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DD297332A5 - Neue orale arzneizubereitung zur verbesserung der verfuegbarkeit - Google Patents

Neue orale arzneizubereitung zur verbesserung der verfuegbarkeit Download PDF

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DD297332A5
DD297332A5 DD90343250A DD34325090A DD297332A5 DD 297332 A5 DD297332 A5 DD 297332A5 DD 90343250 A DD90343250 A DD 90343250A DD 34325090 A DD34325090 A DD 34325090A DD 297332 A5 DD297332 A5 DD 297332A5
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DD
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pharmaceutical composition
composition according
prosobel
oxodipine
natural proteins
Prior art date
Application number
DD90343250A
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English (en)
Inventor
Denis Besancon
Jean-Marc Aiache
Alain Dufour
Fabrice Egros
Original Assignee
�����@������������������k��
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Publication date
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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Arzneizubereitung zur Verbesserung der Bioverfuegbarkeit eines Medikamentes. Der Einbau natuerlicher Proteine in die Zusammensetzung hat eine kontrollierbare Freisetzung des Wirkstoffes zur Folge. Das macht Formen mit Einheitsdosen moeglich, die vor allem bei den Dihydropyridinen anwendbar sind, die calciumantagonistische Eigenschaften besitzen. Diese Sonderformen koennen zur Durchfuehrung taeglicher therapeutischer Einnahmen verwendet werden.

Description

Hierzu 7 Seiten Zeichnungen
Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Arzneizubereitung, die es ermöglicht, die Bioverfügbarkeit von Medikamenten und
insbesondere derer, die die Klasse der Calciumhemmer bilden, zu beherrschen.
Zu ihnen gehören Dihydropyridin-Derivate, die ausgezeichnete kardiovaskuläre Eigenschaften aufweisen, deren Verwendung
jedoch durch Probleme der In-vivo-Auf lösung, also in wäßrigem Milieu eingeschränkt wird.
Aus diesem Grunde hat sich der Anmelder bemüht, eine besondere Arzneizubereitung zu schaffen, um bei einer täglichen Einnahme die In-vivo-Freisetzung solcher Wirkstoffe unabhängig von der Löslichkeit dieser Wirkstoffe der Erzielung von
ausreichenden Plasmaspiegeln anpassen zu können.
Das Wesen der Erfindung besteht in der Wahl eines spezifischen Proteinsubstrates, mit dem dieses Ziel erreicht werden kann. Es ist bekannt, daß einem Wirkstoff ein in Wasser lösliches kristallines Substrat, wie zum Beispiel Polyethylenglycol oder Polyvinylpyrrolidon in Form eines Dispersionsmittels beigegeben wird, um Depotformen zu erhalten, wie das zum Beispiel in
dem französischen Patent 2.565.822 beschrieben ist. Die sich ergebende Dispersion, die mit herkömmlichen Arzneiträgern in
Tabletten oder Gelatinekapseln umgewandelt wird, erfährt jedoch, wie das in dem obenerwähnten Patent beschrieben ist, „eine
schnelle Abgabe des Medikamentes, wenn dieses in den Magen gelangt", sofern diese für gastrointestinale Absorption durcheinen Fettsäureglycorinester oder durch einen Enteroüberzug geschützt wurde. Diese schnelle Abgabe hat im allgemeinen
Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Kopfschmerz, Hautrötung usw., zur Folge. Das Experiment hat gezeigt, daß die Herstellung dieser Dispersionen unter den bekannten physikalisch-chemischen Bedingungen im allgemeinen zu einem Produkt aus festen Blöcken führt, die schwer sind. Das Mahlen hat eine Erwärmung zur Folge, der Wirkstoff wird instabil, und es besteht zumindest die Gefahr der teilweisen Zersetzung. In den anderen Fällen werden
klebrige, schwer gewinnbare und folglich industriell schwer nutzbare Substanzen erhalten („Stability Problems under specialconsideration of solid dispersion of drugs", S.T.P.Pharma 1 |7] 660-665 (1985)).
