DD201777A5

DD201777A5 - Verfahren zum herstellen von neuen peptiden

Info

Publication number: DD201777A5
Application number: DD81233368A
Authority: DD
Inventors: James W Ryan; Alfred Chung
Original assignee: Univ Miami
Priority date: 1980-09-17
Filing date: 1981-09-17
Publication date: 1983-08-10
Also published as: ES514664A0; PL238470A1; ES8306098A1; PL233060A1; PL238472A1; PT73685A; PL238471A1; PT73685B; ES514672A0; GR75019B; ES8306097A1; NO813153L; AU7529581A; EP0048159A3; EP0048159A2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Peptide, insbesondere das Angiotensin umwandelnder Enzyme. Die neuem Verbindungen sind pharmakologisch wirksam und kennen in der Medizin als Heilmittel eingesetzt werden. Erfindungsgemaess hergestellt werden nach mehreren Varianten Peptide der allgemeinen Formel, worin die Substituenten, die in der Beschreibung genannte Bedeutung haben und insbesondere die Gruppierung -N hoch R tief 4 - C hoch R tief 5 einen mehrgliedrigen heterozyklischen Ring bilden kann.

Description

Das Angiotensin umwandelnde Enzym (eine im folgenden als ACE bezeichnete Peptidyldipeptidhydrolase) spielt in der Physiologie überhöhten Blutdrucks eine zentrale Rolle und ist in der Lage, das die Aminosäuresequenz

AspArgValTyrlleHisProPheHisLe u

besitzendeDecapeptid Angiotensin I dadurch in ein Octapeptid, das Angiotensin II, überzuführen, daß es den eine endständige Carboxygruppe aufweisenden Best HisLeu abspaltet. Die Symbole für die in obiger Formel aufscheinenden Aminosäurereste und für weitere in der Beschreibung verwendete Symbole sind in der folgenden Tabelle erläutert, in welcher die für eine Aminosäure verwendeten Symbole je nach Stellung im Molekül in einer für den Fachmann verständlichen ^eise einen einwertigen oder einen zweiwertigen Rest einer solchen Säure bedeuten.

-0MD7

2 3 3 3 6 8 ! -2- 23-2.1932

AP G O7.C/233 368/1

. 59 824

Ala = Alanin Arg = Arginin Asp = Asparaginsäure Αζθ s Azetidin Boc = t-Butyloxycarbonyl Cbο = Carbobenzyloxy

Cys = Cystein < GIu = I^-ro-Ir-glutaminsäure GIu s Glutaminsäure GIy a Glycin Hip = Hippursäure (Benzoyl-glycin) His s Histidin He = Isoleucin Leu =: Leucin Lys = Lysin Met = Methionin Orn s Ornithin Phe = Phenylalanin Pip = Pipecolinsäure

Pro a Prolin Λ Pro =s 3,4-Dehydroprolin Ser = Serin

Thr = Threonin Thy = Thyronin Tos = Tosyl Trp = Tryptophyn Tyr = Tyrosin VaI =.Valin

Pht = Phthaloyl . '

ACE = Angiotensin umwandelndes Enzym Hepes = N-2-Hydroxyäthylpiperazin-n'-2-Äthansulfonsäure

Angiotensin I entsteht unter der Wirkung des Enzyms Renin, einer in Nieren oder in anderem Körpergewebe und im Plasma,anzutreffenden Endopeptidase, auf Serum-o6'-2-globulin.

Der Blutdruck wird von gewißen, im Blut anzutreffenden Peptiden beeinflußt, von welchen das Angiotensin II ein starker Pressor (ein den Blutdruck erhöhender Stoff) ist, wogegen ein anderes Peptid, das ein Nonapeptid darstellende und die Aminosäuresequenz.ArgProProGlyPheSerProPheArg besitzende Bradykinin ein stark wirksamer Depressor (ein den Blutdruck erniedrigender Stoff) ist. Zusätzlich zur direkten Pressorwirkung besitzt Angiotensin II auch die Wirkung, die Ausschüttung des den Blutdruck durch Zurückhaltung extrazellulärer Salze und Flüssigkeiten erhöhenden Aldosterons zu fördern. Angiotensin II ist im Blut normaler Menschen in meßbaren Mengen feststellbar, ist jedoch im Blut von renale Hypertension zeigenden Patienten in höherer Konzentration zu finden.

Der Pegel der ACE-Wirkung ist in der Regel sowohl in normalen Menschen als auch in an überhöhtem Blutdruck leidenden Menschen höher als er zum Aufrech torhalten der beobachteten Konzentration an Angiotensin II erforderlich ist, jedoch wurde festgestellt, daß der Blutdruck von an überhöhtem Blutdruck leidenden Patienten durch Behandlung mit ACE-Inhlbitoren /jSavras, I., et al., New Engl. J. Med. 291, 817 (1974)7 beträchtlich verringert werden kann.

ACE ist eine Peptidyldipeptidhydrolase die die vorletzte Peptidbindung am ein endständiges C-Atom aufweisenden Ende ver-

schiedener acylierter Tripeptide und größerer, eine ungeschützte O^>-Carboxygruppe aufweisender Polypeptide hydrolysiert- Die Wirkung des ACE besteht somit im hydrolytischen Spalten der vorletzten Peptidbindung von der endständigen Carboxygruppe, womit als Reaktionsprodukt ein Dipeptid und ein Rest des ursprünglichen Peptids entsteht.

Die Reaktionsfähigkeit des Enzyms hängt stark vom Substrat ab. Zumindest wird eine Peptidbindung, in welcher der Stickstoff vom Prolin stammt, überhaupt nicht hydrolisiert. Die Michaelis-Konstante (Km) schwankt von Substrat zu Substrat innerhalb mehrerer Größenordnungen. Eine allgemeine Abhandlunc über die kinetischen Parameter von durch das Enzym katalysiert Reaktionen findet sich von Lehninger A. in Biochemistry, 2. Auflage, Worth Publishers, Inc., New York, 1975, S. 189 bis 195. Zahlreiche der als Inhibitoren für die enymatische Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II bezeichnete Peptide sind allerdings nur Substrate mit einem niederem Wert für Km als jenem des Angiotensin I, weshalb solche Peptic besser als konkurrierende Substrate zu bezeichnen sind. Beispiele für solche konkurrierende Substrate sind Bradykinin und das die Aminosäuresequenz ^GluLysTrpAlaPro und aus Schlangengift gewonnene Peptid BPP₁- , -welches auch als SQ2O475 bezeichnet wird.

In der US-PS 3 832 337 sind zahlreiche synthetisch hergestellte Peptide angegeben, die als Inhibitoren für ACE wirken.

Die Rolle des ACE in der Pathogenese überhöhten Blutdruck hat zur Suche nach als Antihypertensiva wirkenden Stoffen geführt, welche als .Inhibitoren für dieses Enzym wirken (vgl. z.B. US-PSen 3 891 616, 3 947 575, 4 052 511 und 4 053 651.

Ein äußerst stark wirksamer und bei oraler Verabreichung hohe biologische Wirkung entfaltender Inhibitor ist das in der US-P 4 046 889 und von Cushman, D.W. et al., in Biochemistry 16, 54 (1977), und von Ondetti, M. et al., in Science 196, 441 (1977) beschriebene und im folgenden als SQ14225 oder mit "Captopril" bezeichnete '.

-Mercapto-2-methylpropanoyl-L-prolin. Der Inhibitor SQ14225 besitzt ein·

— R Ij---Wert von 2,3 . 10 molar, welcher gemäß der oben genannten

I_n \j KS **f w · w »

Literaturstelle von Cuhsman et al. jene Inhibitorkonzentration ist, welche das Enzym unter normierten Versuchsbedingungen zu 50 % inhibiert wenn bei dem Versuch eine wesentlich oberhalb K liegende Substratkonzentration auf-

rechterhalten wird. Die I^-Werte sind direkt miteinander vergleichbar wenn alle die Reaktion wesentlich beeinflußenden Faktoren konstant gehalten werden, zu welchen die Enzymquelle und ihre Reinheit, das eingesetzte Substrat und dessen Konzentration und die Zusammensetzung des bei dem Versuch verwendeten Puffers gehören. Alle im folgenden angegebenen I^-Werte wurden

mit dem gleichen Versuchssystem und dem gleichen Enzym (ACE aus menschlichem Urin) bei gleichem Substratpegel ermittelt und sind damit grundsätzlich vergleichbar. Abweichungen dieser Daten von von anderen Autoren berichteten Daten sind möglich, jedoch sind die Gründe hiefür unbekannt (vgl. beispielsweise die für BPP_Q von Cushman, D.W., et al in Experientia 29, 1032 (1973) ya

und von Dorer, F.E., et al, in Biochim.Biophys.Acta 429, 220 (1976) angegebenen Werte für 1^.

Der Wirkmodus von SQ14225 wurde auf ein in Analogie zum besser bekannten verwandten Enzym Carboxypeptidase A beruhendes Modell des Wirkungszentrums des ACE gegründet. Das WirkungsZentrum soll voraussetzungsgemäß einen kationischen Bereich zum Abbinden der endständigen Carboxygruppe des Substrats und eine Tasche bzw. einen Spalt zum Abbinden der Seitenkette der C-terminellen Aminosäure und zum besonders festen Binden des heterozyklischen Rings eines termineilen Prolinrestes aufweisen. In gleicher Weise wurde eine Tasche oder ein Spalt für den vorletzten Aminosäurerest vorausgesetzt,.wobei auf Grund von veröffentlichten Daten eine ziemlich strenge sterische Forderung nahegelegt wird, da die D-Form des Inhibitors wesentlich stärker wirksam war als dessen Stereoisomer oder dessen 3-Methyl-derivat oder desen unsubstituierte Analoga. Die im Inhibitor vorliegende SuIfhydry!gruppe, welche an den nahe dem katalytisch v/irkenden Zentrum gelegenen aktiven Bereich gebunden sein dürfte, spielt mutmaßlich eine zentrale Rolle bei der Inaktivierung des Enzyms durch Verknüpfung mit dem bekanntermaßen für die katalytische Wirkung wesentlichen Zinkrest. Substituenten an der Sulfhydrylgruppe, beispielsweise eine Methylgruppe oder eine Acetylgruppe am S-Atom, verringern die Wirksamkeit des Inhibitors beträchtlich (vgl. Cushman, D.W., et al., Biochemistry, oben).

In vitro durchgeführte Untersuchungen über den der Inhibierung des ACE durch SQ14225 und seinen Analoga zugrundeliegenden Wirkungsmechanismus wurden durch die Instabilität dieser Moleküle

unter den Umgebungsbedingungen ziemlich gestört. Beispielsweis wurde beobachtet, daß eine frisch bereitete wässerige Lösung λ SQ14225, welche beispielsweise 1 mg SQ14225 pro ml enthält, be einem pH-Wert von etwa 8 beim Stehenlassen während 30 Minuten einen starken Wirkungsabfall zeigt und die Wirksamkeit dieser Lösung bei noch längerem Stehenlassen immer weiter abfällt. Es wird angenommen, daß dieser Verlust an Wirksamkeit hauptsächli durch eine an den endständigen SuIfhydrylgruppen ablaufende Di merisierung bedingt ist, im Zuge derselben ein als Inhibitor i wesentlichen unwirksames Disulfid entsteht. Da die freie Sulft drylgruppe äußerst reaktionsfähig ist und leicht zu polaren Sc resten wie einer Sulfongruppe oder einer SuIfoxidgruppe oxidie werden kann, kann ein Grund für den in vitro beobachteten Wirkungsverlust von wässerigen Lösungen von SQ14225 beim Stehen σ Teil eine Folge einer solchen Oxydationsreaktion oder mehrerei solcher Oxydationsreaktionen sein, im Zuge derselben ein nicht als Inhibitor für ACE geeignetes SuIfon oder Su^oxid entsteht.

Derzeit für SQ14225 zur Verfügung stehende Versuchsberichte, in einigen der selben diese Verbindung als "Captopril" od. "Cap bezeichnet ist, besagen, daß diese Verbindung im normalen Mage und Darmtrakt der meisten Patienten hinreichend stabil ist und bei oraler Verabreichung ein gut wirksamer Inhibitor für ACE i Es ist jedoch noch nicht klar ob es nicht doch Patienten gibt, bei welchen SQ14225 im wesentlichen unwirksam bleibt. Wegen de hohen Reaktionsfähigkeit der freien SuIfhydrylgruppen in SQ142 kann diese Verbindung mit Serum- und Zellproteinen oder -pepti* oder mit anderen eine freie SuIfhydrylgruppe aufweisenden Substanzen im Magen- oder Darmkanal gemischte Disulfide zusätzlich zu Dimeren durch oxydativen Abbau bilden· Ein gemischtes Disul mit einem Protein kann ein Antigen darstellen und es wurden au schon gelegentlich klinisch allergische Reaktionen beobachtet (vgl. Gavras, et al., New England J. Med. 298, 991 (1978)). Al falls entstandene Disulfide und Oxydationsprodukte von SQ14225 können bestenfalls nur als Inhibitoren weitgehend unwirksame Stoffe darstellen. Dementsprechend kann angenommen werden, daß bei Verabreichung von SQ14225 das Ansprechen einzelner Patient^ auf die verabreichte Dosis von der Verabreichungsart und vom j

weiligen Patienten abhängig ist. Darüber hinaus können in zumindest einigen Patienten unerwünschte Nebeneffekte auftreten, wobei es auch schwierig sein kann im Körper eine hinreichend wirksame Inhibitorkonzentration aufrechtzuerhalten.

Zu schädlichen Nebenwirkungen v. SQ14225 in Menschen zählen Fieber u. Hautausschläge (Gavras et al., oben). Hoorntje et-al. beschreiben ^{in The Lancet} ^±· 1212 bis 1214 (1980) die Nierenbiopsie von 13 mit SQ14225 behandelten Patienten. Bei allen Biopsien wurde die Abscheidung von Immuncomplex entlang der glomerulären Basismembranen festgestellt, obzwar 9 von 13 Patienten zum Zeitpunkt der Biopsie keine Symptome zeigten. Diese Autoren erörterten auch Ähnlichkeiten ihrer Befunde mit jenen, welche nach Verabreichung einer anderen, eine freie Mercaptogruppe aufweisenden Verbindung, dem D-Penicillamin, erhalten wurden.

Im Bemühen Inhibitoren für das Angiotensin umwandelnde Enzym aufzufinden, die stabiler sind als Captopril und weniger dazu neigen, ähnliche unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen wie das D-Penicillamin, hat die Patentinhaberin in der US-Anmeldung 187 992 vom 17. September 1980 eine Anzahl von Verbindungen vorgeschlagen, die eine einem wirksamen Substrat für das Enzym analoge Seitenkette, u.zw. Benzoyl-PheAlaPro, aufweisen. Diese analogen Verbindungen besitzen eine Äther- oder Thioätherbrücke und benachbart zum Sauerstoff des Äthers oder zum Schwefel des Thioethers eine substituierte Carboxymethylgruppe, wobei in einigen Verbindungen die substituierte Carboxymethylgruppe durch eine substituierte Thiocarboxymethylgruppe oder eine Mercaptomethylgruppe ersetzt ist.

Solche Verbindungen sind stabil und besitzen eine wesentlich langer anhaltende Wirkung als Captopril, so daß diese Inhibitoren bei der Behandlung von Hypertension wesentlich weniger häufig als Captopril verabreicht werden müssen und auch unter weniger strengen Vorsichtsmaßnahmen verabreicht werden können.

In der europäischen Patentanmeldung 79105015.6 (Veröffentlichungsnr. 0012401) sind, der oben genannten älteren Anmeldung der Patentinhaberin analoge Carboxyalkyldipeptidderivate beschrieben, welche bei in vitro durchgeführten Versuchen im wesentlichen gleiche Wirkungsdauer besitzen.

2 3 3 3 6 8 1 -^7a- 23.2.1982

AP C Qf? G/233 368/1 59 824 12

Ziel der Erfindung

Es ist daher Ziel der Erfindung, neue Inhibitoren für ACE aufzufinden, die den bekannten Inhibitoren überlegen s ind ·

Wesen der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Oarboxyalkylpeptide, insbesondere das Angiotensin umwandelndes Enzyme bereitzustellen.

Die Patentinhaberin hat nun neue Verbindungen aufgefunden, welche den von ihr früher aufgefundenen Verbindungen in gewißer Hinsicht verwandt sind und zumindest in einigen Fällen wirksamer sind und/oder langer wirken als die von der Patentinhaberin oder anderen früher vorgeschlagenen Inhibitoren für ACE.

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Inhibitoren für ACE entsprechen der allgemeinen Formel

- R₁ Ro O R, R O

I ί Il Γ I⁵ N

(R₈)-C*— X—(CH^— C*_ C — N — C— ^C-^R6 ' <*>

^R2 ^R7 ^(R10^}x

worin

χ und y O oder 1 bedeuten, X für S, O oder N-Rg mit der Bedeutu von -H oder -CIL für R_q darstellt, m O oder 1 ist, und R, für H, CH₃, F, Cl oder Br steht,

Rp für eine Gruppe der Formel -COOH,-CH₂COOH,-COSH,-CH₂COSH, -CHpSH,-CH-CH₂SH oder ein physiologisch annehmbares, und nicht- -toxisches Salz dieser Gruppen, für eine Gruppe der Formel -COOY,-CH₂COOY,-COSY,-CH₂COSY,-CH₂SY oder CH₂CH₂SY mit der Bedeutung von Phenyl, Benzyl oder einer 1 bis 5 C-Atome aufweisen Alkylgruppe für Y oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel 0A B_e3_eutung von H, Phenyl, Benzyl oder einer

2

1 bis 5 C-Atome aufweisenden Alkylgruppe für die untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste.A-.und A„ steht, R. und R₁. zusammen mit dem den Rest R. tragenden Stickstoffatom und dem den Rest R₁. tragenden Kohlenstoffatom einen Ring einer der Formeln .

- N — CH-, -N-CH-,

H -, - N

CH - , - N CH

CH-, - N—- CH-, - N

N-NH Tos

CH-, - N—CH -, -N CH-,

Yi

-, - N-CH-, - N CH -,

— CH -, - N CH

-, - N CH -,

CH-, - N- CH

- N CH-, - N

CH-, - N CH -, - N

J ^

J ^ -P j— ν J'^=sss\ ^/Λ<^

-ti-—CH-, -N XO-, -N CO -N CH-oder-N CH-

. bilden, "der durch -OH, -OCH₃, F., -0 ^Ö) , -OCH₃ (o

Il r

-C-OY, Cl, Br, J, Phenyl., Hydroxyphenyl, -SH, SCH₃, -S (O

-SCH» (öS , -NHCH₃, -CH₂NH₂, -CH₃, -CH₂OH, Propyl, Guanidino, Nitroguanidine» oder Thioguanidino monosubstituiert sein kann, wobei ein 5-,oder 6-gliedriger Ring durch zwei gleiche oder voneinander verschiedene Rest der Reste -OH, F, Cl, Br, J oder OCH disubstituiert sein kann.

R_r für -NH ', -OM oder -SM steht, wobei M für H, eine Alkylgruppe ο ζ

mit 1-3 C-Atomen oder irgend einen unter in Säugetieren anzutreffenden Bedingungen in vitro zur Gruppe -OH hydrolysierbaren Esterrest oder für ein ionisch gebundenes Anion eines physiologisch annehmbaren nicht-toxischen Salzes stehen kann, R₇ für H, -CH₃, Halogenmethyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl oder Mercaptomethyl steht,

R₀ H-, CH-,-, Amino, Halogenmethyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Mercaptomethyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Cyanomethyl, Benzyl, Acetoxymethyl, CH₉^CH-CH₉, Isobutyl, Mercaptoalkyl mit

£ O Q *J U U I

2 bis 3 C-Atomen, Hydrocyalkyl mit 2 bis 3 C-Atomen, Äthyl, Acethylthioäthyl, Benzamido, Acetamido, Phthaloylaminoalkylen mit 1 bis 4 C-Atomen in den Alkylengruppen, Alkoxycarbonylisoalkylen mit 1 bis 6 C-Atomen in der Akylgruppe und

3 bis 5 C-Atomen in der Isoalky1engruppe, Benzoylamin, Alkano; amin mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylamid mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenylamin oder Alkylamin mit 1 bis 6 C-Atomen, darstellt.

