DD226285A5 - Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen - Google Patents
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Abstract
1,4-Dihydropyridin-Derivate der Formelworin R Aryl oder Heteroaryl ist, R1 und R2 jeweils unabhaengig C1-C4-Alkyl oder 2-Methoxyethyl sind, X ein 5- oder 6gliedriger stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist, der durch eine oder mehrere Hydroxyl- oder Oxo-Gruppen substituiert ist und gegebenenfalls an einen weiteren 5- oder 6gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring kondensiert sein kann, und die gegebenenfalls im heterocyclischen Ring oder im weiter ankondensierten heterocyclischen Ring weiter substituiert sein koennen, Y-(CH2)n-, -CH2CH(CH3)- oder -CH2C(CH3)2- und n 1 bis 3 ist, wenn X an Y ueber ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist, oder 2 oder 3 ist, wenn X an Y ueber ein Ring-Stickstoffatom gebunden ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, und eine solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammenstellung besitzen Brauchbarkeit als antiischaemische und antihypertensive Mittel.
Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Dihydropyridine, insbesondere bestimmter 1,4-Dihydropyridine mit einem Hydroxy- oder Oxo-substituierten heterocyclischen Ring in einer in 2-Stellung hängenden Seitenkette, die als antiischämische und antihypertensive Mittel brauchbar sind, sowie auf pharmazeutische Zubereitungen, die solche Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen reduzieren die Bewegung von Calcium in die Zelle und vermögen so die Herzkontraktur zu verzögern oder zu verhindern, die, wie angenommen wird, durch eine Ansammlung intrazellulären Calciums unter ischämischen Bedingungen verursacht wird. Zu starkes Einfließen von Calciun wäfirend der Ischämie kann eine Reihe zusätzlicher nachteilige]
111 η i - Q i 8 6 7 9. b
Wirkungen haben, die das ischämische Myokard weiter belasten würden. Dazu gehören weniger wirksame Sauerstoff-Nutzung für die ATP-Produktion, die Aktivierung der Fettsäureoxidatibn der Mitochondrien und möglicherweise eine Förderung der ZeIl-Nekrose. So sind die Verbindungen brauchbar bei der Behandlung oder Verhinderung einer Vielzahl von Herzzuständen, wie Angina.pectoris, Herzarrhythmien, Herzattacken und Herz-Hypertrophie. Die Verbindungen besitzen auch vasodilatorische Aktivität, da sie das Einfließen von Calcium in die Zellen von Gefäßgewebe hemmen können, und sind somit auch brauchbar als Antihypertensiva und zur Behandlung von Koronar-Vasospasmen.
Entsprechend der Beschreibung der eigenen Europäischen Patentanmeldung 60674 werden eine Reihe anti-ischämischer und antihypertensiver Dihydropyridin-Mittel beschrieben und beansprucht, -worin die 2-Stellung des Dihydropyridin-Rings durch bestimmte Ν,Ν-disubstituierte Aminoalkoxymethy!-Gruppen substituiert sind. Die eigene anhängige Europäische Patentanmeldung Nr . 10018 9 beschreibt und beansprucht eine verwandte Serie von Verbindungen, bei denen die 2-Stellung durch eine aromatische Heterocyclylalkoxymethyl-Gruppe substituiert ist. Nun wurde eine weitere Reihe von Dihydropyridin-Verbindungen mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften gefunden, bei denen der 2-Substituent eine Hydroxy- oder Oxo-substituierte heterocyclische Gruppe aufweist.
So werden erfindungsgemäß neue 1 ,4-Dihydropyridin-Derivate der Formel
— (i)
und deren pharmazeutisch annehmare Salze zur Verfugung gestellt,
worin R Aryl oder Heteroaryi ist,
R und R jeweils unabhängig C.-C4-Alkyl oder 2-Methoxyethyl sind,
X ein 5- oder 6-gliedriger stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist, der mit einer oder mehreren Hydroxyl- oder Oxogruppen substituiert ist und gegebenenfalls an einen v/eiteren 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring kondensiert sein kann, und die gegebenenfalls zusätzlich im heterocyclischen Ring oder im weiter ankondensierten heterocyclischen Ring durch eine oder.mehrere C. -C.-Alkyl-, Phenyl-, CN-, N(R3)--, (CH7) CO9R3- oder (CH9) CON (R3)„-Gruppen .sub-
£* ^ XIL £ £· XlL — ^
stituiert sein können, worin jedes R unabhängig H oder C.-C^-Alkyl ist oder die beiden Gruppen R zusammenge-' nommen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- oder N-(C-C^-Alkyl)-piperazinyl-Gruppe bilden und πι Ο oder 1, Y -(CH2-) -, -CH2CH (CH3) - oder -CH3C (CH3J2- ist und
η 1 bis 3 ist, wenn X über ein Ring-Kohlenstoffatom mit Y verbunden ist, oder 2 oder 3 ist, wenn X mit Y über ein Ring-Stickstoffatom verbunden ist.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen (I) sind solche, die mit Säuren gebildet werden, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Lactat, Maleat, Succinat und Tartrat. Für Verbindungen mit einem sauren Substituenten können Salze auch mit Basen gebildet werden, Beispiele sind die Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.
Der Begriff "Aryl", wie in dieser Beschreibung für R verwendet; umfaßt Phenyl und durch einen oder zwei Substituenten substituiertes Phenyl, jeder unabhängig ausgewählt unter Nitro, Halo-
gen, Cj-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, Trifluor-methyl und Cyano. Er umfaßt auch 1- und 2-Naphthyl.
Der Begriff "Heteroaryl" wie in dieser Beschreibung für R verwendet, bedeutet eine aromatische heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, und umfaßt z.B. Benzofuranyl; Benzothienyl; Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Methylthio, Cyano oder Halogen; Chinolyl; Benzoxazolyl; Benzothiazolyl; Furyl; Pyrimidinyl; Thiazolyl; 2,1 , 3-Benzoxadiazol-4-yl; 2 ,1 ,- 3-Renzothiadiazol-4-yl; und Thienyl, gegebenenfalls monosubstituiert durch Halogen oder C1-C4-AIkYl.
Der 5- oder 6-gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Ring X kann T bis 3 Stickstoffatome im Ring enthalten und kann gesättigt oder ungesättigt sein. Wie der Fachmann verstehen wird, können die Hydroxyl- oder Oxo-substituierten heterocyclischen Ringe Keto-Enol-Tautorcerie zeigen und die Gruppe kann entweder als freie Hydroxylgruppe vorliegen, wenn in der tautomeren Enolform vorhanden, oder als eine Oxogruppe, wenn in der Keto-Form. Welches spezielle Isomer unter normalen umständen vorliegt, kann leicht durch geeignete physikalische Messungen bestimmt werden,· z.B. durch IR-Spektroskopie, und in manchen Fällen können die Verbindungen als Gemische der beiden Formen existieren. Es versteht sich jedoch, daß die Erfindung beide Formen der Verbindungen einschließt,- wo sie vorkommen können, und in der Beschreibung und den Beispielen schließen Bezugnahmen auf die Hydroxy- oder Keto-Form der Verbindung alle möglichen tautomeren Formen ein und sollen nicht notwendigerweise so gewertet werden, daß sie angeben, welches die überwiegende tautomere Form der Verbindung ist.
Der Ring X kann mit der Gruppe Y entweder über ein Ring-Kohlenstoff- oder ein Ring-Stickstoffatom verbunden sein, mit der Maßgabe, daß, wenn X über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist, Y wenigstens zwei Kohlenstoffatome enthalten muß
lml L <1BB
(d.h. η ist 2 oder 3).
Beispiele für geeignete heterocyclische Ringe umfassen 2-, 4- und 5-Imidazolon, 3-Pyrazolon, Pyrrolin-2,5-dion, imidazolidin-2,4-dion, 2-Pyridon, 3-Piperazinon, 4-Pyrimidon, Pyriinidin-2,4-dion, 5-Hydroxy-(1H)-1,2,3-triazol und 1-Oxo-1,3-dihydropyrrolo/"2, 3b7pyridin.
