DE1063603B

DE1063603B - Verfahren zur Herstellung von 10-Piperazinoalkyl-4-azaphenthiazinen

Info

Publication number: DE1063603B
Application number: DED26944A
Authority: DE
Inventors: Dr Wilhelm Alfons Schuler
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1957-12-03
Filing date: 1957-12-03
Publication date: 1959-08-20
Also published as: CH383989A

Claims

Bundesrepublik Deutschland

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT 1063

ANME LDETAG:

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:

AUSGABE DER PATENTSCHRIFT:

DBP 1063 603 kl. 12p 10

INTERNAT. KL. C07d

3. DEZEMBER 1957

20. AUGUST 1959

11.OKTOBER1962

WEICHT AB VON

AUSLEGESCHRIFT

(D 26944 IVd/12 p)

In der Auslegeschrift 1001 684 ist die Herstellung von Azaphenthiazinderivaten der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung
von 10-Piperazmoalkyl-4-azaphenthiazinen

10. Patentiert für:

Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler, Frankfurt/M.

I₅

beschrieben, in der Alk eine gerade oder verzweigte Alkylenkette und R₁ und R₂ Alkylreste bedeuten, die auch miteinander zu einem Ring geschlossen sein können, ^ao der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält. Diese Azaphenthiazine besitzen unter anderem sedative Eigenschaften.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung ^a5 von Verbindungen der allgemeinen Formel Dr. Wilhelm Alfons Schuler, Bad Homburg v. d. Höhe, ist als Erfinder genannt worden

35 _Diese Verbindungen lassen sich gewinnen, wenn man Verbindung der allgemeinen Formel

Hai

Alk

CH₂ CH₂
CH₂ CH₂'

■ V

40 mit einem sekundären 4-Azaphenthiazin der allgemeinen Formel

45

wobei der Benzolkern substituiert sein kann, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen und R eine Oxyalkyl-, Acyloxyalkyl- oder Alkyloxyalkylgruppe bedeutet.

5°

zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, in Gegenwart von Stoffen, die Halogenwasserstoff abspalten, kondensiert.

209 68Ϊ/353

Ebenso gelangt man zu diesen Verbindungen, wenn man ein Piperazinoalkyl-4-azaphenthiazin der allgemeinen Formel

in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung R-HaI umsetzt. Ein weiterer Weg zur Gewinnung dieser Verbindungen besteht darin, Azaphenthiazinderivate der allgemeinen Formel

N N
Alk
Hai

mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel

CH₂ CH₂

I I

CH₂ CH₂
R

Wirkung keine ED 50 in diesem Zusammenhang ermittelt werden. . .

Beispiel 1

20 Teile 4-Azaphenthiazin werden in 100 Teilen wasserfreiem Toluol gelöst und mit 10 Teilen einer 50°/₀igen Natriumamidsuspension in Toluol versetzt. Dann kocht man das Gemisch 1 Stunde, und anschließend läßt man 19 Teile N-(y-Chlorpropyl)-piperazin in 30 Teilen Toluol zutropfen. Hierauf kocht man weitere 5 Stunden am Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Wasser und Salzsäure aufgearbeitet, und aus der salzsauren wäßrigen Phase wird die Base mit Natronlauge und Äther gewonnen. Die ätherische Lösung wird nach Trocknung mit Pottasche im Vakuum destilliert.

Bei 280 bis 295° C gehen unter einem Druck von 7 mm 23 g 10 - (Piperazino -N- propyl -γ)-A- azaphenthiazin über. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 176 bis 180° C.

32 Teile 10-(Piperazino-N-propyl-y)-4-azaphenthiazm

werden in 200 ecm Butanol mit 9 Teilen Äthylenchlorhydrin und 14 Teilen feingepulverter Pottasche unter kräftigem Rühren 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert, mit Wasser nachgewaschen und die vereinigte salzsäure

wäßrige Phase zweimal mit Äther gewaschen. Dann wird die Base mit konzentrierter Natronlauge in Freiheit gesetzt und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Pottasche getrocknet und eingedampft. Unter 6 mm Druck destillieren bei 280 bis 300⁰C 26,4 Teile lO-(N-Oxyäthyl-piperazino-N'-propyl-y)-4-azaphenthiazin über. Das Dihydrochlorid wird in Isopropanol mit isopropanolischer Salzsäure gewonnen. Es schmilzt bei 218 bis 220⁰C.

35

umzusetzen.

Die erhaltenen Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden.

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Stoffe zeichnen sich gleichfalls durch eine sedative Wirkung aus. Bei guter Verträglichkeit zeigen sie jedoch, im Gegensatz zu den aus der Patentschrift 1 001 684 bekannten Verbindungen, im Tierversuch zusätzlich eine kataleptische Wirkung, die hinsichtlich der therapeutischen. Verwendung in der Psychiatrie besonders interessant ist. So war z. B. bei Versuchen an Mäusen das Methoxyäthylpiperazino-n-propyl-4-azaphenthiazin (ED 50:19 mg/kg) und das Acetoxyäthylpiperazinon-propyl-4-azaphenthiazin (ED 50 : etwa 16 mg/kg) gut wirksam. Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Dimethylamino-n-propyl-4-azaphenthiazin bei weitem an kataleptischer Wirkungsstärke. Ebenso übertreffen die neuen Verbindungen die letzgenannte Verbindung hinsichtlich der antiemetischen Wirkung. Demgegenüber konnte für Dimethylamino-n-propyl-4-azaphenthiazin wegen seiner zu schwachen kataleptischen

Beispiel 2

32 Teile 10-(Piperazino-N-propyl-y)-4-azaphenthiazin werden in 200 Teilen Xylol mit 13 Teilen Essigsäure-/S-chloräthylester und 14 Teilen Pottasche am Rückfluß unter kräftigem Rühren 4 Stunden erhitzt. Durch Extraktion der Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure und anschließender Aufarbeitung der salzsauren Lösung mit Pottasche und Chloroform werden 27,4 Teile rohes 10-(N-Acetoxyäthyl-piperazino-N'-propyl-y)-4-azaphen-

thiazin erhalten. Das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 208 bis 210⁰C.

Beispiel 3

Analog Beispiel 2 werden unter Verwendung von 10 Teilen jö-Methoxyäthylchlorid aii Stelle des Äthylenchlorhydrin 22 Teile 10 - (N - Methoxyäthyl - piperazino-N'-propyl-y)-4-azaphenthiazin gewonnen. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 202 bis 207⁰C.

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 10-Piperazinoalkyl-4-azaphenthiazinen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein sekundäres 4-Azaphenthiazin der allgemeinen Formel

10

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hai

Alk

A -

CH₂ CH₂
CH₂ CH₂

■ V

zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, in Gegenwart von Stoffen, die Halogenwasserstoff abspalten, umsetzt, wobei der Benzolring substituiert sein kann, Hai ein Halogen, Alk eine gerade oder verzweigte ao Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen und R eine Oxyalkylgruppe, eine Acyloxyalkylgruppe oder eine Alkyloxyalkylgruppe bedeutet, oder daß man b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

25

,S,

3°

35

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hai

umsetzt oder daß man

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Azaphenthiazine in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt.

40 In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschriften Nr. 1 001 684, 1-014 544; bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 549 055.

© 909 608/421 8. (209 689/353 10.