(A) R₁ und R_ untereinander gleich oder voneinander verschieden sind und je für

(i) eine N-monosubstituierte Akylengruppe mit 2 bi: C-Atomen und mit Benzoyl, Boc, Cbo, Tos, Formyl oder Acetyl a; Substituenten am Stickstoffatom,

(ix) Hydroxyphenyl oder Hydroxyphenyl-(I bis 6 C) -_alkylen-(l bis 4 C) - Rydroxyalkylen oder deren Thiolana^ (iii) Mercaptoalkyien mit 1 bis 6 C-Atomen,

(iv) Phenylakylen mit 1 bis 6 C-Atomen, geradkettig« oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenyl

(ν) Phenylthioalkylen, Phenoxyalkylen, Benzyloxyalkylen oder Benzylthioalkylen mit 1 bis 6 C-Atomen.

(vi) Alkylthioalkylen mit 1 bis 6 C-Atomen in der A' gruppe und in der Alkylengruppe,

(vii) Alkoxyphenyl oder Alkoxybenzyl mit 1 bis 6 C-AI in der Alkoxygruppe, Phenoxyphenyl, Phenoxybenzyl, Benzyloxybenzyl oder Benzyloxyphenyl oder einen hiezu analog . Thioäthei · (viii) -(CH₀) - CH - CH-, mit der Bedeutung von 0 bi£

δ η ι ο

OB

für η und H'oder einer Alyklgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen für B, oder ein -SB-Analogon hievon,

(ix) eine Gruppe der allgemeinen Formel

- (CH ) COOZ oder - (CH₂) COSZ mit der Bedeutung von O bis 3 füi und der Bedeutung von H Phenyl, Benzyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen., oder eines Anions eines physiologisch annehmbaren Salzes für Z,

(x) eine Gruppe der allgemeinen Formel

-(CH₀.) - CH - CH, oder -(CH_n) - CH - CH₀ζ η ι i zn. 3

0 — C — Z C-OZ

A 4

oder -(CH₀) - CH - CH, oder -(CH₀) - CH - CH-. zn j zn· ό

S —C — Z . C-SZ

Ä 4

mit der oben angegebenen Bedeutung für η und Z, (xi) eine Gruppe der allgemeinen Formel D . D

HO-(CH₀) CH oder HS (CH₀) CH

zn zn

mit der Bedeutung von 0 bis 4 für n, und der Bedeutung von Phenyl, Thienyl oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen für D,

(xii) eine Gruppe der allgemeinen Formel

HO-(CH₂J_n-C(CH₃J₂-, HS-(CH₂)_n-C(CH₃)^-, -p-Hydroxyphen Yl -(CH₀) -C(CH-.) - oder p-Mercaptophenyl-(CH J. -C (CH-J₂-mit der oben angegebenen Bedeutung für n,

(xiii) eine Gruppe der allgemeinen Formel

p-Mercaptophenyl-(CH J -CH₀- oder p-Hydroxyphenyl-(CH J -CH₀-mit einer oder zwei Nitrogruppen oder Aminogruppen als Substituenten des Phenylringes und mit der oben angegebenen Bedeutung für n,

(xiv) eine Gruppe der allgemeinen Formel

OH SH,

CH₃-(CH₂)_n-CH- oder CH₃-(CH₂J-CH- mit der oben angegebenen Bedeutung für n, " · .

(xv) NH -Alkylen oder NO„-Alkylen mit einer Hydroxygruppe oder Mercaptogruppe als Substituenten und mit 1 bis 6 C-Atomen,

(xvi) Hydroxy- oder Mercapto-phenoxybenzyl, (xvii) eine Gruppe der allgemeinen Formel

ZO-(CH₂) -C-(CH₂) _n-, ZS (CH₂) _o-C-(CH₂J_n-. 0 ° 0 ' 0

J-C-(CH₂J_n-, NO₂(CH₂J-C-(CH₂J_n-,

Ιό ö 0 Ό

ο ο

HONH-(CH₂)_q-C-(CH₂)_η-, NH₂NH-(CH₂J-C-₂ ^ OO O 0

ZO-C(CH₀) -C-(CH₀) -, ZS-C-(CH₀) -C-(CH₀) - oder zq Zn) Zq Zn

0.0

Il H

NH₀CN-(CH₀) -C-(CH₀) mit der Bedeutung von 1 bis 5 für q Z Z q zn

und der oben angegebenen Bedeutung für ζ und n,

(xviii) eine Gruppe..: der allgemeinen Formel

OH . OH

ZO- (CH₂) -CH- (CH₂) _n-, ZS- (CH₂) -CH-OH OH

₂₂) -CH-(CH₂) _n-, NO₂-(CH₂) -CH-(CH₂)_n-, QH OH

ZO-(CH₀) -CH-(CH₀) -, ZS- (CH₀V-CH- (CH₀) 2 q 2n ^q zn

OH OH

HONH-(CH₀) -CH-(CH₀) -, NH₀NH-(CH₀) -CH- (CH₀) ζ q zn Z Zq zn

O OH -

oder NH CNH-(CH ) -CH-(CH ) - mit der oben angegebenen Bedeuti für Z, q und n,

(xix) eine Gruppe der allgemeinen Formel

O OH

H I

G-NH- (CH₂) -C- (CH₂) _n-, G-NH (CH₂) -CH- (CH₂) _fi-,

O OH

G- (CH₂) -t- (CH₂) _n-, G- (CH₂) -CH- (CH₂) ^-,

O 11

NH₀-C-(CH₀)^-C-(CH₀) - oder NH₀-C-(CH₀) -CH-(CH ) 2 ι zqijzn 2 2q zn

mit der Bedeutung einer Alkacyl- oder Alkacyloxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, einer Benzoyl- oder Benzoyloxygruppe, oder einer Phenylalkycal- oder Phenylalkacyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen in der Alkacylgruppe und in der Alkacyloxygruppe für und mit der oben angegebenen Bedeutung für q und n. (xx) eine Gruppe der allgemeinen Formel

0 OH

IL *

K- (CH₀) -C- (CH₀) - oder K- (CH₀) -CH- (CH₀) 2n Zn Zn 2n

mit der oben angegebenen Bedeutung für η und der Bedeutung vor

Carboxyphenyl, Aminophenyl, Nitrophenyl, Halogenphenyl, Hydroxyphenyl, Alkylthiophenyl, Alkylphenyl, Mercaptophenyl, Cyanophenyl, Mercapto-caronylphenyl, Alkylcarbonylphenyl, Alkyl-carbonyloxyphenyl. Hydrazinophenyl, Ureidopheny!, Alkylcarbonyl-aminophenyl, Alkylcarbonylthiophenyl, Alkyloxyphenyl und Hydroxyaminophenyl, worin sämtliche Alkylgruppen 1 bis 6 C-Atome besitzen, für K,

(xxi) eine Gruppe der allgemeinen Formel

0 OH

-C-(CH₂)_n- oder L-(CH₂)_n~CH-

L-(CH₂)_n-C-(CH₂)_n- oder L-(CH₂)_n2r mit der oben angegebenen Bedeutung für η und der Bedeutung einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, welche durch bis zu zwei der Substituenten Carboxy, Amino, Nitro, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Mercaptocarbonyl, Hydroxyamino, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonylamino, Alkylcarbonylthio, Cyano, Hydrazine Ureido und Alkyloxy, (wobei sämtliche Alkylgruppen 1 bis 6 C-Atome aufweisen können) substituiert sein kann, für L,

(xxii) Guanidinoalkylen, Thioguanidinoalkylen oder Nitroguanidinoalkylen mit 1 bis 6 C-Atomen in der Alkylgruppe,

(xxiii) im Ring substituierte Arylgruppen, in welchen die Substituenten untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, und in welchen pro Ring bis zu 5 der Substituenten -NH₂,-OZ,-SZ, Halogen, -CH, -NO₂, -COOZ, -COSZ, CONH₂, -NHNH₂, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenmethyl, Hydroxyamino, Alkylcarbonylthio, Phenoxy und Benzyloxy, worin die Alkylgruppen 1 bis 6 C-Atome aufweisen und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt , vorliegen können,

(xxiv) Amidoalkylen oder Alkylcarbonyl-aminoalkylen mit 1 bis 6 C-Atomen in den Alyklgruppen und in den Alkylengruppen,

(xxv) Hydroxyaminoalkylen mit 1 bis 6 C-Atomen,

(xxvi) Vinyl oder beispielsweise durch Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder eine heterocyklische Gruppe substiuiertes Vinyl,

(xxvii) unsubstituiertes Phenothiazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Imidazolyl, Pyridyl, Thyminyl, Benzothiazinyl, Indolyl, Thienyl, Purinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azaindolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Piperonyl, Piperazinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl oder Cytosinyl

(xxviii) 1 bis 6 C-Atome aufweisendes und durch einen der oben unter (xxvii) angegebenen h±.erocykli sehen Reste substituiertes Alkylen oder Alkenyl,

(xxix) eine Gruppe gemäß den obigen Punkten (xxvii) oder (XXVUi)₇ welche am heterocyklischen Ring bis zu 4 untereinand« gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten -OZ, -SZ, -COOZ, -NO , -NH , -COSZ, Halogen, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenmethyl, Cyano, CONH„, Alkyl,Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyl-amino, Alkylcarbonylthio,

Phenoxy, Benzyloxy, -NHC-NH₂, -NHNH₃ und/oder HONH- , worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, aufweisen,

(xxx) eine Gruppe gemäß den obigen Punkten (xxvii), (xxviii) oder (xxix)y welche an eine Valenz eines in Ätherkonfiguration vorliegenden -0- oder -S- gebunden ist und

(xxxi) Mono-, Di- oder Tri-alkyl-, alkenyl- oder phenyl- -silyl oder -selenyl mit 1 bis 6 C-Atomen in der Alkylgruppe oder in der Alkenylgruppe stehen, wobei

Befalls R₁ eine Gruppe gemäß den obigen Punkten (xi) bis (xxxi) darstellt, R_. auch für H, geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Phenyl, -OH, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen, Benzyloxy, Benzyloxyalkylen oder Phenoxyalkylen mit 1 bis 5 C-Atomen in der Alkenylgruppe, Alkoxyalkylen mit 1 bis 5 C-Atomen in der Alkoxy und der Alkylengruppe, Aminoalkylen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkenyl mit 1 bis < C-Atomen, Benzyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Mercaptoalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Histidinyl, Halogenalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, 4-Aminomethyl-benzyl, Acetamidoalkyl mit

%J W

1 bis 5 C-Atomen, Benzyl-thiomethyl oder Dimethylaminoalkyl mit 1 bis 5 C-Ätomen, stehen kann,

C. falls R_ eine Gruppe gemäß den obigen Punkten (i) bis (xxxi) darstellt, R. auch für H, geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, Phenyl, Benzyl, unsubstituiertes Aminoalkylen mit 2 bis 6 C-Atomen, Hydroxyalkylen mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxyphenyl, Phenoxyalkylen oder Benzyloxyalkylen mit 1 bis 6 C-Atomen in der Alkylengruppe, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Cycloalkylmethyl, 3-Indolyl- -phenyläthyl, Methylthioäthyl, 3-Indolyl-alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen in der Alkylgruppe, Imidazolyl, Imidazolylalkyl mit 1 bis 5 C-Atomen in der Alkylgruppe, Phenoxymethyl, Phenylthiomethyl, 4-Aminomethyl-benzyl, 2-Amino-phenäthyl, Naphtyläthyl, 4-Halogen-phenäthyl, 3,4-Dihalogen-phenäthyl oder Phenoxyphenäthyl stehen kann,

D. R₁ und R„ zusammen mit einem Rest -CH einen Lactonring der Formel

CH ;r

-CH

oder

CH,

qu

oder einen analogen sechs-gliedrigen Ring bilden können, wobei dann R^ eine Gruppe gemäß irgend einem der obigen Punkte (i) bis (xxxi) bilden muß,

E. falls zumindest der Reste R_ und R₀ nicht Wasserstoff bedeutet oder fallsX für NR_g steht und R_g Methyl darstellt, R₁ der im obigen Punkt B angegebenen Definition entspricht oder irgend eine der Gruppen gemäß den obigen Punkten (i) bis (x) sein kann, falls R_ die oben.in Punkt C angegebene Bedeutung besitzt, und

F. falls R. und R₁- einen von einem anderen Rest als durch -OH disubstituierten oder monosubstituierten Rest bildet, oder falls R. und R₁. einen anderen Rest als den Rest

O O Ό Ό Ι

_N CH-, -N CH-, -N CH-, -N CK-, -N -CH-, -N CH

und -N CH- von den oben genannten Resten bilden, R-, die

oben im Punkt B angegebene Definition annehmen kann oder, falls R- die oben in Punkt C angegebene Bedeutung besitzt/ irgend eine der in den obigen Punkten (i) bis (x) angegebener Gruppen darstellen kann.

In der obigen allgemeinen Fromel (I) sind mögliche asymmetrische Zentren durch Sterne gekennzeichnet. Diese optisch aktiven Zentren können racemisch sein oder in einer der optisch aktiven Formen vorliegen. Die S-Form ist jedoch bevorzugt.. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von NR_n für X und mit der Bedeutung von 0 für m und in welchen zumindest eines der an das -N- des Restes NR. gebundenen C-Atome asymmetrisch ist, sind besonders wirksame Inhibitoren für ACE.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Inhibitoren stellen oral verabreichbare wirksame Antihypertensiva dar.

Die Erfindung betrifft in ihrem weitesten Sinne die Herstellung von Thioäthern, Äthern oder sekundären Aminen, welche zumindest eine Aminosäure oder eine verwandte Molekülgruppe enthalten. Die Aminosäure oder verwandte Molekülgruppe wird entweder aus den Verbindungen Prolin, 3,4-Dehydroprolin, 3-Hydroxyprolin, 4-Hydroxyprolin, 4-Thioprolin, Thiazolidin- -4-carbonsäure, 4-Keto-prolin, 5-Keto-prolin, Pyroglutaminsäure, Pipecolinsäure und Azetidin-2-carbonsäure, worin die Carboxylgruppe der Aminosäure oder der verwandten Molekülgruppe durch eine -COSH-Gruppe ersetzt sein kann _/ ausgewählt

0 oder enthält die Sequenz -N-CH-C-R,,, in welcher -N- und -CH-

(R )* (R Ϋ

(R₁₀) (R₁₀)

zusammen mit R₄ und R_ einen Teil eines Ringsystems bildet. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen in der durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Hauptkette zumindest ein asymmetrisches C-Atom. In den besonders bevorzugten erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ist zu-

£ ο ο υ υ υ ι

mindest einer der Reste R und R₃ ein relativ großer und kompakter Rest.

Thioäther der allgemeinen Formel (I) können nach

verschiedenen Methoden hergestellt werden. Bei den als Beispiele für die Synthese von Thioäthern aber auch für die Herstellung von Äthern und von Derivaten sekundärer Amine angeführten Methoden wird zwar grundsätzlich auf den Prolinrest als Rest einer Aminosäure hingewiesen, jedoch geschieht dies nur zu Illustrationszwecken, da, falls nichts anderes angegeben wird, der Rest des Prolins durch andere der oben angegeben Reste ersetzt werden kann. Gemäß einer bevorzugten Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel R₁C(OH)COOC-H₅ mit P₂ ^sc

zur Verbindung R₁C(SH)COOC₂H- und eine Verbindung der allge-

*8 meinen Formel CH₂=C(R₃)COCl mit Pro zur Verbindung 0 R,

CH =C (R-,) C-Pro umgesetzt, worauf die beiden erhaltenen Ver-

"7 bindungen miteinander zur Verbindung der allgemeinen Formel

R₇ 0

i⁷ ί R-C (COOC H₁.) S-CH₂-C (R₃)-C-Pro umgesetzt werden, aus welcher

Abspalten des Restes des Äthylalkohols durch Verseifen das entsprechende Salz entsteht, aus welchem seinerseits· durch Ansäuern die freie Säure hergestellt werden kann. Bei dieser Methode kann /2\ Pro nicht an Stelle von Pro eingesetzt, werden Bei einer weiteren bevorzugten Methode wird eine Ver-

bindung der allgemeinen Formel R₁C(Br)COOH in Anwesenheit von Schwefelsäure mit Isobutylen zum t-Butylester der Verbindung

R-C(Br)COOH umgesetzt, die dann mit einer Verbindung der all-

gemeinen Formel R₃CCOOH zur Verbindung der allgemeinen Formel

)_m-SH

Ιό Ö J Ό Ο ι

R₀ R-O

1⁸ I⁷H

R₁C(COOC(CHJJ-S-(CH ). -C(R-) -COH umgesetzt wird, an welche

X OO ^ ill O

anschließend der t-Butylester von Pro unter Verwendung üblich Kupplungsmethoden wie der unter Verwendung von Dicylohexylcarbodiimid (DCC) durchgeführten Methode oder einer anderen Kupplungsmethode wie der mit einem gemischten Anhydrid, einem symmetrischen Anhydrid, einem Säurechlorid, einem aktiven Ester, dem Woodward-Reagent K, od.dgl. durchgeführten Methode gekuppelt (eine Zusammenfassung geeigneter Kupplungsmethoden findet sich in Methoden der Organischen Chemie . -_ (Houben-Weyl), Bd. XV, Teil II, S. 1 ff (1974)). Aus der ent-

R₀ R-

|8 |7

standenen Verbindung, dem R₁C(COOC(CH₃)₃)-S-(CH-) -C-(R₃)-

-C-Pro-t-butylester werden die Schutzgruppen, also die t-Butylestergruppen, in üblicher Weise, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure (TFA) und Anisol abgespalte womit die gewünschte Verbindung erhalten wird. Eine Zusammenfassung über Methoden zum Abspalten von Sch utzgruppen findet sich unter anderem in Methoden der Organischen Chemie (Houben Weyl), Bd. XV, Teil I, S. 376 ff (1974). Eine alternative Methode besteht im Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel R₁C(Br)COOH mit einer Verbindung der allgemeinen Forme

R_Q O 8 ,j

HS-(CH₀) -C(R-)-C-Pro womit unmittelbar die gewünschte Ver-2 m ι J

⁷ ' bindung erhalten wird, jedoch ist diese alternative Methode nicht für /> Pro geeignet, obzwar die zuvor genannte Methode auch für -Ax Pro geeignet ist. Die als Ausgangsstoff benötige

Verbindung der allgemeinen Formel R₁C(Br)COOH kann hiebei

durch Umsetzen der Verbindung R C(NH )COOH mit HBr in Anwesen heit von NaNO „ oder mit KBr in 2,5n-H„SO₄ in Anwesenheit von NaNO hergestellt werden.

Auch Ätherverbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Gemäß

einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der allgemeinen Formel R^OH mit dem Diäthylester der Malonsäure zur Verbindung R -CH(COOCH₁-) und die erhaltene Verbindung mit Brom zur Verbindung der allgemeinen Formel R₁-C(Br) (COOCH,.]

umgesetzt, weiters eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₀-C-COOH mit einem Ester von Pro unter Verwendung üblicher

(CH ) -OH 2 m

Kupplungsmethoden gekuppelt und die zuerst erhaltene Verbindung

mit der sodann erhaltenen Verbindung zum R CH (COOC₀H₁-) ~-0-

R_n 0 1⁷ π

- (CH ) -C(R )-C-Proester umgesetzt, worauf die verschiedenen Estergruppen nach üblichen Methoden und eine Carboxylgruppe durch Ansäuern und Erwärmen abgespalten wird, womit die gewünschte Verbindung erhalten wird. Falls bei dieser Arbeitsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel

R--C-COOH statt einer Verbindung der allgemeinen Formel

(CH₀) -SH z m

R--C-COOH eingesetzt wird, können die entsprechenden Thioäther -OH

hergestellt werden, jedoch ist diese Arbeitsweise dann nicht durchführbar, wenn /S Pro vorliegt.

