DD254005A5

DD254005A5 - Verfahren zur herstellung von 4-amino-6-fluor-chroman-4-carbonsaeure oder dessen (2r)-methyl-derivat

Info

Publication number: DD254005A5
Application number: DD85295403A
Authority: DD
Inventors: Frank J Urban
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1984-08-20
Filing date: 1985-08-19
Publication date: 1988-02-10
Also published as: FI853183A0; EP0172719A1; US4716113A; PL147253B1; HUT43577A; PT80985A; DK374985D0; ES8700259A1; FI853183L; HU194857B; PL148572B1; YU131985A; EP0172719B1; HU193127B; HUT46316A; ZA856267B; PL255065A1; EG17060A; JPS63290873A; PT80985B

Abstract

Ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von (4S)-6-Fluor-spiro-&chroman-4,4-imidazolidin!-2,5-dion (Sorbinil) oder seines (2R)-Methyl-Derivates (2-Methylsorbinil) wird offenbart, ausgehend von p-Fluorphenol, welches in ein b-(4-Fluorphenoxy)-alkanhalogenid umgewandelt wird, gefolgt von Amidoalkylierung mit N-Benzoyl- oder N-(Niederalkanoyl)-a-hydroxyglycin zu einer 2-Amino-alkylierten Zwischenstufe und anschliessende Dehydrierung und Spiroalkylierung der Zwischenstufe durch Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel und einer Base zu einer Spiro-alkylierten Azlacton-Verbindung. Diese wird anschliessend durch Saeurehydrolyse in die bekannte 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsaeure oder deren neues (2R)-Methyl-Derivat umgewandelt, und das Zwischenstufen-Spiro-aminosaeure-Hydrohalogenidsalz wird danach in den entsprechenden Methyl- oder Ethylester umgewandelt und mit a-Chymotrypsin aufgespalten oder getrennt, um den gewuenschten (S)-Methyl- oder (S)-Ethylester zu liefern. Behandlung dieser Ester mit einem Alkalimetallcyanat in einem sauren Medium bewirkt dann die Umwandlung desselben in die gewuenschte Spiro-hydantoin-Ringverbindung. Alternativ kann das Spiro-aminosaeure-Hydrohalogenidsalz auch in die gewuenschte Spiro-hydantoin-Ringverbindung in bekannter Weise nach einer Folge von drei Reaktionsstufen umgewandelt werden.

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Ami-no-6-fluor-chroman-4-carbonsäure oder dessen (2R)-Methyl-Derivat

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues und brauchbares Verfahren zur Herstellung zweier wertvoller Verbindungen. Spezieller ist sie mit einem verbesserten chemischen Verfahren zur Synthese von 4-Amino-6-fluor-chroman-4-carbonsäure und seinem (2R)-Methyl-Derivat befaßt, die wertvolle neue Zwischenstufen zur Synthese von (4S)-6-Fluor-spiroj_chroman-4, 4 '-imidazolidi η 7-2 ' 5 '-dion(Sorbinil) und seinem (2R)-Methyl-Derivat (2-Methylsorbinil) darstellen, die auf dem Gebiet der medizinischen Chemie im Hinblick auf ihr bekanntes Vermögen, als Aldosereduktase-Inhibitoren zu wirken und dadurch gewisse chronische Diabetes-Komplikationen, wie diabetische Katarakte und Neurophathie usw. ,".wirksam zu steuern, von besonderem Wert sind.

10.86- 381127

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Nach dem Stand der Technik wurde Sorbinil zuerst als d-6-Fluor-spiro-/chroman-4,4'-imidazolidin/-2',5'-dion von R. Sarges in der US-PS 4 130 714 beschrieben.- Es wurde ursprünglich nach einem Mehrstufenverfahren hergestellt, das im we-· sentlichen das Kondensieren von 6-Fluor-4-chromanon mit Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat zur entsprechenden racemischen Vorstufe umfaßte, gefolgt von einer Auftrennung der letzteren dl-Verbindung mit 1-Brucin. Das bei oem Verfahren verwendete 6-Fluor-4-chromanon wurde letztlich aus p-Fluorphenol in einer Reihe von Stufen hergestellt, deren erste die Umwandlung der letzteren Verbindung in ß-(p-Fluorphenoxy)propionsäure nach der von G. C. Finger et al. im Journal of the American Chemical Society, Bd. _8J_, S. 94 (1959) beschriebenen Methode umfaßte, .gefolgt von intramolekularer Kondensation der letzteren Zwischenstufen-Säure in Gegenwart von Polyphosphorsäure zwecks Ringschluß zur gewünschten Chromanon-Verbindung.

Spätere Entwicklungen im Gesamtverfahren zur Herstellung ergab dann schließlich ein Verfahren zur Herstellung von Sorbinil mit folgenden Stufen, nämlich (1) p-Fluorphenol wurde zuerst in ß-(p-Fluorphenoxy)propionitril durch Behandeln mit Acrylnitril in Gegenwart von Triton B umgewandelt; (2) die Nitril-Zwischenstufe wurde dann in ß-(p-Fluorphenoxy)propionsäure mit Hilfe von Salzsäure umgewandelt; (3) ß-(p-Fluorphenoxy)-propionsäure wurde dann in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure bei 50°C zu 6-Fluor-4-rchromanon kondensiert;. (4) die letztere Verbindung wurde danach mit Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat in Ethanol unter Bucherer-Berg-Standardbedingungen zur racemischen Vorstufe von Sorbinil kondensiert, die als dl-6-Fluor-spiro-/"chroman-4 , 4 '-imidazolidin/-2',5'-dion bezeichnet wird; (5) das letztere racemische Spiro-hydantoin wurde dann mit wässrigem Natriumhydroxid zur entsprechenden Spiro-aminosäure hydrolysiert, die als 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure bezeichnet wird;

(6) die letztere Säure, die in dem Verfahren nicht bequem isoliert werden kann, wurde dann in situ mit Natrium- oder Kaliumcyanat (zuerst nach Einstellen des pH der wässrigen Lösung) behandelt, um die Aminosäure in die entsprechende Hydantoinsäure umzuwandeln, die als 6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure bezeichnet wird; (7) die letztere Hydantoinsäure wurde dann nach der von B. W. Cue, Jr. et al., in der US-PS 4 435 578 beschriebenen Methode durch Behandeln mit 1-(-)-Ephedrin in wässrigem Methanol zur Bildung des l-(-)-Ephedrin-Salzes der (4S) -β -Fluor^-ureidochroman^-carbonsäure aufgespalten; und (8) das letztere kristalline Salz wurdedanach durch Erwärmen des Diastereomeren in Eisessig in Sorbinil umgewandelt, um die Umwandlung in das gewünschte (4S)-6-FIuor-spiro-/ehroman-4,4'-imidazolidin/-2',5'-dion zu bewirken.

Was das (2R)'-Methyl-Derivat von Sorbinil betrifft, wurde diese Verbindung zuerst von K. Ueda 'et al. in der veröffentlichten UK-Patentanmeldung GB 2 080 3O4A beschrieben, wo es als d-6-Fluor-2-methyl-spirö-/chroman-4,4'-imidazolidin/-2', 5'-dion bezeichnet wurde.Es wurde in etwas analoger Weise zu der ursprünglichen Methode von R. Sarges hergestellt, wie oben ausgeführt, ausgehend von p-Fluorphenol und über die 6-Fluor-2-methyl-4-chromanon-Zwischenstufe, die durch Kondensieren von p-Fluorphenol mit Crotonsäure in Gegenwart von Polyphosphorsäure hergestellt wurde- Das anfallende 6-Fluor-2-methyl-4-chromanon wurde dann mit Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat in üblicher Weise kondensiert, um letztlich dl-6-Fluor-2-methyl-spiro-/chroman-4,4'-imidazolidiny-2',5'-dion in Form des gewünschten Diastereoisomeren zu liefern. Trennung der letzteren dl-Verbindung mit einer-..wässrigen Chininmethohydroxid-Lösung ergab dann schließlich das gewünschte d-6-Fluor-2-methyl-spiro-/*chroman-4 , 4 ' -imidazolidin/-2 ' , 5 ' dion, das besser als (4S) (2R)-6-Fluorⁱ-2-methyl-spiro-/]chroman-4,4'-imidazolidin/-2',5'-dion im derzeitigen Nomenklatursystem bezeichnet wird.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß wird nun ein neues und besonders brauchbares Verfahren zur Herstellung von (4S)-ö-Fluor-spiro-Zchroman-4,4'-imidazolidin7-2',5'-dion (Sorbinil) und dessen (2R)-Methyl-Derivat durch eine einzigartige Reihe von Reaktionen geschaffen, ausgehend von der geeigneten ß-(4-Fluorphenoxy)-alkanhalogenid-Verbindung, wie im folgenden Reaktionsschema ausgeführt. Mehr im einzelnen umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Schritte:

1) Amidoalkylierung der geeigneten Nieder-ß-(4-fluorphenoxy)alkanhalogenid-Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff oder Methyl und X Halogen ist, mit N-Benzoylc* -hydroxyglycin oder N-(Niederalkanoyl)- oc-hydroxyglycin der Formel R¹CONHCH(Oh)COOH₇ worin R¹ Phenyl oder Alkyl mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, in einem sauren Medium zu einem 2-amidoalkylierte.n Zwischenst'uf enderivat der Formel II, worin R, R' und X jeweils wie zuvor definiert sind;

2) Dehydratisierung und Spiroalkylierung des amidoalkylierten Zwischenstufenderivats der Formel II durch Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel und einer Base zur gewünschten spiroalkylierten Azlacton-Verbindung der Formel III;

3) Zusammenbringen des 6-Fluor-spiro-/chroman-4,4 '-

2 ' -phenyloxazolidin-5 ' -ons_7 oder 6-Fluor-spiro-/chroman-4 ,4'-2'-(niederalkyl)oxazolidin-5'-ons/ der Formel III mit einem Gemisch aus einer Niederalkankohlenwasserstoff-monocarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und der geeigneten Halogenwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur zur Hydrolyse der Spiro-oxazolidin-5-on-Verbindung zum entsprechenden Hydrohalogenidsalz der gewünschten Spiro-aminosäure der Formel IV;"

4) Unterwerfen der 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure oder (2R)-4—Amino-6-fluor-2-methyl-chroman-4-carbonsäure der Formel IV .in Form eines Haloqenwasserstoff-Säureadditionssalzes der Veresterung mit Thionylchlorid und dem geeigneten niederen Alkanol, gefolgt von Basischmachen zur Bildung eines racemischen Methyl- oder Ethyl-Zwischenstufenesters der Formel V, worin R" Methyl oder Ethyl ist;

Reaktionsschema

OCHCH₀-X

NHCOR' II

OCHCH_-X

JL ²

III

Reaktionsschema (Fortsetzung)

IV

VI

VII

5) Trennen des racemischen Zwischenstufenesters der Formel V durch Behandeln mit ot-Chymotxypsin zum gewünschten (S)-Methyl-oder (S)-Ethylester der Formel VI und

6) Zusammenbringen des (S)-Methyl- oder (S)-Ethylesters der Formel VI mit einem Alkalimetallcyanat in einem sauren Medium zur Umwandlung des Aminosäureesters in die gewünschte Spiro-hydantoin-Ringverbindung der Formel VII, worin R Wasserstoff (d.h. Sorbinil) oder Methyl (d.h. (2R)-Methylsorbinil) ist.

