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DD201773A5 - Verfahren zur herstellung eines neuen cinnamoylzimtsaeurederivats - Google Patents

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DD201773A5
DD201773A5 DD81234330A DD23433081A DD201773A5 DD 201773 A5 DD201773 A5 DD 201773A5 DD 81234330 A DD81234330 A DD 81234330A DD 23433081 A DD23433081 A DD 23433081A DD 201773 A5 DD201773 A5 DD 201773A5
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DD
German Democratic Republic
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group
acid
lower alkyl
formula
alkyl group
Prior art date
Application number
DD81234330A
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English (en)
Inventor
Francois Picart
Original Assignee
Sori Soc Rech Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sori Soc Rech Ind filed Critical Sori Soc Rech Ind
Publication of DD201773A5 publication Critical patent/DD201773A5/de

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Cinnamoylzimtsaeurederivats fuer die Anwendung als Arzneimittel, beispielsweise fuer die Behandlung von Krebs, Hautleiden, Arthrose, infektionoesem Rheumatismus. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Mitteln zur Wachstumsregulierung, die zur Wiederherstellung eines Zellphaenomentyps der normalen Zelle bei einer veraenderten Zelle geeignet sind. Erfindungsgemaess wird ein Derivat der m-Cinnamoylzimtsaeure der Formel I hergestellt, in der beispielsweise bedeuten: X tief 0, X tief 1, X tief 2, X tief 3, X tief 4 indentisch oder unterschiedlich, jeweils Wasserstoffatom, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe,NO tief2, CF tief3 OH u.a.darstellen; R tief1 Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R tief 2 Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; Y OH-Gruppe, OR tief 3 -Gruppe(wobei R tief 3eine niedere Alkylgruppe ist)u.a.; R tief 4 und R tief 5 identisch oder unterschiedlich Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, wobei sie mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine ggf. substituierte heterozyklische Gruppe mit 5 bis 7 Gliedern bilden koennen; sowie ihre geometrischen Isomeren und ihre Salze.

Description

Berlin, den 22,3.1982 AP С 07 G/234 330/4 59 963/11
Verfahren zur Herstellung eines neuen Cinnamoylzimtsäurederivats
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Herstellungsverfahren für ein neues GinnamoylzimtSäurederivat, das für therapeutische Zwecke, inabesondere als Mittel zur Wachstumsregulierung, von Nutzen ist.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Krebsen, Hautleiden, z. B. kutanen Keratosen, Akne, Psoriasis, Ekzeme, Warzen, sowie von entzündlichen oder degenerativen Veränderungen der Schleimhäute, Knorpel, Muskeln oder Sehnen, wie Arthrose oder infektionösem Rheumatismus·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
2s sind keine Angaben über Mittel zur Wachstumsregulierung für die Wiederherstellung eines Zellphänotyps der normalen Zelle bei einer veränderten Zelle bekannt·
Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung eines neuen Cinnamoylzimtsäurederivata bekannt·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Mittel zur Wachstumsregulierung, die zur Wiederherstellung eines Zellphänotyps der normalen Zelle bei einer veränderten Zelle geeignet sincU
-1a- 22,3.1982
AP G 07 G/234 330/4 59 963/11
Darlegimg des У/о sens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren au ihrer Herstellung aufzufinden.
Überraschend wurde festgestellt, daß die Verbindungen der nachfolgenden Formel I, welche Chalkone sind, die zur Familie der Cinnamoylziiatsäurederivate gehören, für therapeutische Zwecke und vor allem als Mittel zur Wachstumsregulierung nützlich sind* Sie ermöglichen die Wiederherstellung eines Zellphänotyps der normalen Zelle bei einer veränderten Zelle (zum Beispiel einer Zelle mit ungeordnetem Wachstum) und sind vor allem bei der Behandlung der Krankheiten von nutzen, die mit einer ungeordneten Zellentwicklung verbunden sind, vor allem bei der Behandlung von Hautkrankheiten wie Psonasis, kutane Keratose, Akne, Ekzem.
