DD277069A5 - Ether und thioether mit therapeutischer wirkung, ihrer herstellung und pharmazeutische verbindungen, die sie enthalten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit mucolytischer und antitussiver Aktivitaet. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin Ar ein wahlweise substituierter Phenylring ist; B eine einzelne Bindung, eine Gruppe (CH2OCH2)n, wobei n gleich 1 oder 2 ist, ein 2,4-disubstituierter 1,3-Dioxolanring oder ein 2,4-disubstituierter 1,3-Thioxolanring ist, R eine Einfachbindung, eine wahlweise substituierte Methylen- oder Ethylengruppe ist und T ein 2-, 3- oder 4-Pyridyl, eine wahlweise salifizierte oder veresterte Karboxygruppe oder eine Karboxamidgruppe ist. Diese Verbindungen sind von Nutzen bei Erkrankungen der Atemwege. Formel (I)
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit mueolytischer und antitussiver Aktivität. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Es ist bekannt, für die Behandlung von Bronchialhyperreaktivität, von der angenommen wird, daß sie teilweise eine Folge von pntzündlichen Zuständen im Tracheal-Atmungsweg ist, Bromhexin und Sobrerol anzuwenden.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit höherer mueolytischer und antitussiver Aktivität.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschton Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Verbindunnen der allgemeinen Formel I
R2- (Ar) -U-CM2- ( D ) -Cl I?-X-R-T
hergestellt,
worin Ar oin unsubstituiortor odor polysubstituiortor Phenyiring ist;
B aus dor Gruppo ausgewählt wird, dio bestoht aus oinor Valenzbindung, -(CH2O-CHj)n, und einer 1,3-Dioxolan-2,4-diyl- oder 1,3-Thioxolan-2,4-diylradikalgruppo, dio indifferent mit den restlichen Teilen des Moleküls durch die C(2)-und C(4)-Kohlonstoffatomo dos hotorozyklischen Rings gebunden sein kann;
X gloich Schwofol odor Sauerstoff ist;
T oin 2-, 3- odor 4-Pyridyl, Karboxyl, -CO2R6, -COR6, -CO2NH2, -CONRdRe, -CO-NH-CH(Rc)-CO2Ra oder eine Di-(C1-C4)-alkylamino-(C,-C4)-alkylaminokarbonyl-, Hydroxy-, (C1-Ct)-AIkOXy-(Ci-C4Iu!! " v;inokarbonyl-, Di-(C1-C4)-alkylamin'-> (C1-C4)-alkoxy-!C1-C4)-alkylaminokarbonyl- oder 2-, 3-, 4-, Pyridylmethylaminokarbonylgruppe ist; R-(CH2In-,-CH(R4)-,-CH. CH(NH2)-odor-CH2-CH(NH-CORa)-GrUPPe darstellt;
R,, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Wasserstoff, einer Hydroxy-:(C,-C5-Alkyloxygruppe, einem (C1-C4I-AIkVl, (C1-C4I-AIkOXyI, (C2-C4)-Alkenyl, Halogen, einer (C1-C5-Azylaminogruppe, Phenyl, einer Phenoxygruppe, einem lmidazol-1-yl, Karboxyl, (Ct-CaJAIkoxykarbonyl, Karboxy-(C|-C4)-alkyl;
R4 eine (C1-C4I-AIkVl- oder eine (Cr-C4)-Alkenylgruppe ist;
Ra Wasserstoff oder eine (C,-C4)-Alkylgruppe ist;
R6 eine (d-Cel-Alkylgruppe ist, wahlweise substituiert durch (C1-Cs)-AIkOXy-, Karboxyl-, (Ci-Cd-Alkylamino-, Di-(C1-C4-Alkylamino-, Morpholin-N-yl-, Piperidin-1 -yl-, 4-(Cl-C4)-Alkylpiperazin-1 -yl-, (Cj-Cel-Alkenyl-, Phenyl- oder PhCnVl-(C1-C6)-alkylgruppen;
Rc gleich Wasserstoff oder einer (C1-C6I-AIkVl- oder (C6-C14)-ar-(C1-C4)-Alkyl oder einer Heteroalkylgruppe mit einem Rest einer natürlichen α-Aminosäure ist und
Rd und Re, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein (C,-C6)-Alkyl, wahlweise substituiert durch eine (C1-C6)-Alkoxygruppe, Morpholin-N-yl, Piperidin-1-yl, 4-(Cl-C4)-Alkylpiperazin-1yl, Hydroxy-ICt-C.il-alkoxy-fC^GO-alkyl oder eine Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkylgruppe sind oder Rd und Re zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring bilden, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Morpholin-N-yl, Piperidin-1-yl und 4-(Ci-C4)-Alkylpiperazin-1-yl besteht.
In den Rahmen der Erfindung einbezogen sind auch pharmazeutisch akzeptable Salze, optische Antipoden, d. h., die einzelnen Enantiomere, Gemische von optischen Antipoden, Diastereomere und Gemische von Diastereomeren von Verbindungen mit der Formel I.
Die oben genannten Karboxygruppen können wahlweise mit einem Ammonium- oder einem alkalischen Kation in ein Salz übergeführt werden.
Unter dem Begriff Halogen sind Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise aber Brom und Chlor, zu verstehen.
Das Aralkylradikal kann ein Phenyl-fC^CO-alkyl oder ein Naphthyl-(C1-C4)-Alkyl sein.
Unter einem (C1-C6I-AIkVl, einem (Ce-C14)-ar-(C1-C4)-Alkyl und einem heterozyklischen Rest einer natürlichen α-Aminosäure versteht man beispielsweise N-Alanyl, N-Valinyl, N-Phenylalanyl, N-Methionyl oder N-Histidinyl.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Zusatzsalze mit pharmazeutisch akzeptablen Basen, wenn die Verbindungen mit der Formel I eine freie Karboxylgruppe haben, und Zusatzsalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wenn die Verbindungen ηit der Formel I einen basischen, organischen Abschnitt haben.
Typische Beispiele für nichttoxische und pharmazeutisch akzeptable Basen sind organische Basen, z. B. Amine wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Diisopropylamin, N-Methyl-N-hexylamin, Tromethanin, Zyklohexylamin, N-Methyl-N-zyklohexylamin, a-Phenylethylamin, ß-Phenylethylamin, Ν,Ν-Dimethylethanolamin, N,N-Diethylethanolamin, Ethylendiamin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, Galaktamin, N-Methylglukamin, Ephedrin, Lysin, Arginin, und anorganische Basen wie Hydroxyde von Alkali- und Erdalkalimetallen sowie Zink- und Aluminiumhydroxide.
Typische Beispiele für nichttoxische, pharmakologisch akzeptable Säure sind organische Säuren, beispielsweise Essig-, Ameisen-, Propion-, Fumar-, Tartar-, Malein-, Äpfel-, Malon-, Benzoe-, Salizyl-, 3,4,5-Trimethoxybonzoe-, Methansulfon-, Benzensulfon-, Kamphorsulfon-, Milch-, Asparagin-, Glutamin-, L- oder D^-Phenylthiazolidin-B-karboxylsäure, Zystin und Zystein, und anorganische Säuren wie Salpeter-, Phosphor-, !»chwefel-, Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure.
Nach der Erfindung können Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxygruppen ci^e lineare oder verzweigte Kette haben.
