DE1064057B - Verfahren zur Herstellung von 11-Ketodiosgenin und dessen raeumlichen Seitenkettenisomeren - Google Patents

Description

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

kl. 12 ο 25/01

INTERNAT. KL. C 07 C

PATENTAMT

C07J

-C; ■ c ο

AUSLEGESCHRIFT 1064 057

Sch 23657 IVb/12 ο

ANMEM)KTAGi 4.MÄRZ1958

BEKANNTMACHUNG OKR ANMELDUNG UND AUSGABK DKR AUSLEGESCHRIFT: 27. AU G U ST 19 5 9

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 11-Ketodiosgenin und dessen räumlichen Scitenkcttcnisomcren oder deren niederen Alkanoylestem, Verbindungen, die in Cortison übergeführt werden können.

Zweck der Erfindung ist die Schaffung eines besseren Ausgangs™ateriaIs für die Synthese von Cortison oder verwandter Verbindungen wie Prednison, Prednisolon, Hydrocortison u. dgl. Ferner sollen neue Verbindungen hergestellt werden, die leicht nach bekannten chemischen Verfahren in Cortison oder verwandte Verbindungen umgewandelt werden können.

Bei jeder Vorstufe des Cortisons ist es erwünscht, daß das entsprechende Steroid am Kohlenstoffatom 11 eine Sauerstoffunktion besitzt, daß es durch geeignete Behandlung in ein /|⁴-3-Keton übergeführt werden kann und eine Seitenkette besitzt, die in die gewünschte Dihydroxyaceton-Seitcnkctte am Kohlenstoffatom 17 übergeführt werden kann, wie sie Cortison besitzt. Die neue Verbindung, 11-Ketodiosgenin, erfüllt all diese Forderungen. Zunächst ist die Sauerstoffunktion am Kohlenstoffatom 11 bereits vorhanden. Zweitens kanu, da diese Verbindung am Kohlenstoffatom 5 eine elefinische Bindung besitzt, das . l⁴-3-Ketosystem leicht durch die bekannte Oppenauer-Oxydation gebildet werden. Drittens ist der Abbau der Saponinseitenkette zu der gewünschten Cortisonseitenkettc am Kohlenstoffatom 17 ebenfalls in der Technik bekannt.

Die Oppenauer-Oxydation und die Abbaureaktionen der Seitenkette des Diosgenins haben die Grundlage für die Synthese von Reichsteins Verbindung S durch Julian u. a., J. Am. Chem. Soc. 72, 5145 (1950), gebildet.

Die neue Verbindung, 11 -Kctodiosgenin, kann nach dem in der Patentanmeldung Sch 23658 lVb/12o beschriebenen Verfahren in Cortison übergeführt werden. Der Vorteil von 11-Ketodiosgenin zeigt sich auch bei seiner Umwandlung in 11-Ketotigogenin. Durch katalytische Hydrierung und anschließende oxydative Wiedereinführung der Ketogruppe wird aus 11-Keto·· diosgeninacetat ll-Kctotigogeninacetat erhalten. Die letztere Verbindung selbst, die aus TTecogenin erhalten werden kann, ist technisch für die Herstellung von Cortison verwendet worden, beispielsweise von Dj eras si u. a., (J. Am. Chem. Soc. 74, 1712 [1952J). Bei der Verwendung von 11-Ketodiosgenin als Ausgangsmaterial umgeht man dagegen verschiedene Reaktionsstufen, die bei der Umwandlung des Allostcroids, 11-Ketotigogenin. in das l⁴-3-Ketosystem notwendig sind.

Die neuen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden aus dem natürlich vorkommenden Pflanzcnsapogenin, Gentrogenin. das sich in Dioscorea spiculiflora (Chiapas, Mexiko) findet, als Ausgangs-Verfahren zur Herstellung von 11-Ketodiosgenin und dessen räumlichen Seitenkettenisomeren

Anmelder:

Schering Corporation, Bloomfield. N. J. (V. St. A.)