Gemäß einer weiteren Methode kann eine Verbindung der

R₉,Schutzgruppe

allgemeinen Formel R₁-C-OH mit einer Verbindung der allgemeinen

1 I

^R8

Formel Br-(CH₀) -C(R₀)-COOH-t-butylester zur Verbindung der Z m j ό

R₇

,,Schutzgruppe

allgemeinen Formel R₁C(R₀)-0-(CH₀) -C(R₀)-COOH-t-butvlester

1 j Z Z m j 3

R₈ R₇

\J %J

umgesetzt werden, worauf von der erhaltenen Verbindung die Estergruppe abgespalten und die.erhaltene Verbindung mit Pro umgesetzt wird, wobei durch Abspalten der Schutzgruppen 'aus der erhaltenen Verbindung ein Endprodukt der oben angegebenen Formel erhalten wird.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von H für R₀ und mit der Bedeutung von NH für X

können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung

der allgemeinen Formel R₁C-COOH mit Thiophenol unter Verwendung der Mischanhydridmethode zur Verbindung der allge-

0 0

meinen Formel R₁-C-C-S-C-H₁- umgesetzt wird,' die dann mit

R- 0 0 R„ 0

I⁷ i Il . I⁷ i

H₀N-(CH₀) -C(RJ-C-PrO zum R₁CH(C-S-C-HJ-NH-(CHJ -C(Rj-C-Pr λ Z κι ό 1 ob 2 m . i

umgesetzt wird, die ihrerseits mit NaSH zum R₁-CH(C-SH)-NH-

' R- O I⁷ Il

-(CH₀) -C(Rj-C-Pro umgesetzt wird, ζ m ο

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R und R miteinander zu einem Lactonring verknüpft sind, können unter Verwendung von 2-Halogen-lactonen, z.B. O^-Br- t^-valerolacton oder oO-Br- y^-butyrolacton hergestellt werden, da die Ci/-Brom-gruppe mit einer Verbindung

R-O R,R_CI³ H I⁴I⁵

-CH-C-N-CH-C

jenen Analoga hievon reaktionsfähig ist, in welchen die

der allgemeinen Formel HS-(CH₀) -CH-C-N-CH-COR, oder mit

ζ m ο

HS-Gruppe durch die NH₀- oder OH-Gruppe ersetzt ist, womit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden, in welchen X für -S-, -O- oder -NH- steht. S\ Pm kann bei dieser Arbeitsweise nur dann vorgesehen sein, wenn es im

^R/1^Rr

I⁴I⁵ letzten Arbeitsgang als -N-CH-COR^ vorliegt, also nachdem

die -CH-X-Bindung gebildet worden ist. Der Lactonring kann

L, sJ sJ sj SJ V I

beispielsweise mittels einer Base wie Ba(OK) aufgespalten werden, womit die entsprechenden C^-OH-1-carboxymethyl-Verbindungen erhalten werden. Die Hydroxygruppe kann mit Natrium, Kalium oder mit einem organischen Kation wie einem von Arginin abgeleiteten Kation in ein'Salz aber auch den Äthyl- oder Methylester übergeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung v. NR_ für X können ebenfalls nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Ketocarbonsäure

0 0 0

der allgemeinen Formel R₃C-COOH mit Pro zum R-C-C-Pro unter Verwendung üblicher Kupplungsreagentien wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Diphenylphosphorylazid (DPPA) gekuppelt werden, das seinerseits in Anwesenheit eines Reduktionsmittels wie Cyanoborhydrid in wässriger Lösung und in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels wie Chloroform oder Dichlormethan zur Verbindung der all—

gemeinen Formel R_gC-NHR_Q umgesetzt werden kann. Andererseits

*₂

ist es auch möglich eine Verbindung der allgemeinen Formel

R--C-COOH zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ³ Il

Il 0

zu kuppeln und dann die erhaltene Verbindung in einem

weiteren Arbeitsgang mit Pro zu kuppeln. Es ist naturgemäß für den Fachmann selbstverständlich, daß in geeignet erscheinenden Stufen Schutzgruppen wie Boc, CbO usw. eingeführt werden können um reaktionsfähige Gruppen, insbesondere Carboxygruppen oder Amidogruppen, zu schützen und diese Schutzgruppen im Bedarfsfalle abzuspalten.

Gemäß einer weiteren, allgemein anwendbaren Methode wird eine geeignete 06-Ketocarbonsäure der allgemeinen Forme

0 R₁C-COOH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H₀N-(CH,

-C-COOH gekuppelt und die erhaltene Verbindung sodann mit Pi I R₇

gekuppelt oder aber auch eine Verbindung der allgemeinen Forn

H N(CH ) -C-COOH mit Pro gekuppelt und die erhaltene Verbind

^m^7 0

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R C-COOH. gekuppe womit das gewünschte Endprodukt der allgemeinen Formel (I) ei halten wird.

Beispiele von für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Ausgangsstoffe brauchbare Verbinde

der allgemeinen Formel R₀-C-NH₀ sind Glutaminsäure — oO-benzyl

ö ι 2

^R2

ester, Glutaminsäure- oO-äthylester, Glutaminsäure- o6--methyl ester, Glutaminsäure- o^-tert-butyl-ester, Asparaginsäure- oO -benzylester, 2-Amino-5-carboxy-indan-2-carbonsäure, p-Carboxyphenylalanin- o£/-methylester, o-Carboxytyrosin- oC/- -methylester, 2-Aminomalonsäure-methyl-ester, 2-Aminoadipinsä •rl-äthylester, 2-Amino-pimelinsäure-l-äthylester, 2-Aminosuberinsäure-1-äthylester, 2-Amino-azelainsäure-1-äthylester, 2-Amino-sebacinsäure-l-äthylester, tert.-Leucin, 2-Methylglutaminsäure, oC> -Amino- i/'-guanidino4Duttersäure oO -Amino-

-^-guanidinopropionsäure, β -Fluorphenyl-alanin, β -Hydroxy

c valin, t^-Oxalysin, t^-Hydroxy-ornithin, N -Hydroxylysin,

t/^-N-Methylarginin, i^-Hydroxy-arginin, Cancanin, 5,5'- -dihydroxy-leucin , /3-Carboxyasparaginsäure, /3-Fluorasparagi säure, /3-Methyl-asparaginsäure, β-Methylen-asparaginsäure, p-Amidino- phenylalanin, p-Guanidino-phenylalanin, p-Methyl- -phenylalanin, (2-Äthoxy-5-nitro)-phenyl-alanin, (2-Hydroxy-5

-nitro)-phenylalanin, (4-Mercapto)-phenylalanin, 2-Amino-2- -indol-essigsäure, 2-Amino-3-adamantyl-propionsäure_/ /3-Methylennorvalin, £>6-Amino- </"- (4-carboxythiazolyl) -buttersäure, . 3-Chlor-glutaminsäure, οό -Amino- <5-nitro-valeriansäure, 4- -Äzalysin, (2,4,5-Tr!hydroxyphenyl)-alanin, (3-Brom-5- -methoxyphenyl)-alanin, ß- (3,5 Dimethyl-4 methoxyphenyl)- -alanin, 3,5-Di-(äthylthio)-4-(4'-hydroxyphenoxy)-phenylalanin, 3,5-Di-(äthylthio)-A-(3'-isopropyl-4'-methoxyphenoxy)-phenylalanin, β -Pyrrolyl-alanin, 2-Amino-4-pyrrolyl-buttersäure, 2-Amino-5-pyrrolyl-valericnsäure, β -(2-Pyridyl)-alanin,

β -(3-Pyridyi)-alanin, β -(ö-Aminopurin-^yl)-alanin, /3-(4- -Amino-2-hydroxy-pyrimidin-l-yl)-alanin, ß-(2,4-Dihydroxy- -5-methyl-pyrimidin-l-yl>-alanin, β - (6-Hydroxy-purin-9-yl) alanin, ß-(6-Dimethyl-amino-purin-9-yl)-alanin, ß-{6- -Mercaptopurin-9-yl)-alanin, β - (6-Methylthiopurin-9-yl) -alanin, 4-Azatryptophan, 4-Methyl-6-chlor-7-azatryptophan, N^ -(1,4- -Dihydro-6 methyl-3-hydroxy-4-oxo-l-pyridyl)-lysin, S-(2- -hydroxy-2-carboxyäthanthiomethyl)-cystein, 2-Amino-3-(6- -thieno [3, 2-bJ pyrrolyl) -propionsäure, 3, 3 ' 5, 5 ' -Tetramethyl- -thyronin, d-Hydroxy- /3-lysin, 2-Amino-hex-4- insäure, N-cf-Hydroxy-ornithin, 4-Piperazin-but-2-insäure, 4-Piperidin- -but-2-i-nsäure, 4-Pyrrolidin-but-2-insäure, oO -Amino-o^ -nitroguanidin-buttersäure, 06-Amino-β-(1-imidazolyl)-propionsäure, 4-Nitro-histidin, 2-Methyl-3-(2', 4'-dijod-5'-hydroxyphenyl) -alanin, 4-(3'-Amino-2', 4', 6'-trijodphenyl)-isovalin, A-(3'-Acetamido-2',4^6'-trijod-phenyl)-isovalin, 4-(3'-Hydroxy- -2',4',6'-trijod-phenyl)-isovalin, 2-Amino-4-thiosulfobuttersäure, S-(3-Aminopropyl)-homocystein, S-(Cyclopentyl-methyl)-homocystein, S-(Cyclopentyl-methyl)-homocystein, 5'-Guanosylhomocystein, β - (Cytosin-1-yl) -alanin, -S- I (Diphenyl-o</- -naphthyl) -iietiiyll-L-cystein, -S- ^(Diphenyl-ß-napiithyl)-methyri -L-

EE

-cystein, 2-Amino-6-(methylthio)-capronsäure, N , N -Dimethyl- -L-arginin, N^, N ^|£-Dimethyl-L-arginin, N^N^N^" -Trimethyl- -<5-hydroxy-L-lysin, N^ -(S-Amino-S-carboxypentyl)-5-hydroxy- -L-lysin, <$£ -Dihydroxy-L-norleucin, cis-l-Amino-1,3-dicarboxy-

L ό ό ά b B !

-cyclohexan, trans-1-Amino-l,S-dicarboxy-cyclohexan, 3,3,4,4/ -Pentafluor-2-amino-buttersäure, 3,3,4,4,5,5,5,-Heptafluor- -2-aminovaleriansäure, Cü -Fluor-D,L- und L-allo-isoleucin, 2, 6-Diamino-4-hexinsäure, 0-(cxS-D-Glucopyranosyl)-L-serin, 2-Amino-5,6-dihydroxy-indan-2-carbonsäure, 3-(m-Fluor-phenyl) -2-methylalanin, 3-(m-Brom-phenyl)-2-methylalanin, 3-(m-Jod- -phenyl)-2-methylalanin, 2- (jm-Jod-phenyl) methyl J) glycin, 4-(m-Jod-phenyl)-2-methyl-2-amino-buttersäure, 3,5,3'-Tri- -isopropyl-DL-thyronin, 3,5-Dimethyl-3'-isopropyl-thyronin, 3,5-Diisopropyl-thyronin, 3,5-Diisopropyl-4'amino-thyronin, 3,5-Diisopropyl-3'-brom-thyronin, 3,5-Diisopropyl-3'methyl-

( } -thyronin, 3,5-Di-(s-butyl)-thyronin, 3,5-Di-(s-butyl)-4'- -amino-thyronin, 3,5-Di-(s-butyl)-3'-brom-thyronin, 3,5-pi- -(s-butyl)-3'-jod-thyronin, 4-fluor-tryptophan, 5-Fluortryptophan, 6-Fluor-tryptophan, β -(5-Hydroxy-6-jod-2-pyridyl -alanin, β -(Benzimidazol-5-yl)-alanin, β -(2-Amino-6-hydroxypurin-9-yl)-alanin, β -(2-Amino-6-merGapto-purin-9-yl) -alanin, N^ -(5-Amino-6-chlor-4-pyrimidyl)-lysin,

4-Fluor-D.L-histidin,

S-Methyl-2-methyl-cystein, S-Äthyl-2-methyl-eystein, S-Propyl -2-methyl-cystein, S-Isopropyl-2-methyl-cystein, S-Butyl-2-methyl-cystein, S-Isobutyl-2-methyl-cystein, S-(t-Butyl)-2- -methyl-cystein, S-Amyl-2-methyl-cystein, S-Isoamyl-2-methyl- -cystein, S-»Allyl-2-methyl-cystein, S- ( β -Aminoäthyl) -homo-

^v-- cystein, (f, O , cS" ' -Trihydroxy-leuci^ N- (Indol-3-acetyl) -lysin p-Hydroxymethyl-phenylalanin, O-Äthyl-homoserin, 5-Methyl-2-aminohex-4-ensäure, oO - (3-Hydroxyphenyl) -glycin, o£/-(3,5- -Dihydroxyphenyl)-glycin, β -(Cyclohexa-1,4-dienyl)-alanin,

β -Cyclohex-1-enyl)-alanin, β -(1-Hydroxycyclohexyl)-alanin, 4-Bromacetyl-phenylalanin, 4-Bromacetamido-phenylalanin, 3-Chloracetamido-phenylalanin, 4-Fluor-3-chioracetamido- -phenylalanin), 3,4,5-tri-jod-phenylalanin, 3,5-Di-(isopropyl -3'-jod-thyronin, β -(4-Methoxy-l-naphthyl)-oo-methylalanin, ß- (4-Hydroxy-l-naphthyl) - c?<i/-methylalanin, oO - (2-Indanyl) -glycin, jb -Trimethylsilyl-alanin, OC -Amino- ß- (methylamino) -

-propionsäure, N , N -Bis- (2-cyanoäthyl) -lysin, cx^f^-Dimethyl-

cp

norleucin, 06 -Methyl-N ,N -diäthyl-ornithin, <*>-Athyl-3,4- -dimethoxy-phenylalanin, cd -Methyl-4-morpholino-phenylalanin, /3- ( 2-Amino-4-pyriroidinyl) -alanin, /3 - (2-A.mino-4-pyriiridinyl) -alanin, 3-(2-Methyl-4,5-dihydroxyphenyl)-alanin, 3-(2-Äthyl- -4,5-dihydroxy-phenyl)-alanin, 3-(2-Isopropyl-4,5-dihydroxy- -phenyl)-alanin, 3-(2-t-Butyl-4,5-dihydroxy-phenyl)-alanin, 3- (2,5-Dimethoxy-4-methyl-phenyl)-alanin, 3-Äthyl-^-methyl- -tyrosin, 2-Amino-3, 3-dimethyl"hex -5-ensäure, 2-Aminohexa-4,5- -diensäure, 2-Amino-3,3-dimethyl-hexa-4,5-diensäure, 2-Aminohepta-4 ,5-diensäure, 2-Amino-3, 3-dimethyl-non=i-4 , 5-diensäure, 2-Amino-hepta-5,6-diensäure, 2-Amino-3-methyl-hepta-5,6-diensäure, 2-Amino-5-t-butyl-6,6-dimethyl-hepta-3,4-diensäure, 2-Amino-5-methyl-hepta-3,4-diensäure, 2-Aminohept-4-en-6- -insäure, £-Hydroxy- /3-carboxy-norleucin, ^3-Carboxy-lysin, /3- (3 , 4-Dihydroxy-phenyl) -οό-methy 1-serin, S-Benzyl- /3 , j/*- -dimethyl-homocystein, S-Benzyl-cxi', Sf₁ d/'-trimethyl-homocystein,

β -Methyl-methionin, 06-Methyl-selenomethionin, ß -Methy1- -selenomethionin, oO -Methyl-selenomethionin, ^₁ f -Difluor- -valin, S , S' ~Dif luor-leucin, !/"-Fluor-allothreonin, /θ-Hydroxy- -asparagin, /3 -Hydroxy-isoleucin, β -Methoxy-isoleucin, oi>-Amino-

- jf- (methylamino) -buttersäure, ^o -Amino-yö - (äthylamino)- -propionsäure, 3-Isopropyl-oo-methyl-tyrosin, 3-(t-Butyl)-

- ad, -methyl-tyrosin, 2-Amino-5-hydroxy-indan-2-carbonsäure,

2-Amino-5-methoxy-indan-2-carbonsäure, 2-Amino-5-carboxy-indan- -2-carbonsäure, 2-Amino-5-chlor-indan-2-carbonsäure, 2-Amino- -5-brom-indan-2-carbonsäure, 2-Amino-5-jod-indan-2-carbonsäure, 3-(2 , 4-Dif luorphenyl)-alanin, 3-(3, 4-Dif luorphenyl)-alanin, 3- (3,5-Difluorphenyl)-alanin, 3-(2,5-Difluorphenyl)-alanin, 3-(2,6-(Difluorphenyl)-alanin, 3- (2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)- -alanin,. 3-(3, 5-Dichlor-2, 4, 6-trif luorphenyl)-alanin, 3-(2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl)-alanin,β -(1,2-Dihydro-2-oxo- -3-pyridyl)-alanin,β -(1,2-Dihydro-2-oxo-4-pyridyl)-alanin,

/3 -(1,2-Dihydro-2-oxo-5-pyridyl)-alanin,β -(1,2-Dihydro- -2-oxo-6-pyridyl)-alanin, β - (2-Fluor-3-pyridyl)-alanin,

β-(2-Fluor-5-pyridyl)-alanin, β-(2-Fluor-6-pyridyl)-alanin ß- (2-Brom-3-pyridyl) -alanin, fb - ( 2-Brom-4-pyridyl) -alanin, /3- ( 2-Brom-5-pyridyl) -alanin, fb - ( 2-Brom-6-pyridyl) -alanin, /3- (2-Chlor-3-pyridyl) -alanin, /3 ~(2-Chlor-4-pyridyl) -alanin ß- (2-Chlor-5—pyridyl) -alanin, β - (2-Chlor-6-pyridyl.) -alanin fb- (Thymin-1-yl) -alanin.

Es ist weiters möglich, daß die Verbindung der a.llge-

meinen Formel R₀ C NHR_n eine Aminosäure oder einen

^R2

Ester bzw. ein primäres Amid hievon darstellt, in welcher,

falls .R₁ für irgend einen der Reste CH₃-, NH -

NH₂(CH₂)₄-, CH₃S(CH₂) -, Benyl-, p-Hydroxy-benzyl-, 3,4-

-Dimethoxybenzyl-, CH-.OC-(CH₀) _- oder \^jL^CU₀- steht, R_Q einen der Reste -CH-, (CH₀) „CHCH„-, -PhtN (CH₀) -., CH₀=CH-CH₀-

ο 6 6 Δ Δ Δ -i Δ Δ

Benzyl-, Nitrilomethylen-, CH₃-O-C-CH₂-, CH₃OCH₂-, CH₃SCH₂-,

0 CH₂F-, CHF₂-, CF₃-, CH₂Cl-, CF₃Br-, PhtN(CH₂)^-z -CH G-S(CH )₃

oder (CH₀)„CH-CH-3 2 1

C=O .

OC₂H₅

darstellt.

Es sind auch Aminosäuren und Ester bzw. primäre Amide hievon bekannt, in welchen, falls R₀ für Hydroxymethyl steht,

R₁ für Methyl, Äthyl, Isopropyl, Isobutyl, Phenyl, Benzyl ode Methylthioäthyl stehen kann.

