DE1059469B - Process for the direct splitting of DL-threonine into its enantiomorphic forms - Google Patents
Process for the direct splitting of DL-threonine into its enantiomorphic formsInfo
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Description
/ 7 Γι
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND KL. 12 q / 7 Γι
FEDERAL REPUBLIC OF GERMANY KL. 12 q
DEUTSCHESGERMAN
/ I ' ' INTERNAT. KL. C 07 C/ I '' INTERNAT. KL. C 07 C
PATENTAMTPATENT OFFICE
L 18148 IVb/12 qL 18148 IVb / 12 q
ANMELDETAG: 2. MÄRZ 1954REGISTRATION DATE: MARCH 2, 1954
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 1 8. J U N I 1 9 5 9NOTICE
THE REGISTRATION
AND ISSUE OF THE
EXPLORATION PAPER: 1 8 JUNE 1 9 5 9
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur direkten Aufspaltung von DL-Threonin in seine enantiomorphen Formen.The present invention relates to a method for the direct splitting of DL-threonine into its enantiomorphic forms.
Das Threonin oder die threo-2-Amino-3-oxybuttersäure existiert in zwei optisch aktiven Formen, sogenannten Enantiomorphen. Man unterscheidet d( + )- und l( — )-Formen. Nur die l( —)-Form kann im lebenden Organismus verarbeitet werden und zählt zu den unentbehrlichen Aminosäuren, deren Synthese der tierische Organismus nicht zuwege bringen kann. Die Herstellung von l( — )-Threonin ist daher von technischer Bedeutung, sowohl zwecks Ergänzung der an Threonin armen oder seiner ganz ermangelnden Proteide als auch zwecks Synthese von Polypeptiden, die diese Aminosäure enthalten. Nun liefert aber die technische Synthese nur das dl —, d. h. das racemische Threonin, das zur Gewinnung der l( — )-Form notwendigerweise erst aufgespalten werden muß. Man hat hierzu vorgeschlagen (Zambito. Peretz, Howe, Journ. Amer. Chem. Soc, 1949, 71, S. 2541), die Spaltung über das Brucinsalz seines N-p-Nitrobenzoylderivats durchzuführen. Dieser Prozeß ist aber langwierig und kostspielig, denn er benötigt die Bildung und spätere Zersetzung von Derivaten des Threonine und die Anwendung eines Alkaloids.Threonine or threo-2-amino-3-oxybutyric acid exists in two optically active forms, so-called Enantiomorphs. A distinction is made between d (+) - and l (-) -forms. Only the l (-) - form can be im living organism and is one of the indispensable amino acids, their synthesis the animal organism cannot achieve. The production of l (-) -threonine is therefore of of technical importance, both for the purpose of supplementing those poor in threonine or entirely lacking in it Proteins as well as for the purpose of the synthesis of polypeptides that contain this amino acid. But now it delivers technical synthesis only the dl -, d. H. the racemic threonine, which is necessary to obtain the l (-) -form must first be split up. It has been suggested (Zambito, Peretz, Howe, Journ. Amer. Chem. Soc, 1949, 71, p. 2541), carry out the cleavage via the brucine salt of its N-p-nitrobenzoyl derivative. This process is however lengthy and costly, because it requires the formation and subsequent decomposition of derivatives of threonine and the application of an alkaloid.