Nichteinschränkende Beispiele für Verbindungen nach der Erfindung sind solche, bei denen die Gruppe
R1 R2-(Ar)R3
gleich Phenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2- oder4-Methoxyphenyl, 2-Methoxy-4 allylphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl, 3,5-Ditert. Butoxy-4-hydroxyphenyl, 4-Azetamidophenyl, 4-Ethoxykarbonylkarboxyamidophenyl, 4-(lmidazol-iyl)-2-allylphenyl ist. B ist eine einzelne Bindung oder eine 1,3Dioxolan-4,2-diyl-, eine 1,3-Thioxolan-4,2-diyl, 1,3-Thioxolan-2,4-diyl- oder eine 1,3-Dioxolan-2,4-diylgruppe mit der Formel
-o
>
ο ·-
und X-R-T eine der Gruppen mit den oben angegebonen Formeln sind
Bosondors bovorzugto Boispiole für Vorbindungen ncch der Erfindung sind:
- Ethyl-4-/4-(2-Müthoxyphonoxy)-mothyl-(E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/-3-oxabutanoat;
- 3-Oxa-4-/4-(2-mothoxyphonoxy)-methyl-(E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Oxa-4-/4-(2-mothoxyphenoxy)-methyl-(Z)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
·- 3-Oxa-4-/4-(2-mothoxyphenoxy)-mothyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3Oxa-4-/4-(3,5-Diterbutyl-4-hydroxyphenoxy)-mothyl-(Z,Fi-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Oxa-4-/4-(3,5-Dimothoxy-4-hydroxyphonoxy)methyl-(Z, /-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesaure;
- 3-Oxa-4-/4-(3,4,5-Trimelhoxyphenoxy)mothyl-(Z,E;(1,3)-uioxolan-2-yi/butanoesäurG;
- 3-Oxa-4-/4-(2-mothoxy-4-allylphonoxy)-mothyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Oxa-4/4-(2-methoxyphonoxy)mothyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(2-methoxyphenoxy)-methyl-(Z,E)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(2-phenoxy)methyl-(Z)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(4-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1l3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(2-metnoxyphenoxy)methyl-(E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(2-hydroxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure:
- 3-Thia-4-/4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(4-imidazol-1-ylphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(3,5-diterbutyl-4-hydroxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(4-azetamidophenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanosäure;
- 3-Thia-4-/4-(2-methoxy-4-allylphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 2-(Azetylamino)-4-thia-5-/4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/pentanoesäure;
- 2-(Azetylamino)-4-thia-5-/4-(4-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/pentanoesäure;
- 2S-/4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/methylthiopropionylglyzin;
- 3-Thia-4/4-(2-rnethoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-thioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(4-methoxyphenoxy)methyl-(Z,EM1,3)-thioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-{3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-thioxolan-2-yl/''"anoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(4-imidazol-1-yl)phenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-thioxolan-2-yl/bulanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(4-azetamidophenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-thioxolan-3-yl/bulanoesäure;
- 2-Azetylamino-4-thia-5-/4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-thioxolan-2-yl/pf -;anoeijäure;
- 2-A2etylamino-4-thia-5-/4-(4-methoxyphenoxy)methyl-(1,3)-thioxolan-2-yl/pentt jesäure;
- 3-Thia-4-/2-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-4-yl/butanoesäure;
- Methyl-2-(S)-azetylamino-4-thia-5-/2-(2-methoxyphenoxy)-methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-4-yl/pentanoat;
- 3-Thi3-5-(2-methoxyphenoxy)-p8ntanoesäure;
- 3-Thia-5-(4-methoxyphenoxy)-pentanoesäure;
- 3-Thia-5-(2,3,4-trimethoxyphenoxy)pentanoesäure;
- 3-Thia-5-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenoxy)pentanoesäure;
- 3-Thia-5-(3,5-diterbutyl-4-hydroxyphenoxy)pentanoesäure;
- 3-Thia-5-(4-imidazol-1-ylphenoxy)pentanoesäure;
- 3-Thia-4-(4-azetamidophenoxy)pentanoesäure;
- 3-Thia-5-(2-methoxy-4-allylphenyl)pentanoesäure;
- 1-(3-Pyridylmethylthio)methyl-4-(2-methoxyphenoxy)methv!-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-2-(3-Pyridylmethylthio)methyl-4-(2-methoxyphenoxy)-methyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-4-(3-Pyridylmethylthio)methyl-2-(2-methoxyphenoxy)-methyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-2:(3-Pyridylmethylthio)methyl-4-(methoxyphenoxy)-methyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-2-(3-Pyridylmethyllhio)methyl-4-(2-methoxyphenoxy)-methyl-(1,3)-Thioxolan;
- 1-(3-Pyridyl)-2-thia-4-(4-methoxyphenoxy)butan;
- 1 -(3-Pyridyl)-2-thia-4-(azetamidophenoxy)butan;
- 1-(3-Pyridyl)-2-thia-4-/4-(imidazol-1-yl)phencxy/butan;
- 1 -(3-Pyridyl)-2-thia-4-/2-methoxy-4-allylphenoxy/butan;
- N-(3-Pyridyl)methyl,3-thia-4-/4-(2-methoxyphenoxy)methyl-cis-trans-dioxolan-2-yl/butanoesäureamid;
- N-(3-Pyridyl)methyl,3-thia-5-(2methoxyphenoxy)pentanoesäureamid;
- N-(3-Pyridyl)-3-thia-5-(4-methoxyphenoxy)pentanoesäureamid;
- N-(3-Pyridyl)-3-thia-5-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)pentanoe-säureamid;
- N-(3-Pyridyl)methyl-3-thia-4-/4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäureamid;
- N-(3-Pyridyl)methyl-3-thia-4-/4-(4-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäureamid;
- N-(3-Pyridyl)methyl-3-thia-4-/2-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-4-yl/butanoesäure;
- N-(3-Pyridyl)methyl-3-thia-4-/4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-4-yi/butanoesäureamid;
- N-(3-Pyridyl)methyl-3-oxa-4-/4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl'butanoesäureamid.
Die Verbindungen nach der Erfindung mit der Formel I werden durch ein Verfahren hergestellt, bei welchem die Verbindung mit der allgemeinen Formel Il
(Ar)-O-CH2-(B)-GH2-Z (ii)
roogiort wird mit oinor Vorbin'king mit der allgemeinen Formol III
IT) - (R) - W , (III)
worin R, R1, Rj, R3, Ar, B und T wie oben definiert sind und Z und W gleich OH odor -SH sind, während das andere Glied ausgewählt wird aus der Gruppo, clio aus Halogon, Thioazetat, Azetat, Mosylat oder Tosylat besteht. Die Reaktion zwischen einer Verbindung mit dor Formol Il und oinor Vorbindung mit dor Formel III wird durch Reagieren von stöchiomotrischen Mengen dieser Roagunzien in oinem geeigneten Lösungsmittel bei Vorhandensein einer stöchiometrirschen Menge oder eines geringen Überschusses einer Baso durchgeführt. Geoignete Boson sind Alkali- oder Ei dalkalimotallhydroxide, -karbonato oder alkoholate. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Isopropanol, tort-Butanol, Wasser oder deren Gemischo
Geeignete Basen können auch Natrium- oder Kaliumhydride in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Benzen, Toluen, Xylen, Isooktan, einem Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert-Butylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diglym; Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, sein. Die Reaktion wird bei einer Temperatur ausgeführt, die zwischen -20°C und der Rücklauftemperatur des Lösungsmittels liegt, oder aber bei Temperaturen, die 1000C nicht übersteigen, und die Reaktionszeit kann zwischen einigen Stunden und einigen Tagen liegen. Wenn in den Verbindungen mit der Formel Il und III eines der Symbole W und Z für eine freie Thiolgruppe steht, wird die Reaktion bei Zimmertemperatur bei Vorhandensein eines geringen Molüberschusses an Natriumethoxid, vorzugsweise in Ethanol, ausgeführt, und sie ist in der Regel in zwei Stunden abgeschlossen. Wenn in den Verbindungen mit der Formel Il und III eines der Symbole W und Z für OH steht, wird die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, bei Vorhandensein eines leichten Molüberschusses eines alkalischen Hydrids, beispielsweise von Natriumhydrid, ausgeführt, und sie ist in 3 Stunden abgeschlossen.
Nachstehend haben aus Gründen der Kürze für die allgemeinen Formeln verwendete Symbole die gleiche Bedeutung, wenn im Zusammenhang nichts Gegenteiliges angegeben wird. Verbindungen mit der allgemeinen Formel Il sind bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Insbesondere wird die Herstellung von Verbindungen II, bei denen B gloich
ist, nach dem folgenden Schema 1 hergestellt und zusammengefaßt werden:
R-(Ar)OH +
(IV)
r OH
- OH
L- Cl
(Ar)-O-CH
Rl
\ Rr(Ar)-O-CH-
(V)
"O, -0
ro
Λ I
R-(Ar)-O-CH. fe'
(VI)
(Ar)-O-Ch
y~ ι 2
(VIII)
(VII)
worin Z' gleich Cl, Br ist und Z" gleich OCOCH3 oder SCOCH3 ist und Z'" gleich OH oder SH ist.
Die Verbindungen IV, die kommerziell erhältlich sind oder nach bekannten Methoden hergestellt werden, werden mit einem 10%igen Molüberschuß eines 3-HaIo-1,2-propandiols bei Vorhandensein einer Base, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in Wasse. oder Natriumethoxid in Ethanol nach dem J.Org.Chem. (1950), S.4986, zur Herstellung von Diolen mit der allgemeinen Formel V 'eagiert.
Die Verbinungen mit der allgemeinen Formel Vl, bei denen Z'Halogen ist, worden durch Reaktion von Verbindungen mit der Formel V mr einem Dimethyl- oder Diethylazets'. eines a-Halogenaldehyds bei Fehlen eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 5OX und 15O0C bei Vorhandensein ode· Fehlen von katalytischer) Mengen von p-Toluensulfon- oder Sulfosalizylsäure in einem Molbereich von 10% bis 25% gegenüber dem Diol oder eines lonenaustauschharzes in saurer Form hergestellt.
Die Reaktion wird unter einer Stickstoffatmosphäre durch Erhitzen des Gemisches von Diol V mit dem geeigneten a-Haloaldehydazetal (in einem Molüberschuß von 10% bis 150%) durchgeführt, wobei der gebildete Alkohol durch Destillation ontfernt wird. Vorzugsweise) wird ein 20%iger Mulüberschuß an a-Chloro- oder a-Bromoazetaldehyddimethyl- (oder -diethyl-)azetal, ein 10%iger Molüberschuß der p-Toluensulfonsäure mit dem Diol mit der Formel V bei einer Temperatur von 80°C rongiort, wobei Methanol oder Ethanol ausdestilliert werden.