Es ist auch möglich b&Lm Kuppeln einer Verbindung der

allgemeinen Formel RoC-C-OH oder eines bereits

-³II Il 00

beschriebenen Kupplungsproduktes hievon mit einer Verbindung

der allgemeinen Formel R₃-C-NHR statt der letztgenannten

R₂

L O O O U Q I.

Verbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel

C = C- NHR.

I I ^Rb ^R2

mit der Bedeutung von COOH für R₀ einzusetzen, wobei als Verbindung der allgemeinen Formel

C = C-NHRq beispielsweise Dehydroalanin,06, /3-Dehydro-

^Rb ^R2

phenylalanin, Vinylglycin oder eine bekannte Verbindung eingesetzt werden kann, in welcher R und R, Methyl oder

a ο

Äthyl bedeuten oder R für Phenyl oder substituiertes Phenyl

wie 3,4-Dimethoxyphenyl und R, für Methyl steht. In diesem Falle können verschiedene funktioneile Gruppen wie Halogen, Hydroxy- oder Mercaptogruppen und ihre Methylenanaloga später nach in der organischen Chemie üblichen Methoden an ein Kohlenstoffatom oder an beide Kohlenstoffatome der ungesättigten Bindung geknüpft werden.

Für den Fachmann sind zahlreiche zweckmäßige Abänderungen

in Verbindungen der allgemeinen Formel R₀-C-NH₀

^b I ^l

^R2

naheliegend. Es können somit außer den bereits im einzelnen genannten Verbindungen als Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁ R-

I¹ I ³ '

R₀-C-NH₀ Verbindungen der allgemeinen Formel NH-(CH₀) -C-COOH 0 ι 2 λ δ m ι

R₂ R₇

eingesetzt werden, in welchen R_ für H und R- für COOH steht, in welchen Fällen R-. die Bedeutung von R-., R_ft die Bedeutung von R₇ und m die Bedeutung von 0 annimmt.

In im Rahmen der Erfindung in Frage kommenden Umsetzungen einsetzbare Verbindungen der allgemeinen Formeln

0 0

R,C-COOH oder R-.C-COOH können beispielsweise und ohne jede

U Ü

Einschränkung bekannte Ketocarbonsäuren wie Brenztraubensäure, Phenylbrenzstraubensäure, 3-Cyclohexyl-2-oxo-propionsäure, 6-Methyl-2-oxo-heptansäure, 4-Methyl-1-oxo-pentansäure, 2-Oxo-buttersäure, 3-Methyl-2-oxo-buttersäure, 2-0xo-glutarsäur~e, "" """" 2-Oxo-adipinsäure, 2-Oxo-4-phenyl-buttersäure, 4- (3-Indolyl)-2-oxo-buttersäure,

N-Acetylaminoäthyl- |[2-oxo-4-phenyl-butyratJ,

Dimethylaminoäthyl- £2-oxo-4-phenyl-butyrat3, 2-Oxo-5-methyl-hexanoate, Phenoxy-brenztraubensäure, Phenyl-thiobrenztraubensäure, 4-p-Chlor-phenyl-(2-oxo-butyrat), Indol-3-brenztraubensäure, 3-(p-Cyanophenyl)-2-oxo-propionat,

4-o6-Naphthyl-J2-oxo-butyratI,

4-(3,4,-Dichlor-phenyl)-2-oxo-butyrat oder

2-Oxo-4-p-phenoxyphenyl-buttersäure und andere für den Fachmann naheliegende Verbindungen sein.

Eine weitere, für das Herstellen von in den Seitenketten R₁ oder R- eine Carbonylgruppe oder eine Hydroxygruppe als Substituenten aufweisenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vielseitig anwendbare Methode ist beispielsweise in Aldrichimica Acta 3(4), 9 (1970), einem auf Anforderung von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin 53233 erhältlichen Artikel, und von Boyer J.H. et al in Chem. Rev. S4, 1-57(1954) beschrieben und besteht in der Umsetzung einer Karbonsäure mit Diazomethan entsprechend dem Reaktionsschema 0 Q

Il I

R-C-OH + CHN RC

U U

dem anschließenden Umsetzen des erhaltenen Reaktionsproduktes mit einer Säure wie HBr oder HCl in einem Lösungsmittel wie Äthylacetat zu einem (36-Halogenmethyl-keton der allgemeinen

0.

I!

Formel R-C-CH-Br, das dann mit einem Äquivalent an Diäthylformamidomalonat umgesetzt wird, worauf das erhaltene Reaktionsprodukt in wässeriger HCl zum der allgemeinen Formel

OH R-C-CH„-C-C00H entsprechenden Derivat einer NH₂ "-"

2-Amino-4-keto-carbonsäure decarboxyliert wird, die dann in Anwesenheit eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R-,O-R.R_C 0 I³Ii I⁴I⁵ I!

O=C-C-N-CH-C-R- zur erfindungsgemäß herzustellenden Verbindung

der allgemeinen Formel (I) gekuppelt wird- Gemäß einer abgeänderten Ausführungsform kann eine Verbindung der allgemeinen H

Formel RC-CH^-C-COOH mit einer Verbindung der allgemeinen I 2 j

0 NH₂ Formel R-,-C-COOH zur Verbindung der allgemeinen Formel

. A '

C=O

CH_? R₃ HC-NH-C-COOH gekuppelt werden, die dann in Anwesenheit

COOH

von DCC oder DPPA mit Pro zur Verbindung der allgemeinen Formel (I) gekuppelt wird.

Das Diazomethyl-Zwischenprodukt kann praktisch mit irgend einer eine Carboxylgruppe aufweisenden organischen Verbindung, beispielsweise einer Verbindung der allgemeinen Formel . 0 .

R-C-OH hergestellt werden, welche eine difunktionelle Aminosäure, eine trifunktionelle Aminosäure, irgend eine Dicarbonsäure, oder irgend eine Carbonsäure darstellt. Erforderlichenfalls

können geeignet erscheinende Schutzgruppen eingeführt werden. Hydroxy-Derivate werden durch übliches Reduzieren einer entsprechenden Ketoverbindung hergestellt.

Diese Umsetzung ist insbesondere dann brauchbar, wenn R für HOOC-CH-, HOCH - oder HSCH- steht, wobei in diesem Falle die genannten funktionellen Gruppen weiter umgesetzt werden können um Ester, Thioester, Äther, "reversierte" Ester oder Thioester, Amide oder "reversierte" Amide u.dgl. herzustellen

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen zumindest ein in der allgemeinen Formel (I) durch einen Stern gekennzeichneten asymmetrisches C-Atom. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) existieren daher in Form von Stereoisomeren oder in Form von Gemischen, beispielsweise racemisch Gemischen, hievon, welche durchwegs.zu den im Rahmen der Erfindung herstellbaren Verbindungen zählen. Bei den oben beschriebenen Umsetzungen kann als Ausgangsstoff ein Gemisch von optischen Isomeren, beispielsweise ein Racemat, oder eine der Entmtiomeren . eingesetzt werden. Falls im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoff ein Gemisch von optischen Isomeren, beispielsweise ein racemisches Gemisc eingesetzt wird, oder ein Gemisch von optischen Isomeren, bei spielsweise ein racemisches .Gemisch derselben, erhalten werde können die Stereoisomeren durch übliches Chromatographieren oder fraktionierendes Krystallisieren voneinander getrennt werden. Im allgemeinen werden bevorzugt jene optischen Isomer hergestellt, welche bezüglich des den Rest R₁ tragenden C-Ato S-Konfiguration besitzen. Gemäß der Erfindung weiters bevorzu herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind S-Konfiguration besitzende Isomere bezüglich des den Rest R_ tragenden Kohlenstoffatoms und S-Konfiguration besitzende Isomere bezüglich des den Rest R₁. tragenen Kohlenstoff atoms.

Erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der allgemei Formel (I) bilden mit verschiedensten anorganischen und organ Basen Salze, welche ebenfalls zu den erfindungsgemäß herstell Verbindungen zählen. Solche Salze sind beispielsweise Ammoniu salze, Alkalimetallsalze wie die bevorzugten Natrium- und Kai

salze, Erdalkalimetallsalze wie die Kalzium- und Magnesiumsalze und Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin, Procain und Aminosäuren wie Arginin, Lysin u.dgl. Nicht-toxische, physiologisch verträgliche Salze werden bevorzugt hergestellt.

Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden in üblicher Weise durch Umsetzen der in Form der freien Säure vorliegenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit zumindest einem Äquivalent der das gewünschte Kation beistellenden Base in einem das entstehende Salz nicht lösenden Lösungsmittel oder Medium oder durch Umsetzen dieser Stoffe in Wasser und Abtreiben des Wassers durch Gefriertrocknen hergestellt. Durch· Neutralisieren eines erhaltenen Salzes mit einer unlöslichen Säure, wie einem in Wasserstofform vorliegenden Kationenaustauschharz, z.B. einem Po.lystyrolsulf onsäureharz wie Dowex 50, oder mit einer wässerigen Säure und Extrahieren des Reaktionsgemisches mit einem organischen Lösungsmittel wie Äthylacetat, Dichlormethan od.dgl. kann die freie Säure bzw. gewünschtenfalls ein anderes Salz hergestellt werden.

Weitere experimentelle Einzelheiten können den Beispielen entnommen werden, welche bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens erläutern und auch als Modelle für Methoden zum Herstellen weiterer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dienen.

Erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I) inhibieren die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und sind deshalb zur Verringerung von auf Angiotensin zurückführende Hypertension geeignet. Die Wirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem im Blutplasma vorliegenden Pseudoglobulin, führt zum Entstehen von Angiotensin I, das durch das Angiotensin umwandelnde Enzym (ACE) in Angiotensin II übergeführt wird, welch letzteres eine als Pressorsubstanz wirksame· Substanz darstellt, die als Ursache verschiedener Erscheinungsformen von Hypertension in verschiedenen Säugetieren, beispielsweise Ratten und Hunden,

erkannt worden ist. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) greifen in die Reaktions

folge Angiotensin ?Antiotensin I —:—_:—' } Angiotensin II

durch inhibieren des das Angiotensin umwandelnden Enzyms ein und verhindern das Entstehen der Pressorsubstanz Angiotensin bzw. verringern die entstehende Menge desselben. Durch Verabreichung eines zumindest eine Verbindung der allgemeinen Form

(I) bzw. ein physiologisch verträgliches Salz desselben enthaltenden pharmazeutischen Präparats an Säugetiere, kann somit auf Angiotensin zurückzuführende Hypertension in Säugetieren gemildert werden. Der Blutdruck kann hiebei durch Verabreiche von etwa 0,03 bis 20 mg/kg.d, eines solchen Präparats in einer Einzeldosis oder auf zwei bis vier Dosen verteilt verringert werden. Der Wirkstoff wird vorzugsweise oral verabreicht, kann jedoch auch parenteral, beispielsweise subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal verabreicht werden. Erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der allgemeine Formel (I) können zwecks Verringerung des Blutdrucks in Form von oral verabreichbaren Tabletten, Kapseln oder Elixieren oder in Form von parenteral verabreichbaren sterilen Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden, wobei etwa 10 bis 500 m einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Gemisches derselben zusammen mit einem physiologisch verträglichen Vehikel, Träger, Excipiens, Bindemittel, Konservierungs mittel, Stabilisferungsmittel, Geschmackszusatz usw. in Form einer der pharmazeutischen Praxis entsprechenden Einheitsdosi verabreicht werden kann. Die Menge an in solchen Präparaten enthaltenem Wirkstoff entspricht einer im oben angegebenem Bereich liegenden Einheitsdosis.

Beispiele für in Tabletten, Kapseln u.dgl. verwendbare Hilfsstoffe sind Bindemittel wie Tragant, Akaziengummi , Maisstärke oder Gelatine, Excipientia wie Dicalciumphosphat, zerfallsbeschleunigende Stoffe wie Maissarke, Kartoffelstärke Alginsäure u.dgl., Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Süßstoffe wie Sacharose, Lactose oder Sacharin, Geschmackszusätz

U U

wie Pfefferminzöl, Wintergrünöl oder Kirschenöl. Falls die Einheitsdosis in Form einer Kapsel vorliegt, kann darin zusätzlich zu. den oben genannten Stoffen ein flüssiger Träger, wie ein fettes Öl, vorliegen. Die Erscheinungsform der Einheitsdosis kann'durch Beschichtungen oder in anderer Weise verändert werden, d.h. daß Tabletten mit Schellack und/oder Zucker beschichtet werden können, ein Syrup oder ein Elixier zusätzlich zum Wirkstoff als Süßstoff Sacharose, als Konservierungsmittel Propylparabene, einen Farbstoff und Kirschen- oder Orangengeschmack als Geschmackszusatz enthalten kann, wobei auch Antioxydantien wie 0< -Tocopherol-nicotinat, Vitamin A, C oder E, und bekannte Analoga des Vitamin E, Retinalpalmitat und andere in der Nahrungsmittelindustrie bekannte Antioxydantien wie Gallate zugesetzt werden können.

Sterile Präparate für Injektionszwecke können entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis durch Auflösen oder Suspendieren des Wirkstoffes in einem Vehikel/wie Wasser, einem pflanzlichem Öl wie Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl _r , Baumwollsamenöl u.s.w. oder einem synthetischen fetten Öl wie Äthyloleat od.dgl. hergestellt werden, wobei auch Puffer, Konservierungsmittel u.dgl. im Bedarfsfalle eingesetzt werden können.

Die·Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert, in welchen in der Regel die Ausgangsstoffe in einander äquivalenten Mengen eingesetzt werden.

Beispiel 1: Herstellung von N-(l-Carboxy-S-keto-S- -phenyl-pentyl)-Ala-L-thiazolidin-2-carbonsäure.

A. 40 pmol Hydrozimtsäure wurden in Äthylacetat bei -30°C entsprechend der Mischanhydridmethode mit Diazomethan zum l-Diazo-2-keto-4-phenyl-butan umgesetzt, das sodann mit HBr in Äthylacetat zum gewünschten l-Brom-2-keto-4-phenyl-butan umgesetzt wurde, das durch fraktionierendes Iristallisieren abgetrennt wurde.

B. 10 pmol der gemäß Stufe A erhaltenen. Verbindung wurden in Äthanol in Anwesenheit von 10 pmol KI und 10 jnmol Natrium-

U U

äthoxid bei Rückflußtemperatur innerhalb zehn Stunden mit Diäthylformamidomalonat umgesetzt, worauf die erhaltene Verbindung in 6 n-HCl decarboxyliert und das erhaltene Hydrochlorid der 2-Amino-4-keto-6-phehyl-hexansä'ure durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol abgetrennt wurde.

C. 20 pmol der gernäß Stufe B erhaltenen Verbindung wurden in einem ein Molekularsieb und zwei Äquivalente NaHCO enthaltenem Gemisch aus Äthanol und Wasser in Anwesenheit von 22 pmol Natrium cyanoborhydrid innerhalb von 24 Stunden bei Raumtemperatur mit 200 pmol Pyruvoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäure umgesetzt, worauf die gewünschte N-(l-Carboxy-3-keto-5-phenyl-pentyl)- -Ala-L-thiazolidin-4-carbonsäure durch übliches Chromatographier abgetrennt wurde.

Beispiel 2: Herstellung von N-(l-Carboxy-l-methyl-3-keto-5- -phenyl-pentyl)-Ala-L-thiazolidin-4-carbonsäure.

A. Eine auf 0 C gekühlte Lösung des Hydrochlorids von 30 mmo des Methylesters der gemäß Stufe B des Beispieles 1 hergestellte 2-Amino-4-keto-6-phenyl-hexansäure und 6,36 g (60 mmol) frisch destillierten Benzaldehyds in 20 ml Methylenchiorid wurde langsam in einer-Lösung mit 3,03 g (30 mmol) Triäthylamin in 7 ml Methylenchlorid versetzt, worauf das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann vom Lösungsmittel befreit, der erhaltene Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, die erhaltene ölige Lösung mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt wurde, womit der Methylester der 2-(j3enzylidenamino) -4- -keto-6-phenyl-hexansäure erhalten wurde.

B. Einer auf -73°C gekühlten und unter einer Stickstoffdeck magnetisch gerührten Lösung von 20 mmol Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 18 mmol des gemäß Stufe A hergestellten Äthylesters in 30 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf das Kühlbad entfernt und durch ein Warmwasserbad ersetzt wurde. Sobald die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 40⁰C angestiegen war, wurde der Stickstoffeinlaß durch einen aufblasbaren Ballon ersetzt, worauf das Reaktionsgemisch durch rasches Hindurchleiten von Jodmethan bei einer Temperatur zwischen 40' und 50⁰C mit Jodmethan gesättigt wurde. Das

Reaktionsgemisch wurde sodann 1 Stunde unter einer Freonatmosphäre aufgeschlämmt und dann mit gesättigter Kochsalzlösung abgeschreckt, worauf das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert wurde. Aus dem erhaltenen Extrakt wurde der Methylester der 2-Methyl-2-(benzylidenamino)-4-keto-6- -phenyl-hexansäure erhalten. ^i:

C. Ein Gemisch aus der gemäß.Stufe B erhaltenen Verbindung, 10 ml Äther und 55 ml wässeriger 2n-HCl wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden kräftig gerührt, worauf die wässerige Phase abdekantiert, mit Äther, gewaschen und im Vakuum eingeengt wurde. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde mit Methanol und Äther gewaschen und lieferte den Methylester der 2-Amino- -4-keto-2-methyl-6-phenyl-hexansäure.

Beispiele 3 bis 5:

Die Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 wurde mehrmals wiederholt, wobei die in Stufe C eingesetzte Pyruvoyl-L-thiazolidin- -4-carbonsäure durch die in der Spalte A der folgenden Tabelle angegebene Säure ersetzt wurde. Hiebei wurde eine der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung analoge Verbindung erhalten, in welcher R-, die in Spalte B der folgenden Tabelle angegebenen Bedeutung besaß,

Beispiel Nr A B (R-.)

3-Phenyl-pyruvoyl-L- -thiazolidin-4-carbonsäure

( 2 -Keto-4-phenyl-butyryl)-L- /Λ-CH CH -thiazolidin-4-carbonsäure \—/ 2 2"

( 2 -Keto-glutaryl)-L-thiazolidin -^-carbonsäure

Beispiele 6 bis 8:

Die Arbeitsweise gemäß Beispiel 2 wurde mehrmals wiederholt, wobei jedoch in Stufe B statt der Pyruvoyl-L-thiazolidin- -4-carbonsäure die gemäß den Beispielen 3 bis 5 eingesetzten

Säuren eingesetzt wurden. Jede der so erhaltenen Verbindungen unterscheidet sich von den gemäß den Beispielen 3 bis 5 erhaltenen 'analogen Verbindungen dadurch, daß R₀ für Methyl

steht.

Beispiele 9 bis 102:

Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde mehrmals wiederholt,· wobei jedoch statt der in Stufe C eingesetzten Pyruvoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäure eine in Spalte A der folgenden Tabelle angegebenen Säure eingesetzt wurde. Jede der erhaltenen Verbindungen enthielt den auch in der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung enthaltenen Rest 0

I!

)2~V/

H-C—N-CH—Ο

COOH CH-. 0 R^RrO ³ I⁴I⁵Il jedoch besaß der Rest -N-C-C-R^ die in Spalte B der folgenden

Tabelle angegebene Bedeutung.

Beispiel Nr. A B

9. Pyruvoyl-L-Pro __N CH-COOH

10 Pyruvoyl-L-Glu -N-g-CH-COOH

11 Pyruvoyl-4-keto-L-Pro _jj CH-COOH

12 Pyruvoyl-3-keto-L-Pro _jq . CH-COOH

OH

13 Pyruvoyl-4-hydroxy-L-Pro _n CH-COOH

rr^0H

14 Pyruvoyl-3-hydroxy-L-Pro -N CH-COOH

15 Pyruvoyl-L-azetidin-2-carbonsäure -N- "H-CQOH

U U i

Beispiel Nr.

