Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Derivaten von
4-Aza.-phenthiazinen In dem Hauptpatent 1012 919 und in dem Zusatzpatent
1021371 ist die Herstellung von 4-Aza-phenthiazinen der allgemeinen
Formel
oder ihrer Salze beschrieben.Process for the preparation of basic substituted derivatives of 4-aza-phenthiazines In the main patent 1 012 919 and in the additional patent 1 021 371 the preparation of 4-aza-phenthiazines is of the general formula or their salts.
Bei der Weiterentwicklung des Verfahrens wurde gefunden, daß man zu
Verbindungen der allgemeinen Formel
oder ihren Salzen gelangen kann. In dieser Formel kann der Benzolring gegebenenfalls
substituiert sein, X und Y bedeuten Sauerstoff oder Schwefel, Alk, und Alk, bedeuten
niedere gerade oder verzweigte Alkylengruppen; R, und R2 sind niedere substituierte
oder unsubstituierte aliphatische Reste, insbesondere niedere Alkylgruppen, die
auch zu einem Ring geschlossen sein können, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom
unterbrochen ist. Die Reste R, oder R2 können auch mit der Gruppe Alk, zu einem
Ring zusammengeschlossen sein. Die genannten Verbindungen und ihre Salze zeichnen
sich durch eine gute muskulotrop-spasmolytische Wirkung aus. Nach Versuchen am Meerschweinchendarm
entspricht diese Wirkung etwa derjenigen, welche durch Verbindungen, die im Hauptpatent
beschrieben sind, erzielt wird.In the further development of the process it was found that compounds of the general formula or their salts. In this formula, the benzene ring can optionally be substituted, X and Y denote oxygen or sulfur, Alk and Alk denote lower straight or branched alkylene groups; R 1 and R 2 are lower substituted or unsubstituted aliphatic radicals, in particular lower alkyl groups, which can also be closed to form a ring which is optionally interrupted by a hetero atom. The radicals R or R2 can also be joined together with the group Alk to form a ring. The compounds mentioned and their salts are distinguished by a good musculotropic-spasmolytic effect. According to tests on guinea pig intestines, this effect corresponds approximately to that which is achieved by compounds that are described in the main patent.
Zur Herstellung dieser Verbindungen kann man ein Aza-phenthiazinderivat
der allgemeinen Formel
wobei Z ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel
zweckmäßig bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls
in Gegenwart
eines alkalischen Kondensationsmittels, unter Abspaltung von oder des aus der Alkoxygruppe
entstehenden Alkohols, umsetzen. Man kann auch so vorgehen, daB man zunächst eine
Verbindung der allgemeinen Former
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt und die entstandene Verbindung dann ebenfalls unter Abspaltung von Halogenwasserstoff
oder von Alkohol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
reagieren läBt. Ein weiterer Weg besteht in der Umsetzung eines Aza-phenthiazins
der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Das hierbei entstehende Kondensat kann dann mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
umgesetzt werden.An aza-phenthiazine derivative of the general formula can be used to prepare these compounds where Z is a halogen atom or an alkoxy group, with a compound of the general formula expediently at elevated temperature and, if appropriate, in the presence of an alkaline condensing agent, with elimination of or of the alcohol formed from the alkoxy group. One can also proceed in such a way that one first connects the general formers with a compound of the general formula to a compound of the general formula reacts and the resulting compound then also with elimination of hydrogen halide or alcohol with a compound of the general formula lets react. Another way is to implement an aza-phenthiazine of the general formula with a compound of the general formula The resulting condensate can then with a compound of the general formula implemented.
Beispiel 1 13,1 Teile 4-Aza-phenthiazinocarbonsäurechlorid werden
in 150 Teile Chlorbenzol gegeben und mit 20,2 Teilen Diäthylaminoäthoxyäthanol versetzt
und 15 Minuten am RückfluBkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgut
mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure auf pA 5 bis 6 gebracht. Die wäBrige
Phase wird abgetrennt, mit Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann der Äther abdestilliert. Es werden
17 Teile des Diäthylaminoäthoxyäthylesters der 4-Azaphenthiazino-10-carbonsäure
erhalten. Dieser wird in Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure
neutralisiert. Das ausgefallene Monohydrochlorid schmilzt nach der Umkristallisation
bei 126 bis 127° C.Example 1 13.1 parts of 4-aza-phenthiazinocarboxylic acid chloride become
given in 150 parts of chlorobenzene and treated with 20.2 parts of diethylaminoethoxyethanol
and boiled for 15 minutes on the reflux condenser. After cooling, the reaction mixture becomes
mixed with water and brought to pA 5 to 6 with dilute hydrochloric acid. The watery one
Phase is separated off, sodium hydroxide solution is added and the mixture is extracted with ether. The ether extract
is washed with water, dried and then the ether is distilled off. It will
17 parts of the diethylaminoethoxyethyl ester of 4-azaphenthiazino-10-carboxylic acid
obtain. This is dissolved in isopropanol and mixed with isopropanolic hydrochloric acid
neutralized. The precipitated monohydrochloride melts after recrystallization
at 126 to 127 ° C.
