DD245870A5

DD245870A5 - Verfahren zur herstellung von triazoyl-chinolin-derivate

Info

Publication number: DD245870A5
Application number: DD86290329A
Authority: DD
Inventors: Ferenc Korodi; Laszlo Frank; Zoltan Salamon; Jozsef Sandor; Emma Pocsai; Erzsebet Terebes
Original assignee: Kk
Priority date: 1985-05-07
Filing date: 1986-05-16
Publication date: 1987-05-20
Also published as: JPH068292B2; SU1477247A3; EP0221947A1; BG47648A3; DK4187D0; US5104884A; JPS62503030A; DK4187A; WO1986006721A1; BR8606663A; DK170097B1; EP0221947B1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazoylchinolinderivaten und ihren Saeureadditionssalzen. Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I), worin R1 fuer Wasserstoff, Methyl, Trihalogenomethyl oder eine karboxygruppe steht; R2 Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Phenoxy-, Amino-, Azetamino-, C1-4-Dialkylaminogruppe, Azetyl, Benzoyl, eine Methylthio-, Karboxy-, Zyanogruppe, Ethoxykarbonyl, Nitro oder Trihalogenomethyl bedeutet; R3 Wasserstoff, eine C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxygruppe darstellt; R4 fuer Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und X fuer eine Valenzbindung oder -S- steht. Die neuen Verbindungen haben wertvolle fungizide entzuendungshemmende, schmerzlindernde und fungizide Wirkungen und koennen sowohl in der aerztlichen Therapie als auch in der Landwirtschaft eingesetzt werden. Formel (I)

Description

Hierzu 2 Seiten Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolylchinolinderivaten, die als Wirkstoff fürfungizide und pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet sind.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es sind bereits verschiedene Triazolylchinolinderivate bekannt, die sich jedoch nicht durch eine nennenswerte fungizide oder pharmazeutische Wirkung auszeichnen. Ferner gibt es eine Vielzahl von pharmazeutischen und fungiziden Wirkstoffen, die in bestimmten Fällen jedoch nicht den Forderungen der Praxis entsprechen. Wie allgemein bekannt, besteht nach wie vor ein großer Bedarf an neuen fungizid und pharmakologisch wirksamen Substanzen mit verbesserten Eigenschaften.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es daher, verbesserte Wirkstoffe der obigen Art bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde gefunden, daß bestimmte neue Triazolylchinolinderivate die gewünschten Eigenschaften aufweisen. Der Erfindung liegt demzufolge die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bereitzustellen.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolylchinolinderivaten der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalzen, worin

R¹ für Wasserstoff, Methyl, Trihalogenomethyi oder Karboxylgruppe steht;

R² Wasserstoff, Halogen, Ci^-Alkyl, Hydroxy-, C₁^-AIkOXy-, Phenoxy-, Amino-, Azetamino-, Ci^-Dialkylaminogruppe, Azetyl,

Benzoyl, Methyithio-, Karboxy-, Zyanogruppe, Ethoxykarbonyl, Nitro oder Trihalogenomethyi bedeutet; R³ Wasserstoff, eine C^-Alkyl oder eine C₁^₁-Alkoxygruppe darstellt; R⁴ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und X für eine Valenzbindung oder-S-steht.

-2- Z4p Ö/U

Das Verfahren ist gekennzeichnet, durch die Reaktion eines Halogenchinolinderivats der allgemeinen Formel (II) oder (III), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, mit einem 1,2,4-Triazol der allgemeinen Formel (IV) oder (V), worin R⁴ die obige Bedeutung hat, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei Vorhandensein oder Fehlen einer Säure oder Base, bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und 200⁰C und gewünschtenfalls der Isolierung des so gewonnenen Produktes in Form einer freien Base oder eines entsprechenden Säureadditionssalzes.

Nach einem speziellen Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (la) ein 4-Chlorochinolinderivat der allgemeinen Formel (II) mit einem 1,2,4-Triazol mit der allgemeinen Formel (IV), worin R¹, R², R³ und R⁴ die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I b) wird ein 4-Chlorochinolinderivat der allgemeinen Formel (H) mit einem 3-Merkapto-1,2,4-triazol der allgemeinen Formel (V) umgesetzt. R¹, R², R³ und R⁴ haben wiederum die oben genannte Bedeutung.

Nach einer anderen Variante des Verfahrens nach der vorliegenden Erfindung wird zur Herstellung von Verbindungen der · allgemeinen Formel (Ic) ein 2-Chlorochinolin der allgemeinen Formel (III) mit einem 1,2,4-Triazol mit der allgemeinen Formel (IV), (R¹, R², R³ und R⁴ sind wie oben definiert) zur Reaktion gebracht.

Nach einer weiteren Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens nach der Erfindung setzt man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Id), worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, ein 2-Chlorochinolinderivat der allgemeinen Formel (II), worin R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben, mit einem 3-Merkapto-1,2,4-triazol der allgemeinen Formel (V), worin R⁴ die oben genannte Bedeutung hat, um.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzten Ausgangsstoffe sind bekannte Verbindungen. Verwiesen wird auf die folgenden bekannten Verbindungen:

4-Chlorochinoline der allgemeinen Formel (II): „The Chemistry of Heterocyclic Compounds" (Chemie der heterozyklischen Verbindungen), Bd.32, Chinoline, Teil I, S.391-398; die daran genannten Literaturangaben; HU-PA 3869/82 und 4003/82.

2-Chlorochinoline der allgemeinen Formel (III): „The Chemistry of Heterocyclic Compounds" (Chemie der heterozyklischen Verbindungen), Bd.32, Chinoline, Teil I, S.387-390; J. Chem. Soc. P. 1.1981 1 (5), 1537-1543.

1H-1,2,4-Triazole der allgemeinen Formel (IV): HU-PA 4370/82; DE-OS 2802491; Chem. Ber. 1968,101 (6), 2033-2036.

3(5)-Merkapto-1,2,4-triazole mit der allgemeinen Formel (V): Liebigs Ann. Chem. 637,133,135-165 (1960).

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle biologische Eigenschaften auf und haben eine nützliche schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirkung. Einige Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind gegen phytopathogene Pilzseuchen sehr aktiv, wie durch in vivo- und in vitro-Versuche nachgewiesen wurde.