16 Pyruvoyl-L-pipecolinsäure 17 Pyruvoyl-4-methoxy-L-Prο 18 Pyruvoyl-4-brom-L-Pro 19 Pyruvoyl-3-methoxy-L-Pro

_N

-CH-COOK

N CH-COOH

C"

N——CH-COOH

OCH

CH-COOH

20 Pyruvoyl-4-brom-L-Pro

-N- CH-COOH

21 Pyruvoyl-3-fluor-L-Pro

F -COOH

22 Pyruvoyl-5-fluor-L-Pro

CH-COOH

23 Pyruvoyl-5-methoxy-L-Pro 24 Pyruvoyl-5-hydroxy-L-Pro 25 Pyruvoyl-5-jod-L-Pro 26 Pyruvoyl-5-brom-L-Pro 27 Pyruvoyl-5-chlor-L-Pro 28 Pyruvoyl-4-chlor-L-Pro

-N CH-COOH

HO,

-Ν—-CH-COOH

-N— CH-COOH

Br.

Cl -N

H-COOH

CH-COOH

-N CH-COOH

U U S

-N—-CH-COOH

-N CH-COOH

OH

Beispiel Nr.

29 Pyruvoyl-4-fluor-L-Pro 30 Pyruvoyl-4-jod-L-Pro 31 Pyruvoyl-3-chlor-L-Pro 32 Pyruvoyl-3-fluor-L-Pro 33 Pyruvoyl-3-jod-L-Pro 34 Pyruvoyl-3-hydroxy-35 Pyruvoyl-3,4-dihydroxy-L-Pro 36 Pyruvoyl-3-, 5-dif luor-L-Pro 37 Pyruvoyl-3,4-dijod-L-Pro 38 Pyruvoyl-4,5-dichlor-L-Pro 39 Pyruvoyl-3-chlor-4-brom-L-Pro 40 Pyruvoyl-3,5-dibrom-L-Pro 41 Pyruvoyl-3-fluor-5-hydroxy-L-Pro

42 Pyruvoyl-3-chlor-4-hydroxy-L-Pro -N CH-COOH

-N — CH-COOH

F H-COOH

-N —

J' CH-COOH

Cl.

-N CH-COOH

Br

-N — CH-COOH

Br

-N CH-COOH

HO. ^ F

-N — CH-COOH

OH

Cl

Beispiel Nr.

4 3 Pyruvoyl-4-mercapto-L-Pro

SH

-N— CH-GOOH

44 Pyruvoyl-3-thio-L-Pro 45 Pyruvoyl-3-thioxo-L-Pro 46 Pyruvoyl-4-thioxo-L-Pro S -N — CH-COOH

-N — CH-COOH

.-N — CH-COOH

47 Pyruvoyl-5-thio-L-Pro s-

-N CH-COOH

48 Pyruvoyl-5-thioxo-L-Pro

49 Pyruvoyl-4-hydrazinotosyl-L-Pro 4-(tosylaminoimino)

50 Pyruvoyl-N—CH-COOH

51 Pyruvoyl-N CH-COOH

52 Pyruvoyl-N—^-CH-COOH

Pyruvoyl-N—-CH-COOH

54 Pyruvoyl-N CH-COOH

55 Pyruvoyl-3-carboxy-L-Pro

__N — CH-COOH

N-NK Tos

H-COOH

-N— CH-COOH

-N— CH-COOH .0

H-COOH

0 ⁰

-N —	CH-COOH
-N —	CH-COOH
r -N —	-y^COOK CH-COOH

Beispiel Nr.

A .

56 Pyruvoyl-4-phenylthio-L-Pro 5 7 Pyruvoyl-5-hydroxyphenyl-L-Prο

58 Pyruvoyl-3-phenoxy-L-Pro 59 Pyruvoyl-5-benzy.loxy-L-Pro 60 Pyruvoyl-3-methylthio-5-keto-L-Pro 61 Pyruvoyl-4-guanidino-L-Pro

62 Pyruvoyl-3-aminomethyl-L- -pipecolinsäure

63 Pyruvoyl-4-methylthio-L- -pipecolinsäure

64 Pyruvoyl-3-methylamino-L-Pro 6 5 Pyruvoyl-5-phenyl-L-Pro 66 Pyruvoyl-4-propyl-L-Pro 67 Pyruvoyl-3-methyl-L-Pro 68 Pyruvoyl-4-methylen-L-Pro

-N — CH-COOH

jCU.

-N — CH-COOH

₁ -N—CH-COOH

-N — CH-COOH

NH COOH

C» \ CH-

CH₂NH;

CH-COOH

.-N — CH-COOH

Or

-N— CH-

N-^CH3

COOH

-N— CH-CCOH

-N — CH-COOH

.CH-,

-N — CH-COOH

CHo

-Ν— CH-COOH

Beispiel Nr.

69 . Pyruvoyl-3-benzyloxy-4-keto-L-Pro

70 Pyruvoyl-4-benzylthio-3-keto-L-Pro

-Ν— CH-COOH

rv -Ν— CH-COOH

71 Pyruvoyl-5-acetoxy-L-Pro

CH₃-C-O- ^s.

-Ν— CH-COOH

72 Pyruvoyl-3,4-dihydroxy-L-azetidin-2-carbonsäure H(D—-OH

-N — CH-COOH

73 Pyruvoyl-3-hydroxy-L-azetidin-2- -carbonsäure -N — CH-COOH

74 Pyruvoyl-4-hydroxy-L-aζetidin-2- -carbonsäure -N — CH-COOH

75 Pyruvoyl-3-methoxy-L-azetidin-2-carbonsäure CH-

-N— CH-COOH

76 Pyruvoyl-4-methoxy-L-azetidin-2 -carbonsäure CH,

-N — CH-COOH

77 Pyruvoyl-3,4-dimethoxy-L- -azetidin-2-carbonsäure -N —CH-COOH

78 Pyruvoyl-3-chlor-L-azetidin-2- -carbonsäure -N — CH-COOH

79 Pyruvoyl-3-chlor-4-fluor-L- -azetidin-2-carbonsäure F Cl

v—r

-N — CH-COOH

S/ W V/ VS i

Beispiel Nr.

80 Pyruvoyl-3,4-difluor-L-azetidin-1- -carbonsäure

81 Pyruvoyl-3-brom-4-chlor-L- -azetidin-2-carbonsäure

8 2 Pyruvoyl-3-hydroxy-4-jod-L- -azetidin-2-carbonsäure

83 Pyruvoyl-3-jod-4-brom-L- -azetidin-2-carbonsäure

84 Pyruvoyl-3-chlor-4-jod-L- -azetidin-2-carbonsäure

85 Pyruvoyl-3,4-difluor-Pip

86 Pyruvoyl-4,5-dichlor-Pip 87 Pyruvoyl-5,6-dijod-Pip

88 Pyruvoyl-3,5-dibrom-Pip

89 Pyruvoyl-4-chlor-6-fluor-Pip 90 Pyruvoyl-3-hydroxy-6-methoxy-Pip

_t -N — CH-COOH

Cl Br

T ι

-N—CH-COOH

V-f^H

-N — CH-COOH

^BrY-T

-N — CH-COOH

J Cl

-N — CH-COOH

-N —CH-COOH

C] Cl

-N — CH-COOH

J.

-N — CH-COOH

CH-

-N —CH-COOH

rf

-N—CH-COOH

,0K N—CH-COOH

Beispiel Nr.

91 Pyruvoyl-5-fluor-6-methoxy-Pip 92 Pyruvoyl-4-phenoxy-Pip 93 Pyruvoyl-4,5-dihydroxy-Pro CH₃O

N-CH-COOH

O ^=J

N-CH-COOH

OH

^H<vS

-N-CHCOOH

94 Pyruvoyl-3,5-dihydroxy-Pro 95 Pyruvoyl-3,4-dimethoxy-Pro 96 Pyruvoyl-3-jod-5-methqxy-Pro -N-CHCOOH

OCH₃ -N-CHCOOH

CH

₃γ>

-N-CHC

COOH

97 Pyruvoyl-3-methoxy-5-brom-Pro

98 Pyruvoyl-4-methoxy-5-chlor-Pro 99 Pyruvoyl-5^mercapto-Pip

-N-CHCOOH

. S^CH3

rv^cl

-N-CHCOOH

FS

100 Pyruvoal-6-mercapto-Pip 101 Pyruvoyl-4-mercapto-Pip -N-CHCOOH

N-CHCOOH

102 Pyruvoyl-3-mercapto-Pip -N-CHCOOH

Beispiele 103 bis 196:

Die Arbeitsweise gemäß den Beispielen 9 bis 1O2 wurde unter Verwendung der Phenylpyruvoylanaloga der gemäß diesen Beispielen 9 bis 1O2 eingesetzten Pyruvoylverbindungen wiederholt, wobei in jedem Falle eine Verbindung erhalten wurde, in welcher der Rest

I¹IH ^R30

R C-N-(CH₀) -C-C- dem Rest ο j 2 m ι

R₂ R₇

CH₂-C-(CH₂) ₂-<O> ₀

\ « I⁴!⁵ j

HC—N—CH-C- entsprach· und der Rest -N-CH -C-R,.

If ⁶

COOH

dem für das wiederholte Beispiel in Spalte B angegebenen Rest entsprach.

Beispiele 197 bis 290.:

Die Beispiele 9 bis 102 wurden unter Verwendung der 2-Keto-4-phenyl-butyrylanaloga statt der gemäß diesen Beispiele] 9 bis 102 eingesetzten Pyruvoylverbindungen wiederholt, wobei . in jedem Falle eine Verbindung erhalten wurde, in welcher der

I I ii

Rest R₀-C-N-(CH₀) -C-C- dem Rest οι Z m j

^R2 ^R7

CH₂-C- (CH₂) -φ o R₄ R₅ o

HC NH CH -C- entsprach und der Rest -N—CH—CRg

COOH

gleich war dem für das wiederholte Beispiel in Spalte B angegebenen Rest.

Beispiele 291 bis 384: Die Beispiele 9 bis 102 wurden unter Verwendung der

o£/-Keto-glutarylanaloge der gemäß diesen Beispielen 9 bis eingesetzten Pyruvoylverbindungen wiederholt, wobei in jedem Falle eine Verbindung erhalten wurde, welche den Rest

CH₂JL (CH₂) ₂-<Ö

C COOH

NH

CH

C-

^(CH2⁾2~Ϊ~^ΟΗ

und ich welcher -

enthielt,

Ο C-R

für B steht.

CR,

X D

Beispiel 385: Durch Behandeln der in Stufe B der Beispiele 9 bis 384 erhaltenen Zwischenprodukte entsprechend Beispiel 2 wurde das 1-Methyl-Derivat eines jeden der Endprodukte der Beispiele 9 bis 384 erhalten.

Beispiel 386 bis 410: Beispiel 1 wurde unter Verwendung der in Spalte A der folgenden Tabelle angegebenen Säuren statt der Hydrozimtsäure wiederholt, wobei stets eine Verbindung der allgemeinen Formel R₁ CH₀ OS

HC NH CH C N CHCOOH

COOH

erhalten wurde, in welcher R₁. die in Spalte B der Tabelle angegebene Bedeutung besitzt. A

Beispiel Nr.

B (R )

386 Benzoesäure

387 p-Hydroxy-benzoesäure

CH₉-C-(O

^- Il \

-C-(O)-OH

388 p-Methoxy-benzoesäure

389 o-Hydroxy-benzoesäure

390 p-Fluor-benzöesäure

391 m-Brom-benzoesäure

392 m-Brom-phenylacetessigsäure

-C-CH (O

ί- M *· V

2-Phenyl-propansäure

CH₀-C-CH₀-CH₉-(O

Il

Beispiel Nr. A B

394 Essigsäure ' -CH-C-CH

395 Propansäure -CH₀-C-CH₀-CH₀

2 κ 2 3

396 Bittersäure -CH₀-C- (CH₀) CH₀

² Il ^{2 2 3} 0

397 ' Isobuttersäure -CH₀-C-CH-(CH₀).

²S ^{3 2}

398 Pentansäure -CH.-C-(CH₀)_ο CH₀

² Il 2 3 3 O

399 Isopentansäure -CH₀-C-CH₀ CH-(CH₀)_ο

2 j, 2 3

400 2-Amino-essigsäure -CH₀-C-CH₀NH₀

² (I ^{2 2} 0

401 2-Aminopropansäure -CH₀-C-CH CH₀ NH₀

Z j) I I Ζ

402 3-Hydroxy-propansäure -CH₂-C-CH₂CH OH

403 Cyclopentancarbonsäure -CH₀-

404 Cyclohexancarbonsäure -CH₀-C-/ )

° γη

405 N,N-Dimethyl-3-aminopropansäure -CH^-C-CH-CH-"

²S ²

406 3-Methylthiopropansäure -CH-C-CH₀-CH₀SCH-

Z || . Z Z Δ

407 3-Äthylthiopropansäure -CH -C-(CH₂) -S-CH₂CH.

408 Phenoxyessigsäure -CH₀-C-CH₀-O-Zo)

409 Benzyloxyessigsäure -CH-C-CH₂OCH₂-/cM

410 Phenylamino-essigsäure -CH₀-C-CH₀NH

2 n 2

In Stufe B kann irgend eine eine o6-Aminogruppe enthaltende Diaminosäure eingesetzt werden, soferne in diese Diaminosäure zunächst eine geeignete Schutzgruppe, beispielsweise Boc oder Cbo, eingeführt wird. In einem solchen Falle muß die in Stufe B gebildete Aminogruppe vor der gemäß Stufe C vorzunehmenden Umsetzung mit einer Verbindung

ι 3 0 |4 15 . 0

der allgemeinen Formel _yC—C—N CH C R^ erneut ge-

CT ⁶

schützt werden. Im Anschluß an Stufe C können von den NH„-

-Gruppen die Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abgespalten werden.

Weiters können statt der gemäß den Beispielen 386 bis 410 eingesetzten Pyruvoyl-thiazolidin-2-carbonsäure irgendwelche gemäß den Beispielen 3 bis 5 und 9 bis 385 eingesetzten Pyruvoyl-jPhenylpyruvoyl-, o£-Keto-4-phenyl-butyryl- oder Glutaryl-Verbindungen eingesetzt werden.

Beispiel 411: Herstellung von N-(l-Carboxy-2- -benzylthio-2, 2-dimethyl-äthyl) - o</-methyl-Ala-L-Pro-amid .

3,2 g pulveriger Molekularsiebe wurden in eine Lösung von 5 mmol 3-Benzylthio-3,3-dimethyl-brenztraubensäure und 1 mmol ckz-Methyl-alanyl-L-prolinamid in 10 ml Äthanol und 5 mmol NaHCO- enthaltendem Wasser eingetragen, worauf das Gemisch 30 Minuten gerührt und dann tropfenweise und unter Rühren innerhalb 4 Stunden mit einer Lösung von 130 mg Natriumcyanoborhydrid in 2 ml Äthanol versetzt wurde. Das nunmehr vorliegende Gemisch wurde über Nacht gerührt, worauf die Molekularsiebe abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben wurde. Die erhaltene Verbindung wurde in einem Vacuumexsiccator über Plätzchen von NaOH und P₇O₁- getrocknet. Die eingangs genannte Verbindung wurde durch übliches Chromatographieren in reiner Form erhalten.

Beispiel 412: N-(L-l-Methoxycarbonyl-2-p-benzyloxyphenäthyl) -Ala-L-Pro-methylester.

Eine Lösung von 2 mmol des Hydrochlorids des O-Benzyl- -L-tyrosinmethylesters in 7 ml absolutem Äthanol und 0,25 ml

Wasser wurde mit 2 mmol NaHCO... -vermischt, worauf der erhaltenen Lösung IO mmol N-Pyruvoyl-L-prolinmethylester und 3,2 g pulveriger Molekularsiebe zugesetzt wurden. Das nunmehr vorliegende Gemisch wurde 3O Minuten gerührt, und dann tropfenweise und unter Rühren innerhalb 4 Stunden bei Raumtemperatur mit einem Gemisch aus 130 mg Natriumcyanoborhydrid und 2,5 ml absolutem Äthanol versetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt und durch Filtieren von den Molekulai sieben befreit wurde. Der Filterrückstand wurde mit einer gerinc Menge an Äthanol gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde sodann unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingeengt. Ein Teil des erhaltenen Rohproduktes (0,38 g) wurde durch Verteilungschromatographie an mit. einem im Volumsverhältnis von 4:1:5 aus Butanol, Essigsäure und Wasser bestehenden Gemisch ins Gleichgewicht gebrachtem Sephadex G-25 in einer Kolonne von 1,2 cm Durchmesser und 98 cm Länge gereinigt, wobei mit der oberen Phase 277 mg der gewünschten Verbindung eluiert wurden. Das erhaltene Materi; wurde in einer Kolonne von 2,2 cm Durchmesser und 100 cm Länge an Sephadex LH--20 weiter gereinigt, wobei das Sephadex LH-20 mit einem i^ra Volums verhältnis von 3:7 aus Tetrahydrofuran unc Isopropanol bestehenden Lösungsmittelgemisch ins Gleichgewicht gebracht und die Kolonne mit dem gleichen Lösungsmittel entwickelt wurde.

Beispiel 413: Herstellung von N-(L-l-Carboxy-2-p- -benzyloxyphenäthyl)-Ala-L-Pro.

330 mg der gemäß Beispiel 412 erhaltenen Verbindung wurden in 1,5 ml methanolischer Im-KOH bei Raumtemperatur während einer Stunde verseift, worauf das erhaltene Rohprodukt durch Verteilungschromatographie in der in Beispiel 412 beschriebenen Weise (mit Sephadex G-25 durchgeführte Arbeitsstufe) gereinigt wurde. Aus der teilweise gereinigten Verbindung wurde durch Chromatographieren an Dowex 5OW-X8 und unter Eluieren der einen Durchmesser von 1,2 cm.und eine Länge von 48 cm besitzenden Kolonne mit 2 %igem Pyridin die

die Verbindung in reiner Form erhalten.

Beispiel 414: Herstellung von N-(L-l-Carboxy-2-p- -hydroxyphenyläthyl)-Ala-L-Pro.

IO mg der gemäß Beispiel 413 hergestellten Verbindung wurden in 1,0 ml Methanol innerhalb 5 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 0,7 bar und in Anwesenheit von 10 mg eines 10% Palladium auf Kohle enthaltenden Katalysators innerhalb 5 Stunden hydriert, worauf der Katalysator vom Reaktionsgemisch abfiltriert und vom Filtrat das Lösungsmittel mittels eines rotierenden Verdampfers abgetrieben wurde. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographieren an Sephadex G-IO in einer Kolonne von 1,2 cm Durchmesser und 99 cm Länge weiter gereinigt, wobei das Sephadex G-IO mit 2 %igen Pyridin ins Gleichgewicht gebracht und die Kolonne mit dem gleichen Lösungsmittel entwickelt wurde. Hiebei wurde die gewünschte Verbindung in einer Menge von 5,8 mg erhalten.

Beispiel 415: Herstellung von N- [L-l-Carboxy-2-(p- -hydroxy-3-jod-phenyl)-äthylj-Ala-L-Pro.

In ein Polypropylenrohr mit den Abmessungen 12 mm χ 75 mm wurden 2,2 mmol Iodögen (Pierce Chemical Co.) in Form einer Lösung in 1,0 ml Dichlormethan eingebracht. Das Rohr wurde sodann in Drehung versetzt, wobei das Lösungsmittel mittels eines trockenen Stickstoffstromes abgedampft wurde. Sodann wurden 1,02 mg der gemäß Beispiel 414 hergestellten Verbindung und 37yag Natriumiodid in 1 ml 0,05 m-Natriumphosphatpuffer vom pH =7,4 gelöst, worauf die erhaltene Lösung in das Polypropylenrohr eingebracht wurde. Das Rohr samt Inhaltwurde sodann 10 Minuten unter gelegentlichem Durchmischen in ein Eisbad eingebracht. Die die gewünschte Verbindung enthaltende Lösung wurde sodann in ein Glasrohr mit den Abmessungen 12 mm χ 75 mm eingebracht.