-2- 237 332
Mit den zahlreichen, in der Literatur vorgeschlagenen Lösungen ist es bis zum heutigen Tage nicht gelungen, die Absorptionsbedingungen zu erfüllen, durch die eine sofortige Wirkung dps Medikamentes nach Einnahme und regelmäßig fortdauernd über 24 Stunden erreicht wird.
Gegenstand dieser Erfindung ist, eine orale Form solcher Medikamente vorzuschlagen, durch di ι eine konstante Wirkung über 24 Stunden bei einer einzigen täglichen Einnahme erzielt wird, auch wenn diese Bestandteile wer ig oder gar nicht in Wasser löslich sind. Die Beherrschung der Bioverfügbarkeit verlangt je nach dem Fall die Verlangsamung ο Jc; die Beschleunigung, vor allem aber, die Regelmäßigkeit der Diffusion.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die praktische Bedeutung. Das im französischen Patent Nr. 2.562.069 beschriebene Oxodipiri (oder 1,4-Dihydro-4-(2'-,3'-methylendioxyphenyl)-methyl- und ethyl-3,5-pyridindicarboxvlat) hat eine starke calchemmende Wirkung gezeigt, die bei der Behandlung kardiovaskulärer Störungen, wie zum Beispiel Hypertonie, eingesetzt werden kann. Seine geringe Wasserlöslichkejt scheint jedoch seine Verwendungsmöglichkeiten bei pharmazeutischen Zusammensetzungen einzuschränken.
Die Verwendung herkömmlicher Lösungsmittel, wie zum Beispiel nichtwäßriger Lösungsmittel (zum Beispiel Ethanol) oder die Beigabe von Netzmitteln ist mit einer In-vivo-Verabreichung nun aber nicht immer vereinbar.
Die Untersuchung der In-vitro-Lösungskinetik, die einerseits in destilliertem Wasser und andererseits in Darmsaft durchgeführt wurde, zeigt, daß bereits eine Verbesserung erzielt wird, wenn ein Oxodipin-polyvinylpyrrolidoncopräzipitat anstatt des reines Oxodipins verwendet wird, dessen Lösung langsam und verläuft, was sich in einer langsamen und begrenzten In-vivo-Absorption ausdrückt.
Diese feste Dispersion weist jedoch die bereits bei bekannten Verfahren hervorgehobenen Unzulänglichkeiten auf, das heißt, daß sie sehr schnell und intensiv fast den gesamten Wirkstoff freisetzt, wodurch keine gute Beherrschung der Bioverfügbarkeit über einen Tag hinweg möglich wird.
Figur 1 zeigt die intestinale In-vivo-Lösungskinetik beim Menschen von zwei Oxodipinpräparaten, die oral verabreicht wurden:
„Pulver" aus reinem Oxodipin und „feste Oxodipinlösung" in Polyvinylpyrrolidon gegenüber einer oralen hydroalkoholischen Bezugslösung, die eine 100%ige Absorption erbringt, wobei jede Form eine Dosis von 20mg Wirkstoff enthielt. Es ist ersichtlich, daß das „Pulver" höchstens 20% dor verabreichten 20mg freisetzt, während die „feste Lösung" 100% freisetzt, die beinahe sofort vollständig absorbiert werden.
Der Anmelder hat im Verlauf seiner Forschungen herausgefunden, daß durch eine Kombination einer festen Lösung (von Oxodipin mit Polyvinylpyrrolidon zum Beispiel) mit Proteinen ein zufriedenstellendes therapeutisches System erzielt werden konnte, das die Kontrolle der Absorption und der Bioverfügbarkeit gewährleistet. Bei diesen Proteinen haben sich zwei besonders herauskristallisiert, da es mit ihnen innerhalb dieser Kombination möglich ist, die folgenden Ziele zu erreichen:
- Lösen der unlöslichen Bestandteile
- Kontrolle der Freisetzung löslicher Bestandteile
- Verfügbarkeit für den Organismus einer schnellen (Applikations-) Dosis und einer kontrollierten Dosis
- Verbesserung der In-vivo-Auflösung, -Absorption und -Bioverfügbarkeit beim Menschen.