Es wurde festgestellt, daß die Reaktion zwischen 4- und 2-Chlorochinolinderivaten der allgemeinen Formel (II) bzw. (Ill), die nur elektronenabstoßende Substituenten aufweisen (z.B. Methyl-oder Methoxygruppen), und 1H-1,2,4-Triazolen oder 3(5)-Merkapto-1H-1,2,4-triazolen der allgemeinen Formel (IV) bzw. (V) autokatalytisch ist, was durch die Chlorwasserstoffsäure, die während der Reaktion gebildet wird und als Katalysator wirkt, bedingt wird. Die Reaktion kann auch durch andere Säuren katalysiert werden, besonders starke mineralische oder organische Säuren oder saure Salze (z. B. Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Ammoniumchlorid). Es ist vorteilhaft, die Reaktion bei Vorhandensein dieser sauren Verbindungen'— besonders von Chlorwasserstoffsäure — durchzuführen, die von einer katalytischen bis zu einer stöchiometrischen Menge eingesetzt werden können.

Wenn weniger basische Chlorochinoline eingesetzt werden, die elektronenanziehende Gruppe oder Gruppen enthalten (z.B.

Chlor, Trifluormethyl), wird eine solche Katalyse nicht festgestellt. In diesem Fall kann die Reaktion jedoch dadurch erleichtert werden, daß sie bei Vorhandensein einer organischen oder anorganischen Base (z. B. Triethylamin, Kaliumkarbonat oder Natriumhydroxid), die in einer stöchiometrischen oder größeren Menge eingesetzt wird, ausgeführt werden. Das gilt auch für den Fall, daß das 1H-1,2,4-Triazol- oder 3(5)-Merkapto-1 H-1,2,4-triazolderivat in der Form eines Alkalisalzes (z. B. Natriumsalzes) eingesetzt wird.

Es wurde weiter festgestellt, daß die Merkaptogruppe stärker reaktiv als die-NH-GruppedesTriazolrings ist.

Die Reaktion (Herstellung von Verbindungen mit den allgemeinen Formeln [la], [Ib], [Ic] und [Id]) kann vorzugsweise bei Vorhandensein eines polaren organischen Lösungsmittels (z. B. Ethanol, Azeton, Azeonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid usw.) ausgeführt werden. Als Reaktionsmedium kann auch ein apolares organisches Lösungsmittel (z.B.

Benzen, Toluen, Chlorobenzen, Dichlorobenzeh) eingesetzt werden, und man kann auch bei Fehlen eines organischen Lösungsmittels in der Charge arbeiten.

Die Reaktion der vorliegenden Erfindung kann bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 200°C, vorzugsweise im Bereich von 20⁰C bis 150°C, ausgeführt werden. Die Reaktionstemperatur wird unter Berücksichtigung der Eigenschaften der eingesetzten Reaktionsmittel und angewandten Methoden ausgewählt.

Es reicht aus, die Ch lorochinolinkomponente mit einer gleichwertigen Mol menge von 1 H-1,2,4-Triazol oder 3(5)-Merkapto-1,2,4-triazol zu reagieren, im allgemeinen erfolgen die Reaktionen aber schneller und vollständiger, wenn das Ausgangsmaterial mit der algemeinen Formel (IV) oder (V) in einer 1- bis 2fachen äquivalenten Molmenge eingesetzt wird.

Nach einer Form der Ausführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden die Reaktionskomponenten geschmolzen und das gebildete Produkt nach Abschluß der Reaktion isoliert. Nach dem genannten Ausführungsbeispiel des Verfahrens wird das Produkt in Form des jeweiligen Hydrochlorids gebildet. Das direkte Reaktionsprodukt wird mit einem apolaren Lösungsmittel

(z. B. Ether, Chloroform, Benzen, Hexan) behandelt oder aus einem polaren Lösungsmittel (z. B. Ethanol, Methanol, Azetonitril, Dimethylformamid) oder einem Gemisch von polaren und apolaren Lösungsmitteln kristallisiert.

Die freie Base mit der allgemeinen Formel (I) kann isoliert werden durch Abkühlen des Reaktionsgemischs, Auflösen in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und Ethanol — vorzugsweise unter Zusatz einer mineralischen oder organischen Säure — und Ausfällen des Produktes durch den Zusatz einer organischen oder anorganischen Base. Das Rohprodukt kann aus einem Gemisch eines polaren organischen Lösungsmittels und Wasser oder polarer und apolarer organischer Lösungsmittel kristallisiert werden.

Nach einem weiteren Ausführungsbeispiel des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden die Reaktionsmittel bei Vorhandensein eines apolaren organischen Lösungsmittels (z. B. Benzen, Toluen, Xylen, Hexan, Kohlenstofftetrachlorid, Chlorobenzen, Dichlorobenzen usw.) reagiert. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird das in Form des Hydrochlorids ausgefällte Produkt gefiltert, wenn erforderlich kristallisiert und auf oben beschriebene Weise in die freie Base umgewandelt.

Nach einem anderen Ausführungsbeispiel des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden die Reaktionsmittel in einem polaren organischen Lösungsmittel (z. B. Ethanol, Ethylenglykol, Azetonitril, Azeton, Ethylmethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Eisessig) reagiert. Das Produkt wird in der Form der freien Base oder als ein mit einer Mineralsäure gebildetes · Salz isoliert.

Nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion in einem organischen polaren Lösungsmittel (z. B. Ethanol, Ethylenglykol, Azetonitril, Azeton, Methylethylketon, Dimethylformamid) ausgeführt, vorzugsweise bei Vorhandensein von Chlorwasserstoffsäure.

Das saure Medium kann entweder durch Einführung einer Säure (vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure) in das Reaktionsgemisch oder durch Verwendung der Chlorochinolinkomponente in Form eines entsprechenden Salzes (vorzugsweise Hydrochlorid) geschaffen werden. Das in Form eines Salzes gebildete Produkt kann nach einem der oben genannten Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Nach einer weiteren bevorzugten Form der Ausführung des Verfahrens der Erfindung wird die Reaktion in einem polaren organischen Lösungsmittel, bei Vorhandensein einer molar gleichwertigen oder größeren Menge einer starken Base (z. B.