Die genannte Verbindung kann auch dadurch hergestellt werden, daß .bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 412 3-Jod-L- -tyrosinmethylester statt des O-Benzyl-L-tyrosinmethylesters eingesetzt wird, und dann erhaltene Dimethylester mittels Im-KOH in Methanol bei Raumtemperatur innerhalb 1 Stunde

verseift wird. Die erhaltene Verbindung kann dann durch Chromatographieren an Sephadex G-IO weiter gereinigt werden, das mit 2 %igem Pyridin ins Gleichgewicht gebracht worden war und mit dem gleichen Lösungsmittel entwickelt wurde. Die Verbindung wird durch Gefriertrocknen in Form eines trockenen Pulvers erhalten.

Beispiel 416: Herstellung von N- (l-Carboxy-2-hydroxy- -2-phenyl-äthyl)-Tyr-4-hydroxy-L-Pro-t-butylester.

3,2 g pulveriger. Molekularsiebe wurden einer Lösung von

2 mmol -phenylxevina und 10 mmol N-(2-Oxo-3-p-hydroXyphenyl- -pyruvoyl)-L-4-hydroxy-Pro-t-butylester in 7 ml absolutem Äthanol und einer Lösung von 2 mmol NaHCO.. in Wasser zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch 0,5 Stunden gerührt und dann tropfenweise unter Rühren innerhalb 8 Stunden mit einem Gemisch aus 130 mg Natriumcyanoborhydrid und 2 ml absolutem Äthanol versetzt wurde. Das nunmehr vorliegende Gemisch wurde über Nacht gerührt und dann durch Filtrieren von den Molekularsieben befreift, worauf der Filterrückstand mit Äthanol gewaschen und vo^m mit der Waschflüssigkeit vereinigten Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde bei O⁰C mit Diäthyläther verrieben, worauf das erhaltene Gemisch filtriert und der Filterrückstand in einem Vakuumexsiccator über NaOH und P₉O₁. getrocknet wurde. Die oben genannte Verbindung wurde durch übliches Chromatographieren in reiner Form erhalten.

Beispiel 417: Herstellung von N-(l-Carboxy-2- -hydroxy-2-phenyl-äthyD-Tyr-L-Pro.

Die gemäß Beispiel 416 erhaltene Verbindung wurde in

3 ml wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst, worauf die erhaltene Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann das Lösungsmittel von der Lösung abgetrieben wurde, womit die genannte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 418: Herstellung von N-1-Äthoxycarbonyl- -2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-Tyr-L-Pro-t-butylester.

Wenn bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 416 der Äthylester des /3-Phenylserins durch /3-Phenylserin ersetzt wurde, wurde die genannte Verbindung erhalten.

. Beispiel 419: Herstellung von N -(1-Äthoxycarbonyl- -2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-Tyr-L-Pro.

Die gemäß Beispiel 418 erhaltene Verbindung wurde bei Raumtemperatur in wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst, worauf 30 Minuten später die Trifluoressigsäure mittels eines rotierenden Verdampfers im Hochvakuum abgedampft wurde. Auf diese Weise wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 420: Herstellung von N-(l-Carboxy-2-hydroxy- -2-phenyl-äthyl)-Tyr-L-Pro-t-butylester.

Die gemäß Beispiel 418 erhaltene Verbindung wurde in 3 ml äthanolischer 0,5 m-NaOH gelöst, worauf die erhaltene Lösung zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann neutralisiert wurde. Die genannte Verbindung wurde sodann durch übliches Chromatographieren isoliert *

Beispiel 421: Herstellung von N-(L-1-Äthoxycarbonyl- -2-hydroxy-butyl)-Trp-o^-methyl-L-Pro-t-butylester.

2 mmol ß-Hydroxy-L-norvalin-o^-äthylester in einer Lösung von 10 mmol N-(3-Indol-pyruvoyl)- oO-methyl-L- -prolin-t-butylester in 10 ml absolutem Äthanol wurde unter Rühren mit 3,2 g pulveriger Molekularsiebe versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 30 Minuten später tropfenweise innerhalb 4 Stunden mit einem Gemisch aus 130 mg Natriumcyanoborhydrid und 2,5 ml absolutem Äthanol versetzt wurde. Das nunmehr vorliegende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann durch Filtrieren von den Molekularsieben befreit, worauf vom Filtrat das Lösungsmittel im Hochvakuum abgetrieben wurde. Die gewünschte Verbindung wurde durch übliches Chromatographieren isoliert.

Beispiel 422: Herstellung von N-(L-l-Äthoxycarbonyl-2- -hydroxy-butyl) -Trp- 06-methyl -L-Pro .

Die gemäß Beispiel 421 hergestellte Verbindung wurde in Anwesenheit von Anisol mit wasserfreiem Fluorwasserstoff behandelt, womit die genannte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 423: Herstellung von N-(L-l-Carboxy-2-hydroxy- -butyl)-Trp- c*^ -methyl -L-Pro .

Die gemäß Beispiel 4 22 hergestellte Verbindung wurde ' in Stickstoffatmosphäre innerhalb 1 Stunde mit methanolischer Im-KOH verseift, womit die genannte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 424: Herstellung von N-(l-Carboxy-2-mercapto- -2,2-dimethyl-äthy1)-οό-methyl-Ala-L-Pro-amid.

Das gemäß Beispiel 411 hergestellte N-(l-Carboxy-2- -benzylthio-2,2-dimethyl-äthyl)-c^-methyl-Ala-L-Pro-amid wurde in Anwesenheit von Anisol mit wasserfreiem Fluorwasserstoff behandelt, womit die genannte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 425: Herstellung von N- £l-Methyl-1-phenylthio- carbonyl-1-^n-nitro-p-hydroxy-phenyl) -äthylj-N-Boc-Lys-L-2 , 3- - /\ -Pro-t-butylester.

Wenn bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 416 als miteinander umzusetzende Ausgangsstoffe der N-(N-Bcc -amino- -oxo-hexanoyl)-2,3-dehydro-L-prolin-t-butylester und der l-Methyl-3-nitro-L-tyrosin-o£/-thiopenylester eingesetzt wurde, wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 426: Herstellung von N- [Ί-Methyl-l-thiocarbonyl- -1-(m-nitro-p-hydroxyphenyl-äthyl)J -N-Boc-Lys-2,3- Δ-L-Pro- -t-butyJester. .

Durch Behandeln der gemäß Beispiel 425 hergestellten Verbindung mit NaSH wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 427: Herstellung von N-[Ί-Methyl-l-thiocarboxy-l- -(m-nitro-p-hydroxyphenyl)-äthylJ-Ly-L-Pro.

Durch Umsetzen der gemäß Beispiel 426 hergestellten Verbindung mit wasserfreier Trifluoressigsäure in Anwesenheit von Anisol während 30 Minuten wurde die genannte Verbindung erhalte

Beispiel 4 28: Herstellung von N- (JL-Methyl-1-phenylthiocarbonyl-1-(m-nitro-p-hydroxyphenyl)-äthylJ-Lys-2,3-dehydro- -L-prolin.

Wenn die gemäß Beispiel 425 hergestellte Verbindung entsprechend den Angaben in Beispiel 427 mit Trifluoressigsäure behandelt wurde, wurde die gewünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 429: Herstellung von N- ["l-Carboxy-l-methyl-1- -(m-nitro-p-hydroxyphenyl)-äthyl-Glu-U^-butylester)-3- -hy-droxy-L-prolin-t-butylester.

Wenn nach den Angaben in Beispiel 416 οό'-Methyl-m-nitro- -L-tyrosin mit N-(5-Boc-amino-2-oxo-glutaryl)-3-hydroxy-L- -prolin-diphenylmethylester umgesetzt wurde, wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 430: Herstellung von N- (1 -Carboxy- 1-methyL-m- -amino-p-hydroxyphenyläthyl-Glu( /'-t-butylester)-3-hydroxy- -L-prolin-t-butylester.

Die gemäß Beispiel 4 29 hergestellte Verbindung wurde in Äthanol unter Verwendung eines 10 % Palladium auf Kohle enthaltenden Katalysators während 3 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 2,1 bar hydriert, worauf der erhaltene Katalysator abfiltriert und vom Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Auf diese Weise wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 431: Herstellung von N-(1-Carboxy-l-methyl-m- -amino-p-hydroxyphenyläthyl)-Glu-3-hydroxy-L-Pro.

Durch Auflösen der gemäß Beispiel 430 hergestellten Verbindung in wasserfreier Trifluoressigsäure, Stehenlassen des Gemisches bei Raumtemperatur und anschließendes Abtreiben des Lösungsmittels, wurde die genannte. Verbindung erhalten.

Beispiel 432: Herstellung von N-(1-Carboxy-l-methyl- -m-nitro-p-hydroxyphenyläthyl)-Glu-3-hydroxy-L-Pro.

Durch Auflösen der gemäß Beispiel 429 hergestellten Verbindung in wasserfreier Trifluoressigsäure, Stehenlassendes erhaltenen Gemischen während 30 Minuten bei Raumtemperatur und Abtreiben der Trifluoressigsäure im Hochvakuum wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 433: Herstellung von N-(l-Carboxy-2, 2, 2- -trimethyl-äthyl)-(0-benzyl)-Tyr-2-fluor-L-Proäthylester.

Durch Umsetzen von L-Trimethyl-leucin mit Benzyloxyphenylpyruvoyl-2-fluor-L-Proäthylester nach den Angaben in Beispiel 416 wurde die gewünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 434: Herstellung von N-(l-Carboxy-2,2,2-trimethyl- -äthyl)-Tyr-2-fluor-L-Proäthylester.

Durch Hydrieren der gemäß Beispiel 433 hergestellten Ver-

bindung bei einem Wasserstoffdruck von 1,05 bar während 3 Stunden in Anwesenheit eines 10 % Palladium auf Kohle enthaltenden Katalysators, Abfiltrieren des Katalysators vom Reaktionsgemisch und Eindampfen des Filtrats wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 435: Herstellung von N-(l-Carboxy-2,2,2- -trimethyl-äthyl)-O-ben2yl-Tyr-2-fluor-L-Pro.

Durch Verseifen der gemäß Beispiel 433 hergestellten Verbindung wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 436: Herstellung von N-(1-Carboxy-?.., 2, 2- -trimethyl-äthyl)-Tyr-2-fluor-L-Pro.

Durch Verseifen der gemäß Beispiel 434 hergestellten Verbindung wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 437: Herstellung von N-(l-Äthoxycarbonyl-3- -phenyl-propyl)-D,L-Ala-pyroglutaminsäure.

A. Eine Suspension von 35 mmol !,-Pyroglutaminsäure in einem Gemisch aus 35 ml Propylenoxid und 210 ml trockenem Acetonitril wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und dann mit 36,8 mmol Brenztraubensäurechlorid versetzt, worauf das Reaktionsgemisch etwa 12 Stunden gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt und sodann langsam mit 35 ml In-HCl versetzt und schließlich noch 5 Minuten gerührt wurde. Sodann wurde vom Reaktionsgemisch das Acetonitril im Vakuum abgetrieben und der hiebe! erhaltene Rückstand in 500 ml Äthylacetat gelöst, .worauf die organische Phase mehrmals mit je 50 ml Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet und dann in einem rotierenden Verdampfer vom Lösungsmittel befreit wurde. Auf diese Weise wurde N-Pyruvoyl-L-<Glu erhalten.

B. Der pH-Wert einer Lösung von 10 mmol L-Homophenylalanin-äthylester und 50 mmol N-Pyruvoyl-L-pyroglutaminsäure in einem Gemisch auf 20 ml Wasser und 50 ml p-Dioxan wurde, mit NaOH auf 6,5 eingestellt, worauf der erhaltenen Lösung Natriumcyanoborhydrid zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur mehrere Tage gerührt wurde.

Die erhaltene Lösung wurde sodann auf eine 2,4 m lange Kolonne aufgegeben, welche mit Dowex 5OW gefüllt war, das mit

einem im ; Volurasverhältnis von 1 : 1' aus p-Dioxan und Wasser bestehenden Gemisch vorbehandelt worden war. Die Kolonne wurde mit einem im Volumsverhältnis von 1 : 1 aus p-Dioxan und Wasser bestehendem Gemisch und dann mit Wasser gewaschen und schließlich mit einer 2 %igen Lösung von Pyridin in Wasser eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden miteinander vereinigt und sodann im Vakuum zur Trockenen eingedampft, womit als Rückstand die genannte Verbindung verblieb.

-_. _-. Beispiel 4 38: Herstellung von N-(2-Keto-4-benzylmercaptobutanoyl)-5-thioxo-L-Prolin-diphenylmethylester.

Eine unter einer Stickstoffdecke in einem Eisbad gekühlte Lösung von 1,6 mmol 5-Thio-L-prolin-diphenylmethylester in 10 ml Methylenchlorid wurde aufeinanderfolgend jnit 1/56 mmol Triäthylamin und dann während 10 Minuten mit 12 ml einer Lösung von 4-Benzylmercapto-butanoylchlorid in Methylenchlorid versetzt, worauf das Reaktionsgemisch bei 4°C über Nacht gerührt, und dann mit 100 ml Äthylacetat vermischt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde sodann aufeinanderfolgend je zwei mal mit 20 ml einer 10 %igen Lösung von Kaliumsulfat, dann mit Wasser, anschließend mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, worauf die organische Phase über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und in einem rotierenden Verdampfer vom Lösungsmittel befreit wurde, womit die genannte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 439: Herstellung von N-(l-Butoxycarbonyl-3- -phenyl-propyl)-D,L-S-benzyl-homocysteinyl-5-thio-L-prolindiphenylmethylester.

Eine unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur hergestellte Lösung von je 5 mmol L-Homophenylalanin-t-butylester und N-(oC-Keto-4-benzylmercapto-butanoyl)-5-thio-L-prolin-•diphenylmethylester in 20 ml Äthanol wurde mit 8,0g Molekularsieben versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann innerhalb 4 Stunden mit einem Gemisch aus 0,325 g Natriumcyanoborhydrid und 7,5 ml Äthanol

versetzt wurde. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend durch Filtrieren von den Molekursieben befreit und schließlich mittels eines rotierenden Verdampfers vom Lösungsmittel be- _i freit, worauf der erhaltene Rückstand in einer Kolonne an \ Sephadex LH-2O unter Eluieren der Kolonne mit einem im Volumsverhältnis von· 3 : 7 aus Tetrahydrofuran und Isopropanol bestehenden Lösungsmittelgemisch gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 440: Herstellung von N-(L-l-Carboxy-3- -phenyl-propyl)-D,L-benzyl-homocysteinyl-S-thio-L-prolin.

Eine Lösung von 1,0 mmol der gemäß Beispiel 4 39 hergestellten Verbindung und 1,5 ml Anisol in 10 ml Methylenchlorid wurde in einem Eisbad unter Stickstoffatmosphäre mit 5 ml Trifluoressigsäure behandelt, worauf das Reaktionsgemisch durch 1,5 Stunden auf Eisbadtemperatur gehalten und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft wurde. Das hiebei erhaltene Rohprodukt wurde über Nacht in einem Vakuumexsiccator über PpO₅ und KOH getrocknet, womit die gewünschte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 441: Herstellung von N-(L-l-Carboxy-3-phenyl- -propyl)-D,L-homocysteinyl-5-thio-L-Pro.

Ein Gemisch aus 0,5 mmol der gemäß Beispiel 440 hergestellten Verbindung, 1 ml Anisol und 5 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff wurde bei 0⁰C während 1 .Stunde gerührt, worauf der Fluorwasserstoff und das Anisol im Vakuum abgetrieben und der erhaltene Rückstand in einem Vakuumexsiccator in Anwesenheit von KOH und P₃O₅ getrocknet wurde. Auf diese Weise wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 442: Herstellung von N-(l-Carboxy-3-Phenyl-propy -D,L-Ala-5-oxo-L-Pro.

Die Arbeitsweise gemäß Beispiel 437 wurde unter Verwendung von L-Homophenylalanin-t-butylester statt des L-Homo-. phenylalanin-äthylesters wiederholt, wobei N-(L-l-t-Butyloxycarbon -3-phenyl-propyl)-D,L-Ala-pyroglutaminsäure erhalten wurde,

die durch Behandlung mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur in die genannte Verbindung übergeführt wurde.

Beispiel 443: Herstellung von N-(3-(3-Indolyl-2-oxo- -butyroyl)-L-4-benzyloxy-L-Pro-t-butylester.

Eine auf -25 G gekühlte Lösung von 10 mmol 4-(3-Indolyl)- -2-oxo-buttersäure in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 10 mmol N-Äthyl-morpholin in 2 ml Methylenchlorid und dann noch mit einer Lösung von 10 mmol Isobutylchlorformiat in 3 ml Methylenchlorid versetzt, worauf das erhaltene Gemisch bei 20 C 15 Minuten gerührt und dann mit einer gesättigten Lösung von 10 mmol L-4-Benzyloxy-L-prolin-t-butylester in 5 ml Methylenchlorid versetzt wurde. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde sodann 2 Stunden bei -15 C und schließlich noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Äthylacetat verdünnt, worauf das verdünnte Gemisch bis zur neutralen Reaktion gewaschen und die hiebei erhaltene organische Phase über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und in einem rotierenden Verdampfer vom Lösungsmittel befreit wurde. Auf diese Weise wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 444: Herstellung von N-(L-l-Äthoxycarbonyl-3- -phenylpropyl)-D,L-homotryptophanyl-L-4-benzyloxyprolin-t- -butylester.

Die Arbeitsweise gemäß Beispiel 439 wurde unter Ersatz des L-Homophenylalanin-t-butylesters durch den L-Homophenylalanyläthylester und unter Ersatz des N-(2-Keto-4-benzyl- -mercapto-butyl)-5-thioprolin-diphenylmethylesters durch den N-4- (3-Indolyl) ^-oxo-butyroyl-L^-benzyloxy-L-prolin-t- -butylester wiederholt, wobei die genannte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 445: Herstellung von N-(L-l-Äthoxycarbonyl-3- -phenyl-propyl)-D,L-homotryptophanyl-L-4-benzyloxyprolin.

Ein Gemisch aus 100 mg N-(L-l-Äthoxycarbonyl-3-phenyl- -propyl)-D,L-homotryptophanyl-L-4-benzyloxyprolin-t-butylester und 1 ml .Mercaptoäthanol wurde 30 Minuten mit 1 ml Trifluor-. essigsäure behandelt, worauf das Reaktionsgemisch mit wasserfreiem Äther verrührt, das erhaltene Gemisch filtriert' und

der durch Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand in einem Vakuumexsiccator über P-O₁. und KOH getrocknet wurde. Auf diese Weise wurde die gewünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 446: Herstellung von N-(L-1-Äthoxycarbonyl- -3-phenyl-propyl)-D,L-homotryptophanyl-L-4-hydroxy-prolin.

50 mg der gemäß Beispiel 445 erhaltenen Verbindung wurden in 2 ml Äthanol bei Atmosphärendruck innerhalb 2 Stunden in Anwesenheit von 10 mg eines 10 % Palladium auf Kohle enthaltenden Katalysators hydriert, womit die genannte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 447: Herstellung von N-{l-Äthoxycarbonyl-3- -phenyl-propyl- &L> -fluormethyl)-alanyl-L-prolin-phenylthioester.