Das neue erfindungsgemäße Cinnamoylzimtsäurederivat wird dadurch gekennzeichnet, daß es innerhalb der Atomgruppierung ausgewählt wurde, die gebildet wird aus
a) den Derivaten der m-Cinnamoylzimtsäure
C(R1)=C(R2)-C0Y (I),
wobei:
-X , X1, Xp» ^з» ^4 identisch oder unterschiedlich, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, die Gruppe HRR1 (wobei R und R1, identisch oder unterschiedlich, jeweils das Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen), die Gruppe oder
OH darstellen;
- Sxj das wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt;
- R- das TTasserstoffatom oder die llethylgruppe darstellt;
- X eine Gruppe OH, OH-, (wobei 1Ц eine niedere Alky!gruppe ist), IkRR* (wobei R und R1 wie oben definiert werden) oder die Gruppe 0(CHg)nNR21E,- darstellt (wobei η eine ganze Zahl ist, die einen w'ert von 1-5 und vorzugsweise 2 oder 5 hat; R2, und R-, identisch oder unterschiedlich, stellen jeweils das ,Tasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe dar und können mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterozyklische Gruppe von 5 bis 7 Gliedern bilden, die substituiert werden und ein oder mehrere andere Heteroatome wie Ii und 0 umfassen können);
b) ihren geometrischen Isomeren und
c) den Salzen der Verbindungen der Formel I und ihren geometrischen Isomeren.
Unter niederer Alkylgruppe wird hierbei ein verzv/eigter oder linearer kohlenwasserstoffhaltiger Rest verstanden, der 1 bis 4 Eohlenstoffatome wie zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder l'ertiobutylgruppen enthält. Unter niederer Alkoxygruppe wird hierbei gleichfalls eine Gruppe verstanden, deren kohlenwasserstoffhaltiges Radikal 1 bis 4- Kohlenstoff atome enthält.
Unter Halogen wird hierbei ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom verstanden, wobei die vorzugsweise verwendeten Halogenatome das Fluor- und Chloratom sind.
Als Zyklus mit 5 bis 7 Gliedern, die austauschbar sein und eventuell ein odor mehrers andere Heteroatome enthalten können, siiid insbesondere die Pyrrolyl-, ImidazoIyI-, Pyrazolyl-, Imidazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Llorpholinyl-, Homopiperidinyl-, 4—LIethylpiperidyl-, 4-Hethylpiperazinyl-, ^-Phenylpiperazinyl-, 4—p-Chlorphenylpioerazinyl- und 4—ß-Hydro^räthylpiperazinylgrapp3n zu nennen.
Die geometrischen Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen können die Konfiguration "cis-cis1', "trans-trans", ncis-transn und "trans-cis" haben. Die nachfolgend beschriebenen Schritte des "Verfahrens fähren zur Gewinnung von Produkten, die iia wesentlichen eine "trans-trans"-Konfiguration besitzen, wie es von RIlT nachgewiesen wird.
Unter Salaen werden hier a) die Steinsalze verstanden, die mit einer Säure der Formel I (X=OrI) und einer Ilineralbase (insbesondere ITaOH, КОЕ, HH7, Ga(OH)O gewonnen werden, b) die Salze rait Säurezusatz, die mit einer Säure der Formel 1 (X=OH) und einer organischen Base gewonnen werden, und c) die Salze mit Säurezusatz, die mit einer Verbindung der Formel I gewonnen werden, die mindestens einen basischen Eest mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure aufweist.