Im Schutzbereich der Erfindung liegen auch verschiedene in dem Verfahren verwendete neue Zwischenstufen, die die Spirooxazolidin-5-on-Verbindungen der Formel III und die Methyl- und Ethylester der Formeln V-VI plus 4-Amino-6-fluor-(2R) methylchroman-4-carbonsäure (Formel IV, R = CH₃). Typische und bevorzugte Spiro-oxazolidin-5-on-Verbindungen der Formel III umfassen jene, worin R Wasserstoff oder Methyl und R¹ Benzoyl oder Acetyl ist, wie z.B. 6-Fluor-spiro-/chroman-4, 4 ' -2 ' -phenyloxazolidin-5 ' -on_/ , 6-Fluor-spiro-/chroman-4 , 4 ' 2'-methyloxazolidin-5'-on/ und 6-Fluor-(2R)-methyl-spiro-/chroman-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5'-on/. Typische und bevorzugte Methyl- und Ethylester der Formel V-VI umfassen jene Ester, worin R Wasserstoff oder Methyl und R" Methyl oder Ethyl ist, wie z.B. Methyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylat, (S)-Methyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylat, Methyl-4-amino-6-fluor-(2R)-methylchroman-4-carboxylat und (4S)(2R)-Methyl-4-amino-6-fluor-2-methylchroman-4-carboxylat.

Nach- -dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von (4S) -6-Fluor-spiro/chronian-4 , 4 ' -imidazolidin/-2 ' , 5 ' -dion (Sorbinil) und seinem (2R)-Methyl-Derivat (2-Methylsorbinol) aus leicht zugänglichen Materialien wird das neue sechsstufige Syntheseverfahren schematisch durch die zuvor angegebene Reaktionsfolge wiedergegeben.

In der Ausgangsstufe des sechsstufigen Syntheseverfahrens

wird die Amidoalkylierung der geeigneten Nieder-ß-(4-fluorphenoxy)alkanhalogenid-Verbindung der Formel I durch Kondensieren der letzteren Verbindung mit N-Benzoyl- oC - hydroxyglycin oder einem N- (Niederalkanoyl) - oC -hydroxyglycin, wie zuvor definiert, in einem sauren Medium zu einem 2-amido-alkylierten Derivat der Formel II durchgeführt. Das saure Medium kann Methansulfonsäure, Schwefelsäure oder Gemische von Schwefelsäure mit Essigsäure (z.B. 10 bis 50 % Schwefelsäure in Essigsäure) sein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist ein Gemisch aus 98%iger Schwefelsäure in Eisessig auf 50:50 Gewichtsbasis, insbesondere, wenn unter dem Gesichtspunkt des Kostenbewußtseins, vergleichbarer Ausbeute und Produktqualität betrachtet. Die Reaktionstemperatur ist unkritisch, z.B. etwa 10°C bis etwa 40°C, und in der Praxis ist es höchst bequem, die Reaktion etwa um Raumtemperatur (d.h. bei etwa 20°C) durchzuführen, im allgemeinen für etwa 2 bis etwa 48 h. Das Molverhältnis der Verbindung der Formel I zum N-substituierten Glycin ist auch unkritisch und kann im Bereich von 1,2:1,0 bis etwa 1,0:1,5 liegen. Nach beendeter Kondensation wird das amidoalkylierte Derivat leicht aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Maßnahmen isoliert, z.B. durch Gießen auf Eis oder Eiswasser und Filtrieren des so ausgefallenen Produkts.

In der zweiten Stufe des sechsstufigen Syntheseverfahrens erfolgt Dehydratisierung und Spiröalkylierung des amidoalkylierten Derivats der Formel II zur Bildung der gewünschten spiroalkylierten Azlacton-Verbindung der Formel III durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit einem Dehydratisierungsmittel und einer Base entweder nacheinander oder gleichzeitig. Das Dehydratisierungsmittel ist vorzugsweise ein Säureanhydrid, abgeleitet von einer Niederalkankohlenwasserstoff-Monocarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und dergleichen, oder ist ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, N,N¹-Carbonyldiimidazol oder 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat usw., während die

verwendete Base eine anorganische oder organische Base und vorzugsweise ein tertiäres Amin, wie Triethylamin oder Pyridin ist, die der Umwandlung des Zwischenstufen-Azlactons (nicht isoliert) in das gewünschte spiroalkylierte Derivat über intramolekulare Alkylierung (unter gleichzeitiger HX-Abspaltung) dient. Das amidoalkylierte Derivat der Formel II und das Dehydratisierungsmittel werden normalerweise zuerst in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zum Rückflußpunkt des Reaktionsgemischs zusammengebracht, wobei eine Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa 100°C bevorzugt ist. Bevorzugte aprotische Lösungsmittel umfassen cyclische Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Niederalkylketone, wie Aceton und Methylethylketon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Dichlorethane Niederalkyl(C--C^)ester von Niederalkankohlenwasserstoff-monocarbonsäuren, wie Ethylacetat, Nieder-N,N-dialkyl-(CT-C.)-Derivate von Amiden, abgeleitet von, Niederalkankohlenwasserstof f-monocarbonsäuren, wie Dimethylformamid, Diethylformamid und Dimethylacetamid usw., und Acetonitril. Das tertiäre Amin wird dann zu dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung des Zwischenstufen-Azlactons (gebildet durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit dem Dehydratisierungsmittel) gegeben, vorzugsweise unter Verwendung von wenigstens etwa zwei Äquivalenten des selben, um die Spiroalkylierung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0⁰C bis zu etwa 100°C (und am meisten bevorzugt von etwa O⁰C bis etwa 70°C) zu bewirken. Die Reaktionszeit ist unkritisch und kann von etwa 0,5 bis etwa 24 h variieren. Wenn ein nicht-polares Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, als Ausgangslösungsmittel bei der Dehydratisierung eingesetzt wird, ist es wünschenswert, ein Volumen an Nieder-N,N-dialkylalkanoamid-Lösungsmittel zu verwenden, das wenigstens etwa gleich dem des tertiären Amin-Reagens ist, um die Gesamtrate der intramolekularen Alkylierung zu erhöhen. Das Molverhältnis von Verbindung der Formel II zu Dehydratisierungsmittel ist unkritisch, es ist aber wünschenswert, einen Überschuß des Dehydratisierungsmittels bezüglich der Aus-

gangsverbindung und vorzugsweise einen wenigstens etwa 0,5-molaren Überschuß des Reagens zu verwenden. Nach beendeter Dehydratisierungs/Spiroalkylierungs-Reaktion wird die gewünschte spiroalkylierte Azlacton-Verbindung der Formel III aus dem Reaktionsgemisch nach einer Reihe herkömmlicher Maßnahmen leicht gewonnen, z.B. durch zuerst Filtrieren zum Entfernen des tert.-Amin-Hydrohalogenid-Nebenprodukts'und dann Konzentrieren des anfallenden Filtrats im Vakuum, gefolgt von weiterer Reinigung, wenn nötig, wie nachfolgend in den Beispielen des experimentellen Abschnitts vorliegender Beschreibung ausgeführt.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der oben beschriebenen zweiten Stufe des e'rfindungsgemäßen Verfahrens werden ein amidoalkyliertes Derivat der Formel II, worin X Chlor, Brom oder Jod ist, und das Dehydratisierungsmittel, das vorzugsweise das Säureanhydrid ist, mit zwei Äquivalenten eines tertiären Amin-Reagens bei Raumtemperatur behandelt. In diesem besonderen Falle katalysiert das tert.-Amin-Reagens, das vorzugsweise Triethylamin ist, sowohl die Dehydratisierung zum Azlacton als auch die Halogen-Verdrängung. In einer schwach exothermen Reaktion bildet sich das gewünschte Produkt in sehr hoher Ausbeute in weniger als 1h ohne Erwärmen und wird anschließend aus dem Reaktionsgemisch in sehr einfacher Weise mit Hilfe der Solvensextraktion leicht isoliert.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der zweiten Stufe des Verfahrens wird ein_amidoalkyliertes^ Derivat- der.-Formel II, worin X Brom oder Jod ist, mit einem Äquivalent . Säureanhydrid und zwei Äquivalenten einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallcarbonats (z.B. Kaliumcarbonat), in einem Niederalkylketon-Lösungsmittel, wie Aceton, bei Raumtemperatur behandelt. In diesem besonderen Falle verläuft die Reaktion über mehrere Stunden sehr sauber, ohne daß irgend welches Erwärmen nötig ist. Die gewünschte spiroalkylierte Azlacton-Verbindung der Formel II wird dann aus dem Reaktionsgemisch isoliert, indem zuerst feste Nebenproduk-

te durch Abnutschen entfernt und das genannten organische Lösungsmittel aus dem System abgedampft wird.

In diesem Zusammenhang ist zu bemerken, daß hohe Ausbeuten an gewünschtem Produkt (z.B. 75 bis 95 %) in beiden bevorzugten Ausführungsformen* unter sehr milden Arbeitsbedingungen erzielt werden, eine Tatsache, die wirklich ungewöhnlich und überraschend ist für die Bildung einer quaternären Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung von einem recht inaktiven Alkylierungsmittel.