Es ist ferner bereits bekannt (Wh el and, »Advanced Organic Chemistry«, 2. Auflage [1951], S.239), daß man eine selektive Ausfällung des einen Enantiomorphen erhält, indem man von einer übersättigten Lösung der racemischen Verbindung ausgeht und diese Lösung mit einem Kristall des gewünschten Enantiomorphen animpft. Auch die spontane Ausfällung eines der optischen Antipoden aus der Lösung eines Racemats, vermutlich unter der Wirkung von Mikrokristallen, die sich in der Atmosphäre suspendiert befinden, ist dort erwähnt. Es wird dort hervorgehoben, daß eine Aufspaltung mit dieser Methode nur in gewissen Fällen gelingt. Ihre Anwendung auf DL-Threonin ist nicht beschrieben. Versucht man DL-Threonin nach dieser Methode aufzuspalten, so erhält man nur unbefriedigende Ausbeuten an teilweise noch die racemische Form enthaltendem L-Threonin.It is also already known (Wh el and, "Advanced Organic Chemistry", 2nd edition [1951], p.239), that one obtains a selective precipitation of one enantiomorph by one of a supersaturated Solution of the racemic compound runs out and this solution with a crystal of the desired Inoculates enantiomorphs. Also the spontaneous precipitation of one of the optical antipodes from the solution of a racemate, presumably under the action of microcrystals, which is suspended in the atmosphere is mentioned there. It is emphasized there that a breakdown using this method only succeeds in certain cases. Its application to DL-threonine is not described. One tries To split DL-threonine by this method, only unsatisfactory yields of some are obtained L-threonine still containing the racemic form.
Die vorliegende Erfindung hat nun ein direktes Spaltungsverfahren des DL-Threonins in seine enantiomorphen Formen zum Gegenstand, das die Nachteile der bekannten \/Terfahren nicht aufweist. Es basiert auf der Entdeckung, daß die enantiomorphen Threonine in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung Sättigungserscheinungen aufweisen, die durch den relativen Gehalt der Lösung an jedem der beiden Enantiomorphen beeinflußt werden. In einer Lösung der beiden enantiomorphen Formen erhöht ein Überschuß des einen der Enantiomorphen gegenüber dem anderen Verfahren zur direkten AufspaltungThe subject of the present invention is a direct cleavage process of DL-threonine into its enantiomorphic forms which does not have the disadvantages of the known / T experience. It is based on the discovery that the enantiomorphic Threonine in aqueous or w ä ßrig-alcoholic solution having saturation phenomena, the dissolution by the relative content of L to Jed em of the two Enantio mo rphen affected w earth n. In a solution of the two enantiomorphs increases an excess of one of the enantiomorphs over the other method for direct splitting
von DL-Threonin in seine enantiomorphenof DL-threonine in its enantiomorphic
Formento shape
Anmelder:Applicant:
Les Laboratoires FrangaisLes Laboratoires Frangais
de Chimiotherapie,de Chimiotherapy,
ParisParis
Vertreter:Representative:
Dipl.-Chem. Dr. phil. H. Wittek, Patentanwalt,
Heidelberg-Schlierbach, Im Grund 20Dipl.-Chem. Dr. phil. H. Wittek, patent attorney,
Heidelberg-Schlierbach, Im Grund 20
Beanspiuchte Priorität:
Frankreich vom 4. März 1953Claimed priority:
France from March 4, 1953
Dr. Gaston Amiard, Noisy-le-Sec,Dr. Gaston Amiard, Noisy-le-Sec,
Dr. Robert JoIy, Montmorency,Dr. Robert JoIy, Montmorency,
und Dr. Leon Velluz, Paris (Frankreich),and Dr. Leon Velluz, Paris (France),
sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors
wesentlich die Übersättigung der Lösung an diesem Enantiomorphen, so daß es, wenn man die Temperatursubstantially the supersaturation of the solution at this enantiomorph, so that if you consider the temperature
erniedrigt, selektiv ausfällt. Wenn man daher zu einer heißen Lösung der racemischen Form des Threonins eine geringe Menge der einen der enantiomorphen Formen hinzugibt, beobachtet man nach dem Erkalten der Lösung das Auskristallisieren dieses Enantiomor-humiliated, selective. If one therefore turns to a hot solution of the racemic form of threonine adding a small amount of one of the enantiomorphic forms is observed after cooling the solution the crystallization of this enantiomorph
phen in einer Alenge, die die vorher zugefügte Menge merklich übertrifft. Auf diese Weise gelingt es, auf direktem Wege die racemische Form in ihre optischen Antipoden aufzuspalten.phen in an alga that the previously added amount noticeably exceeds. In this way it is possible to directly convert the racemic form into its optical Split antipodes.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht nun darin,The method according to the invention now consists in