Triethylamin, Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat usw.) durchgeführt.

Die oben genannte Reaktion kann auch unter Verwendung des Triazols oder Merkaptotriazols mit der allgemeinen Formel (IV) bzw. (V) in Form eines Alkalisalzes (z. B. Natrium- oder Kaliumsalz) durchgeführt werden.

Die Struktur der neuen Verbindungen, die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, wird charakterisiert und bestätigt durch NMR-, IR- und MS-Spektrum, und die Reinheit des Produktes wird durch Dünnschicht-, Gas- und Flüssigchromatografie bestimmt.

Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) haben wertvolle physiologische Eigenschaften und schalten induzierte Schmerz- und Entzündungsprozesse aus oder mindern sie wirksam. Der bedeutende Vorteil der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) besteht darin, daß im schmerzlindernden oder entzündungshemmenden Dosierungsbereich keine oder nur sehr geringe Geschwüraktivität festgestellt wird.

So verringern die oral verabreichten Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) wirksam akute Entzündungsprozesse. Nach der Methode von Winter (Proc.Soc.Exp. Biol. Med. 111,544 [1962]) wird Karraghenin-Ödem induziert und an männlichen Ratten (Wistar-Ratten) bestimmt, die 16 Stunden gehungert hatten (Körpergewicht 160-18Og). Die prozentuale Inhibition wird aus den durchschnittlichen Ödemwerten von Gruppen berechnet, die einmal mit der Testverbindung und zum anderen mit einer Trägersubstanz (Karboxymethylzellulose, CMC; Kontrolle) behandelt worden waren. D₅o-Werte werden mittels Regressionsanalyse der Inhibitionswerte bestimmt. Die Testverbindungen werden durch eine Magenkanüle in Form einer 1%igen Karboxymethylzellulosesuspension (CMC-Suspension) eine Stunde vor der Einführung der Karraghenin-Injektion eingeführt. Die Karragheninöden-Inhibionswirkung der Testverbindungen wird in der Tabelle I zusammengefaßt.

Die Schutzwirkung der Testverbindungen bei adjuvansinduzierter Arthritis wird in der Tabelle Il gezeigt. Nach der Methode von Newbold wird 0,1 ml Freund-Complet-Adjuvans (Difco Lab. Mich., USA) in die Sohlenfläche der rechten Hinterpfote von männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 160 bis 200 g injiziert. Das Volumen der Hinterpfoten wird vor und 21 Tage nach der Verabreichung des Adjuvans mit Hilfe eines Quecksilber-Plethysmometers gemessen. Die Testverbindung wird den Versuchstieren über einen Zeitraum von zwei Wochen in einertäglichen oralen Dosis Von 25mg/kg verabreicht. In derTabelle Il bezieht sich die „prozentuale Inhibition der Zunahme des Pfotenvolumens" auf den am 21 .Tag bestimmten Wert.

Beim Adjuvans-Arthritisversuch, der als der beste Modellversuch für rheumatische Arthritis betrachtet wird, unterbinden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Gelenkverformungen wirksamer als die Referenzsubstanzen Naproxen und Phenylbutazon. Die Versuche zeigen außerdem, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht nur bei der Heilung morphologischer Verformungen aktiv sind, sondern auf wünschenswerte und nützliche Weise denfunktionellen Zustand und die Fitness der Pfoten, mehr noch, auch den allgemeinen physischen Status und Zustand der Tiere beeinflussen.

Die schmerzstillende Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird nach derWarmplattenprüfung (56⁰C) an männlichen und weiblichen Mäusen des CFLP-Stammes mit einem Gewicht von 18 bis 22 g geprüft. Der Zeitpunkt des Auftretens der Abwehrreaktion wird bestimmt und zur Latenzzeit ins Verhältnis gesetzt, die an der Kontrollgruppe gemessen wird (Woolfe und McDonalt, 1944). Je Dosis werden wenigstens 10 Tiere eingesetzt. Die Testverbindungen werden 60 Minuten vordem Versuch oral in Form einer 1%igen Methylzellulosesuspension verabreicht. Die Ergebnisse werden in derTabelle III zusammengefaßt. Der Test wird an abgesonderten männlichen Wistarratten mit einem Gewicht von 180 bis 21 Og, die 16 Stunden gehungert hatten, ausgeführt. Die Versuchsverbindungen werden in 1 % Karboxymethylzellulose zur Suspension gebracht und in einer Dosis von 10ml/kg oral verabreicht.

Fünf Stunden naqh der Behandlung werden die Tiere getötet, und ihre Mägen werden in eine 2,5%ige Formalinlösung gelegt.

Anzahl und Rate der punktförmigen Blutungen und Geschwüre wird nach folgender Skala bewertet:

0 = keine Verletzung

1 = einige punktförmige Blutungen (> 10)

2 = diffuse Blutung oder kleines Geschwür (>2mm)

3 = zwei oder mehrere kleine Geschwüre (>2mm) ' ,

4 = ein oder mehrere große Geschwüre (>2mm)

Bei einer Dosis von 25mg/kg und 100 mg/kg weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung keine geschwürbildende Wirkung auf. Bei der akuten Prüfung beläuft sich der UD₅₀-Wert von Naproxen und Indomethacin auf 20,8mg/kg bzw. 6,3 mg/

Die akute Toxizität der Verbindungen der al !gemeinen Formel (I) wird nach der Methode von Litchfield-Wilcoxonan männlichen und weiblichen Ratten des CFLP-Stammes bestimmt. Die LD₅₀-Werte schwanken zwischen 500 und 200mg/kg.

Unter Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen lassen sich pharmazeutische Zusammensetzungen schaffen, die in einer wirksamen Menge wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹, R², R³, R⁴ und X die obengenannte Bedeutung haben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säurezusatzsalz davon als aktiven Bestandteil in Beimischung mit geeigneten inerten, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermitteln enthalten.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in bekannter Weise durch Vermischung wenigstens einerVerbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon mit einem geeigneten inerten, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermittel oder Trägermitteln hergestellt werden.