Diese natürlichen Proteine werden entrahmter Frischmilch entnommen und sind unter dem Namen PROSOBEL-L85 und PROSOBEL-L60 im Handel.
Es wurden Tabletten und Gelatinekapseln mit Oxodipin oder anderen Dihydropyridinen als Wirkstoff hergestellt. Dann wurden sie gesunden, freiwilligen Personen oral verabreicht; die Wirkstoffplasma-Spiegel wurden in regelmäßigen Abständen kontrolliert.
Beispiel 1
Herstellung eines Oxodipin-Polyvlnylpyrrolldon-Copräzlpltats
In einen 20-l-Reaktionsbehälter werden 5800ml reines Ethanol gegeben, danach werden portionsweise unter Rühren 2600g Polyvinylpyrrolidon hinzugefügt. Es wird auf ungefähr 3O0C erwärmt, um alles aufzulösen, dann werden 650g Oxodipin hinzugefügt. Das ganze wird langsam auf i-ngefähr 8O0C erhitzt, um eine vollständige Lösung zu erreichen, und stehengelassen.
Einige Kristalle haben sich an den Wände:. Jes Ballons zurückgebildet. Es wird 1 Liter Ethanol hinzugefügt und das ganze erneut auf 8O0C erhitzt, um das Produkt zu lösen. Es wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur (ungefähr 2O0C) ruhen gelassen, und dann wird die Lösung verdampft. Das erhaltene Produkt wird mehrere Stunden bei 800C getrocknet, gemahlen und dann mit einem Sieb von 400 pm gesiebt.
Die Dosierung durch UV-Spektrometrie erbrachte die folgenden Ergebnisse (360nm) OXOPIDIN: 19,9% PVP: 77,6% Ethanolrest: 1200 ppm
Beispiel 2
Herstellung von Gelatinekapseln mit 20mg Oxodipin
In den Behälter eines Mischgerätes „Turbula" werden die Bestandteile (A) eingebracht und 10 Minuten lang homogenisiert.
Es wird mit den Schmiermittelbestandteilen (B) gemischt, und mit diesem Gemisch werden Gelatinekapseln Nr. 1 gefüllt.
Bezugskapseln F Kopräzipitiertes Oxodipin 0,050 g
(A) (mit 20 %, d. h. 10 mg Oxodipin)
HPMC15 000 0,018 g
(Hydroxy-propylmethyl-cellulose)
PROSOBEL-L 60 0,113g
MAISSTÄRKE 0,014 g
LACTOSE 0,032 g
0,227 g
TALK (2301-ZA) 0,0022 g
(B) Mg-Stearat 0,0022 g
Für eine Gelatinekapsel mit einem Inhalt von 0,2314g
Bezugskapsel G
Es werden die gleichen Mengen und die gleichen Bestandteile verwendet, PROSOBEL L60 wird jedoch durch PROSOBEL-L85 ersetzt.
Beispiel 3 Es wird eine einzige Zweischichttablette hergestellt, die durch physikalische Kombination (Kleben) von zwei „Teiltabletten" (C)
für schnelle Freisetzung und (D) für langsame Freisetzung gebildet wird und die den Wirkstoff enthält, dem herkömmliche
Arzneiträger sowie PROSOBEI-L85 bzw. L60 (die gleichartige Ergebnisse erbringen) zugesetzt werden. Das ganze bildet ein therapeutisches System, das die kontrollierte Freisetzung der Applikationsdosis und der Erhaltungsdosis
ermöglicht.
