DE1065981B

DE1065981B - Verfahren zur Herstellung stabiler, waessriger Zubereitungen von chlorierten Dioxydiphenylmethanen

Info

Publication number: DE1065981B
Application number: DEB48834A
Authority: DE
Inventors: Dr Med Helmut Hein
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1958-05-07
Filing date: 1958-05-07
Publication date: 1959-09-24

Description

Verfahren zur Herstellung stabiler, wäßriger Zubereitungen von dilorierten Dioxydiphenylmethanen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung stabiler, wäßriger Zubereitungen chlorierter Dioxydiphenylmethane, z. B. von 2,2'-Dioxy-5,3'-dichlordiphenylmethan oder von 2,2'-Dioxy-3,3',4,4',6,6'-hexachlordiphenylmethan.
Die genannten Verbindungen werden infolge ihrer ausgezeichneten antibakteriellen und antimykotischen Wirksamkeit bereits als Desinfektionsmittel verwendet. Ein Nachteil für ihre therapeutische Verwendung in Form von Lösungen, Pudern, Salben usw. ist jedoch ihre äußerst geringe Wasserlöslichkeit. Bei 25"C lösen sich in 100 ccm Wasser nur 0,003 g 2,2'-Dioxy-5,5'dichlordiphenylmethan, von 2,2'-Dioxy-3,3',4,4',6,6'-hexachlordiphenylmethan ist in der gleichen Menge Wasser weniger als 0,001 g löslich. Die Verbindungen lösen sich zwar in organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Aceton, Benzol, Toluol usw. sowie in verdünnter wäßriger Lauge; solche Lösungen sind jedoch verständlicherweise für therapeutische Zwecke nicht verwendbar.
Die Haut besitzt normalerweise einen gewissen Säuremantel, der einen physiologischen Schutz gegen Infektionen darstellt. Eine Verschiebung nach der alkalischen Seite hin wird nur durch krankhafte Veränderungen, wie Pyodermien, Furunkulosen und andere infizierte Dermatosen sowie durch Stoffwechselerkrankungen hervorgerufen. Es ist daher zweckmäßig, in solchen Fällen den p-Wert der anzuwendenden Arzneimittelform leicht sauer oder neutral zu erhalten. Es ist außerdem erforderlich, daß sich die antibakteriell oder antimykotisch wirkende Substanz am Einwirkungsort in der vorhandenen Körperflüssigkeit ohne weiteres auflöst, um eine optimale Wirkung entfalten zu können.
Überraschenderweise konnte nun festgestellt werden, daß praktisch unbegrenzt haltbare, neutrale oder schwach sauer reagierende wäßrige Lösungen, die also den obengenannten Anforderungen völlig entsprechen, erhalten werden können, wenn man Salze von aliphatischen Aminen der allgemeinen Formel in der Rl einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, dessen Kohlenstoffkette durch Sauerstoffatome oder Iminogruppen unterbrochen sein kann, R2 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, eine Carboxymethyl- oder Carboxyäthylgruppe und R3 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder einen niederen Oxyalkylrest bedeutet, als Lösungsvermittler verwendet. Sämtliche neutralen oder schwach sauren Salze mit Salzsäure oder Schwefelsäure sind in gleicher Weise verwendbar; enthält der Rest R, eine Carboxylgruppe, können Jelbstverständlich geeignete Salze mit anorganischen Basen Verwendung finden. Die Herstellung der Lösungen erfolgt am bequemsten in der Weise, daß das chlorierte Dioxydiphenylmethan zusammen mit dem Lösungsvermittler in wenig Alkohol vorgelöst und die alkoholische Lösung hierauf mit Wasser verdünnt wird. Falls die Anwesenheit auch geringerer Mengen von Alkohol unerwünscht ist, erreicht man eine Auflösung ohne weiteres durch längeres Schütteln. Unterwirft man eine wäßrig-alkoholische Lösung des chlorierten Dioxydiphenylmethans und des Lösungsvermittlers der Gefriertrocknung, so erhält man ein Produkt, das sich momentan in Wasser klar löst.
Erfindungsgemäß können beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden: N,N-Dimethyl-äthoxydodecylamin-hydrochlorid, N,N'-Dimethyl-cocosfettaminhydrochlorid, n-Octyl-di-(aminoäthyl) -glycin-hydrochlorid, N-dodecyl-aminoessigsaures Natrium und N-dodecylß-aminopropionsaures Natrium. Im allgemeinen genügt die 2- bis 3fache Menge an Lösungsvermittler, bezogen auf die Gewichtsmenge an Wirksubstanz. Es lassen sich auf diese Weise bis zu 20/dge wäßrige Lösungen herstellen; für medizinische Zwecke ist jedoch eine Erhöhung der Konzentration über 0,5 0/o nicht erforderlich, da solche Lösungen bereits eine sehr hohe bakteriostatische un fungistatische Wirksamkeit aufweisen und höhere Konzentrationen Reizerscheinungen hervorrufen können.
Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Lösungsvermittler ist die Tatsache, daß sie selbst antibakteriell und antimykotisch wirksam sind, so daß die Wirkung der chlorierten Dioxydiphenylmethane noch wesentlich verstärkt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Lösungsvermittler dienen nicht nur zur Herstellung von wäßrigen Lösungen, sondern sie führen auch. wenn sie in Salben, Tabletten, Suppositorien usw. eingearbeitet werden, zu einer sofortigen Lösung der Wirksubstanz am Applikationsort in der entsprechenden Iiörperflüssigkeit, wodurch im Verein mit ihrer eigenen Wirksamkeit die C'irkung der Präparate erheblich verbessert wird.
Beispiel 1 50 mg 2,2'-Dioxy-5,5'-dichlordiphenylmethan werden zusammen mit 100 mg N.N-Dimethyl-äthoxydodecylamin-hydrochlorid in 0,5 ml Äthanol gelöst, hierauf wird mit destilliertem Wasser auf lOml aufgefüllt. Es entsteht eine wasserklare, praktisch unbegrenzt haltbare Lösung.
Beispiel 2 50 mg 2,2'-Dioxy-3,3'-4,Q'4,6'-hexachlordiphenylmethan werden zusammen mit 100 mg N,N-Dimethyl äthoxydodecylamin-hydrochlorid in 0,5 ml Äthanol gelöst; die alkoholische Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt.
Beispiel 3 50 mg 2,2'-Dioxy-5,5'-dichlordiphenylmethan werden in 0,ã ml Äthanol gelöst, 1 ml einer 200/igen wäßrigen Lösung von N,N-Dimethyl-cocosfettamin-hydrochlorid zugegeben und hierauf mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt.
Beispiel 4 50 mg 2,2'-Dioxy-5 ,5'-dichlordiphenylmethan werden in 0,5 ml Äthanol gelöst, 2 ml einer 35°/Oigen wäßrigen Lösung von n-Octyl-di-<aminoäthyl) -glycin-hydrochlorid zugegeben und mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt.
Beispiel 5 50 mg 2,2'-Dioxy-3,3',4,4',6,6'-hexachlordiphenylmethan werden zusammen mit 65 mg N-dodecyl-ß-aminopropionsaurem Natrium in 0,5 ml Äthanol gelöst und mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt.
Beispiel 6 50 mg 2,2'-Dioxy-5,5'-dichlordiphenylmethan werden in 2 ml einer 350igen wäßrigen Lösung von n-()ctyl-di-(aminoäthyl)-glycin-hydrochlorid unter leichtem Erwärmen und Schütteln gelöst, anschließend wird mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt.
Beispiel 7 250 mg 2,2'-Dioxy-3,3',4,4' ,6,6'-hexachlordiphenylme than werden mit 325 mg N-dodecyl-aminoessigsaurem Natrium in 5 ml Äthanol gelöst, mit destilliertem Wasser auf 40 ml aufgefüllt und die Lösung der Gefriertrocknung unterworfen. Die erhaltene Trockensubstanz löst sich leicht in 40 ml destilliertem Wasser.
Beispiel 8 50 mg 2,2'-Dioxy-5,5'-dichlordiphenylmethan werden in 2 ml einer 350/gen wäßrigen Lösung von n-Octyl-di-(aminoäthyl)-glycin-hydrochlorid unter leichtem Er- wärmen und Schütteln gelöst, mit 50 mg Neomycinsulfat ersetzt und mit destilliertem Nasser auf 10 ml aufgefüllt.
Beispiel 9 50 mg 2,2'-Diosy-S.S'-dichlordiphenylmethan werden mit 100 mg N,N-Dimethyl-äthoxydodecylamin-hydrochlorid und 30 mg Cetylpyridiniumchlorid in 0,75 mol Äthanol gelöst, die Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt; sie ist beliebig verdünnbar.
Beispiel 10 50 mg 2,2'-Dioxy-ã,5'-dichlordiphenylmethan werden in 0,5 ml Äthanol gelöst; dazu wird eine Lösung von 105 mg N,N-Dimethyl-äthoxy-dodecyl-aminsulfat in 9 ml destilliertem Wasser gegeben und mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt.
Beispiel 11 50 mg 2,2'-Dioxy-3,3',4,4',6,6'-hexachlordiphenylmethan werden zusammen mit 65 mg des Ammoniumsalzes der N-Dodecyl-,B-aminopropionsäure analog Beispiel 3 in 0,5 ml Äthanol gelöst und mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt.
Beispiel 12 250 mg 2,2'-Dioxy-3,3',4,4',6,6'-hexachlordiphenylmethan werden mit 330 mg des Magnesiumsalzes des N-Dodecylglycins in 5 ml Alkohol gelöst und mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt.
Beispiel 13 50 mg 2,2'-Dioxv-ã,5'-dichlordiphenylmethan werden mit 700 mg des Calciumsalzes des n-Octyl-di-(aminomethyl)-glycins in 2,5 ml Alkohol gelöst und mit Wasser auf 20 ml aufgefüllt.
PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung stabiler, wäßriger Zubereitungen chlorierter Dioxydiphenylmethane, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsvermittler Salze aliphatischer Amine der allgemeinen Formel in der Rl einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, dessen Kohlenstoffkette durch Sauerstoffatome oder Iminogruppen unterbrochen sein kann, R, Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, eine Carboxymethyl- oder Carboxyäthylgruppe und R3 Wasserstoff, einen niederen Alkyl-oder einen niederen Oxyalkylrest bedeutet, verwendet werden.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß schwach saure oder neutrale Salze der Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Salze mit anorganischen Basen als Lösungsvermittler verwendet werden, wenn R2 einen eine Carboxylgruppe enthaltenden Rest darstellt.