Die Verbindungen Vl, boi denen Z' Jod ist, können leicht durch Behandlung einer Verbindung mit der Formel Vl, in welcher Z' gleich Cl oder Br ist, mit einem Überschuß an Kaliumiodid nach den bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umwandlung oinor Verbindung mit der Formel Vl in eine Verbindung mit der Formel VII, in welcher Z" gleich CH3COS oder CH3COO ist, wird durchgeführt durch Behandlung einer Verbindung mit der Formel Vl mit einem Alkaliazetat oder Thioazetat (in oinom MoliJborschuß von 100% bis 300%). Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylazetamid, Esomethylphosphotriamid, Azeton, Azetonitril oder Wasser oder deren Gemischen durchgeführt, woboi die Temperatur in einem Bereich von 0°C bis 1000C gehalten wird, während die Zeitdauer zwischen einer Stunde und mehreren Tagon liegt.
Der Halogen-Azetat-Austausch wird vorzugsweise in Dimethyl-sulfoxid, bei 700C, mit Kaliumazetat in einem Molüberschuß von 100% ausgeführt, und die Reaktion ist nach 3 Stunden abgeschlossen. Der Halogen-Thioazetat-Austausch wird vorzugsweise in Azeton, beispielsweise Kaliumthioazetat (Überschuß von 300%) bei Zimmertemperatur ausgeführt, wobei die Reaktion in der Regel nach einer Nacht abgeschlossen ist.
Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel VIII, bei denen Z"' OH oder SH ist, können gegebenenfalls durch Hydrolyse der entsprechenden Azetate und Thioazetate mit wäßrigen, konzentrierten Lösungen von Ammoniumhydroxid in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Dimethoxyethan, Diglyme, Triglyme, DMSO, TMF oder deren Gemischen, bei Zimmertemperatur in der Atmosphäre eines inerten Gases hergestellt werden; die Reaktionszeit kann zwischen einigen Minuten und eingen Tagen liegen. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dimethoxymethan; die Reaktion ist in der Regel nach 3 Stunden, bei Zimmertemperatur und unter der Atmosphäre eines inerten Gases abgeschlossen. Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel I, bei denen B gleich
können nach Schema 2 hergestellt werden:
(V)
(Ar)-O-CH-CHO + HC
IX
(Ar)-O-CH
CH-Z"1
R.
R2 >(Ar)-
0-
CH2-Z'
•XII
XI
Die Oxydation der Diole X mit Natriumperjoriad nach „llfarmaco", Ed.Sc.9,156 (1956) ergibt das Midehyd IX, das dann mit den kommerziell verfügbaren 3-HaIo-1,2-propandiolen X reagiert werden kann, um die Dioxolane Xl zu ergeben.
Die Reaktion von Verbindungen X, bei denen Z' gleich Cl oder Br ist, mit Verbindungen IX (Dioxolan Xl-Bildung) kann durchgeführt werden durch Erhitzen eines Gemisches des Aldehyds IX mit einem Molüberschuß (10 bis 50%) von Diol X auf Rücklauftemperatur, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzen, Toluen oder Xylen, bei Vorhandensein eines Säurekatalysators, wie p-Toluensulfonsäure, Sulfosalizylsäure oder eines lonenaustauschharzep in saurer Form, durch azeotropfe Entfernung des Wassers, wobei die Zeit zwischen einer und zwölf Stunden beträgt.
Die anschließende Umwandlung einor Verbindung mit der Formel Xl (Z' = Cl oder Br) in eine Verbindung mit der Formel XII (Z"1 = OH oder SH) wird nach dem oben beschriebenen Verfahron ausgeführt, welches die Umwandlung einer Verbindung mit der Formel Vl in eine Verbindung mit der Formel VIII beschreibt.
Die Herstellung von Verbindungen mit der Formel I, bei denen B eine einfache Bindung is;, wird im Schema 3 zusammengefaßt:
(Ar)-OCH2-CH2-OH
XIII
XIVa
(Ar)-OCH2-CH2-Z
XIVc
Rn--^(Ar)-O-CH0-CH7-Z 2 / 2 2
XIVb
worin Ziv Tosylat oder Mesylat ist, Z' gleich Br oder Cl ist und Zv gleich SCOCH3 oder SH ist.
Die Aldehyde mit der allgemeinen Formel IX können, wenn das gewünscht wird, durch Natriumborhydrid in die entsprechenden
Alkohole XIII nach den bekannten Verfahren umgewandelt werden.
Die Verbindungen XIII können dann in die entsprechenden Tosylate oder Mesylate mit der Formel IVa durch Reaktion mit einem Mesyl- oder Tosylchlorid mit der Formel XIVa bei Vorhandensein eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Pyridin, umgewandelt werden. Diese Reaktionen sind in der chemischen Fachliteratur allgemein bekannt. Als Alternative dazu können Alkohole XIII in die entsprechenden Halide XIVc, bei denen Z'v Chlorooder Brom ist, umgewandelt werden durch Behandlung mit Thionylchlorid bzw. mit CBr4-Triphenylphosphin nach Santh.Comm.(1986) 16,1926.
Wie oben für die Herstellung von Verbindung mit der Formel VIII erwähnt wurde, können die Verbindungen XIV b, bei denen Zv gleich SCOCH3 ist, hergestellt werden durch Reaktion beider Verbindungen XIV a und XIVc mit Kaliumthioazetat. Thiole XIV b, bei denen Z gleich SH ist, können dann durch anschließende Behandlung mit Ammoniumhydroxidtriphenylphosphin hergestellt
werden.
Die Herstellung von Verbindungen I, bei denen B gleich
ist, kann im folgenden Schema 4 zusammengefaßt werden:
HS HO
XV
XVIa
(Ar)-O-CH.
XVIb
Die Roaktion zwischen Verbindungen IX und kommerziell verfügbaron Merkaptoalkoholen XV, bei denen Z' gleich Cl oder Br ist, kann unter Anwendung ähnlichor Reaktionsbedingungen wie den oben für die Reaktion von Verbindungen IX mit Diolen X beschriebenen ausgeführt werden. Die 1,3-Oxathiolane XVI a können dann in die entsprechenden Azetate, Thioazetate, Alkohole und ThIoIo mit der Formel XVI b, bei denen Zvl gleich OCOCH;,, SCOCH?, OH oder SH ist, nach den oben in der Dioxolan Xl-Reihe beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel I, bei denen B gleich
J>
können auch nach Schema 5 hergestellt werden:
-♦ R
Γ" OTP?
SCOCH.
XVII
2-,(Ar)-OCH
R3
XXa
XIX
- (Ar)-O-CH
XXb
unter Anwendung bekannter Verfahren; Monotosylate XVII werden durch die selektive Monotosylierung der primären Hydroxygruppe von Diol V gewonnen und mit einem Molverhältnis von 1:1 von Kaiiumthioazetat und Tetrabuty'ammoniumbromid (in einem Molüberschuß von 300% im Verhältnis zu den Verbindungen XVII) bei Zimmertemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie Azetonitril oder Azeton, reagiert, um Verbindungen mit dei Formel XVIII zu ergeben, di dann durch Ammonolyse in Thiole mit der Formel XIX umgewandelt werdon. Die anschließende Behandlung von Verbindungen mit der Formel XIX mit a-Haloazetaldehydazetalen ergibt die 1,3-Thioxolane mit der Formel XXa, bei denen Z' gleich Cl oder Br ist, deren Halogenatom transformiert wird, um Alkohole, Azetate, Thiole, Thioazetale, Mesylate oder p-Toluensulfonate mit der Formel XX b, bei denen zvii gleich OCOCH, CH3SO3-, CH3-C6H4-SO3-, -OH, -SCOCH3, -SH ist, unter Anwendung der Verfahren herzustellen, die oben für die Dioxolane VII und VIII beschrieben wurden. Um die Ausbeute zu verbessern und den Verbrauch an basischen Reagentien zu minimieren, kann die Azetylierung der Phenolgruppe, wenn eines der Symbole R), R2 oder R3 für eine Hydroxygruppe steht, auf Wunsch nach bekannten Verfahren durch Behandlung mit Az6taldehyd und anschließendes Entfernen der Azetatschutzgruppe durch milde Hydrolyse mit einer wäßrigen oder Ethanollösung von Natrium- oder Kaliumhydroxiden durchgeführt werdon.