daß man die maximale Menge DL-Threonin in Wasser oder wäßrigem Alkohol in der Hitze zu einer übersättigten Lösung löst, die auch nach Abkühlung übersättigt bleibt, in dieser Lösung zusätzlich D- oder L-Threonin in einer Menge von 2 bis 12 Gewichts-that the maximum amount of DL-threonine in water or aqueous alcohol in the heat to a supersaturated Solution, which remains supersaturated even after cooling, also dissolves D- or in this solution L-threonine in an amount of 2 to 12 weight-
prozent, bezogen auf das gelöste Racemat, warm löst, die heiße Lösung auf eine Temperatur abkühlen läßt, die 20 bis 60° C unter der Lösungstemperatur liegt, die selektive Kristallisation des Enantiomorphen, das anteilig zugegeben wurde, zweckmäßig durch Rei-percent, based on the dissolved racemate, dissolves warm, cool the hot solution to a temperature leaves, which is 20 to 60 ° C below the solution temperature, the selective crystallization of the enantiomorph, which was added proportionally, expediently by rubbing
909 557/428909 557/428
ί 059 469ί 059 469
ben an der Gefäßwand auslöst, die ausgeschiedenen Kristalle von der Mutterlauge abtrennt und die Mutterlauge gegebenenfalls für weitere selektive Kristallisationen wiederverwendet.ben triggers on the vessel wall, separates the precipitated crystals from the mother liquor and the Mother liquor may be reused for further selective crystallizations.
Das erfindungsgemäße Verfahren, welches von einer Lösung des racemischen Threonins ausgeht, welche beliebig zugunsten eines Enantiomorphen aus dem Gleichgewicht gebracht werden kann, ermöglicht die Aufspaltung einer praktisch unbegrenzten Menge an Racemat und die Gewinnung der beiden enantiomorphen D- und L-Formen in reinem Zustand, wobei die Innehaltung der angegebenen Gewichtsmengen und Temperaturgrade ein betriebstechnisch und wirtschaftlich zufriedenstellendes Ergebnis gewährleistet.The inventive method, which starts from a solution of the racemic threonine, which can be brought out of balance at will in favor of an enantiomorph, enables the Splitting of a practically unlimited amount of racemate and the recovery of the two enantiomorphs D- and L-forms in the pure state, observing the specified amounts by weight and Temperature degrees guarantees an operationally and economically satisfactory result.
Die nach der Abtrennung des kristallisierten Enantiomorphen, z. B. durch Filtration, erhaltene Lösung wird zur Abtrennung des optischen Antipoden dieses Enantiomorphen weiterbenutzt. Es genügt zu diesem Zweck, die Lösung wieder zu erhitzen, in ihr eine neue Menge der racemischen Form aufzulösen, um die zugunsten dieses Antipoden aus dem Gleichgewicht gebrachte Lösung wieder zu übersättigen, die Lösung erkalten zu lassen und den kristallisierten Antipoden abzutrennen. Die Menge der wieder zugesetzten racemischen Form wird man vorzugsweise der Menge des vorher abgetrennten Enantiomorphen gleichsetzen. Das Verfahren kann naturgemäß im Kreislauf beliebig oft wiederholt werden, wobei man abwechselnd das eine und das andere Enantiomorph abtrennt.The after the separation of the crystallized enantiomorph, z. B. by filtration, obtained solution is used for the separation of the optical antipode of this enantiomorph. It suffices for this Purpose of reheating the solution, in order to dissolve a new amount of the racemic form in it to supersaturate the solution unbalanced in favor of this antipode Let the solution cool down and separate the crystallized antipodes. The amount of re-added racemic form is preferably the amount of the previously separated enantiomorph equate. The process can of course be repeated as often as desired in the cycle, with one alternately separating one and the other enantiomorph.
Die Menge des DL-Threonins, die nach der Übersättigung in Wasser gelöst bleibt, ist erheblich. Sie beträgt etwa 20 bis 25 g in 100 ecm Wasser bei 20° C nach Istündiger Kristallisation. Man kann so ziemlich konzentrierte Lösungen des DL-Threonins erhalten. Zu noch konzentrierteren Lösungen gelangt man, wenn man einen Teil des Threonins in Form eines löslichen Salzes verwendet.The amount of DL-threonine that remains dissolved in water after supersaturation is considerable. she is about 20 to 25 g in 100 ecm of water at 20 ° C after Istündiger crystallization. Pretty much concentrated solutions of DL-threonine can be obtained. to Even more concentrated solutions are obtained if some of the threonine is in the form of a soluble Used salt.