Vertreter: Dipl.-Chem. Dr. W. Koch,

Hamburg 4, Simon-von-Utrecht-Str. 43,

und Dr.-Ing. R. Glawe, München 27, Patentanwälte

Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 5. März 1957

Monroe E. Wall und Edward S. Rothman,

Philadelphia, Pa. (V. St. A.), sind als Erfinder genannt worden

stoff durch chemische Umsetzungen erhalten. Gentrogenin ist auch als 3/?-Hydroxy-22 a, 25D-spirost-5-en-12-on bekannt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen niederen 3-Alkanoylester des Gcntrogenins oder dessen räumliche Seitenkettenisomeren bromiert, die erhaltene niedere 3-Alkanoyloxy-5,6,ll,23-tetrabromverbindung in 5- und 6-Stellung entbromiert, sodann in bekannter Weise, die erhaltene 11,23-DJbTOm-S-Cn-Verbindung mit Alkali behandelt, das erhaltene 11,12-Ketol verestert, das erhaltene 23-Brom-3.12-dialkanoyloxy-spirost-5-en-11-on in 23-Steilung entbromiert, die 3ständige Estergruppe verseift, gleichzeitig die 12ständigc Estergruppe durch Behandlung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak eliminiert und gegebenenfalls das erhaltene 11-Ketodiosgenin acetyliert.

Als Alkanoylvcrbindungen können die Acetate verwendet werden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Gentrogentnacetat als Ausgangsmaterial verwendet.

Die folgenden .Formelbilder sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern.

AcO-

AcO-!

J-CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

AcO—L II

Br

Br

CH, Br

)— CH,

III

AcO-!

CH₃

IVa R = Br
IVb R = H

CH,

-CH_S

RO

Erfindungsgemäß wird Gentrogeninacetat, zu der tetrabromierten Verbindung II bromiert. Als Bromierungsmittel wird vorzugsweise Brom verwendet, aber andere Mittel, die Brom in situ erzeugen, können auch verwendet werden, beispeilsweise N-Bromacetamid oder N-Bromsucciriimid in Essigsäure mit einer Spur von HBr. Die tetrabromierte Verbindung wird selektiv eiitbromiert, z. B. durch Jodionen, um beispielsweisc 11 «,23-Dibromgcntrogeninacetat (III) zu erhalten, das bei Behandlung mit Alkali unter hydrolytischer Umlagerung in ein Produkt, das als das Diacctat (IVa) isoliert werden konnte, übergeht. Diese hydrolytische Umlagerung ist mit der bekannten Marker-Lawson-Säureumlagerung verwandt, aber in diesem Beispiel besteht das Produkt aus einer einzigen Verbindung statt des Gemisches von vier Isomeren, wie es bei einer ähnlichen Behandlung des Markcr-Lawson-Gallensäuregemisches erhalten wird, von dem nur ein einziges Isomeres brauchbar ist. Überschüssiges Brom wird aus der Verbindung IVa mit Zinkstaub entfernt und 3/U.2/)'-Diacetoxy-22a,25D-spirost-5-en-ll-on (IVb) erhalten. Durch selektive Deacetoxylierung von IVb mit einer Lösung eines Alkali- oder Erdalkalimetalls in flüssigem Ammoniak, vorzugsweise Calcium, wird das Produkt Va, 11-Kctodiosgenin, erhalten, das durch Acetylierung in 11-Ketodiosgeninacetat (Vb) übergeführt werden kann. VaR = H
VbR = CH₃CO

In den folgenden Beispielen sind nur die Reaktionen unter Verwendung von sterisch reinem Gentrogenin als Ausgangsmatcrial beschrieben. Bei Dioscorea spiculiflora kommt es häufig vor, daß ein Diastereoisomeres von Gentrogenin, nämlich Correllogenin, in geringerer Menge vorhanden ist. Corcllogenin unterscheidet sich von Gentrogenin nur durch die Stellung einer Metylgruppe in der Seitenkette am Kohlenstoffatom 25. Die in den Beispielen beschriebenen Reaktionen können auch mit Correllogenin ausgeführt werden; in dem Falle ist das Endprodukt ein Diastereoisomeres von 11-Ketodiosgenin, nämlich 11-Ketoyamogenin. Für praktische Belange ist es nicht nötig, die Diastereoisomeren bei irgendeiner Stufe zu reinigen o'der zu trennen, weil das gemischte Produkt praktisch bei dem Abbau der Sapogeninseitenkette keine Nachteile bietet, da in allen Fällen ein einziges reines Pregiicnderivat, nämlich 3/J-Hydroxy-5,16-prcgnadien-ll,20-dion, zum Schluß gebildet wird.