Die vorzugsweise verwendeten ^erbindungen sind die m-Cinnanioylzimtsäurederivate wie X=OH, Alkoxy in CL -C^,, ß-(4~L<Iethylpiperazinyl)-ätho2Q4 X0=H, OH5; X1=H, Cl, OGlU; X2=H; OCH7; X4=H, OCH-,, E0=H oder C
TT ттп/Я T? — TT.
und
Ii -г UiIU. £Lo=xi,
Das Herstellungsverfahren, das die Erfindung zur Herstellung einer Verbindung der Formel I empfiehlt, ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Derivat der Äcetylzimtsäure der Formel
=C(R2)-COX (IV)
(wobei X2,, X, Ей und R0 wie oben definiert werden) mit einem Benzaldehyd der Formel
— Ц. —
(wobei X , X^, X2 ^11U- ^л wi"e °^en definiert werden) kondensiert wird, und daß die geometrischen Isomere, wenn es notwendig ist, Setrennt werden.
Vorteilhaft wird diese Reaktion vorgenommen, indem IV und V in einer wäßrigen Lösung eines Alkalis (vorzugsweise eine wäßrige Lösung mit HaOH zu 400 g/l) oder in niederem Alkohol in Cj-C., gesättigt mit gasförmigem HGl, zur Reaktion gebracht v/erden. Diese Technik eignet sich vollkommen zur Synthese der Säuren I, wobei T OH ist, wenn in wäßriger Lösung bei Vorhandensein eines Alkalis r/ie Natriumkarbonat, ausgehend von einer Säure oder einem Ester der Formel IT, verfahren wird. 7/enn mit einem mit gasförmigem BGl gesättigten Alkohol verfahren wird, ergibt die Säure der Formel IT die Säure der Formel I, und der Ester der Formel IT ergibt jeweils den Ester der Formel I; zur Gewinnung einer Säure ist der vorzugsweise zu verwendende niedere Alkohol Äthanol, und zur Gewinnung eines Esters ist der vorzugsv/eise zu verwendende niedere Alkohol derjenige, der der Estergruppe der Verbindung IV entspricht.
Die Säure der· Formel I (X=OH) kann gegebenenfalls einer Veresterungs- oder Amidierungsreaktion ausgesetzt werden, um ein Ester oder ein Amid zu bilden. Auch der Ester der Formel I (Y=Alkoxy in CpO.) kann gegebenenfalls einer Verseifungs-, Transveresterungsoder Transamidierungsreaktion unterzogen werden, um eine Säure, ein Ester oder ein Amid zu bilden.
Die Trennung der geometrischen Isomere kann entweder nach der Kondensationsreaktion oder nach den vorangehend in Betracht gezogenen eventuellen Verseifungen, Veresterungen und Aoidierungen erfolgen, "lenn diese Trennung für nötig erachtet wird, sollte sie vorzugsweise nach der Eondensationsreaktion durchgeführt werden, und die so gewonnenen geometrischen Isomere werden dann gegebenenfalls verseift, verestert oder amidiert.
Die Derivate der Acetylzimtsäure der Formel IV (die neuen Zwischenprodukte sind mit Ausnahme der Säuren (T = OH, S^ = Rp = X^ = H) und (X = OCH3, X4 = 4-0H, und R1 = R2 = H) beschrieben
in GA 84, 164 457σ "and jeweils CA 89, 108 943 m) können rait einem Derivat des 2-i:ethyl~2-Phenyl-1,J-Dioxolan der Formel
H^C-C-7 f 4X (II)
CO-R1
(vrobei Хь_ und S1 и ie oben definiert sind) hergestellt werden*
In einer ersten Etappe wird eine Verbindung der Formel II kondensiert mit
a) entweder einem Triäthylphosphonoalkanoat (und insbesondere dem Triäthylphosphonoacetat oder dem Phosphono-2-T'riäthylpropionat) unter den Bedingungen der HORITSE-ELÜIOHS-Reaktion bei Vorhandensein von ITatriumwasserstoff im Dimethylformamid oder
b) Äthylacetat in Äthanol nach CLAISEIT bei Vorhandensein von Natrium im Xylol;
um die Verbindung III der Formel
R^)=C(Rp)-C-O-CHpCH-
zu gewinnen.