Der heterocyclische Ring X kann weitere Substituenten enthal- -^ ten. Bevorzugte Substituentengruppen sind Amino, Niederalkyl, '--y insbesondere Methyl, Carbamoyl und CN. So umfassen spezielle und bevorzugte Beispiele für X 1- (2-Amino-4-imidazolon), 1-(Imidazolidin-2,4-dion), 1-(4-Amino-2-ijnidazolon), 2-(1-0xo-1 , 3-dihydropyrrolo/*2 ,3b7pyridin) , 6-(2-Amino-4-pyrimidon) und 6- (2 , 3-Diiriethyl-4-pyrimidon) .
Der Begriff "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Alkyl- und Alkoxygruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigt sein. Verbindungen mit Asvranetriezentren existieren als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren, und die Erfindung umfaßt die getrennten, optisch aktiven d- und 1-Isomeren sowie deren Gemische.
Bevorzugte Bedeutungen für R sind 2-Chlorphenyl und 2,3-Di-
12
chlorphenyl. R und R sind vorzugsweise CH-. oder C7H1.; der Fall, bei dem R1 CH-. und R ^2H- ist, ist dabei besonders bevorzugt. Y ist vorzugsweise - (CH2)?~, wenn X mit Y über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist, oder -CH2-, wenn X mit Y über ein Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist. So umfassen besondere und bevorzugte Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen folgende:
2-Amino-1- { 2-<£- (2,4-dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl/methoxy > ethyl / -4-imidazolon;
1- { 2-</*4- (2 , 3-Dichlorphenyl) -S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-T,4-dihydropyridin-2-yl/methoxy >ethyl } imidazolidin-2,4-dion;
4-Amino-1- f2-< /"4-(2 , 3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-i,4-dihydropyridin-2-yl/methoxy> ethyl } -2-imidazolon;
2- { 2-</"4-(2 , 3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yiymethoxy> ethyl} 1 -oxo-"! , 3-dihydropyrrolo/*2 , 3-b/pyridin;
6- {/"4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl_/methoxymethyl} 2,3-dimethyl-4-pyrimidon und
2-Arnino-6- ^ /"4-(2 , 3-dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl7rmethcxymethyl] 4-pyrimidon ,
wobei die letztere Verbindung besonders bevorzugt ist, da sie besonders günstige Eigenschaften hat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Reihe verschiedener Verfahren erfindungsgemäß hergestellt werden.
(a) Bei einem Verfahren können die Verbindungen der Formel I nach der Hantzsch'sehen.Synthese gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
R1OOC
H3C
RCHO
CH.
(II)
O CH-O-Y-X (III)
ν/
(I)
12
worin R, R , R , X und Y wie zuvor definiert sind.
Bei einer typischen Arbeitsweise werden der Ketoester (III) und Aldehyd in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem C. -C.-Alkanol, wie Ethanol, etwa 15 min auf Rückfluß erwärmt und dann das Aminocrotonat (II) zugesetzt. Alternativ können das Aminocrotonat(II), der Ketoester (III) und der Aldehyd zusammen in dem Lösungsmittel erhitzt werden. Bevorzugt wird eine kleine Menge einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure, zugesetzt, um die Lösung zu neutralisieren. Die anfallende Lösung kann dann auf 60 bis 1300C, vorzugsweise unter Rückfluß, erwärmt werden, bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist, typischerweise in 24 h oder weniger. Das Produkt der Formel (I) wird dann isoliert und nach herkömmlichen Arbeitsweisen gereinigt, z.B. durch Verteilen, Umkristallisieren oder durch Chromatographie.
Die Ketoester (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach dem Stand der Technik analogen Methoden herge-
stellt werden/ z.B. der Methode von Troostwijk und Kellog, J.C.S. Chem. Comm., 1977, Seite 932, oder unter Anv/endung der in der Europäischen Patentanmeldung 60674 veranschaulichten Methode. Ähnlich sind die Amino-crotonate (II) und die Aldehyde entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden in Übereinstimmung mit Literaturvorgängern hergestellt werden.
(b) Bei einer alternativen Variante der- Hantzsch'sehen Synthese können die Verbindunden der Formel (I) nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
COOR2
Τι >Verbindung (I)
CH2-O-Y-X
(IV) (V)
Das Crotohat (V) wird typischerweise in situ durch Umsetzen des entsprechenden Ketoesters (III) mit Ammoniumacetat durch Rückflußkochen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem C. -C.-Alkanol, wie Ethanol, für bis zu 1 h hergestellt. Das Crotonat (V) wird dann mit Verbindung (IV), typischerweise unter Erwärmen in dem Lösungsmittel für bis zu etwa 5 h auf Temperaturen von 60 bis 130°C, umgesetzt. Das Produkt (I) kann dann nach herkömmlichen Arbeitsweisen, wie zuvor, isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsmaterialien (IV) sind wieder entweder bekannte Ve] bindungen oder können nach dem Stand der Technik analogen Me-
thoden in Übereinstimmung mit Literatur-Vorgängern hergestellt werden, siehe z.B. Can. J. Chem. , 1967, 4_5, 1001.
Es wird erkennbar sein, daß, während alle Verbindungen gemäß der Erfindung nach dem unter (a) oder (b) beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, in vielen Fällen spezielle Verbindungen bequemer ausgehend von dem vorgebildeten Dihydropyridin hergestellt werden können. Solche Verfahren liegen im Bereich fachmännischen Könnens und Erfahrung und variieren mit der Art des gewünschten heterocyclischen Rings X. Die folgenden Verfahren beschreiben Beispiele einer Reihe von Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel .(I) , die bestimmte heterocyclische Ringe enthalten, aber andere Alternativen und Varianten liegen für den Fachmann auf der Hand.
(c) So können bei einem weiteren Verfahren Verbindungen der Formel (I), worin X eine 4-Pyrimidcn- oder 2-Pyrazolon-Gruppe ist, aus dem entsprechenden Dihydropyridin-ketoester der Formel
— (VI) , 14
CH -0-Y-COCH CCLR *- 2 2
12 4
worin R-R7R und Y wie zuvor definiert sind und R C-C,-Niederalkyl ist, durch Umsetzen entweder mit einer Verbindung der Formel
.NH
(VIa)
worin R N(R ) ^, C^-C^-Alkyl oder Phenyl ist, wobei R wie zuvor definiert ist, zu Verbindungen, worin X eine 2-substituierte 4-Pyrimidon-Gruppe ist, oder mit Hydrazin zu Verbindungen, worin X eine 3-Pyrazolon-Gruppe ist, hergestellt werden.
So liefert die Umsetzung der Verbindung der Formel (VI) mit Guanidin (Via; R =NH~) die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin X 2-Amino-4-pyrimidon-6-yl ist. Ähnlich ergibt die Umsetzung mit Acetamidin (Via; R =CH.,) die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin X 2-Methyl-4-pyrimidon-6-yl ist. Die Umsetzung erfolgt in jedem.Falle mit in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol, gelösten Reaktionskomponenten in Gegenwart einer organischen Base. Mehrere Tage bei Raumtemperatur können nötig sein, bevor die Reaktion praktisch beendet ist, und das Produkt wird dann in herkömmlicher Weise unter Anwendung normaler Extraktions-, Wasch- und Eindampftechniken isoliert, und,wenn nötig, durch Umkristallisieren oder durch.Chromatographie gereinigt.
Die Umsetzung kann auch in ähnlicher Weise unter Verwendung von Hydrazin-Hydrat durchgeführt- werden, um die Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin X eine 5- (3 - Pyrazolon)-Gruppe ist.
Eine weitere Variante dieses Verfahrens kann auch zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) angewandt werden, worin X ein bicyclisches System mit einem Pyrirnidon-Ring ist. So ergibt z.B. die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit 2-ArrLinoimidazoliumsulfat die Verbindung der. Formel (I), worin X eine 7-(5-Hydroxyimidazol/1 ,2-a/pyrimidin)-Gruppe ist. Ahnlich ergibt die- Umsetzung mit 2-Iminopiperidin die Verbindung, worin X eine 4-Oxo-tetrahydropyrido/"'! , 2-a/pyrimidin-Gruppe ist.