Beispiel 2 8,5 Teile 4-Aza-phenthiazinocarbonsäurechlorid werden in
100 Teile Chlorbenzol gegeben und mit 14 Teilen Piperidinoäthoxyäthanol 5 Minuten
am RückfluBkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom ausgefallenen salzsauren Salz
des Piperidinoäthoxyäthanols abgesaugt. Das Filtrat wird mit Wasser versetzt und
mit verdünnter Salzsäure auf pn 5 bis 6 gebracht. Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge
versetzt und ausgeäthert. Die ätherische Ausschüttelung wird mit Wasser gewaschen,
mit Pottasche getrocknet und der Äther abdestilliert. Es werden 9,4 Teile des Piperidinoäthoxyäthylesters
der 4-Aza-phenthiazino-10-carbonsäure erhalten. Dieser wird in 20 Teilen Isopropanol
gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure neutralisiert. Das ausgefallene Monohydrochlorid
schmilzt nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 160 bis 161' C.Example 2 8.5 parts of 4-aza-phenthiazinocarboxylic acid chloride are added to 100 parts of chlorobenzene and refluxed with 14 parts of piperidinoethoxyethanol for 5 minutes. After cooling, the precipitated hydrochloric acid salt of piperidinoethoxyethanol is filtered off with suction. The filtrate is mixed with water and brought to pn 5 to 6 with dilute hydrochloric acid. The aqueous phase is mixed with sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ethereal extract is washed with water, dried with potash and the ether is distilled off. 9.4 parts of the piperidinoethoxyethyl ester of 4-aza-phenthiazino-10-carboxylic acid are obtained. This is dissolved in 20 parts of isopropanol and neutralized with isopropanolic hydrochloric acid. The precipitated monohydrochloride melts after recrystallization from isopropanol at 160 to 161 ° C.
Beispiel 3 26 Teile 4-Aza-phenthiazinocarbonsäurechlorid werden in
300 Teile Chlorbenzol gegeben und mit 37 Teilen Dimethylaminoäthyl-mercaptoäthanol
versetzt und 30 Minuten am RückfluBkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser
zersetzt und dreimal mit Wasser gewaschen. Dann wird die Chlorbenzolphase mit Wasser
und
verdünnter Salzsäure auf p$ 5 gebracht. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, alkalisch
gemacht und mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren des Äthers hinterbleibt
der Diäthylaminoäthyl-mercaptoäthylester der 4-Aza-phenthiazino-10-carbonsäure in
fast quantitativer Ausbeute. Dieser wird in 50 ccm Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer
Salzsäure neutral gestellt. Nach Zugabe von etwas Aceton und Äther kristallisiert
das entsprechende Monohydrocblorid aus. Nach dem Umkristallisieren aus einem Isopropylalkohol-Äther-Gemisch
schmilzt das salzsaure Salz bei 118 bis 121° C. Beispiel 4 Es wird genau wie nach
Beispiel 3 gearbeitet, aber an Stelle des Diäthylaminoäthyl-mercaptoäthanols Diisopropylaminoäthyl-mercaptoäthanol
eingesetzt, so wird der Diisopropylaminoäthyl-mercaptoäthylester der 4-Azaphenthiazino-10-carbonsäure
erhalten, der als Monohydrochlorid bei 104 bis 108° C schmilzt. Beispiel 5 26 Teile
4-Aza-phenthiazinocarbonsäurechlorid werden in 300 Teilen Chlorbenzol gelöst und
mit 44,2 Teilen Diisopropylaminoäthyl-mercaptoäthyl-mercaptan versetzt und 30 Minuten
am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgut mit Wasser versetzt
und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser
und verdünnter Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Dann wird die abgetrennte wäßrige
Phase alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren des
Äthers hinterbleibt der Diisopropylaminoäthyl-mercaptoäthyl-thioester der 4-Aza-phenthiazino-10-carbonsäure
in 78°/oiger Ausbeute. Er wird in 50 ccm Isopropanol gelöst und mit isopropylalkoholischer
Salzsäure auf p$ 4 bis 5 eingestellt. Beim Versetzen mit wenig Aceton und Äther
fällt das entsprechende Monohydrochlorid aus. Dieses salzsaure Salz schmilzt bei
144 bis 146° C. Beispiel 6 12,9 Teile 4-Aza-phenthiaziDo-10-carbonsäuremethylester
(F. 133 bis 135° C) werden in 300 Teilen Xylol mit 7,5 g ß-Chlor-ß'-oxy-diäthyläther
(Kp. 180 bis 185° C) und 0,2 g Natrium 3 Stunden zum Sieden erwärmt. Dabei wird
am absteigenden Kühler der gebildete Methylalkohol mit etwa 150 ccm Xylol abdestilliert.