Dann wird in einer zweiten Etappe die Abspaltung der Dioxolannylgruppe mittels einer konzentrierten Säure (HCl 5Έ vorzugsweise) vorgenommen, und daraufhin wird, um das im erfindungsgemäßen Verfahren als Rohstoff verwendete Produkt ГѴ zu gewinnen, zum Beispiel eine Verseifung vorgenommen, um die Säure ГѴ zu erhalten, und eine Veresterung (oder Transveresterusg) > 1Jm den Ester IV zu erhalten.
Die Erfindung betrifft als neue Zwischenprodukte aucn die Verbindungen der Formel IV3 wobei Г, X^, R^ und B^ XI^-e °ben defi-
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niert sind, und zwar mit der Zusatzbedingung, daß mindestens eines der R- und H2 nicht H ist, wenn X, H oder OH ist.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert. Die ausgewählten Herstellungsbeispiele für die Cinnamoylzimtsäurederivate der Formel I sollen die Erfindung keineswegs einschränken.
Herstellung I
Gewinnung von 3-(5-(p-Ghlorocinnamoyl)-2--Methoxyphenyl)- i
trans-2-Butensäure
(Beispiel 9)
Cl J< Л-GH = CH - CO-
C(CH3) β OH - CO2H
a) 3-(5-(1»1-Äthylendioxy-äthyl)-2-Methox;-Phenyl)-2-Äthylbutenoat
Bei 0 0C werden tropfenweise 0,24 Mol (54 g) Triäthylphosphonoacetat zu 0,3 Mol (7,2 g) Natriumwasserstoff, in Suspension in 500 ml ^^-Dimethylformamid, hinzugegeben. Die Temperatur des Reaktionsmediums läßt man unter Umrühren auf Umgebungstemperatur (15 bis 25 0C) ansteigen. Nach 5 Stunden ist die Freisetzung des ?/asserstoffs beendet. Dann wird das Lösungsmittel auf -40 0C gebracht und ihm langsam 0,2 Mol (47 g) 5-(1,1-Äthylendioxy-Äthyl)-2-Methoxy-Acetophenon zugefügt. Die Temperatur wird auf Umgebungstemperatur ansteigen gelassen, und es wird 12 Stunden lang gerührt. Danach wird auf Eiswasser hydrolysiert. Nach der Äther-
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extraktion, dem Waschen der Ätherphasen bis zur neutralisation, dem Trocknen und Verdampfen dea Lösungsmittels werden 45 g (Ausbeute = 73 %) des erwarteten Produkts in Ölform aufgefangen.
b) 3-(5-Acet.Yl-2-Methox.Y-Phenyl)-trana-2-Butensäure
49 g (0,147 Mol) des vorangehend verwendeten Esters werden in 500 ml Äthanol und 200 ml 10%igem Natriumkarbonat gelöst. Sach der 2stündigen Erwärmung der Reaktionsmischung bei Rückfluß muß
sich diese abkühlen, dann wird mit Salzsäure pN gesäuert. Das erwartete Produkt mu£ sich niederschlagen, und nach Filtrierung wird es erst mit './asser und dann mit Alkohol gewaschen.
Durch !Rekristallisation in I50 ml !!ethanol werden I5 S <3-3S S^- y/iinschten Produktes gewonnen. F = 194- C.