Die dritte Stufe der Synthesefolge gemäß der Erfindung umfaßt die Hydrolyse des 6-Fluor-spiro-/chroman-4,4'-2 ' phenyloxazolidin-5 ' -ons./ oder 6-Fluor-spiro-/chroman-4 , 4 '-2'-(niederalkyl)oxazolidin-5¹-ons7 der Formel III zu der entsprechenden 4 -Arnino-6-fluor-chroman-4-carbonsäure oder dem (2R)-Methyl-Derivat davon der Formel IV, worin beide Säuren in Form ihrer Halogenwasserstoff-Sä-ureadditionssalze vorliegen. Diese Stufe geschieht durch Zusammenbringen der Verbindung der Formel III mit einem Gemisch einer Niederalkankohlenwasserstof f-monoc ar bon säure rn.it bis zu 4 Kohlenstoffatomen und der geeigneten Halogenwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur und vorzugsweise unter Erwärmen des Reaktionsgemischs auf Rückflußtemperatur. So erfolgt die Hydrolyse der Verbindung der Formel .III zu dem entsprechenden Hydrohalogenid der gewünschten Spiro-aminosäure der Formel IV in höchst einfacher Weise. Die bevorzugte Alkansäure ist Ameisensäure, während die bevorzugte Halogenwasserstoffsäure konzentrierte Salzsäure ist. Im allgemeinen variiert die Zusammensetzung des Alkansäure/Halogenwasserstoffsäure-Gemischs von etwa 3:1 bis etwa 1:1 auf Basis von Volumenteilen. Die erforderliche Reaktionszeit ist unkritisch und variiert innerhalb einer Zeitspanne von etwa 2 bis etwa 6 h bei Rückfluß, gefolgt von einer weiteren Rührzeit bei Raumtemperatur, wenn gewünscht. Nach Abschluß dieser Stufe wird die gewünschte 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure oder deren (2R)-Methyl-Derivat leicht aus dem Reaktionsgemisch in Form des Hydro-

halogenids nach einer Reihe herkömmlicher Wege isoliert, z.B. (1) durch Zugabe von Wasser und Extrahieren mit Methylenchlorid, gefolgt von Filtration und anschließendem Eindampfen der aufgehobenen wässrigen Schicht; oder (2) zuerst durch Eindampfen des Reaktionsgemischs und dann Verreiben des Rückstands mit Aceton usw.

Die vierte Stufe.des erfindungsgemäßen Gesamtsyntheseverfahrens ist mit der Umwandlung der 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure oder (2R)-4-amino-6-fluor-2-methylchroman-4-carbonsäure der Formel IV (beide als Hydrohalogenid-Säureadditionssalze) in die entsprechenden Methyl- oder Ethylester der Formel V (worin R" Methyl oder Ethyl ist) befaßt. Diese Stufe erfolgt leicht nach einer Reihe herkömmlicher Veresterungstechniken und am bevorzugtesten durch Umsetzen der Säure mit Thionylchlorid und dem geeigneten Niederalkanol der Wahl gemäß Standardarbeitsweise (siehe z.B. L. F. Fieser und M. Fieser, "Reagents for OrganiG Synthesis", Bd. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1967), S. 1160). Die Säure wird mit Thionylchlorid in dem gewählten Alkanol-Medium (z.B. Methanol oder Ethanol) bei Temperaturen im Bereich von etwa -15°C bis etwa 10°C zur Bildung des entsprechenden Säurechlorids in situ umgesetzt und das die letztere Zwischenstufe enthaltende Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 50°C bis zum Rückflußpunkt des Gemischs erwärmt, um das Säurechlorid in den gewünschten Ester umzuwandeln. Wenngleich die Zeit gewöhnlich kein kritischer Faktor bei dieser Reaktion ist, wird eine Zeit von höchstens etwa 1 h als wünschenswert angesehen, aber dies wird natürlich davon abhängen, ob eine höhere oder niedrigere Reaktionstemperatur angewandt wird. Nach Abschluß dieser Stufe wird dann der so erhaltene racemische Ester leicht aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise isoliert, z.B. indem zuerst das Gemisch im Vakuum eingeengt wird, um überschüssiges Alkanol und andere flüchtige Anteile zu entfernen, und danach der Rückstand mit einem nicht-polaren Lösungsmittel, wie Diethylether, verrieben wird. Der so isolierte Spiro-amino-

säureester (V) ist in Form eines Halogenwasserstoff-Säureadditionssalzes und erfordert weitere Behandlung mit einer Base in herkömmlicher Weise, um den entsprechenden freien racemischen Spiro-aminosäure-methyl- oder-ethylester (d.h. Nicht-Salz) der Formel (V) zu liefern. So wird das Halogenwasserstoff-Säureadditionssalz der 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure der Formel IV letztlich über die Säurechlorid-Zwischenstufe in das Methyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylat der Formel V umgewandelt. Alternativ kann das Halogenwasserstoff-Säureadditionssalz des Esters der Formel V als solches in der nächsten Stufe des Verfahrens eingesetzt werden, ohne daß irgend eine weitere Behandlung nötig wäre.

Die fünfte Stufe des erfindungsgemäßen sechsstufigen Syntheseverfahrens umfaßt die Trennung des racemischen Zwischenstufenesters der Formel V durch Behandlung mit ot-Chymotrypsin, um den gewünschten (S)-Methyl- oder (S)-Ethylester der Formel VI zu liefern. Diese spezielle Stufe erfolgt leicht durch Aussetzen des racemischen Esters in einer schwachsauren, wässrigen Lösung (pH von etwa 5) der enzymatischen Einwirkung des vorgenannten Protease-Enzyms, wodurch das Enzym den (R)-Ester selektiv zur entsprechenden Säure hydrolysiert, während der (S)-Ester weitgehend intakt bleibt.. Wenngleich die Verwendung von ^-Chymotrypsin und verwandter Proteasen zur stereoselektiven Hydrolyse von Estern von dC-Aminosäuren bekannt ist (siehe z.B. J. Bryan Jones und J. F. Beck in "Techniques of Chemistry", Band X (Applicationsof Biochemical Systems in Organic Chemistry), Jones, Sih und Perlman, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. 1970, Kapitel 4) bedeutet diese Stufe den ersten bekannten Fall einer erfolgten Trennung eines Spiro-aminosäureesters. Die Trennung erfolgt in einer verdünnten wässrigen Salzlösung oder Alkohol (d.h. Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen) -Lösung bei einem pH, der nahe etwa, pH 5,0 mit Hilfe einer pHstat-Steuerung gehalten.wird,.unter Verwendung handelsüblich erhältlichen o^-Chymotrypsins als Trennmittel. Die Menge des als Trennmittel, verwendeten oC-Chymotrypsins ist unkritisch, da es nur in zur Katalyse der ste-

reospezifischen Hydrolyse ausreichender Menge zugegen sein muß, es ist aber höchst wünschenswert, wenigstens etwa 5 Gew.-%, bezogen auf das racemische Ausgangsestersubstrat zu verwenden, um optimale Ergebnisse zu erzielen. Wenngleich Zeit und Temperatur in der Trennstufe keine kritischen Faktoren sind, wird die stereoselektive Hydrolyse normalerweise bei Raumtemperaturen (z.B. 2O-25°C) für einen Zeitraum durchgeführt, bis keine weitere Basenaufnahme über die pHstat-Steuerung beobachtet wird. Nach Abschluß dieser Stufe wird der gewünschte (S)-Methyl- oder (S)-Ethy!ester leicht aus dem wässrigen Reaktionsgemisch isoliert, indem zuerst der pH auf etwa 1,5-2,0 eingestellt und dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert wird, worauf erneut eine pH-Einstellung des aufgehobenen wässrigen Anteils auf einen pH-Wert von etwa 10 und dann weitere Extraktion mit dem vorgenannten organischen Lösungsmittel zur Isolierung des gewünschten Produkts folgt. So wird Methyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylat'der Formel V (worin R = H) in (S)-Methyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylat der Formel VI umgewandelt, das die Sorbinil-Vorstufe ist. Ähnlich wird Methyl-4-amino-6-fluor-(2R) - , methylchroman-4-carboxylat der Formel V (worin R = CH3), in (4S)(2R)-Methy1-4-amino-6-fluor-2-methyIchroman-4-carboxylat der Formel VI umgewandelt, das die Vorstufe für (2R)-Methylsorbinil ist.

Die sechste und letzte Stufe des erfindungsgemäßen Mehrstufenverfahrens umfaßt die Umwandlung.des (S)-Methyl-4-amino— 6-fluorchroman-4-carboxylats oder (4S)(2R)-Methyl-4-amino-6-fluor-2-methylchroman-4-carboxylat der Formel VI in die entsprechende Spiro-hydantoin-Ringverbindung der Formel VII (worin R Wasserstoff bzw. Methyl ist). Diese Stufe erfolgt leicht durch Zusammenbringen des (S)-Methyl- oder (S)-Ethylesters der Formel VI mit einem Alkalimetallcyanat in einem sauren Medium zur Umwandlung des Aminosäureesters in die gewünschte Spiro-hydantoin-Ringverbindung der Formel VII, worin R Wasserstoff (d.h. Sorbinil) oder Methyl (d.h. (2R)-

Methylsorbinil) ist. Die letzte ümwandlungsstufe erfolgt durch Behandeln des Esters der Formel VI mit einem Überschuß eines Alkalimetallcyanats, wie Natrium- oder Kaliumcyanat, in einem sauren Medium, das vorzugsweise eine Niederalkankohlenwasserstoff-monocarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Eisessig, ist, bei einer Temperatur, die im Bereich von etwa 20°C bis zu etwa 120⁰C ist, bis die Bildung der vorerwähnten Spiro-hydantoin-Ringverbindung der Formel VII praktisch vollständig ist. Wenngleich die Zeit kein kritischer Faktor in der Gesamtumwandlungsstufe ist, ist es meist vorzuziehen, die Anfangsreaktion für wenigstens etwa 16h bei Raumtemperatur (z.B. bei etwa 20°C) durchzuführen und dann die Reaktion bei höherer Temperatur (z.B. bei etwa 100 bis 120°C) für etwa 2 bis 5h zu beenden. So wird der getrennte Aminosäureester zuerst in situ in das entsprechende 4-Ureido-Derivat umgewandelt, das das primäre Reaktionsprodukt bei Raumtemperatur ist. Das letztere Produkt wird nicht als solches isoliert, sondern wird durch Dünnschichtchromatographie (DC) und Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) zusammen mit etwas Hydantoin-Endprodukt nachgewiesen, das sich langsam bei Raumtemperatur bildet. Wenn der Aminosäureester vollständig in den Ureidoester umgewandelt ist, ermöglicht eine Wärmebehandlung bei der höheren Temperatur dann den Ringschluß zur Spiro-hydantoin-Verbindung (d.h. den Ablauf bis zum Abschluß) in beschleunigter Weise. Wie zuvor angegeben, ist das bevorzugte Alkalimetallcyanat für die Umwandlung Natrium- oder Kaliumcyanat, und es muß nur in äguimplarer Menge zum Ausgangsester· der Formel VI sein, es ist aber höchst wünschenswert, einen Überschuß und vorzugsweise einen wenigstens ein-molaren Überschuß zu verwenden. Nach Abschluß dieser Stufe wird dann das gewünschte Spiro-hydantoin-Endprodukt leicht aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Maßnahmen isoliert, z. B. zuerst durch Einengen des Reaktionsgemischs im Vakuum und dann Zusetzen von Wasser zur Fällung des Produkts aus dem Konzentrat oder sonst durch Behandeln des Konzentrats mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungs-