-4- /LHO O/υ

Die neuen Verbindungen können in der ärztlichen Therapie, vorzugsweise der Behandlung von verschiedenen rheumatischen Erkrankungen, insbesondere rheumatische Arthritis, Spondylitis, Osteortrose und Gicht, eingesetzt werden. Der aktive Bestandteil kann nach bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie der Formulierungen zubereitet werden, die für die enterale oder parenterale Verabreichung geeignet sind (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Injektionen usw.). Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können neben der Verbindung der allgemeinen Formel (I) wahlweise einen oder mehrere weitere biologisch aktive Bestandteile enthalten. Die Zusammensetzungen enthalten Trägermittel und Exzipienten, wie sie allgemein in der Medizin eingesetzt werden.

Die Dosis der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) schwankt in breiten Bereichen und ist von verschiedenen Faktoren abhängig (z.B. Körpergewicht, Alter und Zustand des Patienten usw.). Die Dosis beläuft sich im allgemeinen auf 10 bis 200 mg/kg Körpergewicht (parenterale Verabreichung) und 1-50 mg/kg (parenterale Verabreichung). Die genannten Bereiche haben jedoch nur informativen Charakter.

Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) haben auch eine beachtliche antifungide Aktivität und sind gegen phytopathogene Pilzstämme und -kranheiten aktiv. Die Verbindungen mit der allgemeinem Formel (I) sind besonders wirksam gegen Mehltau. In der Tabelle IV wird die Aktivität einiger Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) gegen den Stamm Erysiphe graminis f. sp. tritici gezeigt.

Es wird folgende Versuchsmethode angewendet: Gewächshausbedingungen: Temperatur 20⁰C, relative Feuchtigkeit 80%, Beleuchtungsstärke 6000 Lux. Die Versuchspflanzen (Winterweizen MV-9) werden in Topfen (Durchmesser 20cm) in einem 1:1-Gemisch von Sand und Perlit gezogen. Die durchschnittliche Zahl der Pflanzen je Topf beträgt 180, ihre Höhe ist 6-7cm. Auf die Pflanzen werden mit einem Zerstäuber etwa 8 ml der wässrigen Supension der Versuchsverbindung aufgebracht.

Die Rate der Infiziertheit wird nach 8 Tagen bestimmt. Die Aktivität wird aus den prozentualen Inhibitionswerten berechnet. Als Kontrolle werden die kommerziellen Produkte Fundazol 50WP und Karathene LC 50 verwendet.

Nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werdenfungizide Zusammensetzungen geschaffen, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) enthalten, worin R¹, R², R³, R⁴ und X die obengenannte Bedeutung haben, oder deren Säurezusatzsalz in Beimischung mit einem geeigneten trägen, festen oder flüssigen Träger- oder Verdünnungsmittel.

Diese fungiziden Zusammensetzungen werden nach bekannten Methoden hergestellt.

Tabelle I — Antiphlogistische Wirkung von karraghenininduziertem Ödem bei Ratten

Testverbindung Dosis mg/kg Prozentuale Inhibition des ED₅₀ mg/kg

Nr. Pfotenvolumens

61 12,5 29 60,9 25,0 37

100,0 58

62 12,5 1δ 38,4 . 25,0 51

50,0 59

100,0 69

64 12,5 15 59,1

25,0 27

50,0 44

100,0 65

69 12,5 27 " 35,0

25,0 . 33

50,0 52

100,0 86

74	12,5	26	25,7
	25,0	55
	" 50,0	69
83	12,5	21	28,1
	25	63
	50	70
	100	72
107	12,5	29	30,6
	25	40
	50	70
	100	74

108 12,5 10 19 38,5

12,5	10	19
25	10	45
50	10	61
100	10	70

110	12,5	10	10	51,4
	25	10	42
	50	10	46
	100	10	61

Testverbindung Nr.

Dosis mg/kg

Prozentuale Inhibition des Pfotenvolumens

ED₅₀ mg/kg

Phenylbutazon

25

50

100

200

10 15 15 15

100,9

Naproxen

12,5 25 50 100

15 15 15 15

28,7

Indomethacin

1

2 4 8 12

10 10 10 10 10

28 40 47 64 67

4,1

η = Zahl der Versuchstiere

Tabelle Il — Inhibitorische Wirkung von adjuvansinduzierter Arthritis auf Ratten

Testverbindung Nr.

Dosis mg/kg

Prozentuale Inhibition derZunahme des Pfotenvol., 21. Tag

46	25
61	25
62	25
64	25
67	25
69	25
83	25
85	25
107	25
108	25
109	25
110	25
138	' 25
Phenylbutazon	50
Naproxen	12,5
	25

10 10 10 10 10 10 12 12 12 12 10 12 10 15 15 15 28,1 38,2 40,3 40,6 32,8 35,2 46,7 28,4 17,8 35,2 36,7 32,1 35,2 18,5 16,8 28,4

η = Anzahl der Versuchstiere

Tabelle III — Warmplattenprüfung, bei Mäusen

Versuchsverb. Nr.	Dosis mg/kg	Verlängerung der Reaktionszeit in %
46	25 50 100	7 18 38
61	25 50 100	20 22 26

12,5 25 50 100

64	25	17
	50	39
	100	44
69	25	13
	50	24
	100	30
74	25	19
	50	26
	100	43
83	25	16
	50	28
	100	59

Versuchsverb. Nr.

Dosis mg/kg

Verlängerung der Reaktionszeit in %

107	25	34
	50	41
	100	88
108	25	34
	50	46
	100	46
110	25	21
	50	34
	100	52
138	25	25
	50	37
	100	82
Phenylbutazon	100	29
	150	42
	200	44

Naproxen

12,5

25 ' 100.

Tabelle IV — Antifungide Wirkung auf Versuchsorganismus Erysiphie graminis in vitro

Testverbindung Nr.

Konzentration ,ug/ml

Inhibition, %

37,5

75 100 150 200 400

50,6 72,6 83,0 85,3 86,8 90,1 99,6

32,9

25 50 100 150 200 400

42,1 70,9 82,0 84,1 91,9 98,9

31,1

100

200

400

20,3 42,8 76,4 92,7 90,1

56,9.