c) $-(5-(p-Chlorocinnaaioyl)-2-2Iethoxyphenyl)-trans-2-3utensäure
4,7 g (0,02 Hol) der vorangehend gewonnenen Säure werden in 50 nl Natriumkarbonat zu 200 g/l gelöst. Dem Reaktionsnedium werden 2,8 g (0,02 LIo 1) Para-Chlorobenzaldehyd zugefügt. Es wird 2 Stunden gerührt. Nach der Säuerung des Reaktionsgemisches bildet sich ein Niederschlag des gewünschten Produktes. Fach der Rekristallisation in 300 ml Äthanol werden 5 g des Seinproduktes gewonnen. F = 10C
Herstellung II
Gewinnung der p-(5-0"innao.oyl-2-IIethosyphenyl)-trans-2-Butensäure
(Beispiel 5)
Vch = gh - со -
= GH - GO2H
',leim, verfahren wird wie in Stadium c) der Herstellung I angegeben, wird ausgehend von 1 g (A-, 25 Liilliiaol) 3-(5-Acetyl-3-Methoxyphenyl)-trans-2-Butensäure, 10 ml !Natriumkarbonat zu 200 g/l und 0,4-5 G (4->25 Islillimol) Benzaldehyd 1,1 g des gewünschten Reinproduktes gewonnen. P = 1900G.
Herstellung III
Gewinnung der 5-Cinnejnyol-2--Ilethoxy-Ziin.tsäure
(Beispiel 7)
>-CH = CII = CO-^ X-OCH3
CH = CH - CO2H
а) 5-( 5-( 1 Π -Ithylendioxy-äthyl) -2-L!ethoryOhenyl) -2-lthylpropenoat
Bei 00C werden tropfen—eise zu einer Suspension von J5,5 g (0,15 Mol) Natriumkarbonat in Kugelform in 200 ml Xylol eine Ilischung von 40 ліі Athylacetat und 1 enr Äthanol gegeben. Dann v/erden 22 g (0,1 Hol) 5-(1,1--tbylendioxy-Äthyl)-2-:iethoxy-Bensaldehyd, gelöst in 50 ml Xylol, hinzugegeben. Die temperatur des Зеак-tionsmittels läßt man auf Umgebungstemperatur ansteigen, dabei wird 5 Stunden umgerührt. Dann v/erden 50 ml Essigsäure zugefügt. Nach der völligen Auflösung des Natriums v/erden 40 ml 7/asser zugegeben. Nach der ütherextraktion, dem. »/aschen mit ITatriumkarbonat und anschließend mit .Vasser bis zur Neutralisation v/erden die Ätherphasen verdampft. Es entstehen 24 g (Öl) des erwarteten Produktes.
b ) 5-( 5-Acetyl-2-I,!ethoxyphen,yl) -2-lthylpropenoat
9,6 g des im Stadium a) gewonnenen Esters v/erden in I50 ml Äther gelöst und 20 ml Salzsäure 5N hinzugegeben. 12 Stunden lang ist "umzurühren. ITach Bxtraktion durch die Mischung Äther-CHpClp (1:1) v/v und anschließendem T/aschen mit J/asser werden nach Verdampfung der organischen Phasen 7»5 g des erwarteten Produktes gev/onnen. Έ = SO0C.
c) 5-(-Acetyl-2-I.lethox7rohenyl)-trar-s-2-Pro'oensäure
24 g (0,08 :,Iol) des im Stadium b) gewonnenen Esters r/erden in 250 ml IJethanol und 50 ml Natriumkarbonat zu 4CO g/l gelöst. Nach zweistündiger Erhitzung der Reaktionsmischung bei Rückfluß wird abkühlen gelassen und danach mit Salzsäure 514T gesäuert. Der Niederschlag des gevÄinschten Produktes ist abzuwarten, und nach !filtration wird erst mit ./asser, dann mit Äthanol und schließlich mit Isopropyläther gewaschen. So entstehen 13,6 g
des gewünschten Produktes. 5* = 20$ О.
d) 3-С 5-0innamoyl-2~Methox:yT>henyl)-traiis-2-ProT>ensäure
Mit 10 s (0,045 Mol) der im Stadium c) gewonnenen Säure, 80 ml Natriumkarbonat au 20 % und 5 S (0,045 Mol) Benzaldehyd und nach einem au dem für Stadium c) der Herstellung I analogen Herstellungsverfahren werden 11,5 S cLes gewünschten Reinproduktes gewonnen. F - 2040G.