mittel, wie Ethylacetat, gefolgt von einer Reinigung der anfallenden organischen Lösung und anschließendem Entfernen des organischen Lösungsmittels daraus usw. So wird (S)-Methyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylat der Formel VI (worin R=H) über (S)-Methyl-6-fluor-4-ureidochroman-4-carboxylat in (4S)-6-Fluor-spiro/chroman-4,4'-imidazolidin/-2',5'-dion der Formel VII, das Sorbinil ist, umgewandelt, während (4S)(2R)-Methyl-4-amino-6-fluor-2-methylchroman-4-carboxylat der Formel VI (worin R = CH₃) über (4S)(2R)-Methyl-6-fluor-2-methyl-4-ureidochroman-4-carboxylat in (4S)(2R)-6-Fluor-2-methylspiro/chroman-4,4'-imidazolidin)-2',5'-dion der Formel VII, •das (2R)-Methylsorbinil ist, umgewandelt wird.

Alternativ kann das Spiro-aminosäure-Hydrohalogenid der Formel' IV in die gewünschte Spiro-hydantoin - Ringverbindung der Formel VII in bekannter Weise mit einer Folge von drei Reaktionsstufen umgewandelt werden. Spezieller umfaßt dieser Alternativweg die Behandlung des Spiro-aminosäure-Hydrohalogenids in Wasser mit einem Alkalimetallcyanat zur Bildung des entsprechenden 4-Ureido-Derivats, gefolgt von einer Trennung der letzteren racemischen Zwischenstufe als entweder d-(+)-(1-Phenylethyl)amin- oder als 1-(-)-Ephedrinsalz, um das gewünschte diastereoisomere Salz zu ergeben, das dann zum Endprodukt durch Erwärmen in Eisessig cyclisiert wird. Diese Methode ist auch in den Beispielen 32-37 vorliegender Beschreibung offenbart, um die neue Synthese von (4S)(2R)-6-Fluor-2-methyl-spiro-/chroman-4,4'-imidazolidin/-2',5'-dion (d.h. (2R)-Methyl-sorbinil)- auf- diesem speziellen-Wege zu veranschaulichen. Die bei diesem besonderen Alternativweg beteiligten Zwischenstufen zur Herstellung von (2R)-Methylsorbinil, nämlich 4-Amino-6-fluor-(2R)-methylchroman-4-carbonsäure, 6-Fluor-(2R)-methyl-4-ureidochroman-4-carbonsäure und dem d-(+)-1-Phenylethyl)amin und 1-(-)-Ephedrinsalzen von (4S) (2R) -ö-Fluor^-methyl^-ureidochroman^-carbonsäure, sind alle neue Verbindungen.

Die zur. Verwendung in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen

sechsstufigen Syrithesegesamtverfahrens erforderlichen letztlichen Ausgangsmaterialien, nämlich die Nieder-ß-(4-fluorphenoxy)alkanhalogenide der Formel I, worin R Wasserstoff oder Methyl und X Halogen ist, und die N-Acyl- oC-hydroxyglycine der Formel R¹CONCH(OH)COOh, worin R' Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, sind bekannte Verbindungen, die im Handel oder nach Literaturmethoden erhältlich sind oder sonstwie leicht vom Fachmann auf dem Gebiet, · ausgehend von üblichen chemischen Reagentien und unter Anwendung herkömmlicher Methoden der organischen Synthese synthetisiert werden können. Einzelheiten in dieser Hinsicht finden sich in Herstellung A bis G für die vorliegenden Zwecke im unmittelbar folgenden experimentiellen Abschnitt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, wie hier zuvor beschrieben, gebotenen Vorteile sind mannigfaltig: beispielsweise wird die Verwendung hochtoxischen Brucins zusammen mit hohen Volumina an Lösungsmittel vermieden; die Gesamtzahl der Reaktionsstufen wird von 8 auf 6 reduziert, wodurch Zeit und Geld eingespart wird; in der Dehydratisierungs/Spiroalkylierungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die erzielten Ausbeuten extrem hoch; das Gesamtverfahren verwendet weder Acrylnitril noch Kaliumcyanid, die beide besondere Bedingungen der Handhabung erfordern; Stufe (3) des Verfahrens läßt leichte Isolierung der gewünschte Spiro-aminosäure der Formel IV zu, was wiederum eine enzymatische Trennung des entsprechenden Methylesters ermöglicht; und bei der Herstellung von (2R)-Methylsorbinil (Formel· VII, R= CH₃) ist die absolute Konfiguration des Methyl-Substituenten in 2-Stellung klar gesichert, da das Verfahren nicht über ein Racemat an C-2 verlief, sondern vielmehr von der entsprechenden Ausgangsverbindung der Strukturformel I (die sich letztlich von natürlichem (S)-Ethyllactat herleitet).

Herstellung A

2-(4-Fluorphenoxy).ethylbromid wurde in einer Stufe aus p-Fluorphenol und 1,2-Dibromethan nach der in der Literatur von C. S. Marvel et al. für Phenoxyethylbromid beschriebenen Standardmethode hergestellt (siehe C. S. Marvel et al., "Organic Syntheses", Sammelband I, H. Gilman und A. H. Blatt, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1944, S. 436). In diesem speziellen Falle wurde p-Fluorphenol als Ausgangsmaterial anstelle von Phenol verwendet. Das so erhaltene reine Endprodukt, nämlich 2-(4'-Fluorphenoxy)-ethylbromid oder 4-(2'-Bromethoxy)fluorbenzol (Ausbeute 86%) war ein farbloser Feststoff, Schmp. 58-6O°C und wurde sowohl durch kernmagnetische Resonanzdaten als auch Elementaranalyse charakterisiert: NMR (CDCl₃) £l,1 (m, 4, aromatisches CH), 4,3 (t, 2, OCH₂-), 3,7 (t, 2, BrCH₂).

Analyse berechnet für CgHgBrFO: C 43,84 H 3,65 gefunden; C 44,03 H 3,70

Herstellung B

Die in Herstellung A beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, ausgenommen, daß 1,2-Dichlorethan das anstelle von 1,2-Dibromethan verwendete Reagens war, unter Anwendung der gleichen Molverhältnisse,, wie zuvor. In diesem besonderen Falle war das erhaltene entsprechende Endprodukt 2-(4'-

Fluorphenoxy) ethylchlorid oder 4- (2-¹-Chlorethoxy)-fluor— -

benzol (Ausbeute 66 %), ein farbloses öl, charakterisiert durch die folgenden kernmagnetischen Resonanzdaten: NMR (CDCl₃) <£ 7,0 (m, 4), 4,2 (t, 2), 3,8 (t, 2\.

Herstellung C

Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (139 g, 0,53 Mol) in Benzol (1,5 1) wurde Jod (134,5 g, 0,53 Mol) in sechs separaten Chargen gegeben. Das anfallende Gemisch wurde sodann

für eine Zeit von 2 h bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von Pyridin (79 ml, 0,98 Mol) und dann von der Zugabe einer Lösung von 2-(4'-Fluorphenoxy)ethanol (50 g, 0,32 Mol), hergestellt, wie in der US-PS 4 341 905 beschrieben, gelöst in Benzol (250 ml). Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann 18 h bei Raumtemperatur (ca. 20⁰C) gerührt und darauf mit Methanol (200 ml) verdünnt. Nun wurden die Feststoffe, die sich bereits gebildet hatten, anschliessend durch Abnutschen gewonnen und das Filtrat danach nacheinander mit frischen, separaten Portionen Wasser (500 ml), 10%igem wässrigem Natriumbisulfit (500 ml), Wasser (500 ml), 1 η Salzsäure (2 χ 500 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Benzol-Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und Hexane dem Konzentrat zugesetzt, um letztlich 78 g (92%) reinen 2-(4'-Fluorphenoxy) ethyl jodids oder 4-(2'-Jodethoxy)fluorbenzols in Form eines' weißen Feststoffs zu liefern, Schmp. 41-43°C; NMR (CDCl₃) <f 7,0 (m, 4), 4,2 (t, 2)', 3,4 (t, 2).

Herstellung D

Zu einer gerührten Lösung, bestehend aus p-Fluorphenol (7,5 g, 0,067MoI), (S)-Ethyllactat (7,9 g, 0,067 Mol) und Triphenylphosphin (18,75 g, 0,067 Mol), alles gelöst in Tetrahydrofuran (100 ml), wurde über 15 min eine Lösung aus Diethylazodicarboxylat (12,5 g, 0,067 Mol), gelöst in Tetrahydrofuran (50 ml), getropft. Die anfallende Reaktionslösung wurde dann '..bei-Raumtemperatur-- (ca.--20⁰C) 18 h gerührt. Nun wurde das Tetrahydrofuran durch Abdampfen im Vakuum entfernt und ein Gemisch aus Diethylether (150 ml) und Hexanen (150 ml) zugesetzt, um die Feststoffe auszufällen. Die letzteren wurden dann abfiltriert, mit Hexanen gewaschen und verworfen. Das anfallende Filtrat wurde danach mit. 1 η wässrigem Natriumhydroxid (2 χ ,50 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, gefolgt vom Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach Entfernen des.Trocknungsmittels durch Filtrieren und der Lösungsmittel durch Abdampfen unter ver-

mindertem Druck wurde ein öl erhalten, das der Vakuumdestillation unterworfen wurde, um letztlich 10,2 g (72%) reines (R)-Ethyl-2-(4'-fluorphenoxy)propionat zu liefern, Sdp. 90-92°C/O,7 mm Hg; f*Jp⁵°+37 , 4° (c = 2,148, CHCl₃), IR (CHCI3) 1748 (C=0jcm"¹, NMR (CDCl₃) if 7 ,0 (m, 4, aromatisches CH), 4,8 (q, 1), 4,3 (q, 2), 1,6 (d, 3), 1,3 .(t,3).