Einfache Umwandiungsreaktionen können natürlich auf die Endprodukte angewandt werden, um Substituentengruppen nach üblichen
und gut bekannten Arbeitsweisen einzuführen oder zu modifizieren. So kann die Methylierung, z.B. unter Verwendung von.Jodmethan in Gegenwart einer Base, zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin X 2-Amino-3-methyl-4-pyrimidon ist, aus dem entsprechenden 2-Amino-4-pyrimidon angewandt werden. Ähnlich liefert die Behandlung der Verbindung der Formel (I) , worin X 2-Methyl-4-pyrimidon ist, mit Jodmethan die entsprechende Verbindung, worin 2,3-Dimethyl-4-pyrimidon ist.
Die Ketoester-Ausgangsmaterialien der Formel (VI) werden aus der entsprechenden (1 .. 4-Dihydropyridin-2-yl) -methoxyalkansäure nach Standardarbeitsweisen hergestellt. So besteht ein angewandter Weg darin, das Imidazolid-Derivat der Säure mit'dem Natriumsalz, hergestellt aus 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion mit Natriumhydrid, umzusetzen. Ringöffnung des Produkts erfolgt durch Erwärmen in einem niederen Alkenol, um den gewünschten Ketoester zu ergeben. Die Amidine und Guanidine der Formel (VIa) sind bekannte Verbindungen.
(d) Bei einem weiteren Verfahren werden Verbindungen, worin X eine 1 -(2-Amino-4-imidazolon)-Gruppe ist, aus einer Verbindung der Formel
CN ι
(VII
worin R, R
R und Y wie zuvor definiert sind, durch Umsetzen mit Ammoniak hergestellt.. Die Umsetzung erfolgt leicht durch Zugabe der Verbindung der Formel (VII) zu einer gesättigten Lösung methanolischen Ammoniaks. Nach mehreren Stunden
bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (VII) werden aus den entsprechenden 2-/* (N-Alkoxycarbonylmethyl)amino7alkoxymethyl-1,4-dihydropyridinen durch Umsetzen mit Bromcyan in Chloroform für mehrere Stunden bei Raumtemperatur hergestellt.
(e) Bei einem weiteren Verfahren werden Verbindungen, worin X eine 1-(Imidazolidin-2, 4-dion)-Gruppe oder eine 1-(4-Amino-2-imidazolon)-Gruppe ist, die in 3- oder 5-Stellungen durch Niederalkylgruppen substituiert sein können, aus Verbindungen der Formel
H C 3
CONHR
(VIII) ,
worin R, R ., R und Y wie zuvor definiert sind, jedes R unabhängig H oder C -C^-Alkyl und Q CO2(C1-C4-Alkyl) oder CN ist, durch Umsetzen mit einer Base hergestellt.
Der basenkatalysierte Ringschluß erfolgt leicht und 'wird bequem z.B. durch Zugabe von Natriumhydrid zu einer Suspension der Verbindung (VIII) in einem niederen Alkanol und 1 bis 2 h Rühren bei Raumtemperatur bewirkt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt nach herkömmlichen Techniken gereinigt. So liefert die Umsetzung der Verbindung der Formel (VIII), worin jedes R Wasserstoff und Q CO2C H5 ist, mit Base die Verbindung der Formel (I), worin X Imidazolidin-2,4-dion-1-yl ist. Ähnlich ergibt die Umsetzung der Verbindung, wo-
rin jedes R Wasserstoff und Q CN ist, die Verbindung der Formel (I), worin X 4-Amino-2-imidazolon-1-yl ist.
Die Harnstoff-Ausgangsmaterialien der Formel.(VIII), worin Q CC>2 (C1-C4-AIkVl) ist, werden hergestellt, wie in der eigenen anhängigen Europäischen Patentanmeldung Nr. 84301452.3 beschrieben, aus dem entsprechenden 2-/"(N-Alkoxycarbonylmethyl)-amino^alkoxymethyl)-dihydropyridin durch Umsetzen mit einem Isocyanat.
Die Verbindungen der Formel (VIII), worin Q CN ist, werden aus den entsprechenden 2-/"(N-Cyanomethyl) amino/alkoxymethyl-1,4-dihydropyridinen durch Umsetzen mit Isocyanaten hergestellt.
(f) Die Verbindungen der Formel (I), worin X eine· 1-(5-Amino-2-imidazolon)- oder eine 1 -(Imidazolidin-2,5-dion)-Gruppe ist, werden ähnlich den oben unter (d) und (e) beschriebenen Verfahren hergestellt, aber ausgehend von einer Verbindung der Formel
— (IX)
1 ?
worin R, R , R", Q und γ wie zuvor definiert sind.
So erfolgt in dem Falle, wo Q CO2 (C1 -C,, -Alkyl) ist, die Cyclisierung durch Rühren der Verbindung der Formel (IX) in methanolischem Ammoniak bei Raumtemperatur für mehrere Stunden, typischerweise über Nacht, um das Produkt zu liefern,
worin X Imidazolidin-2,5-dion-1-yl ist.
Alternativ kann, wenn Q CN ist, die Cyclisierung z.B. in" Methanol mit Natriummethylat bei Raumtemperatur für etwa 1 h erfolgen, um die Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin X eine 1-(5-Amino-2-imidazolon)-Gruppe ist.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (IX) werden wieder aus den entsprechenden 2-(Aminoalkoxymethyl)-1,4-dihydropyridinen durch Umsetzen entweder mit Carbonyldiimidazol und anschliessende Reaktion mit Aminoacetonitril zur Verbindung der Formel (IX), worin Q CN ist/ oder mit einem Alkoxycarbonylmethylisocyanat zur Verbindung, worin Q CO2 (C-]-C4-Alkyl) ist, hergestellt.
(g) Die Verbindungen der Formel (I), worin.X eine 2-Methyl-5-imidazolon-Gruppe ist, werden aus dem entsprechenden 2-(Aminoalkoxymethyl)-1,4-dihydropyridin durch Umsetzen mit Ethyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)acetimidat nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
(X)
CHO 2 5
N CH-O-Y-NH C2H5°
H 2
Die Reaktion tritt bei Raumtemperatur ein und wird gewöhnlich unter Rühren einer Lösung der Reaktionskomponenten in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel, z.B. Ethanol, für mehrere Stunden durchgeführt.
(h) Die Verbindungen der Formel (I), worin X eine 4-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-(1H)-1,2,3-triazol-Gruppe ist, werden aus
dem entsprechenden 2-Azidoalkoxymethyl-1,4-dihydropyridin der Formel
(XI) ,
1 2
worin R, R , R und Y wie zuvor definiert sind, durch Umsetzen mit Diethylmalonat in Gegenwart einer Base hergestellt. Die Reaktion wird bequem unter Erwärmen der Reaktionskomponenten in einem niederalkanolischen Lösungsmittel, dem Natriumhydrid zugesetzt worden ist, durchgeführt, und bis zu 2 4 h unter Rückfluß reichen im allgemeinen aus, um die Reaktion zu beenden. Das Produkt wird nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt.
Die Azido-Ausgangsmaterialien der Formel (XI) und die Amine der Formel (X) werden hergestellt, wie in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung Nr. 89167 beschrieben.
(i) Die Verbindungen der Formel (I), worin X eine 2-(1-0xo-1,3-dihydropyrrolo/2 ,3-b/pyridin)-Gruppe ist, werden aus den entsprechenden 2-(Aminoalkoxymethyl)-1,4-dihydropyridinen (X) durch Umsetzen mit 2-Brommethyl-3-ethoxycarbonylpyridin in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, in Gegenwart eines Säureabfängers, z.B. Kaliumcarbonat, hergestellt. 1 bis 2 Tage unter Rückfluß können nötig sein, um die Reaktion zu beenden, und das Produkt wird dann nach herkömmlichen Techniken isoliert und gereinigt.
(j) Die Verbindungen der Formel (I), worin X eine 1-(5-Cyano-3-methylpyrimidin-2,4-dion)-Gruppe ist, werden aus dem ent-
sprechenden 2-(Aminoalkoxymethyl)-1,4-dihydropyridinen (X) durch Umsetzen mit 2-Cyano-N-ethoxycarbony.l-2-ethoxyineth.ylen-N-methylacetamid in einem niederen Alkanol-Lösungsmittel in Gegenwart einer Spur Base hergestellt. 2 bis 3 h Rückfluß in Methanol reichen im allgemeinen.