Beispiele

a) 3/J-Acctoxy-5afißdl a.23-tctrabrom-22 a,25 D-spirostan-12-on (II)

7,0 g (0,01486 Mol) Gentrogeninacetat in 76 ecm Chloroform wurden bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 0,01486 Mol Brom in 59 ecm Tetrachlorkohlenstoff 5 Minuten behandelt. Anfangs erfolgte die Aufnahme langsam, aber die Aufnahmegcschwindig-

keit wurde mit der Zeit größer. Das Brom wurde besser in Chargen als tropfenweise zugesetzt. Die farblose Lösung wurde außerdem mit 1,9 ecm flüssigem, in 15 ecm Chloroform gelöstem Brom behandelt. Während dieser zweiten Bromierung, die wieder in nur 5 Minuten durchgeführt wurde, entwickelten sich verschiedene Färbungen, manchmal gelborange, rosa oder grün. Die Lösung wurde weitere 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wurden alle Lösungsmittel bei 30° C unter Vakuum an der Wasserstrahlpumpe entfernt. Der Rückstand war ein blaßgrüner, glasiger Schaum, der nach Lösen in 25 ecm Methylenchlorid eine grüne Lösung ergab. Dann wurde absolutes Äthanol so schnell wie möglich zugegeben, ohne daß eine Ausflockung auftrat, bis ein Volumen von 250 ecm einer klaren, nahezu farblosen Lösung erhalten wurde. Durch Rühren und Reiben kristallisierten plötzlich 11,1 g eines schneeweißen Produktes aus (das sich bei 193° C unter Schäumen und Röten zersetzte).

Es wurde durch Lösen in einer kleinen Menge von heißem Methylenchlorid, Verdünnen mit Äther und azcotropes Abdampfen des Methylenchlorids umkristallisiert. Das Produkt bildete eine Masse vcrfilzter Mikronadeln, die bei 199° C unter Bräunen und Schäumen plötzlich schmolzen. Die analytische Probe wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte seidige Fäden; Smp. 199°, [α] £ = -84,5.

Analyse für C₂₉H₃₆O₅Br₄:

Berechnet... C 44,30%, H 4,87%, Br 40,66%;
gefunden ... C 44,16%, H 5,04Vo, Br 40,65%.

b) Überführung von II durch selektive Entbromierung

in 3/J-Acetoxy-ll a,23-dibrom-22a,25D-spirost-S-en-^-on (III)

11g des vorstehend beschriebenen Produkts in 250 ecm Äthanol wurden 2 Stunden mit 14 g Natriumjodid unter Rückfluß erhitzt. Die festen Stoffe gingen während des Reaktionsverlaufs in Lösung. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und Äther zugesetzt. Eine verdünnte Lösung von Natriumthiosulfat wurde in gerade zur Entfärbung des molekularen Jods ausreichenden Mengen unter Vermeidung eines Überschusses zugesetzt. Die Ätherschicht wurde zur Entfernung von Spuren von carboxylhaltigem Material mit l%igem Natriumhydroxyd, mit Wasser und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wurde die Lösung unter vermindertem Druck bei 30° C zu einem blaßorangefarbenen Schaum eingedampft. Durch Rühren mit 35 ecm abs. Äthanol ging der Schaum in Lösung, und anschließend fiel das Reaktionsprodukt (III) in Form weißer Kristalle in 63%igcr Ausbeute aus. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Methylenchlorid wurden feine hexagonale Blättchen erhalten, die bei 152° C schwarz wurden und unter Schäumen bei 160 bis 170° C schmolzen, [a] ²S = -81,9°.
Analyse für C₉H₃₈O₅Br₂:

Berechnet..". C 55,60%, H 6,11%, Br 25,51%;

gefunden ... C 54,14%, H 6,18%, Br 24,99%.

c) 23-Brom-3 ß, 12 ß-diacetoxy-22 a,25 D-spirost-5-en-l 1-on (IV a)

Eine Suspension von 5 g des vorstehend beschriebenen Produktes (III), in 4,5 1 einer 0,3n-Lösung von Kaliumhydroxyd in 80%igem Äthanol wurde bei "Zimmertemperatur 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 250 ecm on-Chlorwasserstoffsäure behandelt und unter vermindertem Druck auf 400 ecm eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde mit 2%igem Natriumhydroxyd gewaschen, um eine feste Carbonsäure zu entfernen, und sodann mit gesättigter Salzlösung und Natriumsulfat getrocknet. Der durch Eindampfen des getrockneten Ätherextrakts bei vermindertem Druck erhaltene feste Schaum wurde in

ίο 50 ecm Essigsäure und 15 ecm Essigsäureandydrid in Gegenwart von 1 ecm 2,5n-Überchlorsäure in Essigsäure 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur acetyliert. Das Produkt wurde erhalten, indem das Acetyl ierungsgemisch in einen Überschuß von kaltem Wasser gegössen und der flockige Niederschlag abfiltriert wurde. Durch Kristallisation dieses lufttrockenen Produktes aus Äther wurden 3,5 g der Verbindung IV a, Smp. 212 bis 215° C, erhalten. Die analytische Probe, die eine optische Drehung von [α] % = —88,7 aufwieß, wurde aus Äther umkristallisiert und schmolz zwischen 214 und 216° C ohne Zersetzung, obgleich die farblose Schmelze bald nach Beendigung des Schmelzvorgangs leicht braun wurde.