50

100

200

400

49,2 71,6 85,1 89,5 99,4

27,9

100

200

400

40,8 67,7 79,8 93,0 96,9

31,2

KarathaneLO50

12,5 25 50 100

24,9 46,2 72,7 87,9

27,4

Chinoinfundazol50WP

50 100 200 400

55,3 72,6 89,1 94,6

41,2

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung können den folgenden Beispielen entnommen werden, wobei jedoch der Schutzumfang nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 4-{H-1,2,4-Triazol-1-yl)-7-chlorochinolin

Ein Gemisch aus 1,98g 4,7-Dichlorochinolin, 1,38g 1,2,4-Triazol und 10mi Dimethylformamid wird bei 100⁰C 6 Stunden lang gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit 1 ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert wird. Das ausgefällte Produkt wird gefiltert und aus Ethanol rekristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,61 g des gewünschten Produktes, Ausbeute 70%.

Schmelzpunkt 169-170⁰C.

Beispiel 2

4-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-2,8-dimethylchinolin

Ein Gemisch aus 1,91 g 2,8-Dimethyl-4-chlorochinolin und 1,38g 1,2,4-Triazol wird bei 12O⁰C geschmolzen und 2 Stunden lang gerührt. Die verfestigte Schmelze wird in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser aufgelöst. Die Lösung wird in einer Lösung aus 0,84g Natriumbikarbonat und 20 ml Wasser gegossen.

Beispiel 3

4-(1 H-1,2,4-Triazol-1 -yl)-2-methyl-6-methoxychinolin

Ein Gemisch aus 2,44g 2-IVIethyl-4-chloro-6-methoxychinolinhydrochlorid, 1,38g 1,2,4-Triazol und 10ml Dimethylformamid wird bei 80°C 3 Stunden lang gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit 2 ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert wird. Das ausgefällte Produkt wird gefiltert. Auf diese Weise erhält man 2,09 g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 87%, Schmelzpunkt 117°C-118°C.

Beispiel 4 4-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-2-methyl-6,8-dichlorochinolin

Ein Gemisch aus 2,46g 2-Methyl-4,6-8-trichlorochinolin, 1,82 g Natriumsalz des 1,2,4-Triazolsund 10 ml Dimethylformamid wird bei 100⁰C 25 Stunden lang gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in 100ml Wasser gegossen wird. Das ausgefällte Produkt wird gefiltert. Auf diese Weise erhält man 2,59g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 93%, Schmelzpunkt 220°C-222°C.

Beispiel 5 4-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-2,8-bis-trifluoromethylchinolin

Ein Gemisch von 3,0g 4-Chloro-2,8-bis-trifluoromethylchinolin, 1,38g 1,2,4-Triazol, 1,38g Kaliumkarbonat und 30 ml Azeton wird 23 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen wird. Das ausgefällte Produkt wird gefiltert, in 5 ml Ethanol aufgelöst, anschließend werden 5 ml Wasser zugesetzt. Das ausgefällte Produkt wird gefiltert. Auf diese Weise erhält man 2,42g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 73%, Schmelzpunkt 106°C-107°C.

Beispiel 6 4-[1H-1,2,4-Triazol-3(5}-yl-5(3)-merkapto]-2-trichloromethyl-8-chlorochinolin Ein Gemisch aus 3,16g 2-Trichloromethyl-4-8-dich!orochinolin, 1,48g des Natriumsalzes von 3(5)-Merkapto-1,2,4-Triazol und 10ml Dimethylformamid wird bei 100⁰C 18 Stunden lang gerührt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, das ausgefällte Produkt wird gefiltert und aus Ethanol rekristallisiert. Auf diese Weise erhält man 2,1g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 55%, Schmelzpunkt 188°C-183°C.

Beispiel 7 4-[5(3)-Ethyl-1H-1,2,4-triazol-3-(5)-ylmerkapto]-2,8-dimethylchinolin

Ein Gemisch aus 1,32g 4-Chloro-2,8-dimethylchinolin, 1,55g 3(5)-Merkapto-5(3)-ethyl-1,2,4-triazol und 20ml Ethanol wird bei 30⁰C 20 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen, mit 1 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert und das ausgefällte Produkt gefiltert. Auf diese Weise erhält man 2,41 g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 85%, Schmelzpunkt 176°C-177°C.

Beispiel 8 2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-3-methylchinolin

Ein Gemisch aus 1,78g 2-Chloro-3-methylchinolin undO,^l69g 1,2,4-Triazol wird geschmolzen und bei 12O⁰C 4 Stunden lang stehengelassen. Die Schmelze wird abgekühlt, dann in 10 ml Ethanol aufgelöst, in 20 ml Wasser gegossen und mit 1 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Das ausgefällte Produkt wird gefiltert. Auf diese Weise erhält man 1,49g des gewünschten Produktes, Ausbeute 71 %, Schmelzpunkt 80°C-81⁰C.

Beispiel 9 ^:

2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-4-methylchinolinhydrochlorid

Ein Gemisch aus 1,78g 2-Chloro-4-methylchinolin, 0,76g 1,2,4-Triazol und 10ml Chlorobenzen wird bei 100⁰C 7 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgefällte Produkt gefiltert, in 5 ml Ethanol aufgelöst und durch den Zusatz von 10 ml Ethylether ausgefällt. Das ausgefällte Produkt wird gefiltert. Auf diese Weise erhält man 1,72 g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 70%, Schmelzpunkt 193°C-194°C.

Beispiel 10 2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-7-chloro-3,8-dimethylchinolin

Ein Gemisch aus 2,26g 2,7-Dichloro-3,8-dimethylchinolin, 1,1 g Natriumsalz von 1,2,4-Triazol und 10ml Dimethylformamid werden bei 100⁰C 25 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser gegossen, und das ausgefällte Produkt wird gefiltert, auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung, Ausbeute 96%, Schmelzpunkt 147°C-148°C.

Beispiel 11 2-(3-Methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-4,6-bis-trichloromethylchinolin

Ein Gemisch aus 3,99 g 2-Chloro-4,6-bis-trichioromethylchinolin, 12,6g des Natriumsalzes von 3-Methyl-1,2,4-triazol und 10ml Dimethylformamid wird bei 100°C20 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100ml Wasser gegossen, das ausgefällte Produkt wird gefiltert und aus 10 ml Ethanol rekristaliisiert. Auf diese Weise erhält man 2,76g des gewünschten Produktes, Ausbeute 62%, Schmelzpunkt 169°C-170°C.