Die Vorbindungen mit der Formol III sind kommerziell erhältlich oder sind bekannte Substanzon, dio unter Anwendung bekannter Methoden hergestellt werden. So können beispielsweise die Verbindungen mit der Formol III, bei denen T gleich 3-Pyridyl, R gleich CH2 und VV gleich Chlor ist, hergestellt werdon durch Behandlung von 3-Pyridinmethanol mit SOCI2; in einem anderen Fall kann dio letztgenannte Verbindung mit Mosylchlorid und dann mit Kaiiumthioazetat reagiert werdon, um Verbindungen mit der Formel III zu ergobon, bei (Ionon T gleich 3-Pyridyl, R gleich CH2 und W gleich Thioazetat und/oder Thiol nach Ammonolyse ist. Die Umwandlung von Vorbindungon mit der Formol III, bei denon W gleich Cl, Br odor I ist, in die entsprechenden Alkohole oder Thiolo kann untor Anwondung der Verfahren für dio Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel Il durchgeführt werdon.
Die Vorbindungon mit dor allgemoinon Formel I, bei denen T ein Ester oder eine Amidgruppo ist, können hergestellt worden mit oinor Ausgangsvorbindiing mit der Formol I, boi derTgloich COOH ist, durch Reaktion mit einem geeigneten Alkohol oder Amin untor Anwondung der allgemein bokannten Verfahron.
Dio Vorbindung dor Erfindung mit der allgemeinen Formel i sind therapeutisch brauchbare Substanzen, ohne toxische Wirkungen und worden allgemein eingesetzt als Bronchodilator, schloimregulierende und dntitussive Mittel. Bei der Verabreichung diosor Mittel auf oralem und intraperitonealom Wege an Mäuse und Ratten (männliche und weibliche) konnten koirto akuten toxischon Wirkungen beobachtet worden; Worte für LDM von 1 bis 5g/kg konnten gemessen werden.
Die Verbindungen der Erfindung sind besonders geeignet als antitussive Fluidifierungsmittel für Bronchialsekretionen und als entzündungshemmende Stoffe.
Die Fähigkeit eines Medikamentes, die tracheo-bronchiale Mucossekretion zu modifizieren, wird durch Messung der Exkretion eines Farbstoffes in den Atemwegen bestimmt.
Nach dem Verfahren von M.Mawatari, Kagoshima Daigaken Igaken Zasshi, 27, 561 (1976), wurden weibliche Albine-Swiss-Mäuse oral mit dem Medikament behandelt und 5min später mit einer 0,5 wäßrigen Uraninlösung (0,1 ml/10g Körpergewicht) auf subkutanem Wege. Nach 30min werden die Tiere getötet. Die Atmungswege werden ausgelöst und gründlich gewaschen.
Das Waschf luid (BAL) wird aufgefangen und unier Verwendung der spektrofluorimetrischen Methode ruf den Uraningehalt untersucht.
Es ist bekannt, daß therapeutisch aktive Medikamente wie Bromhexin und Sobrerol den Uraningehalt im BAL in dosenabhängier Weise gegenüber den Kontrollwerten (BAL von Tieren, die mit einem Vehikel behandelt wurden) erhöhen.
Als Farbstoff wird auch rotes Phenol verwendet; nach der Methode von Hengler u.a. (J.Pharm.Meth., 11,151,1934) wird der Farbstoff intraperitoneal als eine 5%ige, wäßrige Suspension (500mg/kg) 30min nach der oralen Behandlung mit dem Medikament (oder Placebo) verabreicht. Bei diesem Test werden männliche Swiss-Albino-Mäuse eingesetzt und die Tiere 30 min nach der Farbstoffbehandlung getötet. Der Farbstoffgehalt im BAL wird spektrometrisch bei 546nm untersucht.
Eine erhöhte Sekretion an rotem Phenol in den Waschfluids nach der Medikamentenbehandlung bedeutet Mucusstimulation.
In der folgenden Tabelle werden die pharmakologischen Ergebnisse, die mit repräsentativen Proben der Verbindungen nach der Erfindung
- 3-Thia-5-(2-methoxyphenoxy)pentanoesäure (Substanz A);
- N-(3-Pyridyl)methyl-3-thia-5-(2-methoxyphenoxy)pentanoesäureamid (Substanz B);
- 3-Thia 4-[4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-dioxolan-2-yll- butanoesäure (Substanz C);
- N-(3-Pyridyl)methyl-3-thia-4-4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl)butanoesäureamid (Substanz D) ermittelt wurden, zusammengestellt und mit denen der oben genannten Referenzsubstanzen, Bromhexin (Substanz E) und Sobrerol (Substanz F) verglichen.
Prozentuale Steigerung der Farbstoffsekretion im Wacchfluid (im Vergleich zu unbehandelten Tieren)
| Substanz | A | B | 12 | Rotes Phenol | E | F | A | B | C | Uranin | E | 0 | F |
| mg/kg | 25 | 73 | C D | 29 | nt | 45 | 70 | 25 | D | 50 | nt | ||
| 25 | 50 | 126 | 47 49 | 69 | 48 | 98 | 140 | 52 | 66 | 63 | 54 | ||
| 50 | 104 | nt | 83 120 | 83 | 69 | 138 | 190 | 101 | 132 | nt | 104 | ||
| 100 | nt | 143 179 | nt | 111 | nt | nt | nt | 284 | 144 | ||||
| 200 | nt = nicht getestet | nt nt | E, R: Referenz·.-jbstanzen | nt | |||||||||
Der Rotphenoltest ist auch für die Bestimmung der Langzeitwirkung der untersuchten Medikamente geeignet. Faktisch kann eine Substanz 2,1 und '/2 Stunde vor der intraperitonealen Verabreichung des roten Phenolmarkers verabreicht werden. Wenn die Tiere wie üblich getötet werden, also eine halbe Stunde nach der Farbstoffbehandlung, erhöht sich die Gesamtzeit der Medikamentenwirkung von einer Stunde auf 1 '/2 bzw. 2V2 Stunden.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung, bei der vollaktive, feststehende Dosen verwendet wurden, werden in der folgenden Tabelle angegeben.
Zeitverlauf der prozentualen Steigerung der Exkretion von rotem Phenol (im Verhältnis zu unbehandelten Tieren)
| Substanz | mg/kg | 1 | Gesamtdauer d. Experiments, Std. | 2V2 |
| 104 | IV2 | 62 | ||
| A | 100 | 126 | 98 | 62 |
| B | 100 | 143 | 119 | 42 |
| C | 100 | 179 | 72 | 58 |
| D | 100 | 111 | ||
| Referenzsubstanzen | 98 | 21 | ||
| E | 100 | 108 | 61 | 30 |
| F | 200 | 73 | ||
Die oben genannten Vorbindungen der Erfindung (Substanzon A bis D) wurden auch als Antitussikum getestet. Alle Verbindungen weisen eine gute Aktivität auf; nach der oralen Verabreichung (50mg/kg) wurde eine 50%ige Unterbindung des Hustens (induziert durch oin Aerosol einer 30%igen wäßrigen Lösung von Zitronensäure) gemessen.
Sie sind nützlich für dio Behandlung von Bronchialhyperreaktivität, von der angenommen wird, daß sie teilweise eine Folge von entzündlichen Zuständen im Tracheal-Atmungsweg ist.
lnfiltr:.:>on von Eosinophilon, Dosquamation weiter Boreiche des Epitheliums, Mucushypersekretion und Hyperplasia des glatton Bronchialmuskels sind Gesichtspunkte dieser entzündlichen Erscheinungen. Bei Tierversuchen können die Verbindungen nach dor Erfindung vor allem viele dieser experimentell induzierten Erscheinungen verhindern.
Boispiolsweiso kann dio Substanz B (nach der Verabreichung an narkotisierter Meerschweinchen, die einer forcierten Tabakrauchatmung, im Dosierungsbereich von 5 bis 30mg/kg, ausgesetzt waren) den hyperreaktiven Spasmus verringern, der durch Azetylcholinhorausfordorung auf dosisabhär.gige Weiso induziert wurde. Positive Bezugssubstanzen bei diesem neuartigen experimentellen Vorfahren sind beispielsweise 6-a-Methylprednisolon und Natriumdichromoglikat (intramuskuläre Verabreichung).
Bei den oben gonannion therapeutischen Anwendungen werden dio Vorbindungen nacn der Erfindung zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, woboi herkömmliche Methoden und Exzipienten angewendet werden, wie das im
„Remington's Pharmaceutical Sciences' Handbook" (Remingtonsches Handbuch der pharmazeutischen Wissenschaften), Hack Publ. CoI, New York, USA, beschrieben wird. Zu den Beispielen für die genannten Zusammensetzungen gehören Kapseln, Tabletten, Päckchen, Sirupe, trinkbare Lösungen, Suppositorien, Ampullen für die parenterale oder inhalt 'Tische Verabreichung, Formen mit kontrollierter Freisetzung usw.
Die Dosierung wird als Gesamtmenge zwischen 100 mg und 2000mg täglich betragen und wird in einzelnen Dosen währeno des Tages verabreicht, wobei die spezifizierte Dosierung in Abhängigkeit vom Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie von der Verabreichungsroute unterschiedlich sein wird; höhere Dosen haben selbst bei einer längeren Verabreichungsdauer keine Kontraindikationen.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nichteinschränkenden Beispiele veranschaulicht.