(k) Die Verbindungen der Formel (I), worin X eine 1-(Dihydropyrrol-2,5-dion)-Gruppe ist, werden aus den entsprechden 2-(Aminoalkoxymethyl)-1 ,4-dihydropyridinen (X) durch Umsetzen mit Maleinsäureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, unter Rückfluß für 1 oder 2 h hergestellt. ' ' ·
Das Vermögen der Verbindungen zur Hemmung der Bewegung von Calcium in die Zelle zeigt sich in ihrer Wirksamkeit beim Reduzieren der Reaktion von isoliertem Herzgewebe auf eine Zunahme der Calciumionen-Konzentration in vitro. Der Test erfolgt unter Anbringen spiralig geschnittener Streifen von.Ratten-Aorta, wobei ein Ende befestigt und das andere an einem Kraftwandler angebracht ist. Das Gewebe wird in ein Bad physiologischer Kochsalzlösung, die Kaliumionen in 45 mmolarer Konzentration und kein Calcium enthält, eingetaucht. Calciumchlorid wird dem Bad mit einer Pipette zugesetzt, um eine 2 mmolare Calciumionen-Endkonzentration1 zu ergeben. Die durch die sich ergebende Kontraktion des Gewebes, verursachte Änderung der Zugspannung wird notiert. Das Bad wird abgetropft und durch frische Salzlösung ersetzt, und nach 45 min wird die Prozedur mit der speziell getesteten Verbindung in der Salzlösung wiederholt. Die Konzentration der Verbindung, die erforderlich ist, um die Reaktion um 50 %. zu reduzieren, wird notiert.
Die antihypertensive Aktivität der Verbindungen wird auch nach oraler Verabreichung ermittelt, indem der Blutdruckabfall in spontan hypertensiven Ratten oder renal hypertensiven Hunden gemessen wird.
- r
Zur Verabreichung an den Menschen bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen und Hypertension liegen orale Dosierungen der Verbindungen im allgemeinen im Bereich von 2 bis TOO mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). So enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten Einzeltabletten oder -kapseln 1 bis 10 mg aktiver Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dosierungen für intravenöse Verabreichung würden typischerweise im Bereich von 1 bis 10 mg pro Einzeldosis, nach Erfordernis, liegen. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen Einzelpatienten die geeignetste sein wird, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion.des Einzelpatienten variieren. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall, es können natürlich auch Einzelfälle vorkommen, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Vorteil sind, und sie liegen im Bereich der Erfindung.
Für menschlichen Gebrauch können die Verbindungen der Formel (I) alleine verabreicht werden, werden im allgemeinen aber im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis gewählt.wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Exzipientien,. wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder eiförmigen Pillen, entweder alleine oder im Gemisch mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisierende oder färbende Mittel enthalten. Sie können parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für parenterale' Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.
So liefert die Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel
- ι ο -
(I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von ihr zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
Die Erfindung bietet auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von ihr zur Verwendung bei der Behandlung kardiovaskulärer Zustände, eingeschlossen die Verwendung bei der Verhinderung oder Behandlung von Herzzuständen oder die Verwendung als .ein Antihypertensivum beim Menschen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den folgenden Beispielen veranschaulicht.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
2-Ämiho-6-f/4-(2-chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl7methoxymethyl}'-4-pyrimidon. ; [
Eine Lösung von Guanidin-Hydrochlorid (0,20 g) , Ethyl-4- { /4-(2-chlorphenyl)-B-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ömethyl-1,4-dihyäropyridin-2-yl/methoxy } acetoacetat (0,99 g) und 1,5-Diazabicyclo/4 ,3,O/non-5-en (0,30 g) in Ethanol (50ml) wurde bei. Raumtemperatur 5 Tage gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit . 2 m Salzsäure, 10%igem wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung (0,23 g), Schmp. 185-187°C, zu ergeben. Gef.: C 56,08: H 5,14; N 11,33. Berechnet für C23H2 C 56,50; H 5,15; N 11,46%
2-Amino-6- {/~4-(2,3-dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1, 4-dihydropyridin~2-yl7methoxymethyl}*- -4-pyrimidon
Eine Lösung von Ethyl-4- f /"4- (2 , 3-dichlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methy1-1,4-dihydropyridin-2-yl/-methoxy } acetoacetat (0,74 g), 17S-Diazabicyclo/^,3,O/non-5-en (0,25 g) und Guanidin-Hydrochlorid (0,14 g) in Ethanol (30 ml) wurde 5,5 h auf Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung nacheinander mit Wasser, 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethyläcetat verrieben und der anfallende Niederschlag gesammelt, gründlich mit Diethylether gewaschen, aus Ethylacetat/Ethanol umkristallisiert und getrocknet, um die Titelverbindung (0,20 g), Schmp. 222-225°C, zu ergeben. Gef.: C 52,10; H 4,56; N 10,54. Berechnet für C23H24Cl2N4O^C 52,78; H 4,62; N 10,70 %.
Die folgenden Verbindungen wurden nach der Methode des Verfahrens (c), wie in Beispiel 1 oder 2, durch Umsetzen des geeigneten 4-(1,4-Dihydropyridin-2-ylmethoxy)acetoacetats der Formel (VI) mit dem geeigneten Amidin oder Guanidin der Formel (VIa) hergestellt.
R5
nM
CH9-O-CH2
| Beispiel | R1 | R2 | R7 | R5 | Schrap. (0C) | Charakterisier te Form | Analyse, % (Theoretisch in Klammern) C H N |
| 3 | CH3 | C2H5 | H | CH3 | 230-235 (decorap.) | Hemihydrat | 58.31 5.41 8.32 (58.00 5.48 8.45) |
| 4 | CH3 | C2H5 | Cl | CH3 | 225-230 | Hydrat | 53.64 4.70 7.91 (53.34 5.03 7.77 |
| 5 | C2H5 | CH3 | Cl | NH2 | 220 | Hydrat | 51.02 4.67 10.53 (51.02 4.47 10.35) |
| 6 | CH3 | C2H5 | CF3 | NH2 | 228-229 | Hemihydrat | 50.96 4.41 10.02 (50.93 4.45 9.90) |
| 7 | C2H5 | CH3 | CF3 | NIl2 | 220 | Hydrat | 50.17 4.48 9.63 (50.13 4.56 9.74) |
| 8 | CH3 | C2H5 | H | C6H5 | 196-198 | freie Base | 62.71 5.18 7.50 (63.32 5.13 7.64) |
| 9 | CH3 | C2H5 | Cl | N(CH3J2 | 219-222 | freie Base | 54.13 5.18 9.90 (54.45 5.12 10.16) |
| Beispiel | R1 | R2 | R7 | R5 | Schmp. (0C) | Charakterisier te Forme | Analyse, % (Theoretisch--in Klammern) CHN |
| 10 | CH3 | C2H5 | 11 | 0 | 151-155 | freie Base | 57.02 5.56 10.08 (58.01 5.59 10.02) |
| 11 | CH3 | C2H5 | Cl | 0 | 147-150 | freie Base | 56.85 5.65 9.34 (56.85 5.45 9.47) |
2-Amino-6- {/"4- (2 , 3-dichlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-5 -methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl7methoxymethyl- -3-methyl-4-pyrimidon
Ein Gemisch aus 2-Amino—6- { /4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl/-methoxymethylJ-4-pyrimidon (0,52 g), Jodmethan (0,14 g) und Kaliumcarbonat (0,-14 g) in Dimethylformamid (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, um die Titelverbindung (0,23 g), Schmp. 2O2-2O5°C, zu ergeben. Gef.: C 53/42; H 4,87; N TO,49. Berechnet für C24H26Cl2N4OgIC 53,64; H 4,88; N: 10,43 %.