Analyse berechnet für C₁ H₁₃FO₃: C 62,26 H 6,13 gefunden: C 62,25 H 6,22

Herstellung E

(R)-Ethyl-2-(4'-fluorphenoxy)propionat (27,3 g, 0,129 Mol), hergestellt, wie in Herstellung D beschrieben, in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3,8 g, 0,1 Mol) in trokkenem Tetrahydrofuran (150 ml) getropft. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann 3 h nach beendeter Zugabe gerührt. Zu dem gerührten Gemisch wurde dann sorgfältig 10%iges wässriges Tetrahydrofuran (30 ml), gesättigte wässrige Natriumsulfatlösung (8 ml) getropft und schließlich festes Natriumsulfat (5 g) zugegeben. Das verbrauchte Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht (ca. 16h) bei Raumtemperatur (ca. 20⁰C) gerührt, um vollständige Umsetzung im Hinblick auf überschüssiges Hydrid zu gewährleisten. Die anfallenden Feststoffe wurden dann filtriert und mit heißem Tetrahydrofuran (2 χ 75 ml) gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden nach ihrer Vereinigung unter vermindertem Druck eingedampft , um das Tetrahydrofuran zu entfernen, und das so erhaltene zurückbleibende öl wurde anschließend in Ethylenchlorid (15Ο ml) gelöst, darauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde ein öl erhalten, das der Vakuumdestillation unterworfen wurde,- um letztlich 20,3 g (94 %) reines (R)-2-(4'-Fluorphenoxy)propanol zu liefern, Sdp. 85-95°C/O,6 mm.Hg;^}^⁵ -33,0° (c = 2,125, MeOH); NMR

(CDCl₃) <Γ7,1 (m, 4), 4,4 (m, 1), 3,8 (d, 2), 3,0 (breites s, OH) , 1,3 (d, 3) .

Herstellung F

Brom (19,8 g, 0,124 Mol) wurde zu einer Lösung von (R)-2-(4'-Fluorphenoxy)propanol (20 g, 0,118 Mol), hergestellt, wie in Herstellung E beschrieben, und Triphenylphosphin (32,4 g, 0,124 Mol), gelöst in Dimethylformamid (75 ml), wobei die Temperatur unter 25 ⁰C mit Hilfe eines Eis/Wasserbades gehalten wurde, getropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur (ca- 20°C) 18 h gerührt. Die anfallende Lösung wurde sodann mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und danach mit Wasser (3 χ 200 ml), gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (150 ml), Wasser (150ml) und Salzlösung (75 ml) gewaschen. Die gewaschene Ethylacetat-Lösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das anfallende Filtrat anschließend im Vakuum zu einer Aufschlämmung eingeengt, die danach mit Hexanen (250 ml) verdünnt und 0,5 h gerührt wurde. Der Niederschlag, der sich nun bildete, wurde abfiltriert und das Hexan-Filtrat anschließend unter, vermindertem Druck zu einem öl eingedampft, das dann der Vakuumdestillation unterworfen wurde, um letztlich 22,16g (80 %) reines (R)-1-Brom-2-(4'-fluorphenoxy)propan zu liefern (Sdp. 83-85°C/O,15 mm Hg;{k]^⁵-10,2° (c = 2,258, MeOH); IR (CHCl₃) 2956 (w) , 2922. (w) , 1726 (m) , 1495 (m) cm"¹; NMR (CDCl₃) £7,1 (m, 4) , 4,5 (m, 1), 3,5 (m, 2), 1,4 (d, 3) ; Massenspektrum (m/e) 233/231 (M⁺), 112 (Basis-Peak _r-ρ-Fluorphenol).

Analyse berechnet für C_gH.. BrFO: C 46,35 H 4,29 gefunden: C 46,36 H 4,26

Herstellung G

Acetamid (6 g, 0,1 Mol) und Glyoxylsäurehydrat (9 g, 0,12 Mol) wurden in Aceton (100 ml) gelöst und bei Raumtempera-

tür (ca. 20°C) über Nacht (16 h) gerührt. Das Aceton wurde dann unter vermindertem Druck abgezogen, um ein farbloses öl zu liefern, das nicht kristallisierte. Das Rohprodukt (Ausbeute 4,7 g) bestand aus einem Gemisch von N-Acetylo£-hydroxyglycin (reines Monohydrat schmilzt bei 57°C, gemäß Bull. Soc. Chim. Fr. II, S. 2.48 (1978)) und Acetamid It. NMR-Analyse und wurde als Zwischenstufe verwendet, ohne daß eine weitere Reinigung nötig war. NMR (DMSO-dg) £ 8,6 (d,

1, NH), 5,4 (d, 1,--CH), 6,7 (H₂O), 2,8 (2 s), 2,0 (s, 3).

Beispiel 1

4-(2'-Bromethoxy)fluorbenzol (188,5 g, 0,86 Mol), hergestellt, wie in Herstellung A beschrieben, wurde in einem langsamen Strom zu kalter Methansulfonsäure (620 ml) unter mechanischem Rühren gegeben. Die anfallende Lösung wurde dann bei < 15 C gehalten, während N-Benzoyl- o<--hydroxyglycin (156 g, 0,8 Mol), erhältlich" von der Aldr ich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wisconsin, als of-Hydroxyhippursäure, die in mehreren Portionen über 20 min zugesetzt wurde. Das anfallende Reaktionsgemisch konnte sich dann langsam auf Raumtemperatur (ca. 20°C) erwärmen und wurde darauf bei Raumtemperatur 40 h gerührt. Die so erhaltene viskose Lösung wurde dann über Eis (ca. 1,5 1) unter konstantem Rühren gegossen, um das Rohprodukt als gelben Feststoff auszufällen. Das letztere Material wurde anschließend abgenutscht, mit Wasser und dann mit Ethanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstan.z luftgetrocknet, um letztlich 310 g (95 %) reines N-Benzoyl-2-(2'-bromethoxy)-5-fluor-phenylglycin als weißes Pulver, Schmp. 2O8°C (wird weich), 216-219⁰C (Zers.),' zu liefern. Umkristallisieren aus heißem Methanol ergab dann analysenreines Material, Schmp. 221°C (wird weich), 232,5-234°C (Zers.); IR (KBr) 3568-2400 (breit), 1744 (s) , 1730 (s), 1632 (s), 1605 (s) cm"¹; NMR (CDCl-j/DMSO-dg) £ 8,9 (d, 1, NH), 8,0 (m,

2, O-Benzoyl-CH) , 7,55 (m, 3,.In, p-Benzoyl-CH) , 7,2 (m, 3, p-F.luorphenoxy-CH) , 6 ,1 (d,. 1 , -CH (NHCOphenyl)-COOH) , 4,4 (t, 2, -CH₂O-), 3,8 (t, 2 -CH₂Br); Massenspektrum, (m/e)

395,9 (M⁺), 351 (M⁺-COOH).

Analyse berechnet für C₁₇H₁₆NBrFO₄: C 51,56 H 3,82 N 3,54 gefunden: C 51,42 H 3,96 N 3,64

Beispiel 2

c£-Hydroxyhippursäure (1,3 kg, 6,6 Mol) wurde in mehreren Portionen über 25 min zu 98%iger Schwefelsäure (1,6 1) mit Hilfe einer Eisbadkühlung gegeben, um die Temperatur unter 32°C zu halten. Die anfallende Lösung wurde dann gerührt, während 4-(2'-Bromethoxy)fluorbenzol (1,42 kg, 6,5 Mol), gelöst in Eisessig (1,6 1), langsam in einem kontinuierlichen Strom über 4 5 min unter externem Kühlen, um die Reaktionstemperatur im Bereich von 3Ο-36 -⁰C zu halten, zugegeben wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1,5 h bei 30°C gerührt. Nun wurde Eis (1,5 kg) zu der gerührten Reaktionslösung gegeben, gefolgt von der Zugabe von auf 10°C gekühltem Wasser (12,5 1) unter externer Kühlung zum Regeln der Temperatur auf einen Wert ^ 25⁰C. Das so erhaltene ausgefällte Produkt wurde danach für 1 h granuliert. Dieses letztere Material wurde anschließend abgenutscht, gut mit Wasser (4 1) gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet, um schließlich 2,3 kg (90%) reines N-Benzoyl-2 (2'-bromethoxy)-5-fluorphenylglycin zu liefern, das in jeder Hinsicht mit dem Produkt.von Beispiel 1 identisch war.

Beispiel 3

Die ifi Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, ausgenommen, daß 4-(2'-Chlorethoxy)fluorbenzol (hergestellt, wie in Herstellung B beschrieben) das anstelle von 4-(2'-Bromethoxy)fluorbenzol verwendete Ausgangsmaterial war, unter Anwendung der gleichen Molverhältnisse, ,wie zuvor. In diesem speziellen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt N-Benzoyl-2-.(2 ' -chlorethoxy) -5-f luorphenylglycin (Ausbeute 92%), Schmp. 221-224°C; NMR (DMSO-d₆) £ 9,0 (d,

J = 7Hz), 8,1 (m, 2), 7,8-7,1 (m, 6), 6,2 (d, J = 7Hz), 4,4 (m, 2), 4,0 (m, 2); Massenspektrum (m/e) 352/354 (M⁺, Cl-Isotop), 105 (Basis-Peak, C₅H₅C - O⁺).

Analyse· berechnet für C₁₇H₁₅FClNO₄: C 58,09 H 4,31 N 3,99 gefunden: C. 57,56 H 4,38 N 3,81

Beispiel 4

Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, ausgenommen, daß 4-(2'-Jodethoxy)fluorbenzol (hergestellt wie in Herstellung C beschrieben), das anstelle von 4-(2'- Bromethoxy)fluorbenzol verwendete Ausgangsmaterial war, unter Anwendung der gleichen Molverhältnisse, wie zuvor. In diesem besonderen Falle war das erhaltene entsprechende Endprodukt N-Benzoyl-2-(2'-jodethoxy)-5-fluorphenylglycin (Ausbeute 88 %), Schmp. 21O-22O°C (wird dunkel), 229-232°C (Zers.) IR (KBr) 3432 (s), 1745 (s) , 1632 Cs), 1576 (s) , 1530 (s) , 1498 (s) cm"¹; NMR (DMSO-dg)<£" 9,05 (d, 1), 8,2-7,0 (m, 8), 6,3 (d·, 1), 4,4 (t, 2), 3,6 (t, 2); Massenspektrum, (m/e) 444 (M⁺), 398 (M⁺-HCO₂)', 105 (Basis-Peak, CgH₅C O⁺).