Die bevorzugten Antoile dieser Teiltabletten sind:
Teiltablette C (in Gew.-%) 23,4
Oxodipincopräzipitat 70,1
ELCEMA-G 250 6,5
PRIMOJEL (Carboxymethyl-Stärke) 100
Teiltablette D (in Gew.-%) 22
Oxodipincopräzipitat 50
PROSOBEL (L 85 oder L 60) 8
HPMC 6
Stärke 4
Lactose 8
COMPRITOL 1
Talk 1
Mg-Stearat
100
Als Beispiel wird die Teiltablette C mit 5mg Oxodipin und die Teiltablette D mit 10,15,20mg Oxodipin dosiert, wodurch Einheitsdosierungen mit 15,20 und 25mg Oxodipin verfügbar werden. Die neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formen waren Gegenstand von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen. Figur 1 drückt den Prozentsatz an im menschlichen Organismus (Darmsaft) absorbiertem Wirkstoff bei einer gleichen Dosis für
reines Oxodipin (Pulver) und in fester Lösung von Oxodipin-Polyvinylpyrrolidonsopräzipitat (mit 20% Oxodipin) aus. Es isterkennbar, daß im Fall der festen Lösung eine sofortige und massive Oxodipin-Freisetzung erfolgt (was die bereitsbeschriebenen Nebenreaktionen hervorrief), während im Fall des reinen Oxodipins nicht mehr als eine 20%ige Absorptionerreicht wurde, was ungenügend ist.
Die Kapseln F und G (nach Beispiel 2) wurden 6 gesunden, freiwilligen Personen verabreicht, und die Oxodipin-Plasma-Spiegel
sowie der Prozentsatz an absorbiertem Oxodipin wurden über den gesamten Zeitraum von 24 Stunden kontrolliert. Die
Ergebnisse wurden mit denen verglichen, die mit den bekannten Formen (hydroalkoholische Lösung, Copräzipitat, reines Oxodipin-Pulver) erreicht wurden. Figur 2 stellt die nach 3 Stunden aufgestellten Ergebnisse dar und verdeutlicht maximale Konzentrationen, die im Vergleich zum Copräzipitat um die Hälfte herabgesetzt sind. Figur 3 zeigt, daß die aus den PROSOBEL enthaltenden Gelatinekapseln absorbierten Anteile zwischen einer zu schnellen
(Copräzipitat) oder zu langsamen Absorption (Pulver) liegen, was der Beweis für eine bessere Absorptionskontrolle mit
PROSOBEL ist. Andererseits ist zu sehen, daß die ausgewählte PROSOBEL-Art (L60 oder L85) das In-vivo-Ergebnis beim Menschen nicht
beeinflußt.
Sechs gesunden freiwilligen Personen wurden Tabletten nach Beispiel 3 mit Dosen von 15,20 und 25mg Oxodipin verabreicht. Figur 4 und Tabelle I stellen die Entwicklung der Plasmakonzentrationen dar, die über den gesamten Zeitraum von 24 Stunden
kontrolliert wurde. Die Ergebnisse werden mit denen verglichen, die nach Verabreichung des Pulvers und des Copräzipitats auforalem Wege erhalten werden.
Das Beispiel der 20-mg-Tablette wird entwickelt und mit der gleichen Dosis bei den bekannten Formen verglichen (Tabelle II). Dieser Vergleich unterstreicht, daß die erreichten und kontrollierten Spiegel zwischen denen liegen, die aus den bekannten Formen hervorgehen (Figur 5), und daß sie über den Zeitraum von 24 Stunden völlig gleich verteilt sind. Es ist insbesondere
festzustellen, daß das Copräzipitat in weniger als einer Stunde zu einer Blutkonzentration von 95ng/ml Serum führt und daß
Figur 5 die entsprechende Kurve erst ab 1,50 h (43 ng/ml) aus Gründen der Übersichtlichkeit der Zeichnung zeigt. Die Analyse der Ergebnisse (Figur 6) bestätigt die gute Kontrolle der Auflösung-Absorption des Wirkstoffes aus der Tablettenform. Die in Tabelle III angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die Bioverfügbarkeit einer jeden Form nach Ablauf von 12 Stunden beim Copräzipitat vollständig (100%), beim Pulver von reinem Oxodipin gering (31 %) und bei Tabletten ausgezeichnet (86 bis 92%) ist. Diese Ergebnisse wurden durch diejenigen bestärkt, die der Anmelder mit weiteren Dihydropyridinen und vor allem dem NIFEDIPINE erzielt hat. Figur 7 zeigt das parallele Verhalten zwischen Oxodipin und Nifedipin. Die Lösungskinetiken, die bei diesen beiden Dihydropyridinen sehr schnell sind (Nifedipin im Rohzustand stark wasserlöslich), wurden durch Zusatz von PROSOBEL in den
gleichen Mengen wie in Beispiel 2 und 3 beherrscht.