Dann werden 6 Teile Diisopropylamin und 16,5 Teile gepulverte Pottasche zugegeben.
Unter Rühren kocht man die Mischung 6 Stunden am Rückfluß.Example 3 26 parts of 4-aza-phenthiazinocarboxylic acid chloride are used in
300 parts of chlorobenzene and 37 parts of dimethylaminoethyl-mercaptoethanol
added and refluxed for 30 minutes. After cooling, add water
decomposed and washed three times with water. Then the chlorobenzene phase with water
and
diluted hydrochloric acid brought to p $ 5. The aqueous phase is separated off, alkaline
made and shaken out with ether. Remains after distilling off the ether
the diethylaminoethyl mercaptoethyl ester of 4-aza-phenthiazino-10-carboxylic acid in
almost quantitative yield. This is dissolved in 50 cc of isopropanol and mixed with isopropanol
Hydrochloric acid neutralized. After adding a little acetone and ether it crystallizes
the corresponding Monohydrocblorid from. After recrystallization from an isopropyl alcohol-ether mixture
the hydrochloric acid salt melts at 118 to 121 ° C. Example 4 It is exactly as after
Example 3 worked, but instead of diethylaminoethyl mercaptoethanol, diisopropylaminoethyl mercaptoethanol
used, the diisopropylaminoethyl-mercaptoethyl ester of 4-azaphenthiazino-10-carboxylic acid is used
obtained, which melts as monohydrochloride at 104-108 ° C. Example 5 26 parts
4-Aza-phenthiazinocarboxylic acid chloride are dissolved in 300 parts of chlorobenzene and
44.2 parts of diisopropylaminoethyl-mercaptoethyl-mercaptan were added and 30 minutes
boiled on the reflux condenser. After cooling, the reaction mixture is mixed with water
and washed three times with water. The organic phase is separated and washed with water
and dilute hydrochloric acid adjusted to pH 4. Then the separated aqueous
Phase made alkaline and shaken out with ether. After distilling off the
The ether left behind is the diisopropylaminoethyl mercaptoethyl thioester of 4-aza-phenthiazino-10-carboxylic acid
in 78% yield. It is dissolved in 50 cc of isopropanol and with isopropyl alcoholic
Hydrochloric acid adjusted to p $ 4 to 5. When adding a little acetone and ether
the corresponding monohydrochloride precipitates. This hydrochloric acid salt melts at
144 to 146 ° C. Example 6 12.9 parts of 4-aza-phenthiaziDo-10-carboxylic acid methyl ester
(M.p. 133 to 135 ° C) are in 300 parts of xylene with 7.5 g of ß-chloro-ß'-oxy-diethyl ether
(Bp. 180 to 185 ° C) and 0.2 g of sodium heated to boiling for 3 hours. It will
The methyl alcohol formed is distilled off with about 150 cc of xylene on the descending condenser.
Then 6 parts of diisopropylamine and 16.5 parts of powdered potash are added.
The mixture is refluxed for 6 hours while stirring.
Nach dem Abkühlen filtriert man vom Salzgemisch ab, extrahiert mit
. verdünnter Salzsäure und arbeitet die wäßrige Phase alkalisch mit Äther auf. Die
mit Pottasche getrocknete Ätherlösung wird zur Trockne gedampft.After cooling, the salt mixture is filtered off and extracted with
. dilute hydrochloric acid and the aqueous phase works up alkaline with ether. the
Ether solution dried with potash is evaporated to dryness.
Man erhält 10,8 Teile rohen Diisopropylanvno-äthoxyäthylester der
4-Aza-phenthiazino-10-carbonsäure. In Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer
Salzsäure neutralisiert wird daraus das Monohydrochlorid erhalten. Es schmilzt nach
Umkristallisation aus Isopropanol bei 126 bis 129° C.10.8 parts of crude diisopropylanvno-ethoxyethyl ester are obtained
4-aza-phenthiazino-10-carboxylic acid. Dissolved in isopropanol and diluted with isopropanol
The monohydrochloride is obtained from it when neutralized with hydrochloric acid. It continues to melt
Recrystallization from isopropanol at 126 to 129 ° C.