A. Eine auf -5°C gekühlte Lösung von 50 mmol Boc- oO --Fluormethyl-alanin in 50 ml Methylenchlorid wurde mit einer Lösung von 50 mmol DCC in 5 ml Methylenchlorid versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 5 Minuten bei -5°C gerührt und dann mit einer roitso mmol N-Äthyl-morpholin neutralisierten Lösung von 50 mmol des Hydrochlorids des Prolin-phenylthioesters in 20 ml Methylenchlorid versetzt, ' das erhaltene Reaktion gemisch 1 Stunde bei -5°C und dann über Nacht bei 4 C gerührt, durch Filtrieren vom DCC und durch Eindampfen in einem rotierenden Verdampfer vom Lösungsmittel befreit wurde · Der hiebei erhaltene Rückstand wurde mit Äthylacetat versetzt, worauf die erhaltene Lösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen und sodann restliches Lösungsmittel erneut mittels eines rotierenden Verdampfers abgedampft wurde.

B. Von .der gemäß Stufe A erhaltenen Verbindung wurde die als Schutzgruppe vorliegende Boc-Gruppe bei Raumtemperatur innerhalb 15 Minuten mittels in Äthylacetat gelösten Chlorwasserstoffs abgespalten, worauf das hiebei entstandene Hydrochlorid abfiltriert und in einem Vakuumexsiccator über P₉O₁- und KOH getrocknet wurde.

Eine Lösung von 10 mmol des erhaltenen Salzes und 10 mmol Natriumbicarbonat in 30 ml Äthanol und 5 ml Wasser wurde sodann einer Lösung von 10 mmol 4-Phenyl-2-oxo-buttersäure-äthylester in 5 ml Äthanol zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch mit 12,06 g Molekularsieben versetzt und das nunmehr vorliegende Ge-

misch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt wurde. Sodann wurden noch tropfenweise während 4 Stunden 0,6 g Natriumcyanoborhydrid 15 ml Äthanol zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in der in Beispiel 4 39 beschriebenen Weise aufgearbeitet wurde. Auf diese Weise wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 448: Herstellung von N-(l-Äthoxycarbonyl-3- -phenyl-propyl)-2-fluormethyl-alany1-L-prolin-thiocarbonsäure.

Eine Lösung von 1 mmol des gemäß Beispiel 447 hergestellten N-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-2-fluormethyl- -alanyl-2-prolin-phenylthioesters in 5 ml Äthanol wurde mit einer Lösung von 56,1 mg (1 mmol) NaSH in 0,5 ml Äthanol versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mittels eines rotierenden Verdampfers vom Lösungsmittel befreit, und der hiebei erhaltene Rückstand in einem Gemisch aus 50-ml Äthylacetat und 5 ml Wasser aufgenommen wurde. Das hiebei erhaltene Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und dann mit 2n-Schwefelsäure auf einen pH-Wert von etwa 2,0 angesäuert. Die hiebei erhaltene organische Phase wurde abgetrennt, 2-mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und filtriert, worauf vom Filtrat das Lösungsmittel·· mittels eines rotierenden Verdampfers abgetrieben wurde. Auf diese Weise wurde die genannte'Verbindung erhalten.

Beispiel 449: Herstellung von N- [(1-Äthoxycarbonyl-1- -phenyl-methyl)-2-phenyl-äthylJ -serinyl-L-prolin-t-butylester.

In der in Beispiel 439 beschriebenen Arbeitsweise wurde 2-Phenylmethyl-phenylalanin-äthylester mit 3-Hydroxypyruvoyl- -L-prolin-t-butylester umgesetzt, und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, womit die genannte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 450: Herstellung von N- [jl-Äthoxycarbonyl-1- -phenyl-methyl)-2-phenyl-äthylJ-serinyl-L-prolin.

Beim Behandeln der gemäß Beispiel 449 hergestellten Verbindung mit Trifluoressigsäure in der im Beispiel 441 beschriebenen Weise wurde die genannte Verbindung erhalten.

\J

Beispiel 451: Herstellung von N- J_( 1-Car boxy-1-phenyl- -methyl)-2-phenyl-äthyl)J-serinyl-L-prolin.

Durch Hydrolysieren der gemäß Beispiel 450 hergestellten Verbindung mit zwei äuqivalenten KOH in 2 ml eines zu gleichen

Volumsteilen aus Dioxan und Wasser bestehenden Gemisches während einer Stunde wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 452: Herstellung von N- [l-Phenylthio-carbonyl- -1-(methoxycarbonyl-methyl)-S-methyl-3-mercaptopropyl]- -phenylalanyl-t-butylester.

Nach der in Beispiel 439 angegebenen Weise wurde aus dem 5-Methyl-2-(methoxycarbonylmethyl)-homocystein-thiophenylester und dem N-(3-Phenyl-pyruvoyl)-L-prolin-t-butylester die genannte Verbindung hergestellt.

Beispiel 453: Herstellung von N- [l-Phenylthiocarbonyl- -1-(methoxycarbonyl-methyl)-S-methyl-3-mercapto-propylj- -phenylalanyl-L-Pro.

1 g der gemäß Beispiel 452 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Anisol bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre während 20 Minuten mit 5 ml Trifluoressigsäure behandelt, worauf die entstandene Verbindung aus dem Reaktionsgemisch unter Kühlen in einem Eisbad mit Diäthyläther ausgefällt wurde. Die genannte Verbindung wurde durch Trocknen in einem Vakuumexsiccator über P₉O₁. und KOH erhalten.

Beispiel 454: Herstellung von N-fl-Thiocarbonyl-1- -(methocycarbonylmethyl)-S-methyl-3-mercapto-propylJ-phenylalanyl-L-Pro.

Durch Hydrolisieren der gemäß Beispiel 453 hergestellten Verbindung mit zwei äquivalenten Natriumhydrosulfid in der in Beispiel 448 beschriebenen Weise wurde die genannte Verbindung hergestellt.

Beispiel 455: Herstellung von N- [l-Äthoxycarbonyl-1- -fluormethyl-2-(p-hydroxyphenyl)-äthyl]-N-Cbo-ornithinyl-L- -Pro-t-butylester.

A. Eine Lösung von 0,1 mol L-Pro-t-butylester'in 30 ml

Methylenchlorid wurde in einem Gemisch aus Trockeneis und Aceton auf -50°C gekühlt. Ein kleiner Teil dieser Lösung . wurde unter kräftigem Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -55 C einer Lösung von 0,1 mol DCC in 15 ml Methylenchlorid zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch weitere 3 Minuten bei -55 C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 0,1 mol im Vakuum frisch destillierter 5-Cbo-amino-2-oxo-pentansäure in 20 ml Methylenchlorid versetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann noch 4 Stunden bei -55°C_; 2 Stunden bei -15⁰C und schließlich über Nacht bei 4 C gerührt, worauf der entstandene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat mit 50 ml Isopropyläther versetzt wurde. Die hiebei entstandene organische Phase wurde bis zur neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet, filtriert und in einem rotierenden Verdampfer eingedampft. Der hiebei erhaltene Rückstand kristallisierte beim Stehen in einem Tiefkühlschrank.

B. Diese Verbindung wurde nach der in Beispiel 439 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von /3-(Fluormethyl) -tyrosin-äthylester und N-(5-Cbo-amino)-2-oxo-pentanoyl- -1-prolin-t-butylester als wesentliche Reaktionsteilnehmer hergestellt. : :

£. sJ yj <J U W I -

Beispiel 456: Herstellung von N- [l-Äthoxycarbonyl-l- -fluormethyl-2-(-p-hydroxyphenyl)-äthyl] -ornithinyl-L-prolin.

Durch Abspalten der Schutzgruppe für die Carboxygruppe des Prolins mittels HF aus der gemäß Beispiel 455 hergestellten Verbindung wurde die genannte Verbindung hergestellt.

Beispiel 457: Herstellung von N-(1-Äthoxycarbonyl)-1- - (methoxymethyl) -2- (3, 4-dimethoxyphenyl) -äthyl] -S-benzyl- -cysteinyl-L-Pro-t-butylester.

Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 439 beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzen von oO-(Methoxymethyl)- -3,4-dimethoxyphenyl-alanin-äthylester mit N-(3-Benzyl-thio- -pyruvoyl)-2-Pro-t-butylester hergestellt.

Beispiel 458: Herstellung von N- (l-Äthoxycar.bonyl-l- -(methoxymethyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl] -cysteinyl-L-Pro.

Diese Verbindung wurde aus der gemäß Beispiel 457 hergestellten Verbindung durch Abspalten der Schutzgruppe für die Carboxygruppe des Prolins mittels HF hergestellt.

Beispiel 459: Herstellung von N- R1-Äthoxycarbonyl)-1- " -(2-propenyl)-5-phthalyl-pentanoyl] -valyl-L-Pro.

A. Eine bei Raumtemperatur hergestellte Suspension von 35 mmol Prolin in einem Gemisch aus 35 ml Propylenoxid und 210 ml trockenem Acetonitril wurde mit 77 mmol Bis-trimethyl- -silyl-trifluoracetamid versetzt, worauf das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und dann mit 36,8 mmol 3-Methyl-2-oxo-butansäurechlorid versetzt wurde. Das nunmehr vorliegende Gemisch wurde zunächst etwa 12 Stunden gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt und schließlich mit 35 ml In-HCl versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 5 Minuten gerührt und dann im Vakuum vom Acetonitril befreit, der erhaltene feste Rückstand in 500 ml Äthylacetat gelöst, die erhaltene organische Phase mehrmals mit je 50 ml Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO getrocknet und mittels eines rotierenden Verdampfers vom restlichen Lösungsmittel befreit wurde. Als Rückstand wurde hiebei N-(3-Methyl-2-oxo-butanoyl)-L-Pro erhalten.

B. Die in Stufe A erhaltene Verbindung würde nach der

sJ W

im Beispiel 447 beschriebenen Arbeitsweise mit 2-Amino-1-(2- -propenyl)-5-phthalyl-pentansäureäthylester umgesetzt, womit die genannte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 460: Herstellung vcr. N- Rl-Carboxy-1- (2- -propenyl)-5-phthalyl-pentanoylJ-valyl-L-Pro.

Diese Verbindung wurde durch Verseifen der gemäß Beispiel 459 hergestellten Verbindung erhalten.

Beispiel 461: Herstellung von N- Rcarboxy-1-(2-propenyl)- -5-amino-propanoylJ-valyl-L-Pro.

Diese Verbindung wurde aus der gemäß Beispiel 460 hergestellten Verbindung durch Hydrazinolyse mittels Hydrazin. •Hydrat erhalten.

Beispiel 462: Herstellung von N-(1-Isobutyl-l-carboxy- -3-methoxycarbonyl-propyl)-leucinyl-L-Pro.

A. Zunächst wurde nach Stufe A des Beispiels unter Verwendung von 4-Methyl-2-oxo-pentansäurechlorid statt des 3-Methyl-2-oxo-butansäurechlorids N-(4-Methyl-2-oxo- -pentanoyl)-L-Pro hergestellt.

B. 0,00272 mol der gemäß Stufe A hergestellten Verbindung wurden mit 0,000545 mol -Isobutyl-glutaminsäure- -methylester und 103 mg Natriumcyanoborhydrid in 10 ml Wasser bei einem pH-Wert von 7 (mit Ätznatron eingestellt) bei Raumtemperatur während mehrerer Tage umgesetzt, worauf das Reaktionsprodukt an einem sauren Ionenaustauschharz adsorbiert, das Ionenaustauschharz mit einer 2 %igen Lösung von Pyridin in Wasser eluiert, die erhaltenen Fraktionen fraktionierend destilliert und das Destillat gefriergetrocknet wurde. Auf diese Weise wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 463: Herstellung von N-(l-Carboxy-l-methyl-4- -phthalyl-butyl)-Tyr-L-Pro-t-butylester.

A. Nach Stufe A des Beispiels 455 wurde unter Verwendung von 4-Hydroxy-phenylbrenztraubensäure statt der dort verwendeten Karbonsäure N-(4-Hydroxyphenyl)-pyruvoyl-L-prolin- -t-butylester hergestellt.

B. Nach der in Stufe B des Beispiels 437 beschriebenen

Arbeitsweise wurde die genannte Verbindung durch Umsetzen von 2-Methyl-5-phthalyl-ornithin mit dem gemäß Stufe A erhaltenen N-(4-Hydroxyphenyl)-pyruvoyl-L-prolin-t-butylester hergestellt.

Beispiel 464: Herstellung von N-(l-Carboxy-l-methyl-4- -amino-butyl)-Tyr-L-Pro-t-butylester.

Diese Verbindung wurde durch Hydrazinolyse der gemäß Beispiel 463 erhaltenen Verbindung hergestellt.

Beispiel 465: Herstellung von N-(l-Carboxy-l-methyl-4- -amino-butyl)-Tyr-L-Pro.

Diese Verbindung wurde durch Behandeln der gemäß Beispiel 4' hergestellten Verbindung mit Trifluoressigsäure hergestellt.

Beispiel 466: Herstellung von N-(l-Carboxy-l-methyl-4-phthalyl-butyl)-Tyr-L-Pro.

Diese Verbindung wurde durch Behandlung der gemäß Beispiel 463 hergestellten Verbindung mit Trifluoressigsäure hergestellt.

Beispiel 467: Herstellung von N- LL- ( .Mercaptoäthyl) -l-mercaptoäthyl^-hydroxy^-keto-butyl] -Ala-Pro.

In einem Gemisch aus 10 ml Äthanol und 2 ml, 12 mmol NaHCO-. enthaltendem Wasser wurden 2 mmol des 2-Hydroxyäthylketons von S-Benzyl-D-homocystein mit 10 mmol Pyruvoyl-L-Pro bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 3,2 g pulverförmiger Molekularsiebe unter Rühren 30 Minuten umgesetzt, worauf dem · Reaktionsgemisch innerhalb 4 Stunden tropfenweise ein Gemisch aus 130 mg Natriumcyanoborhydrid und 2 ml Äthanol zugesetzt wurde. Anschließend wurden die Molekularsiebe abfiltriert, worauf das Lösungsmittel vom Filtrat unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Die erhaltene Verbindung wurde durch übliches Chromatographieren isoliert. Die S-Benzyl-Schutzgruppe wurde sodann in Anwesenheit von Anisol mittels wasserfreiem HF abgespalten, womit die genannte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 468: ^Herstellung von N-(l-Mercaptomethyl-3-amino-2-keto-propyl)-Phe-4-fluor-L-Pro.

Nach der im Beispiel 467 beschriebenen Arbeitsweise

wurde das t-Boc-aminomethylketon von S-Benzyl-D-cystein, (2 mmol) mit 3-Phenylpyruvoyl-4-fluor-L-Pro zum N-(I- -Benzoylthiomethyl-4-t-butyloxycarbonylamino-butyl)-Phe-L-Pro umgesetzt. Gewünschtenfalls kann die t-Boc-Gruppe mit wasserfreier Trifluoressigsäure oder die L-Boc-Gruppe und die S-Benzyl-Gruppe mit wasserfreiem Fluorwasserstoff in Anwesenheit von Anisol abgespalten werden, womit die genannte Verbindung erhalten wird.

Beispiel 469: Herstellung von N-(L-Carboxymethyl-2- -keto-butyl)-homoPhe-3-chlor-L-Pro·

Nach der im Beispiel 467 beschriebenen Arbeitsweise wurden 2 mmol des e<C/-Ä'thylketons des D-Asparaginsäure- - /3-t-butylesters mit 10 mmol 2-Keto-4-phenylbutanoyl-3- -chlor-L-Pro i.n Anwesenheit von Natriumcyanoborhydrid zum N-(l-t-Butyloxycarbonylmethyl-2-keto-butyl)-homoPhe-3-chlor- -L-Pro umgesetzt, das durch übliches Chromatographieren isoliert wurde. Durch Abspalten der t-Butylestergruppe mittels wasserfreiem Fluorwasserstoff wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 470: Herstellung von N-(1-Thiocarboxymethyl- -2-keto-butyl)-Val-Glu.

Nach der im Beispiel 467 beschriebenen Arbeitsweise wurden 2 mmol des cxy-Äthylketons des D-Asparaginsäure-/3- -thiophenylesters mit 3,3-Dimethyl-pyruvoyl-5-keto-L-Pro in Anwesenheit von Natriumcyanoborhydrid zum N-(1-Phenylthiocarboxyl-methyl-2-keto-butyl)-Val-5-keto-L-Pro umgesetzt, aus welchem durch Spalten des Thiophenylesters mittels NaSH die genannte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 471:

Stufe A. Herstellung von N-<!?yruvoyl) -L-Pro-t-butylester, und Verwandter, als Zwischenprodukte dienender c</-Keto-Verbindungen.

Eine auf -50°C gekühlte Lösung von 99,5 mmol . L-Pro-t-butylester in 39 ml Chloroform wurde unter kräftig

em

Rühren _tropfenweisemit einer auf-55°C gekühlten Lösung von 99,5 mmol

Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 15 ml Methylenchlorid versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 3 Minuten später tropfenweise mit einer auf -55°C gekühlten Lösung von 99,5 mmol Brenztraubensäure in 20 ml Chloroform versetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 4 Stunden bei -55°C, anschließend 2 Stunden bei -15°C und über Nacht bei 4°C und schließlich noch 2 Stunden bei 22°C gerührt, worauf der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff abfiltriertund mit Isopropylather· gewaschen wurde. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wurde bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, worauf das als Rückstand erhaltene Rohprodukt über wasserfreiem kaliumcarbonat im Vakuum destilliert wurde. Das hiebei in einer Menge von 21,1 g erhaltene ölige Destillat wurde erneut im Vakuum destilliert, wobei die bei 1,33 mbar und 114 bis 124 C übergehende Fraktion aufgefangen wurde. Im Zuge dieser Destillation wurden 11 g Substanz erhalten, die zu . weißen, nadeiförmigen Kristallen erstarrte und mit einer Konzentration von 0,06029 g/ml in Äthylacetat gelöst eine optische Drehung von Jc-GJ₀ = -71,95 besaß " ^;

Analyse für ^cii^HigNO₄ (Molekulargewicht 241,291): berechnet: 59,73 % C, 7,94 % H, 5,81 % N, 26,52 % 0; gefunden: 59,64 % C, 8,10 % H, 5,76 % H.

Wenn bei dieser Arbeitsweise Brentraubensäure oder eine andere der in Spalte A der folgenden Tabelle angegebene o< -Keto-carbonsäure und/oder statt des L-Prolin-t-butylesterj ein in Spalte B der folgenden Tabelle angegebener analoger Ester eingesetzt wurde, wurden die in Spalte C der folgenden Tabelle angegebenen Zwischenprodukte erhalten.

Versuch Nr.	Spalte A
1	Brenztra
2	Il
3	Il
4	Il
5	M
6	Il
7	Il
8	Il
9	Il
10	Il
11	Il
12	Il
13	Il
14	M
15	Il

17 18 19 20 21 22 23

Spalte B

L-Prolin-äthylester

L-Pro-benylester

L-Pro-amid

L-Pro-thiophenylester

3-Methoxy-L-Pro

4-Boc-amino-L-Pro-t-butylester

L-Azetidin-2-carbonsäure

4-Hydroxy-L-Pro-t-butylester

2-Fluor-L-Pro-amid

3-Hydroxy-L-Pro-äthylester

3,4-Dif1uor-L-Pro-äthylester

S-Hydroxy-S-methyl-L-Pro- -methylester

4-Propyl-L-Pro-t-butylester

5-Phenyl-thio-L-Pro-methy1ester

5-(2-Hydroxyphenyl)-thio-L-Pro- -äthylester

4 -Boc -aminoinethyl -L-Pro-t- -butylester

3-Methyl-thio-L-Pro-t-butylester B-Benzylthio-L-Pro-t-butylester <X -Methyl-L-Pro-t-butylester ' 4 Methylen-L-Pro-äthylester 4-Fluormethyl-L-Pro-äthylester 4-Acetylthio-L-Pro-t-butylester 3-Jod-L-Pro-t-butylester Spalte C

N-Pyruvoyl-L-Proäthylester N-Pyruvoyl-L-Probenzylester N-Pyruvoyl-L-Pro-amid

N-Pyruvoyl-L-Pro-thiophenylester N-Pyruvoyl-3-methoxy-L-Pro N-Pyruvoyl-Boc-amino-L-Pro-t-butylester N-Pyruvoyl -L-Aze- 2-carbonsäur e N-Pyruvoyl-4 -hydroxy-L-Pro-t-butylester N-Pyrüvoyl-2-fluor-L-Pro-amid N-Pyruvoyl-3-hydroxy-L-Proäthylester N-Pyruvoyl-3,4-difluor-L-Pro-äthylester

N-Pyruvoyl-S-hydroxy-S-methyl-L-Pro- -methylester

N-Pyruvoyl-4-propyl-L-Pro-t-butylester N-Pyruvoyl-S-phenyl-thio-L-Pro-methylester

N-Pyruvoyl-5-(2-hydroxyphenyl)-thio-L- -Pro-äthylester

N-Pyruvoyl-4-Boc-aminomethyl-L-Pro-t- -butylester

N-Pyruvoyl-3-methylthio-L-Pro-t-butylester N-Pyruvoyl-B-benzylthio-L-Pro-t-butylester N-Pyruvoyl-^-methyl-L-Pro-t-butylester N-Pyruvoyl-4-methylen-L-Pro-äthylester N-Pyruvoyl-4-fluormethyl-L-Pro-äthylester N-Pyruvoyl-4-acetylthio-L-Pro-t-butylester N-Pyruvoyl-3— j3d-L-Pro-t-butylester

Versuch Spalte A Nr.