Analyse berechnet für C₁₇H₁₅FINO₄: C 46,09 H 3,42 N 3,16 gefunden: C 46,07 H 3,52 N 3,07

Beispiel 5

4-(2'-Bromethoxy)fluorbenzol (4,35 g, 0,02 Mol) und N-Acetyl- a£ -hydroxyglycin (4,7 g, 0,03 5 Mol, bezogen auf 100 % Material) , hergestellt, wie in Herstellung G beschrieben, wurden unter Kühlen zusammen gerührt, während Methansulfonsäure (13 ml) über 5 min zugetropft wurde . Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur (20°C) 18 h gerührt.. Nun wurde das verbrauchte Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und das ausgefallene Produkt anschließend abgenutscht und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, um letztlich 3,8 g (56 %) reines N-Acetyl-2-(2'-brom-

ethoxy)-5-fluorphenylglycin zu liefern, Schmp. 17O-178°C (Zfers.)f IR (KBr) 3367 (s), 1731 (s), 1595 (S), 1536 (s), 1502 (s) cm"¹; NMR (DMSO-dg) £ 8,6 (d, 1), 7,3 (m, 3), 5,9 (d, 1), 5,5-4,5 (breit, OH), 4,5 (t, 2), 3,9 (m, 2), 2,0 (s, 3); Massenspektrum (m/e) 334/336 (M⁺, Br).

Beispiel 6

Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, ausgenommen, daß (R)-1-Brom-2-(4'-fluorphenoxy)propan (hergestellt, wie in Herstellung F beschrieben) als Ausgangsmaterial anstelle von 4-(2'-Bromethoxy)fluorbenzol verwendet wurde, unter Anwendung der gleichen Molverhältnisse, wie zuvor. In diesem besonderen Falle war das erhaltene entsprechende Endprodukt N-Benzoyl-2-/"(2'R)-1'-brompropoxyJ-5-fluor-(R) (S)-phenylglycin (Ausbeute 83%), Schmp. 2O3-21O°C; NMR (DMSO-d₆) £ 8,9 (t, 1), 8,2-7,1 (m, 8), 6,1 (d, 2), 4,7 (m, 1), 3,7 (d, 2), 1,3 (dd, 3).

Analyse berechnet für C₁₈H₁₇FBrNO₄: C 52,73 H 4,18 N 3,42 gefunden: C 52,78 H 4,22 N 3,40

Beispiel 7

N-Benzoyl-2-(2'-bromethoxy)-5-fluorphenylglycin (50 g, 0,126 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Essigsäureanhydrid (25 g, 0,252 Mol) wurden in Tetrahydrofuran (250 ml) auf" Rückfluß erwärmt, um die Umwandlung in 4 ' /2-(2-Bromethoxy) -5-f luorphenyl_7-2 ' -phenyl-oxazolidin-5 ' -on zu bewirken. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 5⁹C gekühlt, und eine Lösung von Triethylamin (25,5 g, 0,252 Mol), in Dimethylformamid (35 ml) wurde zugetropft. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann langsam auf Raumtemperatur (ca. 20°C) erwärmt und bei Raumtemperatur 18h gerührt. Nun wurde etwas ausgefallenes Triethylamin-Hydrobromid abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Tetrahydrofuran und überschüssiges Essigsäureanhydrid wurden dann un-

ter vermindertem Druck abgedampft und das so erhaltene zurückbleibende öl anschließend in Ethylacetat aufgenommen. Die letztere organische Lösung wurde dann nacheinander mit Wasser (zweimal), 5 %igem wässrigem Natriumbicarbonat, 1 η Salzsäure und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (SaIz-' lösung) -gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde schließlich ein orange-farbenes öl in 75 bis 95% Ausbeute als zurückbleibendes Produkt erhalten. Dies erwies sich als im wesentlichen reines 6-Fluorspiro/chroman-4, 4 ' -2 ' -phenyloxazolidin-5 ' -on_7 geeigneter Qualität für weitere Umsetzung, IR (CH₂Cl₂) 1825 (s), 1819 (s), 1651 (s), 1492 (s) cm"¹; NMR (CDCl₃) £ 8,2 (m, d, aromatisches CH), 7,8 (m, 3, m, p-Benzoyl-CH), 7,0 (m, 2) und 6,7 (m, 1, Fluor-aromatisches CH), 4,5 (m, 2, -CH₂O-), 2,3 (t, 2, -CH₂-CH₂), Massenspektrum, (m/e) 297 (M⁺), 269 (M⁺ -CO₂), 253 (M⁺-CO₂), 104,9 (Basis-Peak, C₆H₅CzO⁺).

Beispiel 8

Eine Suspension von N-Benzoyl-2-(2'-bromethoxy)-5-fluorphenylglycin (2,363 kg, 6,0 Mol) in trockenem Dimethylformamid (1,8 1) wurde mit Essigsäureanhydrid (1,218 kg, 11,9 Mol) in einer Portion behandelt. Das anfallende Gemisch wurde dann in einem bei 10°C gehaltenen Wasserbad auf 20°C gekühlt, während Triethylamin (1,218 kg, 12 Mol) langsam über 40 min zugesetzt"wurde. " Im Verlauf derZugab-e wiirde das-Reaktionsgemisch eine Lösung,und kurz danach (gegen Ende der Zugabe) begann Kristallisation von Triethylamin-Hydrobromid. Während dieser Zeit stieg die Temperatur des Reaktionsgemischs langsam von 20⁰C auf 55°C und fiel dann auf. 40°C nach Ende dieser Stufe. Nun wurde das Reaktionsgemisch 30 min auf 50⁰C erwärmt, um vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Das so erhaltene verbrauchte Gemisch wurde dann auf 25°C gekühlt, und Toluol (6 I)' und Wasser (6 1) wurden zugesetzt, was wiederum eine Trennung in zwei Schichten er-

gab. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde sodann wieder mit Toluol (3 1) extrahiert, und die vereinigten Toluolschichten wurden nacheinander mit Wasser (3x3 1) gewaschen und darauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat (0,91 kg bzw. 2 lbs) getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und der flüchtigen Anteile durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde schließlich das gewünschte Produkt erhalten, nämlich 6-Fluor-spiro/chroman-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5 ' -on_7 als bernsteinfarbenes ölkonzentrat (1,866 kg) .

Beispiel 8

N-Acetyl-2-(2'-bromethoxy)-5-fluorphenylglycin (1,5 g, 0,0045 Mol) hergestellt, wie in Beispiel 5 beschrieben, wurde in Dimethylformamid (5 ml), das Essigsäureanhydrid (0,9 g, 0,009 Mol) enthielt, gelöst. Die anfallende organische Lösung wurde dann bei Raumtemperatur" (ca. 20°C) gerührt, während Triethylamin (0,9 g, 0,009 Mol) rasch in einer Portion zugesetzt wurde. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde sodann bei Raumtemperatur 15 min gerührt und danach 1 h bei 60⁰C gerührt. Das verbrauchte Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt, und die letztere Lösung wurde anschließend mit aufeinanderfolgenden Portionen Wasser (2 χ 25 ml), 1 η Salzsäure (1 χ 15 ml), Wasser (1 χ 10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert- und-das anfallende-Fiitrat anschließend im Vakuum zu einem öl eingeengt. Das letztere Produkt erwies sich als reines 6-Fluor-spiro-/chroman-4,4'-2'-methyloxazolidin-5'-on7 in 1,0 g (100 %) Ausbeute, NMR (CDCl₃) S7,1 (m, 2), 6,7 (m, 1), 4,4 (m, 2), 2,4-1,8 (m, 5).

Das obige Produkt würde dann^:weiter durch Erwärmen in 3 η wässrigem Natriumhydroxid (6 ml) bei Rückflußtemperatur für 2 h, gefolgt durch Kühlen und Ansäuern, um letztlich 0,7 g N-Acetyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure zu ergeben, charakterisiert (60 % Ausbeute, bezogen auf das

Bromethoxy-Ausgangsmaterial), Schmp. 229-234°C (Zers.); Massensprektrum (m/e) 253 (M⁺), 209 (M⁺-CO₂).

Beispiel 10

N-Benzoyl-2-/(2 ¹R) -1 ' -brompropoxyJ-5-f luor-{R) (S)-phenylglycin (25 g, 0,061 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 6 beschrieben, und Kaliumcarbonat (16,85 g, 0,122 Mol) wurden in Aceton (100 ml) suspendiert und mit Essigsäureanhydrid (9,2 g, 0,09 Mol) bei Raumtemperatur (ca- 20°C) behandelt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur 24 h gerührt, währenddessen Ausfällung von Salzen (d.h. Kaliumbromid) eintrat. Das verbrauchte Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das anfallende Filtrat anschließend im Vakuum eingeengt, um ein orangefarbenes öl (Ausbeute 17g) zu liefern, das sich als im wesentlichen reines 6-Fluor-(2R)-methyl-spiro-/chroman-4,4'-2 '-phenyloxazolidin-5'-on7 erwies, NMR ''(CDCl₃) 6 8 , 2 (m, 2), 7,7 (m, 3), 7,1 (m, 2), 6,7 (m, 1), 4,7 (m, 1), 2,4-2,0 (m, 2), 1,5 (rn, 3) .

Beispiel 11

6-Fluor-spiro-/chroman-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5¹-on (37,4 g, 0,126 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 7 beschrieben, wurde in Ameisensäure (125 ml) gelöst, und konzentrierte (36%ige) Salzsäure (100 ml) wurde zu der sauren Lösung gegeben. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann 3 h auf · Rückflußtemperatur erwärmt und danach bei Raumtemperatur (ca. 20⁰C) über Nacht (-16 h) gerührt. Nun wurde Wasser (250 ml) zum verbrauchten Reaktionsgemisch gegeben, das dann zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und filtriert wurde. Das anfallende wässrige Filtrat wurde danach im Vakuum zu roher 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure in Form des Hydrochlorids eingedampft. Das letztere Salz, das Wasser enthielt, wurde dann in Isopropanol gelöst und die alkoholische Lösung im Vakuum eingeengt, um das meiste Wasser azeotrop zu entfer-

nen. Diese Stufe wurde wiederholt, um Vollständigkeit dieses Zwecks zu gewährleisten, und das anfallende verbleibende öl wurde danach in Aceton aufgenommen und mit Diethylether behandelt, um das gewünschte Salz aus Lösung auszufällen. Das ausgefällte Produkt wurde anschließend abgenutscht, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, um letztlich reines 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure-Hydrochlorid in 60-85%iger Ausbeute zu liefern, Schmp. 253-254°C (Zers.); IR (KBr) 3650-2300 (breit), 1731 (s, COOH), 1497 (s) cm"¹.