6- { /4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl/methoxymethyl } -2,3-dimethyl-4-pyrimidon wurde nach der in Beispiel 12 beschriebenen Methode unter Verwendung von 6- f./4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-o-methyl-i,4-dihydropyridin-2-yiymethoxymethyl } -2-methyl-4-pyrimidon als Ausgangsmaterial hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 153 bis 158°C. Gefunden: C 55,66; H 5,09; N 7,97. Berechnet für C01-Kn-Cl0N-O,.: C 55,98; H 5,07; N 7,83 %.
7- { /4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl 6-methyl-1, 4-dihydropyridin-2-yl/methoxymethyl} -5-hydroxy- imidazo [Λ , 2-a/pyrimidin
Ein Gemisch aus 2-Aminoimidazoliumsulfat (0,52 g), Ethyl-4-{ /4-(2,3-dichlorphenyl)-B-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-i,4-dihydropyridin-2-yl/methoxy } acetoacetat ' (1,50 g) und 1,S-Diazabicyclo/4 ,3,O/non-5-en (1,06 g) in Ethanol (40 ml) wurde 3,5h auf Rückfluß erwärmt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt und die organische Schicht dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (3 g) unter Verwendung von Chloroform plus 0-1 Vol.-% Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung (0,28 g)-, Schmp. 187-188°C, zu ergeben. Gef.: C 54,78; H 4,64; N 10,42. Berechnet für C01-Hn-Cl0N1O,: C 54,85; H 4,42; N 10,24%.
Die folgende Verbindung wurde nach der in Beispiel ^beschriebenen Methode unter Verwendung von 2-Iminopiperidin als Ausgangsmaterial hergestellt.
CH2OCH2-X
| Beispiel | . X | Schrrp. ("C)" | Analyse, % ("Theoretisch in Klairmeri} CH R- |
| 15 | & | 177-8 | 54.13 5.18 9.90 (54.45 5.12 10.16) |
5- { /4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl7methoxymethyl } -3-pyrazolon
Eine Lösung von Ethyl-4- { /*4- (2-chlorphenyl) -3-ethpxycarbonyl-5-methoxycarbony1-6-methy1^1,4-dihydropyridin-2-yl7methoxyJ· acetoacetat (0,50 g) und Hydrazin-Hydrat (0,50 g) in Ethanol (20 ml) wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gehalten und dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (1,0 g) unter Verwendung von Dichlormethan plus 0 bis 5 Vol.-% Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand aus,Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung (0,18 g), Schmp. 2O7°C, zu ergeben. Gef.: C 57,11; H 5,15; N 9,19. Berechnet für C22H24ClN3O6: C 57,20;. H 5,24; N 9,10 %.
2-Araino-i- < 2- { /4-(2,3-dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl/methoxy } ethyl> -4-imidazolon
Eine Lösung von 2- { 2-/N-Cyano-N-ethoxycarbonylmethyl)amino,/ ethoxymethyl } -4-(2,3-dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin (0,70 g) in ge-
sättigtem methanolischem Ammoniak (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt und.dann eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als Hemihydrat (0,46 g) , Schmp. 134-138 C7. zu ergeben. Gefunden: C 51,83; H 5,27; N 10,02. Berechnet für: C23H26Cl2N4O6O7SH2O: C 51,68; H 5,06; N 10,48 %.
2-Amino-1- < 2-{/4-(2-chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl/methoxy}-ethyl> 4-imidazolon wurde nach der in Beispiel 17 beschriebenen Methode unter Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-2- { 2-/(N-cyäno-N-ethoxycarbony!methyl)amino_7ethoxymethyl}-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin als Ausgangsmaterial hergestellt. Das Produkt wurde als Hemihydrat charakterisiert, Schmp..110-113°C. Gefunden: C 55,45; H 5,56; N 11,20. Berechnet für C23H27ClN4O5-O7S H3O: C 55,20; H 5,60; N 11,20%.
Beispiel 19
1-< 2-{ /4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl/methoxy}ethyl> imidazolidin-2,5-dion
Eine Lösung von 1-<2-{ /4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl7methoxy } -ethyl> -3-(ethoxycarbonylmethyl)harnstoff (1,08 g) in Methanol (1 ml) und 0,880 wässriges Ammoniak (2 ml) wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (2,5 g) unter Verwendung von Chloroform plus 0-4 V/V-% Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete.Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der feste Rückstand aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Aceton umkristallisiert, um die Titelverbindung (0,20 g) , Schmp. 1 40°C, zu ergeben. Gefunden:. C 56,17; H 5,64;
N 8,45. Berechnet für C23H25ClN O7: C 56,15; H 5,33; N 8,54%. Beispiel 20 ^
1-< 2- { /A-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl/methoxy } ethyl> imidazolidin-
2,4-dion ; ^
Natriumhydrid (60 mg, 80%ige Dispersion in Öl) wurde zu einer Suspension von 1- < 2- { /4-(2-Chlorphenyl)-4-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl7methoxy} ethyl >-l-(methoxycarbonylmethyl)harnstoff (0,52 g) in Methanol (40 ml) gegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde (über MgSO4) getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (0,41 g), Schmp. 1O5-iO7°C (Zers.) zu ergeben. Gefunden: C 56,20; H.5,50; N 8,36. Berechnet . für C00H0 ,,ClN ,0,: C 56,16; H 5,33; N 8,54%.
Die folgenden Verbindungen wurden nach der.in Beispiel 20 beschriebenen Methode unter Verwendung der- geeigneten Ausgangsmaterialien der Formel (VIII) hergestellt und in der angegebenen Form charakterisiert.
HC N CH -0-(CH ) -X 3
| Beispiel | R7 | X | Charakterisierte Form | Schmp. CC) | Analyse, % (Theoretisch in Klammern) CHN | 4.99 | 7. | 79 | I |
| O Λ -N NH | 4.86 | 7. | 85) | K I | |||||
| 21 | Cl | -Λ 0 | freie Base, | 116-118 | 51.69 | ||||
| O | Hemihydrat | (51.60 | 5.59 | 8. | 25 | ||||
| -N NCH | 5.58 | 8. | 31) | ||||||
| 22 | H | freie Base, | 166-167' | 56.65 | |||||
| O -N ^^ NCH | (56.97 | 4.94 | 7. | 51 | |||||
| ^. | 5.10 | 7. | 65) | ||||||
| 23 | Cl | O | freie Base, | 115-116 | 52.44 | ||||
| O -N NH | Hemihydrat | (52.45 | |||||||
| 5.51 | 11. | 17 | |||||||
| 5.70 | 11. | 01) | |||||||
| 24 | H | freie Base, | 132-134 | 54.73 | |||||
| Hydrat | (54.28 | ||||||||
| Beispiel | R7 | X | Charakterisierte Form | SclTirip. ί ^' | Analyse, % (Theoretisch in Klairmern) C H N |
| 25 | Cl | O -N^V Nil NH2 | Hydrochloric , • Dihydrat | 131-133 | 46.73 4.67 9.63 (46.54 5.23 9.44) |
| 26 | H | ο -N NH λ ι ΗίΊ> | Hydrochlorid , Dihydrat | 138-139 | 49.64 5.44 10.21 (49.46 5.55 10.04) |
| 27 | H | 0 Λ -N NCH __. V _ | freie Base, Sesqulhydrat. | 117-119 | 56.76 5.89 7.29 . (56.66 6.10 7.32) |
tvJ CO
1- < 2-{/"4- (2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-niethoxycarbonyl"-6-methyl-1 ,4-dihydropyridin-2-yiymethoxy} ethyl> -2raethyl-5-imidazolon
Eine Lösung von 2-(2-Aminoethoxy)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbony1-6-methy1-1,4-dihydropyridin (1,02 g). und·Ethy1-N-(ethoxycarbonylmethyl)acetimidat (0,43 g) in Ethanol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (10 g) unter Verwendung von Dichlormethan plus 0-5 V/V-% Methanol als EIutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um die Titelverbindung (0,07 g), Schmp. 167-169°C, zu ergeben. Gefunden: C 58,30; K 5,79; N 8,55. Berechnet.für O6: C 58,83; H 5,72; N 8,58 %.