Analyse für C₃₁II₄₃O₇Br:

Berechnet... C 61,28%, H 7,13%, Br 13,15%;
gefunden ... C 61,30%, H 7,02 V», Br 13,25Vo.

d) 3^,12/J-Diacctoxy-22 a, 25 D-spirost-5-en-11 -on (IV b)

Das Produkt aus dem vorhergehenden Ansatz, vermindert um 121 mg für analytische und Prüfzwecke, wurde 6 Stunden mit Zinkstaub in Essigsäure unter Rückfluß erhitzt und das Reaktionsprodukt durch Verdünnen mit Wasser, Extraktion mit Äther und Waschen in der üblichen Weise isoliert. Das Produkt (IVb), 2,13g, das durch Kristallisieren des eingedampften Ätherextrakts aus Äthanol erhalten wurde, bildete federartige, verzweigte Klumpen, Smp. 195 bis 218° C. Die analytische Probe, die aus Äthanol umkristallisicrt worden war, begann sich oberhalb 202° C in langgestreckte Nadeln umzuwandeln, schmolz aber bei 221 bis 225° C, bevor die Um-Wandlung vollständig war; \a] f? = —106°.

Analyse für C₃₁H₄₄O₇:

Berechnet ... C 70,43«/», H 8,39%;
gefunden ... C 70,71 %, H 8,53%.
50

e) 3 /J-Hydroxy-22a,25 D-spirost-5-en-l 1-on
(11-Ketodiosgenin; Va)

1000 ecm flüssiges Ammoniak wurden durch Behandeln mit Anteilen von metallischem Calcium (1,7g), bis sich eine beständige blaue Farbe entwickelte, getrocknet, worauf 4,2 g Calcium als Reagenz zugesetzt wurden. 14,3 g der vorstehend beschriebenen Verbindung IVb wurden in 250 ecm Toluol gelöst, worauf etwas Toluol abdestilliert wurde, um Spuren von Wasser zu entfernen. Die Lösung von IVb wurde zu dem flüssigen Ammoniakreagenz im Verlauf von 8 Minuten zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch weitere 5 Minuten gerührt worden war, wurde es durch Zusatz von 12 ecm Brombenzol in 50 ecm Toluol entfärbt. Dann Avurden vorsichtig 50 ecm Wasser zugesetzt. Man ließ das Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 10%igem Natriumhydroxyd am

Ruckfluß 0,5 Stunden verseift. Das durch Ätherextraktion zurückgewonnene Produkt wurde aus Hexan umkristallisiert und in einer Magnesiumsilikatsäule zerlegt, wobei 10,5 g 1 l-Ketodiosgenin erhalten wurden. Smp. 180 bis 183° C; [α] f 76°.

f) 3 ß-Aceto.xy-22 a,25 D-spirost-5-en-l 1-on
(11 '-Ketodiosgcninacetat; V b)

Durch Acetylicren von Va mit Essigsäureanhydrid am Rückfluß während einer halben Stunde, anschließende Wiedergewinnung und Umkristallisation des Steroids wurde kristallines U-Ketodiosgeninacetat erhalten, Smp. 221 bis 222° C; [α] f = -85°.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 11-Ketodiosgenin und dessen räumlichen Seitenkettenisomcren oder deren niederen Alkanoylestern, dadurch gekennzeichnet, daß man einen niederen 3-Alkanoylester des Gentrogenins oder dessen räumlichen Scitenkettcnisomeren bromiert, die erhaltene niedere 3 - Al kanoyloxy - 5,6,11,23 - tetrabromverbindung in 5- und 6-Stellung entbromiert, sodann in bekannter Weise die erhaltene ll,23-Dibrom-5-enverbindung mit Alkali behandelt, das erhaltene 11,12-Ketol verestert, das erhaltene 23-Brom-3,12-dialkanoyloxy-spiiOst-5-en-ll-on in 23-Stellung entbromiert, die 3ständige Estergruppe verseift, gleichzeitig die 12ständige Estergruppe durch Behandlung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak eliminiert und gegebenenfalls das erhaltene 1 l-Ketodiosgenin acetvliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß als Alkanoylverbindungen die Acetate, insbesondere Gontrogeninacetate, verwendet werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Chem. Soc. (London) 1956: S. 4330 und 4344.

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