DD284226A5 - Verfahren zur herstellung von 6-aminosubstituierten 5-methyluracilen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 6-aminosubstituierten 5-methyluracilen Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-aminosubstituierten 5-Methyluracilen. Anwendungsgebiet ist die chemische oder pharmazeutische Industrie. Erfindungsgemaesz werden aus 6-Fluorthymin mit primaeren Aminen Produkte der Formel 1 erhalten. Die erfindungsgemaesz erhaeltlichen Verbindungen sind gegen das humane Cytomegalie-Virus (HCMV) wirksam. Formel I{Herstellung; 6-aminosubstituierte 5-Methyluracile; Umsetzung; antivirale Mittel; Anti-HCMV-Mittel}
Description
IV.
worin R Wasserstoff, eine aliphatische offenkettige C1-C8-Alkylgruppe, deren Wasserstoffatome durch einen oder mehrere, gegebenenfalls unterschiedliche Substituenten, wie Halogen, die Azido-, Nitro- bzw. Aminogruppe ersetzt sind, eine cyclische Alkylaminogruppe, R1, R2, R3 Wasserstoff, Halogen, die Nitro-, die Amino-, eine Alkoxy-, eine Alkyl- bzw. eine Alkylaminogruppe und η einen Zahlenwert von 1 bis 6 bedeuten, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Erhitzen innerhalb von 1 bis 6 Stunden durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit einem primären Ai Tin der allgemeinen Formel III oder IV in N-Meihylpyrrolidon erfolgt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-aminosubstituierten 5-Methyluracilen der allgemeinen Formel I,
in der R die Aminogruppe, eine aliphatische offenkettige C,-C8-Alkyli minogruppe, deren Η-Atome durch einen oder mehrere gegebenenfalls unterschiedliche Substituenten, wie Halogen, die Azido-, Nitro- bzw. Aminogruppe ersetzt sind, eine cyclische Alkylaminogruppo bzw. eine Arylaminogruppe darstellt, in der das Aromatensystem solche Substituenten wie Halogen, die Nitro-, die Amino-, eine Alkoxy-, eine Alkyl- bzw. eine Alkylaminogruppo besitzt, wobei gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom des aromatischen Rings durch Stickstoff und Sauerstoff ersetzt ist.
McCalfrey et al. beschreiben im US-Patent 4576948 die Darstellung von substituierten 6-Arylaminouracilen, die in p-Stellung eine Amino- bzw. Methoxygruppe besitzen und sich als Inhibitoren der Aktivität der terminalen Desoxyribonucleotidyl Transferase erwiesen.
Weiterhin haben sich 6-Arylhydrazino- bzw. 6-Aryldminouracil als potente Inhibitoren einer replikativen DNA-Polymerase, einer bakteriellen DNA-Polymerase III, erwiesen (BROWN, N. C. and WRiQHT, G.l-., Pharmac. Ther. 1977,1,437-456. Jedoch wird nur eine geringe Anzahl von Enzymen, des Polymerase HI-Typs von gram-positiven Bakterien durch diese Uracilderivate in ihrer Aktivität gehemmt. Hemmstoffe, die in der 5-Position des Uiocils einen die elektronenabhängigen Eigenschaften des Heterocyclus beeinflussenden Substituenten besitzen, sind bisher unbekannt.
Die Erfindung hat das Ziel, ein geel·, netes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von 6-aminosubstituierten 5-Methyluracilen der allgemeinen Formel I zu entwickeln.
bereitzustellen.
primären Amin der allgemeinen Formel II,
H2N-R' Il
worin R' einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 C-Atomen, dessen Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Substituenten, wie Halogen, die Azido-, Nitro- bzw. Aminogruppe substituiert sind, bzw. einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, bzw. mit einem primären Amin der allgemeinen Formel III,
worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, Halogen (F, Cl, Br), eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Alkoxy- oder Alkylgruppe bedeuten, wobei ein Kohlenstoffatom des aromatischen Ringsystems durch Stickstoff bzw. Sauerstoff ersetzt sein kann, bzw. mit einem primären Amin dor allgemeinen Formel IV
Ηι
worin R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und η einen Wert von 1 bis 6 annimmt, zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion wird im allgemeinen in der Weise ausgeführt, indem 3-5mMol des entsprechenden Amins der allgemeinen Formel II, III bzw. IV mit 1 mMol 6-Fluorthymin für 1 bis 6 Std. erhitzt werden. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird das überschüssige Amin bzw. das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die jeweilige Verbindung der Formel I aus dem Rückstand kristallin erhalten. Kristalline Aminoverbindungen I mit Verbindungen der allgemeinen Formel III bzw. IV werden bevorzugt durch Erhitzen in N-Met*·./!pyrrolidon als Lösungsmittel mit 6-Fluorthymin erhalten. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind nou. Sie sind Hemmstoffe von bakteriellen und viralen DNA-Polymerasen. Sie sind wirksam gegen das humane Cytomegalie-V' us (HCMV). Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
-3- 784
e-n-Butylamlno-S-methyluracll 144mg (1 mMol) β-Fluorthymin und 300mg (4mMol) n-Butylamln werden für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Stoffe werden anschließend i. Vak. entfernt. Aus dem Rückstand wird mit heißem Wasser die Titelverbindung erhalten.
