-on-2-oxyd
werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Das gebildete
weiße Produkt wird abfiltnert, mit trockenem Äther gewaschen und an der Luft getrocknet.
Nach Kristallisation aus Methanol-Äthylacetat schmilzt das Am-Ammoniumsalz von 2-Carb
amylphenyl-2'-methylphenylphosphat bei 154,5 bis 155,5°C. Ausbeute 18,7 g.
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Beispiel 4 2-(3'-Methylphenoxy)-4 H-1 ,3,2-benzodioxaphosphorin-4-on-2-oxyd
wird in einer analog zum Beispiel 3 verlaufenden Umsetzung von Salicylsäure mit
dem Dichlorid des Phosphorsäuremono-3-methylphenylesters hergestellt.
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Das erhaltene Produkt wird im Hochvakuum destilliert.
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Man erhält eine bei 182 bis 188"6/0,3mm siedende Hauptfraktion, bestehend
aus 2-(3'-Methylphenoxy)-4H-1,3,2-benzodioxaphosphorin-4-on-2-oxyd, das als Ausgangssubstanz
dient.
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20,3 g 2-(3'-Methylphenoxy)-4 H-1,3,2-benzodioxaphosphorin-4-on-2-oxyd
werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Das erhaltene
Produkt wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und an der Luft getrocknet.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol-Äthylacetat schmilzt das Ammoniumsalz
von 2-Carbamylphenyl-3'-methylphenylphosphat bei 127 bis 133"C. Ausbeute 19,3 g.
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Beispiel 5 Das als Ausgangssubstanz dienende 2-(4'-Methylphenoxy)-4
H-1 ,3,2-benzodioxaphosphorin-4-on-2-oxyd wird analog zu dem im Beispiel 3 beschriebenen
(2'-Methylphenoxy)-derivat hergestellt. Es besitzt einen Siedepunkt von 168 bis
176" C/1,5 mm und einen Schmelzpunkt von 111 bis 114"C.
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20,3 g 2- (4'-Methylphenoxy) -4 H-l ,3,2-benzodioxaphosphorin-4-on-2-oxyd
werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Nach
Umkristallisation aus Methanol-Äthylacetat erhält man das Ammoniumsalz von 2-Carbamylphenyl-4'-methylphenylphosphat,
das einen Schmelzpunkt von 180 bis 183"C aufweist. Ausbeute 20,6 g.
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Beispiel 6 Eine Lösung des Dichlorids von Phosphorsäuremono-3,5-dimethylphenylester
(47,8 g) in trockenem Toluol (100 ml) wird unter Rühren auf 10°C abgekühlt. Darauf
wird eine Lösung von Salicylsäure (27,6 g) und trockenem Triäthylamin (56 ml) in
trockenem Toluol (150 ml) zugefügt, wobei dafür gesorgt wird, daß die Temperatur
15"C nicht übersteigt. Die Weiterbehandlung gemäß Beispiel 1 ergibt ein zähes Ö1
mit einem Siedepunkt von 182 bis 184"C, das sich beim Abkühlen langsam verfestigt.
Das so erhaltene, als Ausgangssubstanz dienende 2-(3',5'-Di methylphenoxy) - 4 H
- 1,3,2 -benzodioxaphosphorin-4-on-2-oxyd schmilzt bei 69 bis 74°C. Ausbeute 49,6
g.
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30,4 g des obigen Produktes werden, wie im Beispiel 1 beschrieben,
mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Das
aus dem Ammoniumsalz von
2-Carbamylphenyl-3 5 -dimethylphenylphosphat bestehende Reaktionsprodukt weist nach
Umkristallisation aus Äthanol-Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 161 bis f63"C auf.
Ausbeute 32,3 g.
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Beispiel 7 Das als Ausgangssubstanz dienende 2- (2'-Isopropyl-5'
- methylphenoxy) - 4 H -1,3,2- benzodioxaphosphorin-4-on-2-oxyd wird analog zu dem
im Beispiel 6 beschriebenen 3',5'-Dimethylphenoxyderivat hergestellt. Es siedet
bei 180 bis 184°C/0,1 mm und schmilzt bei 56 bis 59,5"C. Ausbeute 810/,.
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33,2 g des obigen Produktes werden, wie im Beispiel 1 beschrieben,
mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Das aus dem Ammoniumsalz von 2-Carbamylphenyl-2-isopropyl-5'-methylphenylphosphat
bestehende Reaktionsprodukt weist nach Umkristallisation aus Äthanol Äthylacetat
einen Schmelzpunkt von 170 bis 173"C auf.
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Ausbeute 34,7 g.
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Beispiel 8 Das als Ausgangssubstanz dienende 2-(2',6'-Dimethylphenoxy)-4
H-1 ,3,2-benzodioxaphosphorin-4-on-2 - oxyd wird analog zu dem im Beispiel 6 beschriebenen
3',5'-Dimethylphenoxyderivat hergestellt. Es siedet bei 176 bis 180°C/0,06 mm und
schmilzt bei 95 bis 100"C. Ausbeute 820/o.
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30,4 g des obigen Produktes werden, wie im Beispiel 1 beschrieben,
mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Das Reaktionsprodukt schmilzt nach Umkristallisation
aus Methanol-Äthylacetat bei 186,5 bis 188,5"C. Ausbeute 28,1 g.
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Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.