Man verwendet zu diesem Zweck eine Säure, die ein leichtlösliches Threoninsalz liefert, besonders eine Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure. Das Gemisch von freiem Threonin und ihrem Salz kann in situ dadurch hergestellt werden, daß man entweder Threonin mit einer zur völligen Salzbildung unzureichenden Säuremenge behandelt oder daß man die Lösung eines Threoninsalzes mittels einer anorganischen oder organischen Base teilweise alkalisiert.For this purpose an acid is used which provides a readily soluble threonine salt, especially one Hydrohalic acid such as hydrochloric acid. The mixture of free threonine and its salt can be used in situ be prepared by either threonine with an insufficient for complete salt formation Treated amount of acid or that the solution of a threonine salt by means of an inorganic or organic base partially alkalized.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. The following examples are intended to illustrate the invention.
Man löst 1 g L-Threonin und 9 g DL-Threonin in 30 ecm Wasser bei 80° C. Nach Auflösung läßt man bis 20° C erkalten, indem man den Behälter in ein Wasserbad bei 20° C unter Rühren eintauchen läßt. Wenn die Temperaturen der Lösung und des Bades gleich sind, regt man die Kristallisation durch Reiben mit einem Glasstab an. Man läßt das Ganze dann 1 Stunde lang bei 20° C stehen, wobei man von Zeit zu Zeit rührt, saugt scharf ab und trocknet. Ausbeute: 2,07 g L-Threonin; [α ] 2 0° = - 26° (c = 1 % in Wasser).1 g of L-threonine and 9 g of DL-threonine are dissolved in 30 ecm of water at 80 ° C. After dissolution, the mixture is allowed to cool to 20 ° C. by immersing the container in a water bath at 20 ° C. with stirring. When the temperatures of the solution and the bath are the same, the crystallization is stimulated by rubbing with a glass rod. The whole is then left to stand for 1 hour at 20.degree. C., stirring from time to time, sharply suctioned off and dried. Yield: 2.07 g of L-threonine; [α] 2 0 ° = - 26 ° (c = 1% in water).
Man löst Ig L-Threonin und 9 g racemisches Threonin in 10 ecm Wasser und 3 ecm 10 n-Salzsäure. indem man das Ganze auf 70° C erwärmt. Man läßt bis auf eine Temperatur von etwa 20° C erkalten, regt die Kristallisation an, filtriert und wäscht das abgesaugte Produkt auf dem Filter mit 3 ecm 5Oo/oigem Alkohol und darauf mit 3 ecm absolutem Alkohol.Ig L-threonine and 9 g of racemic threonine are dissolved in 10 ecm of water and 3 ecm of 10N hydrochloric acid. by heating the whole thing to 70 ° C. The mixture is allowed to a temperature of about 20 ° C to cool, crystallization stimulates, filtered and washed the extracted product on the filter with 3 cc 5O o / pc alcohol and then with 3 cc absolute alcohol.
Nach der Trocknung bei 8O0C erhält man 1,735 g L(-)-Threonin; [a]S°=-28° (c=l«/o in Wasser).After drying at 8O 0 C to obtain 1.735 g of L (-) - threonine; [a] S ° = -28 ° (c = 1% in water).
Man löst bei 80° C 45 g DL-Threonin und 5 g D( + )-Threonin [a] f = -r28° (r = 3°/0 in Wasser) in 150 ecm Wasser, läßt bis 20° C erkalten, kratzt die Innenwand des Behälters mit einem Glasstab bis zur beginnenden Kristallisation an und läßt das GanzeDissolve 45 g of DL-threonine and 5 g of D (+) -threonine [ a ] f = -r28 ° (r = 3 ° / 0 in water) in 150 ecm of water at 80 ° C, allow to cool to 20 ° C, scratch the inner wall of the container with a glass rod until crystallization begins and leave the whole thing
ίο 1 Stunde genau bei 20° C stehen. Man saugt die kristalline Masse scharf ab und erhält auf diese Weise 8,5g D( + )-Threonin; [a] 2 D° =+26° (c = 3°/o in Wasser).ίο Stand at exactly 20 ° C for 1 hour. The crystalline mass is filtered off sharply and in this way 8.5 g of D (+) -threonine are obtained; [ a ] 2 D ° = + 26 ° (c = 3 ° / o in water).