Daraus ist der Schluß zu ziehen, daß PROSOBEL für den Fachmann auf recht unerwartete Weise die Lösung im wäßrigen Milieu
verlangsamt und die Erzielung ursprünglicher und neuer pharmazeutischer Formen von Dihydropyridinen mit kontrollierter
Bioverfügbarkeit möglich macht.
Natürlich soll durch die aufgeführten Beispiele die Erfindung nicht eingeschränkt werden, die voll anwendbar und wirksam ist, wenn die PROSOBEL enthaltende Mischung in Form von Granulaten, Kapseln oder in jeglicher anderen festen oder halbfesten Form, wie zum Beispiel als Schleimhautgel oder als Paste oder auch als Suspension, vorliegt. Je nach der betrachteten Form oder je nach Wasserlöslichkeit des eingesetzten Wirkstoffes hat das Experiment gezeigt, daß durch die Zugabe von 10 bis 70% PROSOBEL die Bioverfügbarkeit d6s Medikamentes den gewünschten Plasmaspiegeln angepaßt werden kann.
Tabelle I
Tablette 16 mg Tablette 20 mg Tablette 25 mg
Konzentration Konzentration Konzentration
Zeit(h) in ng/ml in ng/ml in ng/ml
0,00 0,0 0,0 0,0
0,17 2,0 1,8 2,9
0,33 10,0 11,9 12,0
0,50 19,5 17,2 16,1
0,66 19,9 18,1 17,0
0,83 17,8 17,1 18,6
1,00 17,0 16,2 15,7
1,25 18,2 14,2 14,4
1,50 16,4 12,8 14,3
2,00 16,0 12,3 12,0
3,00 12,2 13,8 14,4
4,00 8,0 12,5 14,7
6,00 3,7 8,4 9,3
8,00 2,0 4,2 5.G
10,00 1,7 3,4 4,3
12,00 1,6 2,8 3,2
14,00 0,9 2,1 2,8
24,00 — 1,0 1,3
28,00 - 0,6 0,6
Plasmakonzentration, die nach einmaliger Gabe der Tabletten mit 15,20,25mg bei β gesunden Personen beobachtet wurden (Mittel). Tabelle Il
Pulver 20 mg Copräzipitat20mg Tablette 20 mg
Konzentration Konzentration Konzentration
Zeit(h) in ng/ml in ng/ml in ng/ml
0,00 0,0 0,0 0,0
0,17 1,2 1,4 1,8
0,33 1,4 28,9 11,9
0,50 2,7 76,3 17,2
0,66 4,2 95,5 18,1
0,83 5,0 93,4 17,1
1,00 6,0 75,8 16,2
1,25 6,8 55,7 14,2
1,50 6,5 43,4 12,8
2,00 6,2 28,2 13,3
3,00 5,1 15,7 13,8
4,00 4,0 10,5 12,5
6,00 2,4 5,0 8,4
8,00 1,6 3,0 4,2
10,00 1,4 2,2 3,4
12,00 1,2 1,9 2,8
14,00 1,0 1,4 2,1
24,00 1,2 1,0 1,0
28,00 - - 0,6
Plasmakonzentrationen, die nach einmaliger oraler Gabe von droi Oxodipin-Formen bei 6 gesunden Personen beobachtet wurden (Durchschnitt).