Herstellung IY
Gewinnung des 5-(m-'(p-Chlorooinnamoyl)-2-Äth,ylpropenoat
(Beispiel 3)
CH=OH-COOSt ~ andere Nomenklatur: m-Cp-
12 g (0,055 Mol) des Äthylösters der J-Äcetylsiatsäure werden in 120 ml Äthanol gelost. j3s werden 8 g (0,05? Mol) Fara-Chlorobenzaldehyd und dann 35 rül wasserfreies, mit gasförmiger Salzsäure gesättigtes Äthanol hins-ugegeben. Das Reaktionsmedixm wird 10 Stunden lang gerührt.
Wird das Roalctions.nittel auf O0C abgekühlt, schlägt das gewünschte Produkt nieder, üs wird gefiltert und dann aiit Hexan ausgewaschen. So werden 1p» 5 δ (Ausbeute = 72 ?») des gewünschten Reinproduktes gewonnen. F = 1380C,
In der nachfolgenden Tabelle I wurden eine bestimmte Anzahl der Qi-findun^sgömäßen Verbindungen als nicht beschränkende Beispiele angeführt. Die erfindungsgemäßen Erzeugnisse sind als therapeutische Mittel nur Begünstigung der Wiederherstellung eines Zellphänotyps dex* Nomialselle bei einem veränderten Stamm von Nutaen. Sie können besonders für die Prophylaxe und die Behänd-
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lung von Krebsen, fär die lokale oder systemische Behandlung von Hautleiden, wie zun Beispiel die kutanen Keratosen, die Akne, die Psoriasis, die Ekzeme, die 'Jarzen oder jene andere dermatologische Störung, die eine Veränderung des Horngewebes beinhaltet, und für die Behandlung der entzündlichen oder degenerativen Veränderung der Schleimhäute, Knorpel, liuskeln oder Sehnen, wie zum Beispiel die Arthrose und der infektiöse Rheumatismus, verwendet werden.
Es wird daran erinnert;, daß, wenji normale (gesunde) Zellen auf einem gegebenen Nährboden kultiviert werden, nach einer bestimmten Zeit zu beobachten ist, daß die Anzahl der vorhandenen Zellen konstant bleibt (Zusammenfluß), und daß, wenn unter den gleichen Bedingungen veränderte Zellen (anormale Zellen mit ungeordnetem w'achstum) kultiviert werden, keine konstante Anzahl an Zellen erzielt wird, sondern die Zellwucherung nicht aufhört (kein Zusammenfluß).
Nachfolgend werden die pharmakologischen Ergebnisse, die an einem Test einer Kultur veränderter Zellen zur Wiederherstellung der 'Jachstumshemmung bei Zusammenfluß gewonnen wurden, zusammengefaßt.
Das Verfahrensprotokoll, dajs verwendet wurde, ist das von L.D. DION und Mitarbeitern in J. Natl. Cancer Inst. 58 (Nr. J), Seiten 795-SO1 (1977) beschriebene und nachfolgend zusammengefaßte:
ρ 20 0OC Häusezellen v/erden auf einer Oberfläche von 0,2 cm in ein Kulturmedium "IJinimum Essential Uedium" mit 3AGLE-SaIzen und 10 fo Kalbfötus serum eingeimpft. ITach vier Stunden haben sich die Zellen am Träger festgesetzt. Das Kulturmedium wird dann durch das gleiche Uedium ersetzt, das aber das zu "Gestende, in DLlSO gelöste Produkt enthält.
In regelmäßigen Abständen werden die Zellen zwei ,Jochen lang nach Trypsination gezählt. Die erzielte »Vachstumskurve wird mit der verglichen, die bei fehlender Testsubstanz erhalten wurde.
Die Wirkung der Droge wird eingeschätzt durch die notwendige
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kleinste Konzentration, die notwendig ist, um jedes vTachstum von den LIoment an, da der Zusammenfluß erreicht ist, zu hemmen.