1-< 2- I /4-(2-Chlorphenyl)^-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methy1-1,4-dihydropyridin-2-ylw7methoxy} ethyl> -2-pyridon
Eine Lösung von 1 - (2-Hydroxyethyl)-2-pyridon (6,15 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde über 4 5 min zu einer Suspension von Natriumhydrid (3,0 g, 80 %ige Dispersion in Öl) in Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, mit einer Lösung von Ethyl-4-chloracetoacetat (8,23 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) über 3 h tropfenweise behandelt und dann bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethanol (10 ml) behandelt, in konzentrierte Salzsäure (10 ml) gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wurde (über MgSO4) getrocknet und eingedampft, um 4-/2-(2-Pyridon-1-yl)ethoxy/acetoacetat als braunes Öl zu ergeben, das sich durch NMR als 75%ig rein erwies. Eine Lösungs dieses Rohprodukts (5,4 g) und von Ammoniumacetat (1,50 g) in Ethanol (20 ml) wurde 30 min auf 50°C erwärmt, mit Methyl-2-(2-chlor-
benzyliden)acetoacetat (3,57 g) behandelt und das Gemisch 3 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand in Toluol gelöst, mit 2 m Salzsäure gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und eingedampft. Der. Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (50 g) unter Verwendung von Petrolether (Sdp. 4O-6O°C) plus 70 bis 100 V/V-% Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und zur Titelverbindung eingedampft (0,15 g), Schmp. 114-1T5°C. Gefunden: C 61,66; H 5,55; N 5,75. Berechnet
für C^H^CIN-O.: C 61,37; H 5,65; N 5,70 %. ZdZ/ Zo
Die folgenden Verbindungen wurden nach der in Beispiel 2 9 beschriebenen Methode unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien der Formeln (IV)' und (V) hergestellt und in der angegebenen Form charakterisiert.
| Beispiel | X | Charakterisierte Form | Schmp.^°C^ | Analyse,% (Theoretisch in Klammern) C HN |
| 30 | 0 -N NH | Dihydrochlorid Hydrat | 90 | 49.95 5.93 7.31 (49.45 5.88 7.21) |
| 31 | 0 -Λ CH. | • freie Base | 152-153 | 53.06 4.86 11.42 (53.47 4.82 11.55) |
| N r,> i |
1-<2-[[A-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl7methoxy } ethyl> -4-ethoxycarbonyl-5-hydroxy- (1H) -1., 2, 3-triazol
Ein Gemisch aus 2-(2-Azidoethoxy)methyl-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4-dihydropyridin (2,17 g), Diethylmalonat (4,00 g) und Natriumhydrid (0,75 g, 80%ige Dispersion in Öl) in Ethanol (80 ml) wurde 16h auf Rückfluß erwärmt und dann verdampft. Der Rückstand wurde zwischen 0,1 m Salzsäure und Ethylacetat verteilt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, (über Na9SO4) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und der anfallende Feststoff gesammelt und durch Chromatographie an Kieselgel (30 g) unter Verwendung von Dichlormethan plus 0' bis 5 V/V-% Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um die Titelverbindung (0,89 g), Schmp. 121—124°C, zu ergeben. Gefunden: C 55,01; H 5,49; N 10,07. Berechnet für C25H29ClN4O3: C 54,69; H 5,32; N 10,21 %.
2-< 2-f/*4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl/rnethoxy } ethyl>-1-oxo-1,3-dihydropyrrolo/~2 , 3-b7pyridin
Ein Gemisch aus 2-(2-Aminoethoxy)methyl-4-[2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbony1-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin (0,50 g), 2-Brommethyl-3-ethoxycarbonylpyridin (0,31 g) und Kaliumcarbonat (O,56..g) in Acetonitril (30 ml) wurde 41 h auf Rückfluß erwärmt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (.10'g) unter Verwendung von Dichlormethan plus 0 bis 5.V/V-% Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und ein-
geengt und der Rückstand mit Ether verrieben. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (0,22 g)', Schmp. 147-149°C, zu ergeben. Gefunden: C 57,96; H 5,07; N 7,47. Berechnet für C27H27Cl2N3O6: C 57,86; H 4,86; N 7,50%.
5-Cyano-1 -<2- { /4-(2-chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl7methoxy } ethyl> -3-methylpyrimidin-2 , 4-dion ·
Eine Lösung von 2-(2-Aminoethoxy)methyl-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbony1-5-methoxycarbonyl-. 0 -methy1-1,4-dihydropyridin (0,8 2 g) und 2-Cyano-N--ethoxycarbonyl-2-ethoxyinethylen-N-:methylacetamid (0,5 g) in Methanol (2 ml), einen Tropfen Trieethylamin enthaltend, wurde 2 h auf Rückfluß erwärmt, mit Toluol (5 ml) verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (5 g) unter Verwendung von Toluol plus 0 bis 100 V/V-% Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Diethylether kristallisiert. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt und aus einem Gemisch aus Aceton und Diisopropylether umkristallisiert, um die Titelverbindung (0,25 g) , Schmp. 155-156°C, zu ergeben. Gefunden: C.57,46; H 5,09; N 10,13. Berechnet für O7: C 57,50; H 5,03; N 10,32%.
1-< 2- { /4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl/methoxyJ ethyl>maleimid
Eine Lösung von 2-(2-Aminoethoxy)methyl-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbony1-5-methoxycarbonyl-6-methy1-1,4-dihydropyridin (0,82 g) und Maleinsäureanhydrid (0,25 g) in Acetonitril (2ml) wurde 50 min auf Rückfluß erwärmt, mit Essigsäureanhydrid (1 ml)
behandelt, eine weitere Stunde auf Rückfluß erwärmt, mit Methanol (2 ml) verdünnt, weitere 20 min auf Rückfluß erwärmt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 10%-igem wässriqem Natriumcarbonat verteilt und die organische Schicht (über Na9CO.,) getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (3 g) unter Verwendung von Toluol plus 0 bis 100 V/V-% Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Der anfällende Feststoff.wurde gesammelt und aus einem Gemisch aus Aceton und Diisopropylether umkristallisiert, um die Titelverbindung (0,18 g) Schmp. 140-141 C, zu ergeben. Gefunden: C 53,77; H 5,16; N 5,85. Berechnet für C24H23ClN2O7: C 58,95; H 5,T5; N 5,73 %.
Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen zusammengestellt:
mg/Tablette
Produkt von irgend einem der Beispiele 10 Dicalciumphosphat 120
Magnesiumstearat ·. 1,8
Natriumlaurylsulfat .. 0,2
Die.Bestandteile werden gründlich zusammengemischt, gepreßt, granuliert und erneut zu Tabletten der gewünschten Form gepreßt.
Kapseln werden aus den folgenden Bestandteilen zusammengestellt:
mg/Kapsei
Produkt von irgend einem der Beispiele 10
Maisstärke 127
(Fortsetzung von Beispiel 37)
mg/Kapsel
Cellulose (mikrokristallin) 127
Magnesiumstearat 5,4
Natriumlaurylsulfat . 0,6
Die Bestandteile werden gründlich zusammengemischt, dann in Hartgelatinekapseln der passenden Größe zur Aufnahme der Bestandteile gefüllt.