Eine Lösung von 4-Methoxyphenol (20g) in absolutem Ethanol wird bei Zimmertemperatur langsam einer Natriumethoxidlösung (160ml) zugesetzt, die durch Auflösung von 4,2g Natrium unter einer Stickstoffatmosphäre in situ hergestellt worden ist.
Nach 30min wird eine Lösung von 3-Chloropropan-1,2-diol (14,7ml) in absolutem Ethanol (20ml) zugesetzt, und die resultierende Lösung wird 4 Stunden lang (Verb fehlt. Anm. d. Ü.). Nach dem Abkühlen und der Entfernung der Salze durch Filtern wird das Gemisch getrocknet und der Rückstand aus Diethylether kristallisiert. Man erhält 29,8g 3(4-Methoxy)phenoxypropan-1,2-diol, Schmelzpunkt 67°C-69°C.
Unter Anwendung eines geeigneten Phenols im Verfahren von Beispiel 1 erhält man durch Reaktion mit 3-Chloropropan-1,2-dioi die folgenden Propan-1,2-diole:
- 3-(2-Hydroxyphenoxy)propan-1,2-diol;
- 3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)propan-1,2-diol;
- 3-(3,5-Dimehtoxy-4-hydroxyphenoxy)propan-1,2-diol;
- 3-(3,5-Ditertbutyl-4-hydroxyphenoxy)propan-1,2-diol;
- 3-/4-(lmidazol-1-yl)phenoxy/propan-1,2-diol;
- 3-(4-Azetamidophenoxy)propan-1,2-diol;
- S-^-Methoxy^-allylphenoxy/propan-i,2-diol;
3-(4-Methoxyphenoxy)propan-1,2-diol (65,3g) wird einer Lösung von Natriumperjodat (60,5g) in Wasser (600ml) zugesetzt, auf O0C gekühlt und die resultierende Suspension bei 0°C zwei Stunden lang gerührt. Nach dem Zusatz von Ethylazetat (11) wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum ergibt 2-(4-Methoxyphenoxy)ethanal (45g) in Form eines klaren Öls.
IR:g 1725cm1 (y= CO); 835cm": (ÖCH sind aus, anliegend 2H); MKR (CDCI3) δ = 3,8,3H (s) OCH3; 6"= 4,5,2H (S)-CH2-CHO-; δ = 9,8,1 H (s) CHO.
Unter Verwendung eines geeigneten 3-substituierten Propan-1,2-diols aus dem Beispiel 2 im Verfahren von Beispiel 3 werden die folgenden 2-substituierten Ethanole gewonnen:
- 2-(2-Methoxyphenoxy)ethanal (Schmelzpunkt 65°C-67°C);
- 2-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)ethanal;
- 174-(lmidazol-1-yl)phenoxy/ethanal;
- 2-/2-Methoxy-4-allylphenoxy:ethanal.
Natriumborohydrid (3,78g) wird einer Lösung von 2-(2-Methoxyphenoxyethanal (16,6g) in Methanol (20 ml), das auf O0C gekühlt war, in kleinen Portionen zugesstit, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Nach 30min bei 10°C wird das Reaktionsgemisch in wäßriges NaH2PO4 30% (200ml) gegossen und mit Ethylazetat (3 χ 100ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, auf Nd2SO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert, was 2-(4-Methoxyphenoxy)ethanol-2-(4-methoxyphenoxy) (13,5g) in Form eines gelben Öls ergibt (MKR ICDCI3) δ = 2,8,3,7,1 H |m|, OH verschwindet mit D2O; IR = y3000-3600cm ' (vX)Hl).
Eine Lösung von 5g dos obigen Produktes in Dichloroethan (40ml), gekühlt auf 00C, wird mit Triethylamin (4,6ml) und mit einer Lösung von Methansulfonylchlorid (2,55ml) in Dichloroethan, die dann tropfenweise zugesetzt wird, behandelt. Das Reaktionsgomisch wird 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann gefiltert.
Das Filtrat wird nacheinander mit Wasser, 5%igem wäßrigen NaHCO3 und erneut mit Wasser gewaschen. Nach der Anhydridbildung auf Natriumsulfat und der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wird der Rückstand aus Isopropylother kristalliort und ergibt 5,4g 2-(2-Methoxyphenoxy)ethylmethansulfonat, Schmelzpunkt 73°C-76°C.
Nach der Roduktion oinos geeigneten 2-substituiorten Ethanals der Beispiele 3 und 4 mit NaBH4 und nach der Reaktion mit Mothansulfonylchlorid nach Beispiel 5 erhält man die folgenden Mothansulfonate:
- 2-/2-Mothoxy-4-allylphonoxy/ethylmothansulfonat;
- 2-(4-Methoxyphenoxy)ethylmethansulfonat;
- 2-(4-!midazol-1 -ylphenoxy)ethylmethansulfonat;
- 2-(4-Azetamidophenoxy)ethylmethansulfonat.
Eine Lösung von 3-(2-Methoxyphenoxy)propan-1,2-diol (4,7 g) in Pyridin, die auf 50C-IO0C gekühlt wurde, wird unter Rühren mit einer Lösung von p-Toluensulfonylchlorid (4,5g) in Benzen (70 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, anschließend wird es mit 2 N HCI (3 χ 100 ml) und mit Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockenheit im Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wird durch Kolonnenchromatografie (Kieselgel - 230 - 400 Siebgröße, Hexan/AcOEt = 3:1) gereinigt und ergibt 5g 3-(2-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl-p-toluensulfonat (Öl, MKR [CDCI3]: = 2,4dH (s), CH3SO2; = 3,75-4,4,5H (m) OCH3+ OCH2).
Kaliumthioazetat (2g) und Tetrabutylammoniumbromid (0,7g) werden einer Lösung von 4g dieser Verbindung in Azetonitril (50ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 3 Stunden lang einer Rücklaufbehandlung unterzogen. Nachdem das Gemisch auf Trockenheit verdampft wurde, wird der Rückstand zwischen Wasser und Ethylazetat getrennt, und die organische Phasa wird auf Trockenheit verdampft. Eine Lösung des zurückbleibenden Öls (2,5g) von 3-(2-Methoxyphenoxy)-1-azetylmerkaptopropan-2-ol in Dimethoxyethan (50ml) wird nit einem 28%igen wäßrigen Ammoniumhydroxid (10ml) behandelt; das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gehalten und dann unter Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wird durch Kolonnenchromatografie (Kieselgel - 230 - 400 Siebgröße - AcOEt) gereinigt und ergibt 1,7 g 3-(2-Methoxyphenoxy-1 merkaptopropan-2-ol).
Unter Anwendung des Verfahrens aus Beispiel 7 und unter Einsatz eines geeigneten 3-(arylsubstituierten) 1,2-Propandio!s aus den Beispielen 1 und 2, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- 3-(4-Methoxyphenoxy)merkaptopropan-2-ol;
- 3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-1 -merkaptopropan-2-ol;
- 3-/4-(lmidiazol-1-yl)phenoxy/-1-merkaptopropan-2-ol;
- 3-(4-Azetamidophenoxy)-1 -merkaptopropan-2-ol.
Ein gerührtes Gemisch von 3-(2-Methoxyphenoxy)propan-1,2-diol (100g), Sulfosalizylsäure (3g) und 2-Bromoe ial, Diethylazetal wird 4 Stunden lang bei 1000C erhitzt, wobei das Ethanol ausdestilliert wurde. Nach dem Abküh' .vird das Reaktionsgemisch mit Ethylazetat (100ml) verdünnt, mit 5%igem wäßrigen NaHCO3 und Wasser gewaschr nd nach dem Trocknen auf Na2SO* wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus Diisopropylr ier kristallisiert und ergibt 15,4g (Z,E)-2-Bromomethyl-(2-ethoxyphenoxy)methyl-(1,3)-dioxolan, Schmelzpunkt 45°C-53°C. Eine Lösung dieser Verbindung (10) in CCI4 (25 ml) wird auf einer Kieselgelkolonne (400 g) adsorbiert und mit AcOEt/Petrolether (1:1) eluiert und ergibt 4g (E)-2-Bromomethyl-4-(2-methoxyphenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Schmelzpunkt 520C bis 530C und 4g (Z)-2-Bromomethyl-4-(2-methoxyphenoxy)-methyl-1 m3-dioxolan, Schmelzpunkt 60°C-61 °C (nach Kristallisation aus EtOH).