Beispiel 12 2-[5(3)-Methyl-1H-1,2,4-triazol-3(5)-ylmerkapto]-3-methylchinolinhydrochlorid

Ein Gemisch aus 1,78g 2-Chloro-3-methylchinolin, 1,38g 3(5)-Merkapto-5(3)-methyl-1,2,4-triazol und 10m! Chlorobenzen wird bei 100°C 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, das ausgefällte Produkt gefiltert und mit Diethylether gewaschen. Auf diese Weise erhält man 2,8g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 96%, Schmelzpunkt 190°C-192°C.

Beispiel 13 2-[1H-1,2,4-triazol-3(5)-ylmerkapto]-4,8-dimethylchinolinhydrochlorid

Ein Gemisch aus 1,92 g 2-Chloro-4,8-dimethylchinolin und 1,21 g 3(5)-Merkapto-1,2,4-triazol wird geschmolzen und bei 120°C eine Stunde lang stehengelassen. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 5ml heißem Ethanol behandelt, abgekühlt und gefiltert. Auf diese Weise erhält man 1,90g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 65%, Schmelzpunkt 201 °C-202°C.

Beispiel 14 4-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-2,8-dimethyl-5-chlorochinolin

Ein Gemisch aus 2,26g 4,5-Dichloro-2,8-dimethylchinolin, 1,38 g 1,2,4-Triazol und 0,1 g96%iger Schwefelsäure wird bei 7O⁰C drei Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50ml Wasser gegossen und mit 1 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert. Das ausgefällte Produkt wird gefiltert und mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise erhält man 2,0g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 77,4%, Schmelzpunkt 117°C-118°C.

Beispiel 15

4-[5(3)-Methyl-1H-1,2,4-triazol-3(5)-ylmerkapto]-2-methyl-7,8-dichlorochinolin

Ein Gemisch aus 2,46g 2-Methyl-4,7,8-trichlorochinolin, 1,38g 3(5)-Merkapto-5(3)-methyl-1,2,4-triazol und 10ml Dimethylformamid wird bei 100⁰C 8 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser gegossen, neutralisiert und das ausgefällte Produkt gefiltert. Auf diese Weise erhält man 3,10g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 95%, Schmelzpunkt 156°C-158°C.

Beispiel 16

2-(1 H-1,2,4-Triazol-1 -yO-S-methyl-T-ethylchinolin

Ein Gemisch aus 2,05g 2-^10^-3-1X16^1-7-6^1^^01^, 1,05g 1,2,4-Triazolhydrochlorid, 0,69g 1,2,4-Triazol und 10ml Dimethylformamid wird bei 100⁰C 6 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser gegossen, neutralisiert und das Rohprodukt aus einem Gemisch von Ethanol und Hexan rekristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,52g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 64%, Schmelzpunkt 72°C-73°C.

Beispiel 17 2-[1H-1,2,4-Triazol-3(5)-ylmerkapto]-4-methylchinolin

Ein Gemisch aus 1,78g 2-Chloro-4-methylchinolin, 1,21 g 3(5)-Merkapto-1,2,4-triazol und 10ml Dimethylformamid wird bei 40°C 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100ml Wasser gegossen, neutralisiert und gefiltert. Auf diese Weise erhält man 2,37 g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 98%, Schmelzpunkt 96°C-98°C.

Beispiel 18 3-[5(3)-Ethyl-1H-1,2,4-triazol-3(5)-yImerkapto]-3,8-dimethylchinolin

1,91 g 2-Chloro-3,8-dimethylchinolin und 1,55g 3(5)-Merkapto-5(3)-ethyl-1,2,4-triazol werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 16 reagiert. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Chloroform und Ethanol rekristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,93g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 68%, Schmelzpunkt 190°C-192°C.

Weitere Verbindungen werden auf analoge Weise zu dem Verfahren hergestellt, das in den vorstehenden Beispielen beschrieben wurde. Die Verbindungen werden in der Tabelle V aufgeführt. Die in der Spalte „Methode" erscheinende Zahl bezieht sich auf die Nummer des Beispiels, das für die Herstellung der jeweiligen Verbindung angewendet wurde.

Tabelle V — Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I a)

Verb

IMr.

R¹

Methode

Ausb.

Schmelzp.

1	H	7-CI	H
2	H	8-CH₃	H
3	H	8-CF₃	H
4	2-CH₃	H	H
5	2-CH₃	6-CH₃	H
6	2-CH₃	8-CH₃	H
7	2-CH₃	6-OCH₃	H
8	2-CH₃	8-OCH₃	H
9	2-CH₃	6-CI	H
10	2-CH₃	8-CI	H

H	1	70	169-170
H	4	81	142-144
H	4	75	146-147
H	3	57	. 88-89
H	3	71	110-112
H	1	88	98-100
H	3	87	117-118
H	3	68	179-180
H	3	58	173-175
H	4	97	142-144

Tabelle V — (Fortsetzung)

Verb. Nr.

R¹

R³

R⁴

Methode

Ausb.

Schmelzp.