Ethyl-4- {" /"4- (2-chlorphenyl) -S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1 , 4-dihydropyridin-2-yl7methoxy j acetoacetat - -- ..·- -
Eine Lösung von 2- { /4-(2-Chlorphenyl)-B-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl/methoxy}essigsaure (4,24 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde unter Eiskühlung mit Carbonyldiimidazol (1,70 g) behandelt und das Gemisch 2,25 h bei 0 C gerührt. Diese Lösung wurde dann über 10 min zu einer Lösung des Natriumsalzes von 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion in Dimethylformamid- (hergestellt durch Rühren eines Gemischs von 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (1,44 g) und Natriumhydrid (0,30 g, 80%ige Dispersion in Öl) in Dimethylformamid (30 ml) unter Eiskühlen für 30 min) getropft und das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, zweimal mit 1 m Salzsäure und Wasser gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und eingedampft. Eine Lösung des Rückstandsöls (6 g) in Ethanol (50 ml) wurde 6 h auf Rückfluß erwärmt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, zweimal mit 10%igem wässrigem Natriumcarbonat und einmal mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, (über MgSO^) getrocknet und eingedampft. Der Rückstand würde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (30 g) unter Verwendung von Hexan plus 5 bis 15 V/V-% Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und
der Rückstand aus Ethanol kristallisiert, um die Titelverbindung (1,5 g), Schmp. 88.bis 89°C, zu ergeben. Gefunden: C 58,18; H 5,73; N 2,85. Berechnet für Cn,H00ClNO0: C 58,36; H 5,71;
2.Ht 2.Q O
N 2,84 %. Herstellung 2
Ethyl-4- { £A-(2,3-dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-i,4-dihydropyridin-2-yl7methoxy } acetoacetat
Eine Lösung von Carbonyldiimidazol (5,20 g) und 2- {/4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1 ,4-dihydropyridin-2-yl/m.ethoxy}essigsäure (14,00 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 h gerührt und dann zu einer Lösung von Pyridin (2,40 g) und' 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (4,56 g) in Dichlormethan (200 ml)- über 8 min gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, nacheinander mit Wasser., eiskalter 2,5m Salzsäure und gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (200 ml) gelöst und die Lösung 2,75 h auf Rückfluß erwärmt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und der anfallende, gesammelte Feststoff mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (9,0 g) , Schmp. 99 bis 102°C, zu ergeben.
Die folgenden Verbindungen wurden nach der in den Herstellungen 1 und 2 beschriebenen Methode aus der geeigneten 2- (Dihydropyridin-2-ylmethoxy)essigsäure hergestellt.
| Herstellung • | R1 | R2 | R7 | SchinD. Cc) | analyse, % (Theoretisch in KLarmernf-. C H N |
| 3 | CH3 | CH2CH3 | Cl | I 99-102 | charakterisiert durch 'H--NMR |
| 4 | CH2CH3 | CH3 | Cl | 134-7 | 54.44 5.21 2.64 (54.55 5.15 2.65) |
| 5 | CH3 | CH2CH3 | CF3 | 96 | charakterisiert durch ' H- NMR |
| 6 | CH2CH3 | CH3 | CF3 | 125-8 ] | 53.04 4.80 2.44 (53.43 4.84 2.49) |
2- { 2-/lNI-Cyano-N-ethoxycarbony lmethyl) amino./ethoxymethyl} -4- ^-chlorphenylJ^-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-1 ,4-dihydropyridin
Bromcyan (0,35 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-{ 2-/(N-ethoxycarbonyl-methyl)-amino/ethoxymethyl}-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin (1,25 g) in Chloroform (10 ml), Natriumhydrogencarbonat (0,3 g) enthaltend, gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und der anfallende Feststoff gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als Hemihydrat (0,81 g), Schmp. 132-134°C, zu ergeben. Gef.: G 56,96; H 5,65; N 7,94. Berechnet für C25H3 ClN3O70,5 H2O: C 56,76; H 5,86; N 7,94 %.
2- { 2-/(N-Cyano-N-ethoxycarbonylmethyl)aminoyethoxymethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-1,4-dihydropyridin wurde nach der in der Herstellung 7 beschriebenen Methode unter Verwendung von 4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-{2-/"(N-ethoxycarbony!methyl) amino/ethoxymethyl}-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4-dihydropyridin als Ausgangsmaterial hergestellt. Das Produkt wurde als Hemihydrat, Schmp. 148-15O0C, erhalten. Gef.: C 53,08; H 5,04; N 7,46. Berechnet für C25H29Cl2N3O7-O,5 H2O: C 53,28; H 5,33; N 7,46 %.
1-<2-{/4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-emethyl-1,4-dihydropyridin-2-yl7methoxy}ethyl> -3- (cyanomethyl)-
harnstoff . ; : ;
Eine Lösung von 4- (2-Chlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-2-{2-/i>i- (1 -
imidazolylcarbonyl)amino/ethoxymethyl}-S-methoxycarbonyl-ömethyl-1,4-dihydropyridin (0,98 g) , Aminoacetonitril-Hydrochlorid (0,30 g) und N-Methylmorpholin (0,44 g) wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (10' g) unter Verwendung von Di chlorine than plus 0 bis 5 V/V-% Methanol als EIutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der feste Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als Hemihydrat (0,50 g), Schmp. 145-147°C, zu ergeben. Gef.: C 55,34; H 5,84; N 11,33. Berechnet für C0 ,Hn-ClN ,0,' 0,5 H0O: C 55,25; H 5,60; N 11,21 %<
4- (2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-{2-/N-(1-imidazolylcarbonyl) aminoyethoxymethyl}-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin
Eine Lösung von 2-(2-Aminoethoxy)methyl-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4-dihydropyridin (20,4 g), Carbonyldiimidazol (8,9 g) und N-Methylmorpholin (20 ml) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, (über Na0SO4) getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (16,6 g) Schmp. 149-1510C7 zu ergeben. Gef.: C 57,35; H 5,54; N 11,22. Berechnet für C24H27ClN4Og: C 57,54; H 5,43; N 11,18 %.
1-<2-{/4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ömethy1-1,4-dihydropyridin-2-yl/methoxy}ethyl> -1- (cyanomethyl)
harnstoff
Ein Gemisch von 2-(2-Aminoethoxy)methyl-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4-dihydropyridin
(4,08 g), Chloracetonitril (1,20 g) und Kaliumcarbonat (1,20 g) in Acetonitril (40 ml) wurde 16h auf Rückfluß erwärmt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und der anfallende Feststoff getrocknet und durch Chromatographie an Siliciumdioxid (40 g):unter Verwendung von Dichlormethan plus 0 bis 5 V/V-% Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um rohes 4-(2-Chlorphenyl)-2-/2-(N-cyanomethyl)amino-ethoxyymethyi-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin (2,0 g) zu ergeben. Essigsäure (0,5 g) wurde zu einer Lösung des obigen Produkts (1,0 g) und Kaliumcyanat (0,35 g) in Wasser (15 ml) und Dioxan (15 ml) gegeben und das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht (über Na.SO,) getrocknet.und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (10 g) unter Verwendung von Dichlormethan plus 0 bis 5 V/V-% Methanol als Elutionsmittel gereinigt· Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um die Titelverbindung (53 mg), Schmp. 190 bis 191 C, zu ergeben. Gef. : C 56,34; H 5,80; N 10,99. Berechnet für C23H27ClN4O6: C 56,27; H 5,50; N 11,42 %.
1-<2-{/"4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl/methöxy}ethyl >-1-(cyanomethyl) harnstoff wurde nach der in der Herstellung 11 beschriebenen Methode unter Verwendung von 2-(2-Aminoethoxy)methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i ,4-dihydropyridin als Ausgangsmaterial hergestellt. Das Produkt wurde als Schaum erhalten. Rf (Siliciumdioxid; Chloroform, Methanol, Ammoniumhydroxid; 80:20:1) 0,7.