Unter Anwendung des Verfahrens aus Beispiel 9 und unter Einsatz eines geeigneten 3-substituierten 1,2-Propandiols wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- (Z,E)-4-(2-Hydroxyphenoxy)methyl-2-bromomethyl-(1,3)-Dioxolan;
- (Z,E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl-2-bromornethyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-4-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenoxy)methyl-2-bromomethyl-( 1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-4-(3,5-Diterbutyl-4-hydroxyphenoxy)methyl-2-bromomethyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-4-/4-(lmidazol-1-yl)phenoxy/methyl-2-bromomethyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-4-(4-Azetamidophenoxy)methyl-2-bromomethyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-4-/2-Methoxy-4-allylphenoxy/me:hy!-2-bromomethyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-4-(4-Methoxyphenoxy)rnethyl-2-bromomethyl-(1,3)-dioxolan.
Eine gerührte Suspension von Kaliumazetat (13,5g) und (Z,E)-2-Bromomethyl-4-i4-methoxyphenoxy)methyl-1,3-dioxolan (20g) im Dimethylsulfoxid (100ml) wird zwei Stunden lang bei 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser (250ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Nachdem auf Na2SO4 das Anhydrid gebildet worden ist und das Lösungsmittel entfernt wurde, ergibt das Reinigen des Rohrückstandes durch Kolonnenchromatographie (Kieselgel, 230-100 Siebgröße, Eluierungsmittel: Hexan/AcOEt = 31) 15g (Z,E)-2-Azetoxymethyl-4-(4-methoxyphenoxy)-methyl-(1,3)-dioxolan in Form eines klaren Öls.
IRy = 1735cm ' (yC = 0), y = 1240cm ' (C-O), y = 1100cm ' (yals C-O-C alizykliiche Ether); MKR (CDCI3): δ = 2,34,3H (s) CH3CO.
Eine Lösung dieser Verbindung in Dimethylsulfoxid wird mit einer Lösung von Kaliumkarbonat (17 g) in Wasser (60 ml) behandelt und 3 Stunden lang bei 50 "C erhitzt. Die wäßrige Lösung wird mit NaCI gesättigt und mit Ethylazetat extrahiert. Die Extrakte werdon getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und unter Vakuum zur Trockenheit verdampft, was nach dem Verreiben mit Diisopropylethor 12g (Z,E)-2-Hydroxymethyl-4-(4-methoxyphenoxy)methyl-1,3-dioxolan ergibt, Schmelzpunkt 44°C-49°C.
Ein geeignetes 4-substituiertes 2-Halomethyl-(1,3)-dioxolan der Beispiele 9 und 10 wird nach dem Verfahren aus Beispiel 11 reagiert, und man erhält die folgenden Verbindungen:
- (E)-4-(2-Methoxyphenoxy)methyl-2-hydroxymethyl-(1,3)-dioxolan, Schmelzpunkt 68-69°C;
- (Z)-4-{2-Methoxyphenoxy)methyl-2-hydroxymethyl-(1,3)-dioxolan, Schmelzpunkt 57-59"C;
- (Z,E)-4-(4-Methoxyphenoxy)methyl-2-hydroxymethyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl-2-hydroxymethyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-4-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenoxy)methyl-2-hydroxymethyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-3-(3,5-Diterbutyl-4-hydroxyphenoxy)methy!-2-hydroxymethyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-4-(4-Azetamidophenoxy)methyl-2-hydroxymethyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-4-/(lmidazol-1-yl)phenoxy/methyl-2-hydroxymethyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-3-/2-Methoxy-4-allylphenoxy/methyl-(1,3)dioxolan.
Eine gerührte Suspension von (Z,E)-2-(2-Methoxyphenoxy)methyl-4-bromomethyl-1,3-dioxolan (6,84g) und Kaliumthioazetat (6,08g) in Azetonitril (300ml) wird 5 Stunden lang unter einer inerten Atmosphäre mit Rücklauf behandelt. Das Lösungsmittel wird auf ein geringes Volumen konzentriert, und das zurückbleibende Gemisch wird in Eiswasser gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Ethylazetat extrahiert und ergibt nach der üblichen Bearbeitung einen öligen Rückstand, der durch Kolonnenchromatographie (Kieselgel - 230-400 Siebgröße - Hexan/Ethylazetat =1:1) gereinigt wird, was 3g (Z,E)-2-(2-Methoxyphenoxy)methyl-4-azetylthiomethyl-(1,3)-dioxolan in Form eines durchsichtigen Öls ergibt (IR = f 1690cm"' (yC - 0 von RCOSR), MKR (CDCI3): δ = 2,3 3H (s), CH3-COS-; = 3,1-2,9,2H (d) CH2-S-; δ = 5,2 1H (t) -0-CH-O-). Eine Lösung von 2g dieser Verbindung in Dimethoxyethan (15ml) wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoff mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (5ml) behandelt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum auf Trockenheit konzentriert, und der Rückstand wird mit Ethylazetat verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser (2 χ 5ml) gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und aut Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie (Kieselgel - 230-400 Siebgröße - Hexan/Ethylazetat =1:2) gereinigt, und 0,7g von 2-(Z,E)-2-Methoxyphenoxy)methyl-4-merkaptomethyl-(1,3)-dioxolan erhält man als ein farbloses Öl (IR = y = 2250cm"', (ySH), MKR (CDCI3): δ = 3-3,15,2K, J CHS-).
Unter Anwendung des Verfahrens aus Beispiel 12 und unter Einsatz eines geeigneten 2-Halomethyldioxolans nach den Beispielen 9 und 10 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- (Z,E)-2-Azetylthiomethyl-4-(4-methoxyphenoxy)methyl-(1,3)-dio>:olan;
- (Z,E)-2-Merkaptomethyl-4-(4-methoxyphenoxy)methyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-2-Azetylthiomethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)methyl-(1,3!-dioxolan.
line Lösung von (E)-2-Hydroxymethyl-4-(2-methoxyphenoxy)methyl-1,3-dioxolan in Dimethylformamid (DMF) wird unter einer Stickstoffatmosphäre einer Suspension von Natriumhydrid (80% in Mineralöl, 0,57g) zugesetzt. Das Gemisch wird 30min auf 4O0C erhitzt und dann auf 00C-IO0C abgekühlt, wobei langsam tropfenweise eine L ösung von Ethylbromoazetat (2,12 ml) in DMF zugesetzt wird. Nach 12 Stunden bei Zimmertemperatur wird das Rf jktionsgernisch mit wäßrigem NaH2PO4(IOOmI) verdünnt und mit Ethylazetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser (3 χ 3 ι ml) wird die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum verdampft, was 2,7g Ethy|-4-/(E)-4-(2-Methoxyphenoxy)methyl-(1,3)-dioxolan-2-yl/-3-oxabutanoat in Form eines klaren Öls ergibt (MKR (CDCI3): δ = 1,2,3H (t), CH3-CH2-O; δ = 3,6,2H Id)-CH2-O-CH2COOEt, δ 3,8,3H (s) CH3-O-; δ = 5,2,1H (t)-O-CH-O; δ = 6,8 4H (s) CH (aromatisch).
Eine Suspension dieser Verbindung in wäßrigem NaOH N (20 Milliliter) wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten, die dann mit Ethylazetat (2 χ 1Γ ml) extrahiert wird, und die organische Phase wird weggeworfen. Die wäßrige Phase wird durch Behandlung mit einer 10%igen wäßrigen KHSO4-Lösung auf einen pH-Wert von 2,5-3 sauer gestellt und mit Ethylazetat (5 χ 10ml) extrahiert. Diese organischen Extrakte werden gesammelt, mit Wasser (2 χ 10ml) gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum auf Trockenheit konzentriert.
Der Rückstand kristallisiert aus Diisopropylether und ergibt 2,0g 3-Oxa-4-/4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/ butanoesäure, Schmelzpunkt 86-88°C.
Auf ähnliche Weise, aber ausgehend von (Z)-4-/(2-Methoxyphenoxy)methyl/2-bromomethyl-(1,3)-dioxolan und einem Gemisch von Z- und Ε-Isomeren im Verhältnis 1:1, erhält man jeweils die folgenden Verbindungen:
- 3-Oxa-4-/4-/2-Methoxyphenoxy)methyl-(Z)-( l,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure. Schmelzpunkt64°C-66°C, und 3-Oxa-4-(2-Methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/-butanoeenure, Schmelzpunkt 68-69°C.
Unter Anwendung des Verfahrens aus Beispiel 14 und unter Einsatz eines geeigneten 4-substituiorten 2-BromomGthyldioxoalns aus don Boispiolon 9 und 10, werdon die folgenden Verbindungen hergestellt:
- 3-Oxa-4/4-(3,5-Ditortbutyl-4-hydroxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dic olan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Oxa-4-/4-(3,5-dimothoxy-4-hydroxyphonoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butdnoesäure;
- 3-Oxa-4-/4-(3,4,5-Trimothoxyphnnoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Oxa-4-/4-(2-mothoxy-4-allylphonoxy)mothyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3Oxa-4-/4-(4-mothoxyphenoxy!methyl-(Z,E)-(1,3)dioxolan-2-yl/butanoosäure.