11	2-CH₃	7-CF₃	H	H	4	93	68-70
12	2-CH₃	8-CF₃	H	H	4	86	154-156
13	2-CH₃	6-0 H	Ή	H	1	40	238-240
14	2-CH₃	6-COCH₃	H	H	1	28	189-190
15	2-CH₃	7-COOCH₃	H	H	1	49	184-186
16	2-CH₃	8-CH	H	H	4	57	208-210
17	2-CH₃	5-CI	8-CH₃	H	1	88	113-115
18	2-CH₃	6-CI	8-CH₃	H	4	50	173-175
19	2-CH₃	7-CI	8-CH₃	H	4	98	147-149
20	2-CH₃	5-CI	8-CI	H	1	74	123-124
21	2-CH₃	6-CI	8-CI	H	4	93	220-222
22	2-CH₃	7-CI	8-CI	H	4	93	168-170
23	2-CH₃	5-CI	8-OCH₃	H	1	59	188-190
24	2-CH₃	5-CH₃	7-CH₃	H	1	59	119-121
25	2-CH₃	5-CH₃	8-CH₃	H	1	64	120-122
26	2-CH₃	6-CH₃	8-CH₃	H	1	66	129-131
27	2-CH₃	7-CH₃	8-CH₃	H	1	62	128-130
28	2-CH₃	5-CH₃	8-NHCOCH₃	H	1	57	232-234
29	2-CH₃	5-CH₃	8-NH₂	H	1	35	205-207
30	2-CCI₃	6-CH₃	H	H	4	50	102-104
31	2-CCI₃	8-CH₃	H	H	4	61	130-132
32	2-CCI₃	8-OCH₃	H	H	4	31	169-170
33	2-CCI₃	8-CI	H	H	5	40	133-135
34	2-CCI₃	6-CCI₃	H	H	5	47	162-163
35	2-CCI₃	8-CCI₃	H	H	5	50	157-158
36	2-CCI₃	6-CI	8-CI	H	5	73	132-133
37	2-CCI₃	6-CI	H	H	5	73	157-159
38	2-CF₃	8-CF₃	H	H	5	73	106-107
39	H	7-CI	H	H	7	77	161-162
40	2-CH₃	H	H	H	7	66	181-182
41	2-CH₃	6-CH₃	H '	H .	7	59	167-169
42	2-CH₃	8-CH₃	H	H	7	71	143-145
43	2-CH₃	6-OCH₃	H	H	7	98	191-192
44	2-CH₃	8-OCH₃	H	H	7	77	186-187
45	2-CH₃	6-CI ·	H	H	7	68	194-195
46	2-CH₃	8-CI	H	H	7	88 '	199-200
47	2-CH₃	7-CF₃	H	H	7	76	205-207
48	2-CH₃	8-CF₃	H	H-	7	42	183-184
49	2-CH₃	5-CI	8-CH₃	H	7	78	184-186
50	2-CH₃	6-CI	8-CH₃	H	7	66	197-199
51	2-CH₃	7-CI	8-CH₃	H	7	79	168-170
52	2-CH₃	6-CI	8-CI	H	7	65	206-207
53	2-CH₃	7-CI	8-CI	H	7	87	199-200
54	2-CCI₃	6-CH₃	H	H	15	72	127-129
55	2-CCI₃	8-CH₃	H	H	6	40	166-168
56	2-CCI₃	8-CI	H	H	6	55	188-189
57	2-CCI₃	8-CCI₃	H	H	6	18	129-130
58	2-CCI₃	8-CF₃	H	H	6	50	190-192
60	2-CF₃	8-CF;	H	. H	6	24	208-210
61	H	7-CI	H	CH₃	7	65	227-228
62	. 2-CH₃	H	H	CH₃	15	82	175-177
63	2-CH₃	6-CH₃	H	CH₃	15	78	181-182
64	2-CH₃	8-CH₃	Η'	CH₃	15	85	198-200
65	2-CH₃	6-OCH₃	H	CH₃	15	98	192-193
66	2-CH₃	8-OCH₃	H	CH₃	15	98	186-187
67	2-CH₃	8-CF₃	H	CH₃	15	96	180-182
68	2-CH₃	6-CI	8-CH₃	CH₃	15	99	207-208
69	2-CH₃	7-CI	8-CH₃	CH₃	15	62	191-193
70	2-CH₃	6-CI	8-CI	CH₃	15	38	209-211
71	2-CH₃	7-CI	8-CI	CH₃	15	95	156-158
72	H	7-CI	H	CH₂CH₃	7	79	154-156
73	2-CH₃	H	H	CH₂CH₃	7	44	135-137
74	2-CH₃	6-CH₃	H	CH₂CH₃	7	36	171-172
75	2-CH₃	8-CH₃	H	CH₂CH₃	7	85	176-177