Die gewonnenen Ergebnisse wurden nachfolgend in Tabelle II wiedergegeben, die auch die Ergebnisse bezüglich der Toxizität (DL-O oder DL-50) bei der !.laus auf intraperitonealem Wege enthält.
Lit den Produkt des Beispiels 9 wurde ein Zusatzversuch entsprechend dem Test zur Hemmung der Aktivität der Ornitliin-Decaroxylase, eingeleitet von 12-0-Tetradecanoylphorbol-1>-Acetat (abgekürzt TPA), vorgenommen. Dieser Test wurde von A.E. VEHiJA und Mitarbeitern in Cancer -Research ^8, 793-801, (197S) beschrieben.
Das in 100 μΐ Aceton gelöste Produkt wird durch örtliche Anwendung bei Lläusen eine Stunde vor örtlicher Anwendung von J>4- nlJol TPA getestet. Die Aktivität der Ornithin-Decarboxyläse wird 4,5 Stunden nach der Behandlung mit TPA getestet. Unter diesen Bedingungen wird eine 48?Sige Hemmung der Ornithin-Decarboxylase durch örtliche Verabreichung von 34- nllol des Produktes von Beispiel 9 erzielt.
ürfindungsgemäß wird eine therapeutische Verbindung empfohlen, gekennzeichnet dadurch, daß sie in Verbindung mit einem physiologisch akzeptablen ibrzipienten mindestens eine Verbindung der Formel I, eines ihrer geometrischen Isomere oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze enthält.
Die tägliche Dosierung, die für die erfindungsgemäßen Verbindungen vorgeschlagen wird, beträgt 0,1 bis 50 mg je kg Körpergewicht (vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg) in Form von Gelatinekapseln oder Tabletten zur mündlichen Verabreichung.

Claims (2)

•Т5- 22.3.1982 AP G 07 G/234 330/4 59 963/11 Erfind magsansprach
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Cirinamoylzimtsäurederivats, ausgewählt aus der Atomgruppierung, die gebildet wird, durch:
a) die Derivate der m-Cinnamoylzimtsäure mit der Formel
X.
-GH = CH - G -<7 *> (I),
2 I 4C(R1) = C(R5) - COY
in der:
- X , X., X2, X_, X. identisch oder unterschiedlich, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine NRR1-Gruppe (wobei R und R1 identisch oder unterschiedlich, jeweils ein '»Vasserst off atom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen), eine NO2-, CF^- oder CH-Gruppe darstellen;
- R. ein Y/asserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt;
- R2 ein 7/asserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt ;
- Y eine OH-, OR^- (wobei R-, eine niedere Alkylgruppe ist) oder eine NRR1-Gruppe (wobei R und R1 wie oben definiert sind) oder eine 0(GH2) HR^R^-Gruppe darstellt (wobei η eine ganze Zahl ist, die den Wert 1 bis 5 - und vorzugsweise 2 oder 3 - haben kann, und wobei R. und Rj- identisch oder unterschiedlich, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterozyklisohe Gruppe mit 5 bis 7 Gliedern bilden, die substituiert werden kann und ein oder mehrere andere Heteroatome wie H
лъ
22.3.1982
AP G 07 G/234 330/4
59 963/11
und 0 enthalten kann);
b) ihre geometrischen Isomere und
c) ihre Salze;
gekennzeichnet dadurch, daß ein Derivat der Acetylzimtsäure der Formel
СНз°°
C(R1) = C(R2) - COY
(wobei X,, Y, R. und Rp wie oben definiert sind) mit einem Benzaldehyd der Formel
X.
Xr
CHO
X,
(wobei X , X., X2 und X~ wie oben definiert sind), kondensiert wird, und dadurch, daß die geometrischen Isomere, wenn es notwendig ist, getrennt v/erden.