Beispiel 1 2

N-Acetyl-4-aminO-6-fluorchroman-4-carbonsäure (4 g, 0,016 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 9 beschrieben, wurde in einem Gemisch aus Ameisensäure (15 ml) und konzentrierter Salzsäure (.10 ml) 6 h auf Rückfluß temperatur erwärmt. Die flüchtigen Anteile.wurden dann unter vermindertem Druck vom Reaktionsgemisch abgezogen, und der angefallene feuchte Feststoff wurde anschließend mit Aceton verrieben und danach abgenutscht und. bis zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet. So wurden letztlich. 3,5 g (88 %). reines 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure-Hydrochlorid, Schmp. 266-267°C (Zers.), erhalten. Das Reinprodukt wurde weiter durch IR-Absorptionsspektren, Dünnschichtchromatographieuntersuchungen (DC) und Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) sowie Elementaranalyse charakterisiert.

Analyse berechnet für C₁₀H₁₀FNO₃-HCl: C-.48,50 H 4,48 N 5,66 gefunden: C 48,37 H 4,51 N 5,54

Beispiel 13

6-Fluor-(2R)-methyl-spiro-/chroman-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5^r-on7 (3,0 g, 0,0096 MpI), hergestellt,, wie in Beispiel 10 beschrieben,, wurde in einem Gemisch aus Ameisensäure (10 ml) und konzentrierter Salzsäure (10 ml): 6 h.auf Rückflußtempe-

ratur erwärmt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur (ca. 20°C) gekühlt und darauf im Vakuum zu einer festen Masse eingeengt. Das letztere Material, nämlich rohe 4-Amino-6-fluor-(2R)-methylchroman-4-carbonsäure in Form des Hydrochlorids und Benzoesäure, wurden dann in Wasser aufgenommen und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die anfallende wässrige Schicht wurde dann aufgehoben und anschließend mit 1 η wässrigem Natriumhydroxid auf pH 5 eingestellt, gefolgt vom Eindampfen unter vermindertem Druck, um ein Öl zu ergeben. Letzteres wurde dann in Isopropanol gelöst und die anfallende alkoholische Lösung anschließend im Vakuum nahezu zur Trockne eingeengt,' um einen Rückstand zu ergeben. Behandeln des letzteren Materials mit Aceton ergab dann das gewünschte Produkt in Form eines kristallinen Feststoffs. So wurde letztlich 1,0g (46 %) reine 4-Amino-6-fluor-(2R)-methylchroman-4-carbonsäure erhalten, Schmp. 229 bis 233°C (Zers.)·; IR (KBr) 1624 (s), 1564 (s) , 1489 (s) , 1444 (m) cm"¹; NMR (250 MHz, D₂O) S-1,25-6,9 (m, 3), 4,9 (HOD), 4,35 (m, 0,5, CH, ein Diastereoisomer), 2,7-2,28 (m, 2) , 1 ,5 und 1,48 (dd, 3) .

Beispiel 1 4

Zu gut gerührtem, kaltem Methanol (75 ml) bei -10°C bis O⁰C gehalten, wurde Thionylchlorid (19 ml) unter fortgesetztem Rühren getropft. 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure-Hydrochlorid. (15 g, 0,071 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 11 beschrieben, wurde dann als Feststoff zugesetzt und das anfallende Gemisch langsam auf.Raumtemperatur (ca. 20⁰C) erwärmt. Nach Rühren nun für 4 h wurde das so erhaltene Gemisch für etwa 16 h (d.h. über Nacht) auf Rückfluß erwärmt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und das Methanol unter vermindertem Druck abgezogen, um eine dicke Flüssigkeit als Rückstand zu liefern. Das letztere Material erstarrte bald und wurde in Diethylether aufgeschlämmt, bevor es abgenutseht wurde. So wurden letztlich 18 g (97%) reines Methyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylat-Hydrochlorid erhalten, Schmp. 2OO-2O2°C(Zers.).

Das oben hergestellte feste Spiro-aminosäuremethylester- . Hydrochloric! (18 g) wurde dann in Wasser (60 ml) mit Ethylacetat gelöst und in einem Eis/Wasserbad gekühlt, wobei der pH der wässrigen Schicht auf pH 10 eingestellt wurde. Die beiden Schichten wurden dann getrennt und die wässrige Schicht anschließend zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden danach mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (Salzlösung) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde ein zurückbleibendes Öl erhalten, das bald kristallisierte. Die anfallende feste Masse wurde dann in Hexanen aufgebrochen und anschließend abgenutscht, um letztlich 11,71 g (73 %) reines Methyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylat in Form eines weißen Feststoffs zu liefern, Schmp. 64-65,5°C; NMR (CDCI3) Sl,0 (m, 3, aromatisches CH), 4,4 (m, 2, -OCH₂=-), 3,8 ("S, 3, -OCH₃), 2,8-2,3 (m, 1, CH₂), 2,1-1,7 (m und s, 3, -NH₃ und CH₂).

Analyse brechnet für C^H^FNO : C 58,6 6 H 5,3.7 N 6,22 gefunden: C 58,48 H 5,24 N 6,08

Beispiel 15

6-Fluor-(2R)-methyl-spiro-/chroman-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5'-on7 (18,6 g, 0,06 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 10 beschrieben, wurde in- einem Gemisch aus Ameisensäure (75 ml) und konzentrierter Salzsäure (30 ml) 16 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur (ca. 20°C) gekühlt und im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. Das letztere Konzentrat wurde dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die anfallende wässrige Schicht wurde dann aufgehoben' und anschließend im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Das letztere Material wurde danach (zweimal) azeotrop behandelt, um Wasser durch Verdampfen von Iso-.

propanol zu entfernen, und das gereinigte Material wurde anschließend in Methanol gelöst. Die 4-Amino-6-fluor-(2R) methylchroman-4-carbonsäure-Hydrochlorid enthaltende anfallende rnethanolische Lösung wurde dann unter konstantem Rühren zu einer kalten Lösung von Thionylchlorid (7 ml), gelöst in Methanol (150 ml) gegeben. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann 18h rückflußgekocht und auf Raumtemperatur gekühlt. Nun wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft, das zurückbleibende braune öl anschließend" in Wasser (100 ml) gelöst und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde dann gekühlt und aufgehoben und der pH derselben anschließend mit 6 η wässrigem Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt, bevor weiter mit Ethylacetat (zweimal) extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden dann vereinigt, mit Salzlösung gewaschen -und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurden 7,28 g (51 %) reines Methyl-4-amino-6-fluor-(2R)-methylchroman-4-carboxylat in Form eines hellbraunen Öls erhalten, IR (CHCl₃) 2947 (w) , 1732 (s), 1484 (s), 1425 (m) cm"¹; NMR (CDCl₃) Sl,5-6,8 (m, 3), 4,6 (m, 1), 3,8 (s, 3), 2,65-1,65 (m, 4, CH₂, -NH₂), 1,5 und 1,4 (dd, 3); Massenspektrum, (m/e) 239 (M⁺), 180 (M⁺-COOCH₃, Basis-Peak).

Der oben erhaltene Methylester war ein Gemisch zweier Diastereoisomerer. Diese Isomeren wurden durch Mitteldruckflüssigchromatographie über Siliciumdioxidgel unter .Eluieren mit 1 % Methanol in Chloroform getrennt. Das gewünschte (4S) (2R)-Methyl-4-amino-6-fluor-2-methylchroman-4-carboxylat war der zweite eluierte Ester und wurde als hellgelbes öl isoliert, /^7p⁵+132,2° (c = 0,696, CHCl₃); NMR (CDCl₃) ^7,4-6,8 (m, 3), 4,8-4,2 (m, 1), 3,8 (s, 3), 2,5/2,3 (dd,1), 2,1 (s, 2, 1,8 (d, 1), 1,35 (d, 3).

Beispiel 16

Methyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylat (11,5 g, 0,051 Mol), der in Beispiel 14 hergestellte racemische. Spiroaminosäuremethylester, wurde in 0,125 m wässriger Natriumchloridlösung (100 ml) bei pH 5 durch Zugabe von 6 η Salzsäure gelöst. ^-Chymotrypsin (750 mg), erhältlich von der Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, wurde dann zu dem Gemisch unter Rühren bei Raumtemperatur (ca. 20°C) gegeben. Nach einer anfänglichen Induktionsperiode von mehreren Stunden begann die Hydrolyse, wie durch die Aufnahme von 0,5 η wässrigem Natriumhydroxid aus einem pHstat erkennbar wurde, um den pH der Reaktionslösung bei pH 5,1 zu halten. Die Reaktion wurde dann fortgeführt, bis die Basenaufnahme aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 6 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert und Aktivkohle (1 g) zugesetzt. Nach zweistündigem Rühren wurde Supercel (0,5 g) zugesetzt, und es wurde weitere 3 h gerührt. Das verbrauchte Reaktionsgemisch wurde dann durch Supercel filtriert und mit Ethylacetat extrahiert. Die so erhaltene wässrige Schicht wurde mit 6 η wässrigem Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und danach mit Ethylacetat (3 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurden 4,17 g^rei-, nes (S)-Methyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylat (73 % Ausbeute, bezogen auf verfügbares "Enantiomer) "in Form eines

25° _m farblosen Öls erhalten, /oC/^ + 51,2 ° (c = 0,64, CHCl₃);

NMR (CDCl-,) identisch mit dem racemischen Aminosäureester. Beispiel 17

Das in Beispiel 15 hergestellte diastereomere Estergemisch, nämlich Methyl-4-amino-6-fluor-(2R)-methylchroman-4-carboxylat (2 g), wurde in Methanol (3 ml) gelöst und ein Äquivalent 1 η Salzsäure (ca. 6 ml) zugegeben. Die anfallende

Lösung wurde dann auf. 50 ml mit destilliertem Wasser verdünnt und der pH anschließend mit 0,5 η wässrigem Natriumhydroxid auf pH 5,0 eingestellt. U -Chymotrypsin (0,2 g) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch mit pHstat-Kontrolle gerührt, bis die Basenaufnahme aufhörte (ein halbes Äquivalent war erforderlich). Der pH des anfallenden Gemischs wurde dann mit 6 η Salzsäure auf pH 1,5 gesenkt, gefolgt von der Zugabe von Aktivkohle (0,5 g) und Supercel (0,5 g). Nach zweistün- digem Rühren wurde das verbrauchte Gemisch filtriert und danach mit Ethylacetat extrahiert. Die anfallende wässrige Schicht wurde dann auf 10°C gekühlt und der pH anschließend mit 6 η wässrigem Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat (3 χ 25 ml). Die organischen Schichten wurden dann vereinigt und anschließend mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Trocknungsmittels durch Abfiltrieren und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurden 0,75 g (38 %) reines (4S)(2R)-Methyl-4-amino-6-fluor-2-methylchroman-4-carboxylat erhalten, das in jeder Hinsicht mit dem entsprechenden Endprodukt von Beispiel 15 identisch war.