MS: m/z 197 (C8H16N3O2, M+).
ε-Methyl-e-n-propylamlno-uracll Ein Gemisch aus 300 mg (5mMo!) n-Propylamin und 144 mg (1 mMol) 6-Fluorthymin wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen der flüchtigen Bestandteile i. Vak. wird aus Ethanol die gewünschte Verbindung gewonnen.
F.262°C{Zers.).
MS: m/z 183 (C8H13N3O2, M+).
144mg β-Fluorthymin werden mit 600mg (5mMol) 2,4-Dimethylanilin für 4 Stunden auf 15O0C erhitzt. Die flüchtigen Substanzen werden i. Vak. entfernt. Der Rückstand wird über eine kurze Kieselgelsäule filtriert (CHCI3/5% Methanol - CHCL3/15% Methanol), wobei das gewünschte Produkt erhalten wird, das aus Essigester umkristallisiert wird.
MS: m/z 245 (C13H16N3O2, M+).
6-(2-Methoxyan!llno)-5-methyluracll Analog dem Beispiel 3 wird die Titelverbindung erhalten.
F. 240-2410C (Essigester).
MS: m/z 247 (CUH13N3O3, M+).
6-(2-Chloranllino)-5-methyluracll Die Verbindung wird analog Beispiel 3 gewonnen.
F. 278-2790C (Essigester).
MS: m/z 251 (C11H10N3O2CI, M+).
5-Methyl-6-(pyrldln-2yl-amino)uracil 470mg (5mMol) 2-Aminopyridin und 144mg (1 mMol) β-Fluorthymin werden in 2ml N-Methyl-pyrrolidon suspendiert und für 4 Stunden auf 15O0C erhitzt. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. erhaltene Rückstand wird über eine kurze Kiessigelsäule filtriert (CHCI3/Methanol: 9/1). Die Titelverbindung wird aus Essigester umkristallisiert.
F. 333-3350C.
MS: m/z 218 (C10H10N4Oj, M+).
5-Methyl-6-(2-phenylothylamlno)-uracll Aus 3-Phenylethylamin und 6-Fluorthymin wird analog dem Beispiel 6 ein Rohpro ikt erhalten, das aus Aceton umkristallisiert
MS: m/z 245 (C13H16N3O2, M+).
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von 6-aminosubstituierten 5-Methvluracilen der allgemeinen Formel Üworin R die Aminogruppe, eine aliphatische offenkettige Cr-Ce-Alkylaminogruppe, deren Wasserstoffatome durch einen oder mehrere, gegebenenfalls unterschiedliche Substituenten, wie Halogen, eine Azido-, Nitro- bzw. Aminogruppe bzw. eine Arylaminogruppe, in der das Aromatensystem Substituenten, wie Halogen, die Nitro-, die Amino-, eine Alkoxy-, eine / Ikyl- bzw. eine Alkylaminogruppe besitzt, wobei ein Kohlenstoffatom des aromatischen Ringes gegebenenfalls durch Stickstoff oder Sauerstoff ersetzt ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Fluorthymin, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel mit einem primären Amin der allgemeinen Formel II, III oder IV,H,N' R
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| DD32935789A DD284226A5 (de) | 1989-06-07 | 1989-06-07 | Verfahren zur herstellung von 6-aminosubstituierten 5-methyluracilen |
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| DD (1) | DD284226A5 (de) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004014868A3 (en) * | 2002-08-13 | 2004-06-03 | Warner Lambert Co | Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
-
1989
- 1989-06-07 DD DD32935789A patent/DD284226A5/de not_active IP Right Cessation
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