Eino Lösung von Mothylthioglykolat (1,62ml) in Methanol (5ml) wird unter einer Atmosphäre aus einem inerten Gas trrpfonwoisc oinor gorührton Lösung von Natriummothoxid (aus 0,46g Na) in Methanol (40ml) zugesetzt; nach 30min werden dom Gomisch tropfonwoiso 5g (Z,E)-2-Bromomethyl-4-(2-methoxyphonoxy)methyl-1,3-dioxolan zugesetzt.
Das Gemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluß behandelt, mit wäßrigem 2 N NaOH (8,5 ml) verdünnt und weitere 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Nach der Konzentration auf ein geringes Volumen wird das Gemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylazetat gewaschen, und diese Extrakte werden weggegossen. Dann wird die wäßrige Phase auf einen pH-Wert von 2,5 sauer gestellt (H2SO42N) und mit Ethylazetat (3 χ 20ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden auf Na2SO4 getrocknet, unter Vakuum auf Trockenheit konzentriert und ergeben 3,2g von 3-rhia-4-/4-(2-Methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure (Schmelzpunkt 62°C-67°C).
Werden in dem gleichen Verfahren reine (Z)- oder >.c)-2-Bromomethyldioxolane eingesetzt, erhält man die folgenden reinen geometrischen Isomere: 3-Thia-4-/4-(methoxyphenoxy)methyl-(Z)-(1,3)-dioxolan-2-y'/butanoesäure (Schmelzpunkt 82°C bis 84°C) bzw. 3-Thia-4-/4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure (Schmelzpunkt 78°C-82°C).
Unter Anwendung des Verfahrens aus Beispiel 17 und unter Einsatz eines geeigneten 4-substituierten 2-Halomethyldioxolans aus den Beispielen 9 und 10, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- 3-Thia-4-/4-(4-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(2-Hydroxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(4-imidazol-1-ylphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(3,5-diterbutyl-4-hydroxyphenoxy)methyl-(Z,E)-1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(4-azetamidophenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(2-methoxyallylphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäure;
Unter Verwendung von N-Azetyl-L-Zysteinmethylester und 2-(S)-Morkaptopropionylglyzinethylester anstelle von Methylthioglykolat im Verfahren von Beispiel 17 und durch Reaktion mit einem geeigneten 2-Halomethyldioxolan aus den Beispielen 9 und 10 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
- 2-(Azetylamino-4-thia-5-/4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/Pentanoesäure;
- 2-(Azetylamino)-4-thia-5/4-(4-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/pentanoesäure;
- (2S)-2-Methyl-3-thia-4-/4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoylglyzin;
- (2S)-2-Methyl-3-thia-4-/4-(4-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl)butanoylglyzin;
Unter Einsatz eines 3-substituierten Propan-1-merkapto-2-ols aus den Beispielen 7 und 8 anstelle des 3-substituierten Propan-1,2-diols im Beispiel 9 und durch Reaktion mit 2-Bromoethanoldiethylazetal bei Vorhandensein, von Sulfosalizylsäure, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- (Z,E)-4-(2-Methoxyphenoxy)methyl-2-bromomethyl-(1,3)-thioxolan;
- (Z,E)-4-(4-Methoxyphenoxy)methyl-2-bromomethyl-(1,3)-thioxolan;
- (Z,E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl-2-bromomethyl-(1,3)-thioxolan;
- (Z,E)-4-(4-lmidazol-1-ylphenoxy)methyl-2-bromomethyl-(1,3)-thioxolan; -' (Z,E)-4-(4-Atetamidophenoxy)methyl-2-bromomethyl-(1,3)-thioxolan.
Durch Reaktion eines 2-Halomethyl-(1,3)-thioxolans aus Beispiel 20 mit Ethylthioglykolat, N-Azetylzysteinmethylester oder 2S-Merkaptopropionylglyzin nach den Beispielen 17 und 19 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- 3-Thia-4-/4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-thioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(4-methoxyphenoxy)methyl-(1,3)-thioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(3,4,5-trimethoxyphencxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-thioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(4-irnidazol-1-ylphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-thioxolan-2-yl/butanoesäure;
- 3-Thia-4-/4-(4-azetamidophenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-thioxolan-2-yl/butanoesäu're;
- 2-(Azetylamino)-4-thio-574-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-thioxolan-2-yl/pentanoesäure;
- 2-Azetylamino-4-thia-5-/4-(4-methoxyphenoxy)methyl-(1,3)-thioxolan-2-yl/pentano3säure;
- (2S)-2-Methyl-3-thia-4-/4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-thioxolan-2-yl/butanoylglyzin.
Eine Lösung von 2-(2-Methoxyphenoxy)ethanal (48g), 3-Bromo-1,2-propandiol (52,7g) und p-Toluensulfonsäure (3,85g) in Bonzen (500ml) wird 5 Stunden lang bei azeotroper Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers unter Rücklauf behandelt.
Dor abgokühlton Lösung wird Kaliumkarbonat (20g) zugesetzt, die Suspension wird über Nacht gerührt, gefiltert und das Filtrat auf Trockonhoit vordampft, untor Vakuum, was oinen öligen Rückstand ergibt, der im Hochvakuum (Schmelzpunkt 178-185°C, 0,5mm Hg) dostilliorto und 33,4g von (Z,E)-2-(2-Mothoxyphonoxy)-4-bromomethy!-1,3-dioxoldn ergibt.
Unter Anwendung dos Vorfahrons von Boispiol 22 und unter Einsatz eines geoignoton 2-substituierten Etlianals aus den Boispiolon 3 und 4, worden dio folgendem Vorbindungen hergestellt:
- (Z,E)-2-(4-Methoxyphonoxy)mothyl-4-bromomothyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-2-(3,4,5-Trimothoxyphonoxy)methyl-4-bromomethyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-2-(4-lmidazol-1-ylphonoxy)mothyl-4-bromomethyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-2-/2-Mothoxy-4-allylphonoxy/mothyl-4-bromomothyl-(1,3)-dioxolan.
Durch Reaktion eines (Z,E)-2-(2-Methoxyphenoxy)methyl-4-bromomethyl-1,3-dioxolans aus den Beispielen 22 und 23 mit Kaliumazetat nach Beispiel 11 oder mit Kaliumthioazetat nach Beispiel 13 bzw. mit Methylthioglykolat oder N-Azetylzysteinmethylester nach den Beispielen 17 und 19 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
- (Z,E)-2-(2-Methoxyphenoxy)methyl-4-azetoxymethyldioxolan;
- (Z,E)-2-(2-Methoxyphenoxy)methyl-4-hydroxymethyldioxolan; -- (Z,E)-2-(2-Methoxyphenoxy)methyl-4-azetylthiomethyldioxolan;
- (Z,E)-2-(2-Methoxyphenoxy)methyl-4-merkaptomethyldioxolan;
- 3-Thia-4-/2-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-4-yl/butanoesäure;
- 2-(Azetylamino)-4-thip-5-/2-(methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxoiiin-4-yl/pentanoesäure (Schmelzpunkt 80°C-82°C).
Durch Reaktion eines Methansulfonats aus den Beispielen 5 und 6 mit einem Methylthioglykolat nach dem Beispiel 17 erhält man die folgenden Verbindungen: 3-Thia-5-(2-methoxyphenoxy)pentanoesäure, Schmelzpunkt 690C bis 71 °C;
- 3-Thia-5-(4-methoxyphenoxy)pentanoesäure;
- 3-Thia-5-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)pentanoesäure;
- 3-Thia-5-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenoxy)pentanoesäure;
- 3-Thia-5-(4-imidazol-1-ylphenoxy)pentanoesäure;
- 3-Thia-5-(4-azetamidophenoxy)pentanoesäure; 3-Thia-5-(4-azetamidophenoxy)pentanoesäure;
- 3-Thia-5-(2-methoxy-4-allylphenoxy)pentanoesäure.
Methansulfonylchlorid (31,7ml) wird langsam tropfenweise einer gerührten Lösung von 3-Pyridylkarbonyl (39,6ml) und Trimethylamin (55,7ml) in Dichloroethan (600ml), gekühlt auf O0C, zugesetzt.
Man läßt das Reaktionsgemisch 40min bei O0C stehen und filtert es. Das organische Filtrat wird mit Wasser (2 χ 100ml) gewaschen und dann mit einer Lösung von Kaliumthioazetat (48g) in Wasser (250ml) 2 Stunden lang unter kräftigem Rühren behandelt.
Die abgetrennte organische Phase wird mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockenheit im Vakuum verdampft, was einen öligen Rückstand an 3-Azetylthiomethyl)pyridin (48g) ergibt.
Eine Lösung von Kaliumkarbonat (1,4g) in Wasser (5ml) und 2-(2-Methoxyphenoxy)ethylmethansulfonat (1,05g) wird einer Lösung dieses 3-(Azetylthiomethyl)-rohpyridins (0,7g) in Ethanol (20ml) zugesetzt; das gerührte Gemisch wird 2 Stunden lang bei 50°C erhitzt.