Tabelle V-	-(Fortsetzung)	R²	R³	R⁴	Methode	Ausb.	Schmelzp.
Verb.	R¹					(%)	⁰C
Nr.		6-CH₃	H	CH₂CH₃	15	77	168-170
76	2-CH₃	8-OCH₃	H	CH₂CH₃	7	30	171-173
77	2-CH₃	8-CF₃	H	CH₂CH₃	15	81	162-165
78	2-CH₃	6-CI	8-CH₃	CH₂CH₃	15	44	191-193
79	2-CH₃	7-CI	8-CH₃	CH₂CH₃	15	72	155-156
80	2-CH₃	6-CI	8-CI	CH₂CH₃	15	85	177-178
81	2-CH₃	7-CI	8-CI	CH₂CH₃	15	32	172-174
82	2-CH₃	H	H	H	16	71	79-80
83	3-CH₃	6-CH₃	H	H	16	68	88-90
84	3-CH₃	7-CH₃	H	H .	16	87	79-80
85	3-CH₃	8-CH₃	H	H	10	30	99-101
86	3-CH₃	6-CH₂-CH₃	H	H	16	58	81-83
87	3-CH₃	7-CH₂CH₃	H	H	16 .	64	72-73
88	3-CH₃	8-CH₂CH₃	H	H	16	41	79-80
89	3-CH₃	6-OCH₃	H	H	10	75	87-89
90	3-CH₃	6-CI	H	H	10	99	148-150
91	3-CH₃	7-CI	H	H	10	98	119-120
92	3-CH₃	5-CH₃	7-CH₃	H	16	70	137-139
93	3-CH₃	6-CH₃	7-CH₃	H	16	62	117-119
94	3-CH₃	5-CH₃	8-CH₃	H	16	51	• 138-140
95	3-CH₃	6-CH₃	8-CH₃ .	H	16	84	126-128
96	3-CH₃	7-CH₃	8-CH₃	H	16	76	118-119
97	3-CH₃	6-CI	8-CH₃	H	10	90	"194-195
98	3-CH₃	8-CI	8-CH₃	H	10	96	147-148
99	3-CH₃	H	H	H	16	99	111-113
100	4-CH₃	6-CH₃	H	H	16	71	134-136
101	4-CH₃	7-CH₃	H	H	10	66	134-135
102	4-CH₃	8-CH₃	H	H	10	63	124-126
103	4-CH₃	6-OCH₃	H	H	10	71·	124-126
104	4-CH₃	7-CI	H	H	10	66	193-195
104	4-CH₃	6-CCl₃	H	CH₃	11	62	169-170
106	4-CCI₃	H	H	H	17	62	144-145
107	3-CH₃	6-CH₃	H	H	17	84	165-166
108	3-CH₃	7-CH₃	H	H	17	99	170-171
109	3-CH₃	8-CH₃	H	H	.18	60	124-125
110	3-CH₃	6-CH₃ '	h'	H	18	51	158-160
111	3-CH₃	6-CI	H	H	17	80	' 188-190
112	3-CH₃	7-CI	H	H	17	80	213-215
113	3-CH₃	6-CI	8-CH₃	H	18	60	190-192
114	3-CH₃	7-CI	8-CH₃	H	18	68	205-206
115	3-CH₃	H	H	H	17	98	96-98
116	4-CH₃	6-CH₃	H	H	18	92	125-125
117	4-CH₃	7-CH₃	H	H	18	74	134-136
118	4-CH₃	8-CH₃	H	H	18	50	135-137
119	4-CH₃	6-OCH₃	H	H	18	81	152-154
120	4-CH₃	7-CI	H	H	18	83	158-160
121	4-CH₃	H	H	CH₃	17	84	211-212
122	3-CH₃	6-CH₃	H	CH₃	18	74	215-216
123	3-CH₃	7-CH₃	H	CH₃	17	85	204-205
124	3-CH₃	8-CH₃	H	CH₃	18	74	212-213
125	3-CH₃	6-CH₃	H	CH₃	18	72	205-207
126	3-CH₃	6-CI	H	CH₃	18	79	213-215
127	3-CH₃	7-CI	H	CH₃	18	74	205-206
128	3-CH₃	6-CI	8-CH₃	CG₃	18	40	226-227
129	3-CH₃	7-CI	8-CH₃	CH₃	18	87	228-230
130	3-CH₃	H	H	CH₃	17	78	172-174
131	4-CH₃	6-CH₃	H	CH₃	17	74	189-190
132	4-CH₃	7-CH₃	H	CH₃	18	59	172-174
133	4-CH₃	8-CH₃	H	CH₃	18	67	188-190
134	4-CH₃	6-OCH₃	H	CH₃	17	86	192-193
135	4-CH₃	7-CI	H	CH₃	17	79	179-180
136	4-CH₃	H	H	CH₂CH₃	17	85	187-189
137	3-CH₃	6-CH₃	H	CH₂CH₃	18	68	209-211
138	3-CH₃

Tabelle V-	-(Fortsetzung)	R²	R³	R⁴	Methode	Ausb.	Schmelzp.
Verb.	R¹					(%)	⁰C
IMr.		7-CH₃	H	CH₂CH₃	17	57	145-146
139	3-CH₃	8-CH₃	H	CH₂CH₃	18	68	190-192
140	3-CH₃	6-OCH₃	H	CH2CH3	17	67	192-195
141	3-CH₃	6-CI	H	CH₂CH₃	18	67	203-205
142	3-CH₃	7-CI	H	CH2CH3	17	73	.191-193
143	3-CH₃	6-CI	8-CH₃	CH₂CH₃	18	50	185-186
144	3-CH₃	7-CI	8-CH₃	CH₂CH₃	18	72	214-215·
145	3-CH₃	H	H '	CH₂CH₃	17	92 .	130-131
146	4-CH₃	6-CH₃	H	CH₂CH₃	18	37	132-133
147	4-CH₃	7-CH₃	H	CH₂CH₃	18	60	117-118
148	4-CH₃	8-CH₃	H	CH₂CH₃	18	63	154-156
149	4-CH₃	6-OCH₃	H	CH₂CH₃	18	40	163-165
150	4-CH₃	7-CI	H	CH₂CH₃	18	63	149-152
151	4-CH₃

Ν

I)

(I)

R²

UM M

H IN IN

I⁰

[W)

HN N

(Y)

(Ia)

- zizs 391245

Claims

-1- ^43 S/U

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Triazolylchinolinderivaten der allgemeinen Formel (I), worin R¹ für Wasserstoff, Methyl, Trihalogenomethyi oder eine Karboxygruppe steht; R² für Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, eine Hydroxy-, Ci-4-Alkoxy-, Phenoxy-, Amino-, Azetamino-, C₁^₁-Dialkylaminogruppe, Azetyl, Benzoyl, eine Methyithio-, Karboxy-, Zyanogruppe, Ethoxykarbonyl, Nitro oder Trihalogenomethyi steht;

R³ Wasserstoff, eine C^-Alkyl oder eine C-^-Alkoxygruppe darstellt;

R⁴ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet und
X für eine Valenzbindung oder-S-steht,

und deren Säureadditionssalzen, gekennzeichnet durch die Reaktion eines Halogenochinolinderivat der allgemeinen Formel (II) oder (III), worin R¹, R² und R³ die oben genannte Bedeutung haben, mit einem 1,2,4-Triazol mit der allgemeinen Formel (IV) oder (V), worin R⁴ wie oben definiert ist, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei Vorhandensein oder Fehlen einer Säure oder einer Base, bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und 200°C und gewünschtenfallsdie Isolierung des so gewonnenen Produktes in Form der freien Base oder eines ihrer Säurezusatzsalze.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (la), worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, ein 4-Chlorochinolinderivat der allgemeinen Formel (II), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, mit einem 1,2,4-Triazol der allgemeinen Formel (IV), worin R⁴ wie oben definiert ist, umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I b), worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, 4-Chlorochinolinderivat der allgemeinen Formel (II), worin R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben, mit einem 3-Merkapto-1,2,4-triazol der allgemeinen Formel (V), worin R⁴ die obige Bedeutung hat, umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic), worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, ein 2-Chlorochinolin der allgemeinen Formel (III), worin R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben, mit einem 1,2,4-Triazol der allgemeinen Formel (IV), worin R⁴ wie oben definiert ist, umgesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Id), worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, ein 2-Chlorochinolinderivat der allgemeinen Formel (III), worin R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben, mit einem 3-Merkapto-1,2,4-triazol der allgemeinen Formel (V), worin R⁴ die obige Bedeutung hat, umsetzt.