Claims (10)
- PLC 3 7 9/A PC 67 30/AErfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen der Formel1 H v_^ R ? R 0OC ^X COORIjC.HC ' "N' "CH-O-Y-X Hund ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, worinR Aryl oder Heteroaryl ist, 1 2R und R jeweils unabhängig C.-C^-Alkyl oder2-Methoxyethyl sind,X ein 5- oder 6-gliedriger stickstoffhaltiger hetero-cyclischer Ring ist, der mit einer oder mehreren Hydroxyl- oder Oxogruppen substituiert ist und gegebenenfalls an einen weiteren 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring kondensiert sein kann, und die gegebenenfalls zusätzlich im heterocyclischen Ring' oder in dem weiter ankondensierten heterocyclischen Ring durch eine oder mehrere C1-C4-Alkyl-, Phenyl-, CN-, N(R3)--, (CH0) CO0R3- oder (CH2) CON(R )2~Gruppen substituiert sein können, worin jedes -R unabhängig H oder C.-C4-Alkyl ist oder3
die beiden Gruppen R zusammen mit dem Stickstoffatom,an dem sie hängen, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- oder N-(C--C.-Alkyl)-piperazinyl-Gruppe bilden und m 0 oder 1 ist; Y -(,CH2)n-, -CH2CH(CH3)- oder -CH C(CH3I2 ist undη 1 bis 3 ist, wenn X an Y über ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist, oder 2 oder 3 ist, wenn X an Y über ein Ring-Stickstoffatom gebunden ist.dadurch gekennzeichnet, daß
(a) die folgenden VerbindungenR1OOC H /COOR2CH* RCHO ♦ 1 d(II)0 CH-O-Y-X (III) ,1 2worin R, R , R , X und Y wie zuvor definiert sind, umgesetzt werden oder-If3 -(b) Verbindungen der FormelR1OOCCH.(IV)worin R, R , R , X und Y wie zuvor definiert sind, umgesetzt· werden oder(c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin X eine 4-Pyrimidon- oder 3-Pyrazolon-Gruppe ist, ein Dihydropyridin-Ketoester der Formel— (VI) , U12 4worin R, R , R und Y wie zuvor definiert sind und R C.-C.· Alkyl ist, mit einer Verbindung der Formel(VIa) ,NNH,5 3 *?worin R N(R )2, C.-C4~Alkyl oder Phenyl ist, wobei R wie zuvor definiert ist, zu Verbindungen, worin X eine 2-substituierte 4-Pyrimidon-Gruppe ist, oder mit Hydrazin zu Verbindungen, worin X eine 3-Pyrazolon-Gruppe ist, umgesetzt und gegebenenfalls mit einem C1-C.-Alky!halogenid zur Einführung einer oder weitererC.-C.-Alkylgruppen in X alkyliert wird oder(d) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin X eine 1-(2-Amino-4-inaidazolon)-Gruppe ist, eine Verbindung der Formel— (VII) '1 .412 4worin R, R , R , R und Y wie zuvor definiert sind, mit Ammoniak umgesetzt wird oder(e) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin X eine 1-(Imidazolidin-2,4-dion)-Gruppe oder eine 1 -(4-Amino-2 imidazolon)-Gruppe ist, die in 3- oder 5-Stellung durch Niederalkylgruppen substituiert sein kann, eine Verbindung der FormelCONHR -N^ ^CH -O-Y-NX (VIII) ,Λ 0 ftworin R, R , R und Y wie zuvor definiert sind, jedes R unabhängig H oder C1-C4-AIkYl und Q CO2(C1-C4-AIkYl) oder CN ist, mit einer Base umgesetzt wird oder(f) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin X eine 1-(5-Amino-2-imidazolon)- oder eine 1-(Imidazolidin-2,5-dion)-Gruppe ist, eine Verbindung der Formel(IX) ,N ^CH-O-Y-NHCONHCH 0 H2 21 ?worin R, R ,R", Q und Y wie zuvor definiert sind, mit Ammoniak oder mit einer Base, je nach Eignung, umgesetzt wird oder(g) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin X eine 2-Methyl-5-imidazolon-Gruppe ist, das entsprechende 2-(Aminoalkoxymethyl)-1,4-dihydropyridin mit Ethyl-N-(ethoxycarbony!methyl)acetimidat gemäß folgendem ReaktionsschemaN CH2-O-Y-NH21 2worin R, R , R und Y wie zuvor definiert sind, umgesetzt wird oder(h) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin X eine -i-Ethoxycarbonyl-S-hydroxy-(1H)-1,2,3-triazol-Gruppe ist, das entsprechende 2-Azidoalkoxymethyl-1,4-dihydropyridin der Formel ·.12
worin R, R , R und Y wie zuvor definiert sind, mit Diethyl-malonat in Gegenwart einer Base umgesetzt wird oder(i) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin X eine 2-(1-Oxo-i , 3-dihydropyrrolo/"2 , 3-b7pyridin)-Gruppe ist,das 2-(Aminoalkoxymethyl)-1,4-dihydropyridin der Formel (X),12worin R, R , R und Y wie zuvor definiert sind, mit 2-Brom-methyl-3-eth.oxyc.arbonylpyridin umgesetzt wird oder(j) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin X eine 1-(5-Cyano-3-methylpyriiaidin-2,4-dion)-Gruppe ist, das2-(Äminoalkoxymethyl)-1,4-dihydropyridin der Formel (X), wo-12
rin R, R , R und Y wie zuvor definiert sind, mit 2-Cyano-N-ethoxycarbonyl-2-ethoxymethylen-N-methy!acetamid in einem niederen Alkanol-Lösungsmittel in Gegenwart einer Spur Base umgesetzt wird oder(k) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin X eine 1 -(Dihydro-pyrrol-2,5-dion)-Gruppe ist, das 2-(Äminoalkoxymethyl) -T,4-dihydropyridin der Formel (X) mit Maleinsäureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird,und in jedem Falle gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Produkts gebildet wird. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R "Aryl" und "Aryl" Phenyl oder durch einen oder zwei Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter Nitro, Halogen, Cj-C^-Alkyl, C.-C.-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano, substituiertes Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl ist, oder R "Heteroaryl" und "Heteroaryl" Benzofuranyl; Benzothienyl; Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Methylthio, Cyano oder Halogen; Chinolyl; Benzoxazolyl; Benzothiazolyl; Furyl; Pyrimidinyl; Thiazolyl; 2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-yl; 2,1, 3-Benzothiadiazol-4-yl oder Thienyl, gegebenenfalls monosubstituiert durch Halogen oder C.-C.-Alkyl, ist.
- 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß R 2-Chlorphenyl oder 2,3-Dichlorphenyl ist.
- 4. Verfahren nach irgend einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß X 2-, 4- oder 5-Imidazolon, 3-Pyrazolon, Pyrrolin-2,5-dion, Iiuidazolidin-2,4-dion, 2-Pyridon, 3-Piperazinon, 4-Pyrimidon, Pyrimidin-2,4-dion, 5-Hydroxy-(1H) 1 , 2,3-triazol oder 1 -Oxo-1 , 3-dihydropyrrolo-/"2 , 3b/pyridin ist, wobei jeder gegebenenfalls durch Amino, Niederalkyl, Carbamoyl oder CN substituiert sein kann.
- 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß X 1-(2-Amino-4-iraidazolon) , 1 -(Imidazolidin-2,4-dion) , 1-(4-Amino-2-imidazolon) , 2-(1-Oxo-1 , 3-dihydropyrrolo/"2 , 3b7pyridin) , 6-(2-Amino-4-pyrimidon) oder 6-(2,3-Dimethyl-4-pyrimidon) ist.
- 6. Verfahren nach irgend einem der Punkte 1 bis 5, ge-1 2kennzeichnet dadurch, daß R CH und R C2H- ist·
- 7. Verfahren nach irgend einem der Punkte 1 bis δ, ge--4Ö -kennzeichnet dadurch, daß Y -(CH-) - und η 1 oder 2 ist.
- 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel (I)2-Amino-1-{2-</"4-.('2,3-dichlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl- 5-methoxycarbonyl-6-methyl-1, 4-dihydropyridin-2-yl/inethoxy > ethyl j -4-imidazolon;1-f2-</4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-i,4-dihydropyridin-2-yl/inethoxy >ethyl} imidazolidin-2,4-dion;4-Amino-1-{2-</4-(2,3-dichlorphenyl)-2-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl7xnethoxy >ethyl}-2-imidazölon;2-{2-.c/"4- (2 , 3-Dichlorphenyl) -3-ethoxycarbony 1-5-methcxycarbonyl-6-methyl—1 , 4-dihydropyridin-.2-yl/inethoxy>ethyl } -1 oxo-1,3-dihydropyrrolo/2,3-b7pyridin;6-{/*4- (2/ 3-Dichlorphenyl) -S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-raethyl-1,4-dihydropyridin-2-yl7methoxymethyl) -2 7 3-dimethyl-4-pyrimidon oder2-Amino-6->[/4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxy-carbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl/rnethoxymethyl} -4-pyrimidon ist.
- 9. Verfahren nach Punkt 1, Teil (c), gekennzeichnet dadurch, daß ein C. -C.-Alkylester von 4-{ /4-(2,3-Dichlorphenyl) -S-ethoxycarbonyl-S-naethoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin-2-yiymethoxy}acetoacetat und Guanidin oder ein Salz davon in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
- 10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel Ethanol ist und die Reaktion auf Rückflußtemperatur erwärmt wird.
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