Man erhitzt von neuem die Mutterlaugen der vorausgegangenen Kristallisation und fügt ihnen bei 80° C 8,5 racemisches Threonin [al %° = 0° zu, kühlt auf 20° C ab und läßt, wie oben angegeben, genau bei 20° C kristallisieren. Man saugt die kristalline Masse scharf ab und erhält so 8,2 g l( — )-Threonin; Γ«] zp= _25° (c = 3% in Wasser).The mother liquors from the previous crystallization are heated again and 8.5 racemic threonine is added to them at 80 ° C. [al % ° = 0 °, cooled to 20 ° C. and allowed to crystallize at exactly 20 ° C. as stated above. The crystalline mass is siphoned off sharply and 8.2 g of (-) -threonine is obtained; Γ «] zp = _25 ° (c = 3% in water).
Man erhitzt von neuem die Mutterlaugen der vorangegangenen Kristallisation und fügt ihnen bei 80° C 8,2 g racemisches Threonin \a] 1° = 0° zu, kült auf 20° C ab und läßt, wie oben angegeben, bei 20° C erkalten. Man saugt die kristalline Masse scharf ab und erhält so 9,25 g D( + )-Threonin; [a] 2S = +26° (c = 3°/o in Wasser).The mixture is heated again, the mother liquors from the preceding crystallization and adds them at 80 ° C 8.2 g of racemic threonine \ a] 1 ° = 0 °, kült to 20 ° C and can, as indicated above, to cool at 20 ° C . The crystalline mass is filtered off sharply and thus 9.25 g of D (+) -threonine are obtained; [a] 2 S = + 26 ° (c = 3 ° / o in water).
Man wiederholt diese Operation zehnmal. Die Ergebnisse sind schematisch in dem nachfolgenden Diagramm wiedergegeben, welches am besten den Ablauf der Operation gemäß vorliegender Erfindung verstehen läßt.Repeat this operation ten times. The results are shown schematically in the diagram below reproduced which best understand the flow of the operation of the present invention leaves.
Ausgangsracemat
45 g DL-ThreoninOutput racemat
45 g DL-threonine
Mengen und Art
der Zugaben bei 80° CQuantities and type
the additions at 80 ° C
Mengen und ArtQuantities and type
der bei 20° Cthe one at 20 ° C
auskristallisiertencrystallized out
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Auf diese Weise kann man, ausgehend von einerIn this way, starting from a
aus dem Gleichgewicht gebrachten Lösung, welche 45 g DL-Threonin und 5 g D( + )-Threonin enthält.unbalanced solution containing 45 g DL-threonine and 5 g D (+) -threonine.
95,5 g DL-Threonin aufspalten. Natürlich kanu* man diese Operationen beliebig fortsetzen.Split 95.5 g of DL-threonine. Of course, these operations can be continued at will.
Claims (5)
W he land, »Advanced Organic Chemistry«,
2. Auflage, 1951, S. 239;Considered printing steps:
We land, "Advanced Organic Chemistry",
2nd edition, 1951, p. 239;
Journ. Amer. Chem. Soc, 71 (1949), S. 2541 ff.;
USA.-Patentschrift Nr. 2 563 804.Journ. Biol. Chem., 119: 109 to 119 (1937);
Journ. Amer. Chem. Soc, 71 (1949), pp. 2541 ff .;
U.S. Patent No. 2,563,804.
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1954
- 1954-03-02 DE DEL18148A patent/DE1059469B/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2563804A (en) * | 1949-01-05 | 1951-08-14 | Merck & Co Inc | Resolution of para-nitrobenzoyl-l-threonine |
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