Beispiel 18

(S) -Methyl-^-amino-S-f luorchroman-4-carboxylat (4,17 g, 0,0185 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 16 beschrieben, wurde mit Natriumcyanat (2,55 g, 0,0392 Mol) -in Eisessig (40 ml) bei Raumtemperatur (ca. 20°C) für 24 h gerührt (vollständiges Rühren trat nach 2 h ein. Nach dem Ende dieser Stufe wurde das Reaktionsgemisch 3 h auf 90 C erwärmt und danach im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. Nun wurde warmes Wasser (60 ml) zu dem verbrauchten Gemisch gegeben, das dann gekühlt und filtriert wurde. Das als Filterkuchen erhaltene Rohprodukt wurde dann aus Isopropanol um'kristallisiert, um 2,58 g (61 %) reines (4S)-e-Fluor-spiro-Zchroman-4, 4 '-imidazolidine^ ' ,5'-dion zu liefern, das Sorbinil ist, Schmp. 235°C (schrumpft), 24O-241°C; M^ +54,1° (c=0,9, MeOH). Dieses Produkt war in jeder Hinsicht identisch mit.dem

entsprechenden Endprodukt, das zuerst als* rechtsdrehendes Isomer von R. Sarges in Beispiel I der US-PS 4 130 714 angegeben worden war.

Beispiel 19

(4S)(2R)-Methyl-4-amino-6-fluor-2-methylchroman-4-carboxylat (1,84 g, 0,0077 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 17 beschrieben, und Natriumcyanat (1,0 g, 0,015 Mol) wurden in Eisessig (15 ml) 20 h gerührt. Die anfallende Lösung wurde dann 4 h auf Rückflußtemperatur erwärmt und danach im Vakuum eingeengt., um ein Rückstandsmaterial zu liefern. Diese letztere Substanz wurde anschließend in Ethylacetat (50 ml) aufgenommen und die so erhaltene Lösung nacheinander mit separaten 25 ml-Portionen 1 η Salzsäure, Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann Salzlösung gewaschen. Die gewaschene organische Lösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das anfallende Filtrat anschließend unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Kristallisieren des letzteren Materials aus Aceton/Hexanen ergab dann 1,52 g (79%) reines. (4S)(2R)-6-Fluor-2-methyl-spiro-/chroman-4,4'-imidazolidin/-2',5'-dion (das 2-Methylsorbinil ist) in Form eines weißen Feststoffs, Schmp. 231-234°C; /e</^^5O+212,2° (c=O,55, MeOH). Dieses Produkt war in jeder Hinsicht identisch mit dem entsprechenden Endprodukt, das zuerst als rechtsdrehendes Isomer von K. Ueda et al. in Beispiel 1 der veröffentlichten Britischen Patentanmeldung GB 2 080 3O4A- beschrieben wurde.

Beispiel 20

6-Fluor-(2R)-methyl-spiro-/chroman-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5'-on7 (17 g, 0,055 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 10 beschrieben, wurde in einem Gemisch aus Ameisensäure (7O ml) und konzentrierter Salzsäure (25 ml) 5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur (ca. 20°C) etwa 16h (d.h. über Nacht) ge-

rührt und schließlich im Vakuum zu einer dicken Aufschlämmung eingeengt. Das letztere Material, das im wesentlichen reines 4-Amino-6-fluor-(2R)-methylchroman-4-carbonsäure-Hydrochlorid und Benzoesäure war, wurde dann mit Wasser (100 ml) verdünnt und anschließend zweimal mit Diethylether (2 χ 7-5 ml) extrahiert, gefolgt von einem weiteren Einengen (im Vakuum) der wässrigen Schicht auf ein Volumen von 50 ml. Der pH des wässrigen Konzentrats wurde dann mit 6 η wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 5,5 eingestellt, und festes Natriumcyanat (7,94 g, 0,122 Mol) wurde anschließend in einer Portion zugegeben. Nach dem Rühren des Reaktionsgemischs für 18h (bei Umgebungstemperaturen) stieg der pH auf pH 8,8 und wurde anschließend mit 1 η Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann weitere 2 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nun wurde das verbrauchte Reaktionsgemisch durch Supercel filtriert, um eine Trübung zu entfernen, und danach auf ca. 10°C gekühlt, gefolgt von einer pH-Einstellung mit 6 η Salzsäure auf pH 2,2. Das letztere Gemisch wurde dann 15 min gerührt, und das feste Material, das sich bildete, wurde anschließend abgenutscht und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. So wurden letztlich 10,3 g reine 6-Fluor-(2R)-methyl-4-ureidochroman-4-carbonsäure (63 % Ausbeute, bezogen auf das N-Benzoyl-Produkt von Beispiel 6), erhalten,'Schmp. 186-189°C (Zers.); IR (KBr) 3485 (s), 3333 (s), 1695 (s), 1620 (s), 1594 (s), 1548 (s), 1485 (s) cm"¹; NMR (DMSO-d_g) (25OMHz) £7,3-6,7 (m, 4), 5,6 (d, 2), 4,45 (m, 0,45), 4,15 (m, 0,55), 3,4 (br-,- H₂O) , 2,7 (t, 1), 2,2 (dd,_#0,55), 1,8 (t, 0,45), 1,35 (dd, 3).

Beispiel 21

6-Fluor-(2R)-methyl-4-ureidochroman-4-carbonsäure (1,5 g, 0,005 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 20 beschrieben, und 1-(-)-Ephedrin (0/925 g, 0,0056 Mol) wurden in 6 ml 10%igem Methanol zusammengebracht, um eine Lösung zu ergeben. Das Lösungsmittel wurde anschließend durch Abdampfen unter ver-

rnindertem Druck entfernt, um ein schweres Öl zu ergeben, das danach mit Aceton (10 ml) verrieben wurde. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das anfallende Gemisch auf einem Dampfbad erwärmt, um das ölige Salz zu lösen, und wie sich das Salz löste, begann Kristallisation des gewünschten Diastereoisomeren. Das anfallende Gemisch wurde dann weitere 5 min erwärmt und schließlich auf Raumtemperatur (ca. 20⁰C) vor dem Filtrieren gekühlt. Das so gesammelte Salz wurde dann wieder in Aceton (15 ml) 5 min erwärmt und danach, wie zuvor, gekühlt und gesammelt. So wurden letztlich 0,52 g (22 %) des reinen 1-(-)-Ephedrinsalzes der (4S) (2R) -6-Fluor-2-methyl-4-ureidochroman-4-carbonsäure, Schmp. 199,5-201⁰C,

2 S^ ο

erhalten (Zers.); /W₀ +45,7 (c = 1,0, MeOH).

Analyse berechnet für C₁₂H₁₃FN₂O₄: C 61,05 H 6,98 N 9,70 gefunden: C 60,99 H 6,60 N 9,52

Beispiel 22

Das 1-(-)-Ephedrinsalz von (4S)(2R)-6-fluor-2-methyl-4-ureidochroman-4-carbonsäure (1,8 g, 0,0047 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 21 beschrieben, wurde in Eisessig (20 ml) 4 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, um etwas Unlösliches zu entfernen, und das Filtrat wurde anschließend im Vakuum zu einer dicken Aufschlämmung eingeengt. Nun wurde Wasser (40 ml) zu dem Gemisch gegeben, um das gewünschte Produkt auszufällen, das anschließend abgenutscht und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde. Das getrocknete feste Produkt wurde dann in Aceton (15 ml) gelöst, die organische Lösung filtriert und das Filtrat anschließend im Vakuum eingeengt, während Hexane zugegeben wurden, um schließlich ein gereinigtes festes Produkt zu ergeben. So wurden letztlich 0,54 g (54%) reines (4S)-(2R) -e-Fluor^-methyl-spiro-Zchroman^ , 4 ' -imidazolidin/-2 ' , 5'-dion erhalten, Schmp. 23O-233°C; /b<J^⁵+2M^o (c=0,5, MeOH);

IR (KBr) 3269 (s), 1778 (s), 1720 (s), 1487 (s) cm"¹; NMR

(DMSO-dg) (250 MHz) <£'8,4 (s, 1), 7,1 (dt, 1), 6,9 (in, 2), 4,8 (m, 1), 3,4 (breites s, 1), 2,3 (d, 1), 1,85 (t, 1), 1,35 (d, 3); Massenspektrum, (m/e) 250 (P , Basis-Peak), 207 (M⁺-HNCO) .

Analyse berechnet für C₁₂H₁FN₂O₃: C 57,65 H 4,44 N 11,21 gefunden: . C 57,70 H 4,89 N 10,95

Claims

- 35- Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/279 813-1 Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6-fluor-chroman-4-carbonsäure oder dessen (2R)-Methyl-Derivats in Form
ihrer Halogenwasserstoff-Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß die entsprechende 6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5'-on]- oder 6-Fluorspiro-[chroraan-4, 4 ' -2 ' -(niederalkyl )-oxazolidin-5 ' -onj-Verbindung mit einem Gemisch einer Niederalkankohlenwasserstoff-Monocarbonsäure und der geeigneten Halogenwasserstoff säure bei Rückflußtemperatur zur- Hydrolyse des
Spiro-oxazolidin-5-ons zum gewünschten Spiro-aminosäure-Halogenwassserstoffsalz zusammengebracht wird.

2- Verfahren nach Punkt Ί, gekennzeichnet dadurch, daß die Säure .ein Gemisch aus Ameisensäure und Salzsäure ist.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die hergestellte Verbindung

4-Amino-6-fluor-(2R)-methylchrornan-4-carbonsäure-Hydrochlorid ist.