Das Gemisch wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylazetat (2 χ 20 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte werden mit Wasser (3 χ 10 ml) gewaschen, getrocknet und auf Trockenheit im Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie (Kieselgel-230-400 Siebgröße-AcOEt) gereinigt und ergibt 1g 1-(3-Pyridyl)-2-thia-4-(2-methoxyphenoxy)butan in Form eines klaren Öls.
MKR(CDCI3)O = 2,75,2H(OCH2-S-JO = 3,8-3,85,3+2H(2s)-OCH3 +S-CH2-Py; = 4,15(2H1O-CH2-O-; = 6,8 4H(s)Phenyl; 7-8,7,4H (m) Pyridyl.
Durch Reaktion eines geeigneten Halomethy!-(1,3)-dioxolans aus den Beispielen d, 10, 22 und 23 oder eines geeigneten Halomethyl-(1,3)-thioxolans aus dem Beispiel 20 und/oder von geeigneten Methansulfonaten aus den Beispielen 5 und 6 mit einem (Azylthiomethyl)pyridin, das nach Beispiel 26 hergestellt worden ist, werden folgende Verbindungen hergestellt:
- (Z,E)-2-(3-Pyridylmethylthio)methyl-4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-4-(3-Pyridylmethylthio)methyl-2-(2-methoxyphenoxy)rnethyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-2-(3-Pyridylmethylthio)meihyl-4-(4-methoxyphenoxy)methyl-(1,3)-dioxolan;
- (Z,E)-2-(3-Pyridylmethylthio)methyl-4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(1,3)-thioxolan;
- 1 -(3-Pyr:dyl)-2-thia-4-(4-methoxyphenoxy)butan;
- 1-(3-Pyridyl)-2-thia-4-(4-Azetamidophenoxy)butan;
- 1-(3-Pyridyl)-2-thia-4-(4-imidazol-1-ylphenoxy)butan;
- 1-(3-Pyridyl)2-thia-4-/2-methoxy-4-allylphenoxy/butan.
Eine Lösung von Dizyklohexylkarbodiimid (2,5g) in DMF (10 Milliliter) wird langsam tropfenweise einer Lösung von 3 Thia-'<74-(2-methoxyphenoxy)mothyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/hutanoesäure (3,14g) und 3-Aminomethylpyridin (1,08g) in Dimethylformamid (10ml), gekühlt auf 00C, zugosetzt.
Nach 30min bei OX wird dio Roaktionstomporatur auf Zimmertemperatur erhöht. Nach 4 Stunder wird das Gemisch gt iiltert und untor Vakuum auf Trockonhoitkonzontriort; der Rückstand wird auf einer Kieselgelkolonnen ge reinigt (EtOAc/MeOI I ·- 10:1) goroinigt, was 2,5g 3-Tliia-4-/4-(2-mothoxyphonoxy)mothyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoosäur 3-N-(3-pyridyl)methy)amid ergibt.
Durch eine Reaktion nach Verfahren aus Beispiel 26, unter Einsatz der entsprechenden Karboxylsäuren mit 3-Aminome.thylpyridin, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- N-(3-Pyridyl)methyl-3-thia-5-(2-methoxyphenoxy)pentanoesäureamid;
- N-(3-Pyridyi)methyl-3-thia-5-(4-methoxyphenoxy)pentanoesäureamid;
- N-(3-Pyridyl)methyl 3-thia-5-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-pentanoesäureamid;
- N-(3-Pyridyl)methyi-3-thia-4-/4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäureamid;
- N-!3-Pyridyl)methvl-3-thia-4-/4-(4-riiethoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1l3)-dioxolan-2-yl/butanoesäureamid;
- N-(3-Pyridyl)-methyl-3-thia-4-/2-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-3-yl/butanoesäureamid;
- N-(3-Pyridyl)methyl-3-oa-4-/4-(2-methoxyphenoxy)methyl-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-yl/butanoesäureamid.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel I,
R2--^(Ar)-O-CH2-(B)-CH2-X-R-T (|)
worin Ar gleich Phenyl ist:
Ri, R2und R3Substituenten der Phenylguppe Ar in der Position 2,3,4 und 5 sind und gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, Hydroxy-, (C^CsJ-Azyloxyradikal, (Ci-C4)-Alkyl, (C1-C4I-AIkOXyI, (C2-C4)-Alkenyl, Halogen, (C1-C5)-Azylaminoradikal, Phenyl, Phenoxyradikal, lmidazol-1-yl, Karboxyl, (C^CaJ-Alkoxykarbonyl, Karboxy-^-Ci-alkyl;
B eine Valenzverbindung ist, eine -(CH2O-CH2)n-Gruppe, ein 1,3-Dioxolandiyl oder 1,3-Thioxolandiylradikal;
X gleich Schwefel oder Sauerstoff ist;
X gleich Schwefel oder Sauerstoff ist;
R eine -(CH2)n-, -CH(R4)n-, -CH2-CH(NH2)- oder -CH2-CH-(NH-CORa)-GrUpPe darstellt: T ein 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Karboxyl, -CO2R6, -COR6, -CO2NH2, -CONRdRe, -CO-NH-CH(RC)-CO2Ra oder eine Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkylaminokarbonyl-, Hydroxy-(C1-C4)-alkoxy-(Ci-C4)-alkylaminokarbonyl-, Di-^-C^alkylamino-fCr-C^-alkoxy-iCr-C^-alkylaminokarbonyl- oder 2-, 3- oder 4-Pyridylmethylaminokarbonylgruppe ist;
η gleich 1 oder 2 ist;
η gleich 1 oder 2 ist;
R4 eine (C1-Cj)-AIkYl- oder eine (C2-C4)-Alkylengruppe darstellt;
R6 eine (C^CöJ-Alkylgruppe ist, wahlweise substituiert durch (C1-Ce)-AIkOXyI-, Karboxyl-, (C1-C4)-Alkylamino-,Di-(C1-C4)-alkylamino-, Morpholin-N-yl-, Piperidin-1-yl-, 4-(Ci-C4)-Alkylpiperazin-1-yl-, l-, Phenyl- oder PhenyMCr-CeJ-Alkylgruppen;
Ra Wasserstoff oder eine (C^CO-alkylgruppe ist und
Rc Wasserstoff oder ein (C1-C6-AIkYl oder ein (C6-C14)-ar-(C1-C4)-Alkyl oder eine Heteroalkylgruppe eines Restes einer natürlichen α-Aminosäure;
Rd und Re, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,eine (C^CVAlkyigruppe, wahlweise substituiert durch eine (C^C^-Alkoxy-, Morpholin-N-yl, Piperidin-1-yl-, 4-(C1-C4)-Alkylpiperazin-1-yl-, Hydroxy-, -(C,-C4)-Alkox y-(Cr-C4)-Alkyl- oder Di-(C1-C4)-Alkyl-amino-(C1-C4)-alkoxy-(C!-C4)-Alkylgruppe sind oder Rd und Re zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring bilden, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Morpholin-N-yl, Piperidin-1-yl und4-(C1-C4)-Alkylpiperazin-1-yl besteht, sowie deren Enantiomere oder Diastereomere und deren pharmakologisch akzeptable Salze, gekennzeichnet durch die Reaktion einer Verbindung mit der allgemeinen Formel Il
R2~(A2)-0-CH2-(B)-CII2- Z (|))
R3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
(T)-(R)-W | (III)
worin R, R1, R2, B, Ar und T wie oben definiert sind und einss der Symbole Z oder W gleich OH oder SH ist, während das andere eine abgehende Gruppe ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin X Sauerstoff ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin X Schwefel ist.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin B eine Valenzbindung oder eine Gruppe (CH2-OCH2)n bei η = 1 oder 2 ist.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin B eine 1,3-Dioxolan-2,4-diyl-, 1,3-Dioxolan-4,2-diyl-, 1,3-Thioxolan-2, <t-diyl- oder 1,3-thioxolan-4,2-diylgruppe ist.
6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche·, dadurch gekennzeichnet, daß Vei bindungen der Formel I hergestellt werden, worin T ein 2-, 3oder4-Pyridyl ist.
7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, Jadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin T ein Karboxyl, (CH^-Alkoxykarbonyl, Karboxamid, -CONRdRe, (3-Pyridyl)methylamino-karbonyl, -CO-NH-CH(Rc)-CO2Ra ist, worin Rc der Rest einer α-Aminosäure ist, die ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus N-Glyzin, N-Valin oder N-Histidin besteht.
8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R1, R2 und R3 Wasserstoff, ein Hydroxyradikal, (C,-C4)-Alkyi, (Cr-C4)-Alkoxyradikal, (C2-C4)-Alkenyl, Halogen, (Cv-Cs-Azylaminoradikal oder Imidazolyl sind.
9. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie tür die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit mueolytischer oder antiiussiver Aktivität eingesetzt werden.
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