Tabelle III
Dosisprozente, die nach Absorption und Leberpassage in den Organismus übergegangen sind
Zeit(h) Pl'lvnr Copräzipitat Tablette Tablette Tablette
20 mg 15mg 20 mg 25mg
0,00 - — - — —
0,17 2,5 32 2,4 2,1 5,9
0,33 1,6 60 12,6 12,1 15
0,50 · 4,5 75 26,2 20,3 23,5
0,66 6,6 87 32,7 24,5 26
0,83 7,0 93 35,5 26 28,1
1,00 9,3 96 38,9 31,9 28,3
1,25 11 96 46,4 31,0 30,5
1,50 11,4 97 50,2 33 32,8
2,00 14,0 97 59,0 41,1 39,2
3,00 16,6 100 68,7 51,0 48,1
4,00 18 100 72,7 61,7 53,7
6,00 19,8 100 74,5 71,1 61,0
8,00 21,2 100 75,6 74,8 63,8
10,00 22,6 100 77,2 78,5 66,6
12,00 23,8 100 79,2 81,1 68,2
relative Bioverfüg - - - - -
barkeit im Vergleich
zur Lösung 31% 100 86% 92% 88%
Fig. 1: Kinetik der intestinalen In-vivo-Lösung zweier Oxodipinpräparate beim Menschen. (Mittlere Ergebnisse bei 6 Personen)
1 %gelöst 2 feste Lösung (20%) 3 Pulver
Fig. 2: 1 Mittlere Versuchsperson 2 Copräzipitat 3 Lösung 4 Form F 5 Form G 6 Zeit Fig. 3: Mittlere Kinetiken
1 % in-vivo absorbiert 2 Pulver 3 feste Lösung 4 gelöst (%) 5 ungelöst (%) In-vivo-Lösungskinetiken in Abhängigkeit von der festen Lösung ( ) der Formen F (♦) und G (O) nach Beispiel 2 und des Pulvers «>)·
Die Darstellung dergelösten und ungelösten Gesamtanteile befindet sich für jede der Formen oben rechts. Fig. 4: 1 Mittel η = 6 Versuchspersonen 2 Tablette 25 mg 3 Tablette 20 mg 4 Tablette 15 mg Figur5-6: 1 Mitteln = 6Versuchspersonen 2 Copräzipitat 3 Tablette20mg 4 Pulver20mg Fig. 7: In-vitro-Lösungskinetiken in Abhängigkeit von der Zeit bei gleichen Oxodipin- und Nifedipin-Präparaten mit PROSOBEL (unten oder ohne PROSOBEL (oben)
1 % gelöst 2 Zeit

Claims (16)

1. Verfahren zur Kontrolle der Bioverfügbarkeit eines oralen Medikamentes, das darin besteht, den wirkungslosen Arzneiträgern 10 bis 70Gew.-% natürliche Proteine beizugeben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die natürlichen Proteine aus Milch gewonnen werden.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, bei dem die natürlichen Proteine PROSOBEL sind.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung für eine kontrollierbare Bioverfügbarkeit, die mindestens einen Wirkstoff, der als Calciumhemmer wirkt, gewöhnliche Arzneiträger und natürliche Proteine enthält.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, bei der der calciumhemmende Stoff ein Dihydropyridin ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 oder 5, bei der der Wirkstoff Oxodipin ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 oder 5, bei der der Wirkstoff Nifedipin ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, bei dem die natürlichen Proteine aus Milch gewonnen werden.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 8, bei dem die Proteine PROSOBEL sind.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4,5,6,8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie Nifedipin und PROSOBEL L60 enthält.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4,5,6,8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie Oxodipin und PROSOBEL L85 enthält.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4,5,7,8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie Nifedipin und PROSOBEL L60 enthält.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4,5,7,8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie Nifedipin und PROSOBEL L85 enthält.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, nach einem der Ansprüche 4 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer Gelatinekapsel enthalten ist, die eine Einheits-Tagesdosis darstellt.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten vorliegt, die eine Einheits-Tagesdosis darstellen.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Tablette aus zwei Schichten besteht, wobei eine der Schichten die Applikationsdosis zur schnellen Freisetzung und die andere diejenige mit langsamer Freisetzung enthält.
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