2. Verfahren gemäß Punkt 1 zur Herstellung einer Säure der Formel I, wobei Y OH ist, gekennzeichnet dadurch, daß ein Derivat der Acetylzimtsäure IV (wobei Y OH oder Alkoxy in С--Сд ist) mit einem Benzaldehyd V in einer wäßrigen Lösung eines Alkalis, vorzugsweise einer wäßrigen Lösung aus NaOH bei 400 g/l, zur Reaktion gebracht wird.
Verfahren gemäß Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei Y OH oder Alkoxy in G.-C. ist, gekennzeichnet dadurch, daß ein Derivat der Acetylzimtsäure IV (wobei Y OH oder Alkoxy in C.,-C. ist) mit einem Benzaldehyd V in einem niederen Alkohol in C1-C4, der mit gas-
-t*?- 22.3.1932
AP С 07 G/234 330/4 59 963/11
förmigen HCl gesättigt ist, zur Reaktion gebracht wird, wobei der vorzugsweise zur Gewinnung des Esters Y = Alkoxy in C--C- verwendete Alkohol in C-j-C. solcherart ist, daß er der Estergruppe der Verbindung IV entspricht«
Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die heterozyklische Gruppe SR4R.- аиз der durch die Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Homopiperidinyl-, 4-Methylpiperidyl-, 4-Hethylpiperazinyl-, 4-Phenylpiperazinyl-, 4-p-Chlorphenylpiperazinyl- und 4-ß-Hydroxyäthylpiperazinylgruppen gebildeten Atomgruppierung gewählt wurde.
Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Y OH, Alkoxy in C1-C4, HH2, 0(CH2^(C3H5)2, Morpholino- oder ß-(4-Methylpiperaainyl)-äthoxy ist, XO H oder CH3 ist, Z1 H, Cl oder OCH3 ist, Z2 H oder OCH3 ist, X H oder OCH3 ist, X4 H oder OCH3 ist, R1 H oder CH3 ist und R2 H ist.
HietioJEL-Seifen Tabellen
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4673687A (en) * 1983-04-22 1987-06-16 Source Technology Biologicals, Inc. New chemotherapeutic agents for the control of plant and animal diseases
US4544666A (en) * 1983-04-22 1985-10-01 Phyton/Ag, Inc. Chemotherapeutic agents for the control of plant diseases
SE8400239D0 (sv) * 1984-01-19 1984-01-19 Pharmacia Ab Nya arylettiksyraderivat
IT1203634B (it) * 1984-08-13 1989-02-15 Oreal Derivati 1-sostituiti del 4-metossi-2,3,6-trimetilbenzene loro procedimento di preparazione e composizioni medicamentose e cosmetiche che li contengono
US4885282A (en) * 1987-07-02 1989-12-05 Thornfeldt Carl R Treatment of hyperhidrosis, ichthyosis and wrinkling
IL112205A0 (en) * 1994-01-06 1995-03-15 Res Dev Foundation Curcumin, analogues of curcumin and novel uses thereof
US5610185A (en) * 1995-02-17 1997-03-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for the treatment of hyperproliferative epithelial skin diseases by topical application of hydroxylated aromatic protein cross-linking compounds
EP0998939A1 (de) * 1998-09-09 2000-05-10 The School Of Pharmacy, University Of London Chalcone Pflanzenextrakten zur Anwendung in der Therapie
WO2008144933A1 (en) 2007-05-29 2008-12-04 Université de Montréal Cinnamoyl inhibitors of transglutaminase

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3255241A (en) * 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
JPS5111748A (en) * 1974-07-16 1976-01-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Suchirubenjudotaino seizoho
US4124724A (en) * 1975-12-08 1978-11-07 Agoro John W Crystalline caffeic acid derivatives and compositions and method for treating snakebite
US4190671A (en) * 1977-03-17 1980-02-26 Biorex Laboratories Limited Chalcone derivatives
US4163859A (en) * 1977-07-18 1979-08-07 G. D. Searle & Co. Phenoxyldialkyl acetic acids and esters

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