24 Brenztraubensäure

28 Phenyl-brenztraubensäure

57-84 3-Cyclohexyl-2-oxo- -propionsäure

85-112 6-Methyl-2-oxoheptansäure

112-14O 4-Methyl-2-oxo-pentansäure

141-168 2-Oxobuttersäure

169-196 3-Methyl-2-oxobuttersäure

197-224 2-Keto-glutarsäure-5- -äthylester

225-252 2-Keto-adipinsäure-6- -methylester

253-280 2-Keto-l-phenylbuttersäure

280-308 2-Keto-l-(p-chlorphenyl)- - buttersäure

Spalte B

4 -Jod-L-Proamid

3,4-Dichlor-L-Proamid

4-Hydroxymethyl-L-Pro-äthylester

L-Pip-t-butylester

L-Pro-t-butylester

.Säurederivate gemäß den Versuchen 1 bis 27 in dieser Reihenfolge

Säurederivate der Versuche

1 bis 28 in dieser Reihenfolge Spalte C

N-Pyruvoyl -4 - j od-L-Pröamid N-Pyruvoyl-3,4-dichlor-L-Proamid N-Pyruvoyl -4-hydroxymethyl-L-Pro-äthylester N-Pyruvoyl-L-Pip-t-butyl ester N-Phenylpyruvoyl-L-Pro-t-butylester

N-Phenylpyruvoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 27

3-Cyclohexyl-2-oxo-N-propionyl-

6-Methyl-2-oxo-N-heptanoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

4-Methyl-2-oxo-N-pentanoyl-analoga der Ver bindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

2-Oxo-N-butyryl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

3-Methyl-2-oxo-N-butyryl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

5 -Äthoxa cyrbony 1 - 2-ke t o-N-but yry 1 -ana log der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

6-Methoxycarbonyl-2-keto-N-pentanoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

l-Phenyl-2-keto-N-butyryl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

l-p-Chlorphenyl-2-keto-N-butyryl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

Versuch Spalte A

309-336 4-(3-Indolyl)-2-keto- -buttersäure

337-364 4-(N-Acetylaminoäthyl)- -2-keto-buttersäure

365-392 Dimethylaminoäthyl-2-keto- -4-phenyl-buttersäure

393-4 20 2-Keto-5·™ ethylhexansäure

421-448 N-5-Boc-Aminoäthyl-2-keto- -4-phenyl-buttersäure

449-474 Phenoxybrenztraübensäure

475-502 p-Hydroxyphenoxy-brenztraubensäure

503-53O Phenylthio-brenztraubensäure

531-558 Benzylthio-brenztraubensäure " 559-586 Indol-3-brenztraubensäure "

587-614 2-Keto-3-p-cyanophenylpropionsäure

615-642 4-£<-Naphthyl-2-ketobuttersäure

643-670 4-(3,4-Dichlorphenyl)- -2-oxo-buttersäure

Spalte B

Säurederivate der Versuche

1 bis 28 in dieser Reihenfolge Spalte C

3-Indolyl-2-keto-N-butyryl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis

4-(N-Acetylaminoäthyl)-2-keto-N-butyrylanaloga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

4 -Phenyl -4 -dimethylaminoäthyl- 2-keto-N- -butyryl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

5-Methyl-2-keto-N-hexanoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis

4- (N-1-Bo.c-aminoäthyl) ^-phenyl^-keto-N- -butyryl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

Phenoxy-N-pyruvoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

p-Hydroxyphenoxy-N-pyruvoylanaloga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis

Phenylthio-N-pyruvoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

Benzylthio-N-pyruvoyl-r-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

Indolyl-N-pyruvoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

3- (p-Cyanö-phenyl)-2-keto-N-propionyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis

4-^(-Naphthyl-2-keto-N-butyryl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis

4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-keto-N-butyrylanaloga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

Versuch Spalte A Nr.

Spalte B

671-698 2-Keto-4-p-phenoxy-phenyl- Säurederivate gemäß den Ver- -buttersäure suchen 1 bis 28 in dieser

Reihenfolge

699-726 3,3-Dimethyl-brenztrauben- " säure

727-754 3-Isopropyl-brenztrauben- " säure

755-782 3,3-Dimethyl-2-keto- -buttersäure

783-800 3-Methyl-2-keto-pentansäure " 801-828 2-Keto-heptansäure "

829-856 3-Isobutyl-brenztraubensäure

857-884 3,3-Dimethyl-2-keto-pentansäure

885-912 2-Keto-octanosäure 913-940 2-Keto-deca.n säure

941-968 3,3-Diisobutyl-brenztrauben- " säure

969-996 3-Hydroxy-brenztraubensäure "

997-1024 4-Methylthio-2-ketobuttersäure

Spalte C

4- (p-Phenoxy-phenyl) -2-keto-N-butyryl-analoga der. Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis

3, 3-Dimethyl-N-pyruvoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

3-Isopropyl-N-pyruvoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

3, 3-Dimethyl-2-oxo-N-pyruvoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

3-Methyl-2-oxo-N-pentahoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28 2- Oxo-N-heptanoyl-analöga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

3-Isobutyl-N-pyruvoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

3, 3-Dimethyl-2-keto-pentanoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

2-Keto-N-octanoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

2-Keto-N-decanoyl-^analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

3, 3-Diisobutyl-N-pyruvoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

3-Hydroxy-N-pyruvoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

4-Methylthio-2-keto-N-butyryl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

Versuch Nr

1025-1052

1053-1080

Spalte A

3-t-Butyloxycarbonylbrenztraubensäure

4 -Äthoxycarbonyl-2-ketobuttersäure

1O81-11Ö8 2-Hydroxyphenyl-brenztraubensäure

1109-1136 3-Hydroxyphenyl-brenztraubensäure

1137-1164 4-Hydroxyphenyl-brenztraubensäure

1165-1192 6-Boc-amino-2-keto-hexansäure

1193-1220 6-Tos-amino-2-keto-hexansäure

1221-1248 6-Cbo-amino-2-keto-hexansäure

1249-1276 6-Acetylamino-2-ketohexansäure

1277-1304 6-Benzoylamino-2-ketohexansäure

Spalte B

Säurederivate gemäß den Versuchen 1 bis 28 in dieser Reihenfolge

Spalte C

3-t-Butyloxycarbonyl-N-pyruvoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

4-Ättoxycartonyl-2-keto-N-butyrylänaloga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis

2-Hydroxyphenyl-N-pyruvoy1-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis

3-Hydroxyphenyl-N-pyruvoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

4-Hydroxyphenyl-N-pyruvoy1-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen •1 bis 28

6-Boc-amino-2^keto-N-hexanoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

6-1tos-amino-2-keto-N-hexanoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

6-Cbo-amino-2-keto-N-hexa noyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

6-Acetylamino-2-keto-N-hexanoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

6-Benzoylamino-2-keto-N-hexanoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

Versuch Nr. Spalte A

1305-1332 5-Benzylamino-2-keto -pentansäure

1333-1360 5-Boc-amino-2-keto- -^pentansäure

1361-1388 5-Tos-airiino-2-keto- -pentansäure

1389-1416 5-Cbo-aininQ-2-]<;eto- -pentansäure .

1417-1444 5-Acetylamino-2-keto- -pentansäure

144 5-1472 3-Imidazolyl-brenztraubensäure

1473-1500 N-^

Spalte B

Säurederivate gemäß den Verbindungen 1 bis 28 in dieser Reihenfolge

brenztraubensäure Spalte C

S-Benzoylamino^-keto-N-pentanoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

5-Boc-amino-2-keto-N-pentanoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

5-Tos-amino-2-keto-pentanoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen Ί bis 28

5-Cbo-amino-2-keto-N-pentanoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

5-Acetylamino-2-keto-N-pentanoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

3-Imidazolyl-N-pyruvoyl-analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis N^im-Ben2yl-3-imidazolyl-N-pyruvoyl- -analoga der Verbindungen gemäß den Versuchen 1 bis 28

Stufe B.

Jedes der gemäß den Versuchen 1 bis 1 500 hergestellten Zwischenprodukte wurde mit jeder der in der folgenden Tabelle angegebenen oO-Amino-carbonsäure oder mit einem Äthyl-, Methyl t-Butyl-, Benzyl-, Diphentylmethyl- cdsr Thiophenylester hievci zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt, in welcher der Rest

R₁ R₁

R₀-C- dem Rest der allgemeinen Formel R_-C- mit der Be-8 ι 8 ,

R₂ COOE

deutung von H-, Äthyl-, Methyl-, t-Butyl-, Benzyl-, Diphenyl-

methyl- oder Thiophenyl- für E entspricht, und in welcher der Rest

R- 0 R. R_c 0 · .

H I³ H I⁴ I⁵ Il -N—C—C—N—C—C—R₆ der in Spalte C der vorhergehenden

^R7 *

Tabelle angegebene Rest ist.

Beispiel Nr.

06-Aminosäure

R₁-C-

Verwendetes Zwischenprodukt

471 /3-Fluor-L-phenylalanin

472 ß-Thienyl-L-serin

473 3',5'-Dimethyl-L-tyrosin

-Boc-3-hydroxy-L-lysin

-CHFCH-

HOCH-CH-I '

CH

HO

CH₂-CH-

CH,

BOcNH-(CH₂)

jedes der Versuche Nr, 1 bis 1500

475 Boc-3-amino-L-tyrosin

BocNH I

HO

CH₂-CH-

Beispiel

oO-Aminosäure

R₁-C-

Verwendetes Zwischenprodukt

476 o^-Methyl-4-jod-L-Phe

CH, I -CH₂C-

jedes der Versuche Nr. 1 bis 1500

477 o6-Methyl-2-nitro-L-Phe

N0.O

CH,

478 c^-Methyl-4-chlor-L

-homoPhe

CH,

479 (y_/-Methyl-3,4-dichlor-L-

-homoPhe

480 ob -Methyl- /i-f luor-L-Phe

481 p--Hydroxyphenoxy-L-Tyr

Cl

CH,

CH₂CH₂-C-

CH,

HF-C-

Beispiel Nr.

oO -Aminosäure

R. J?

Verwendetes Zwischenprodukt

5-(p-Methylphenyl)-3-OXO-2- CH_q( 7-CH₉CH₀-C-CH- jedes der Versuche Nr. 1 bis 1500

-aminopentansäure

6-(p-Nitrophenyl)-3-OXO-2- -aminohexansäure

NO

Il

₂CJ-CH₂CH₂-CH₂-C-CH-

5- (p-Methylphenyl) -3-hydroxy-- -2-amino-2-methyl-pentansäur€i

OH CH CH

485 486

Br

3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl- -glycin

HO

H-

2-Amino-2-methyl-3-oxo-7- -acetamido-heptansäure

Br

⁰M litt

o^C«3 ti I

CH₃Cn-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂C-C-

4-Cyclopentyl-4-oxo-2-

-aminobuttersäure

O-

C-CH₀-CH-

Beispiel Nr.

oo-Aminosäure

R₁-C

Verwendetes Zwischenprodukt

488 5-Nitroguanidino-2-amino- -2-methyl-pentansäure

CH.

NO₂NHc-NHCH₂CH₂CH₂-C-

jedes der Versuche Nr. 1 bis 1500

489 6-Benzyloxy-3-oxo-2-amino-

hexansäure P, CH₂O-CH₂CH₂CH₂-C-CH-

490 2-Amino-3-ureidopropionsäure

(Albizziin)

NH₀C-NHCH-CH-

R,

Beispiel Nr.

- Ami no s äur e

R₁-C-

Verwendetes Zwischenprodukt

491 Λ-Phenylserin

ρ- (Tos)amidinophenyl- -alanin

HO-CH-CH CH,

TosNHCN 11

NH

CH₂-CH-

jedes der Versuche Nr. 1 bis 1500

493 p-(Tos) guanidi nophenyl-GIy

TosNH-C-

Il

NH

CH-

NH

494 JU" -N-Methylarginin

T -

roxyarginin

496 5,5'-Dihydroxyleucin

-Fluorasparaginsäure

CH₃NH-C-NH(CH₂)₃-CH-

NH OH NH₂-C-Nh-CH-CH₂CH₂-CH-

HOCH,

HOCH

HOOC-CHF-CH-

Beispiel Nr.

-Aminosäure

R₁-C

Verwendetes Zwischenprodukt

499 p-Methyl-Phe

500 2-Äthoxy-5-nitro-Phe

501 p-Benzylthio-Phe

502 2-Amino-2-indol-essigsäure

503 2-Methyl-GIu

CH₃ (^ ^ -CH₂CH

OC₂H5

jedes der Versuche Nr. 1 bis 1500

Ϊ0

'2

CH₂S-

-CH-

CH₂-CH-

CH-

I ³ HOOC-CH₂-CH₂C-

504 2-Amino- ^"-guanidino-

buttersäure

NH₂C-NH-CH₂-CH₂-CH-NH

505 /(Γ-Oxa-lysin

NH₂-(CH₂)₂-O-CH₂-CH-

Beispiel Nr.

-Aminosäure

R-C-

Verwendetes Zwischenprodukt

506 0{ , & -Dehydro-Phe

-Dimethyl-dehydro-Ala

H=C-

I ³ C-C-

jedes der Versuche Nr. 1 bis 1500

,ß -Diäthyl-dehydro-Ala

Δ -Äthyl-Δ

-Äthyl-Δ -phenyl-dehydro-Ala

C - C-C₂H₅

C₂H₅ C = C-

¹ f^H3

ß- (3, 5-Dimethoxy) -phenyl-r - Λ -methyl-dehydro-Ala

C-

OCH

,im

511 N -Benzyl-histidin

N ~

-rr- CH₂-CH

Beispiel Nr.

-Aminosäure R₁-C-

Verwendetes Zwischenprodukt

512 Thyronin

-O- / \cH₂-CH- rr~/ V-—/

jedes der Versuche Nr. 1 bis 1500

513 2-Amino-2-methyl-4-oxo- -5-ä thoxycarbonyl- -pentansäure

It

CH,

C₂H₅OC-CH₂-C-CH-C-

2-Amino-4-oxo-6-t-butyoxycarbonyI-hexansäure

5-Boc-araino-2-amino-3- -oxo-pentansäure t-8utyl-0-C-CH₉-CH_o-C-CH_o-CH-

t-Butyl-OC-N-CHoCH^C-CH-

• ι Li.

4-Boc-amino-2-amino-3-oxobuttersaure t-Sutyl- O-CNHCH-C-CH-It

517 2-Amino-4-oxo-pentansäure

CH₃CH₂-C-CH₀-CH-

^l2

518 2-Amino-5-hydroxy-4-oxo-

-pentansäure HOCH₀-C-CH₀-CH-

Beispiel Nr.

-Aminosäure

R --C-

Verwendetes Zwischenprodukt

2-Amino-5-benzylthio-4- -oxo-pentansäure

CH₀SCH₀-C-CH₀-CH- jedes der Versuche Nr. 1 bis 1500

2-Amino-2-methyl-4-oxo- -pentansäure

2-Amino-6-benzylthio-2- -methyl-5-oxo-hexansäure

ii

CH,

CH₃C-CH₂-C-

f\

Il

CH,

CH₂S-CH₂-C-CH₂-CH₂-C- "

2-Amino-2-methy1-4-hydroxy -pentansaure

2-Amino-2-methyl-5-äthoxy-

-carbonyl-4-hydroxy-

-pentansäure

2-Amino-3-methoxy-2- -methyI-pentansaure

CH-

CH₃-CH CHo-C-

^l2

CH,

CH₂-CH-CH₂-C-

C-OC₀H,

11 i- J

CH,

CH^CH₀-CH-C-J Z ,

OCH₃

Beispiel Nr.

oO -Aminosäure — c —

Verwendetes Zwischenprodukt

2-Amino-4-benzyloxy-6- -t-Boc-hexansäure t-ßutyl-0-C-CH_o-CH_o-CH-CH₀-CH-

ti Z Z ι Z

jedes der Versuche Nr. 1 bis 1500

3-(2-Methyl-4,5-dihydroxyphenyl)-AIa

3- ("2-Äthyl-4, 5-dihydroxyphenyl)-AIa

3- (2-Isopropyl-4,5-dihydroxy- HO phenyl)-Ala

	OT₃	^^H3
		-CH₂-C-
HO
	J	2^H5
HO—	€/	CH₂-CH
H	s
	isopropyl
r_HO—ι
--CH₂-CH-

HO

OCH-

3-(2,5~Dimethoxy-4-methylphenyl)-AIa

₃ Y/3

CH₂-CH-

OCH,

Beispiel Nr.

-Aminosäure Verwendetes Zwischenprodukt

5 30 3 -Äthyl - Di -methyl -Tyr 531 3-Isopropyl- 0( -methyl-Tyr

532 3-t-Butyl-^-methyl-Tyr

CH

HO—//

CH.

isopropyl CH-

HO—V ^N)—CH₉-C-t-butyl CH,

ι -

CH₀-C-

jedes der Versuche Nr. 1 bis 1500

533 3- (3,5-Difluorphenyl)-AIa

534 3-(3,4-Difluorphenyl)-AIa

-CH₂-CH-

535 3-(2,6-Difluorphenyl)-AIa

^VV-CH₂-CH-

Beispiel Nr.

- Ami no s äur e

R₁-C-¹ I

Verwendetes Zwischenprodukt

536

537

⁵3-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-AIa

3-(3,5-Dichlor-2,4,6- -trifluorphenyl)-AIa

CH₂-CH-

Cl F

CH₂-CH

Cl F

jedes der Versuche Nr. 1 bis 1500

538 3-(2,3,4,5,6-Pentafluor

phenyl) -AIa

CH₂-CH

539 A-(I, 2-Dehydro-2-oxo-

' -4-pyridyl)-Ala

540

541

(2-Fluor-6-pyridyl)

AIa

(2-Chlor-3-pyridyl) AIa

-CH₂CH

-CH₂-CH-

Beispiel Nr.

οθ -Aminosäure

R₁-C

Verwendetes Zwischenprodukt

fb

(Thymin-l-yl) -AIa

Γ-

c c ; c, c -Trihydroxy-Leu

(HOCH₉)-C-CH₀CH-OH

N-CH₂-CH-

jedes der Versuche Nr. 1 bis 1500

544 O-Äthyl-homoSer

54 5 3-Hydroxyphenyl-GIy

C₂H₅OCH₂CH₂CH-

HO_x

CH-

546 3,5-Dihydroxyphenyl-Gly

547 3,4,5-Trijod-Phe

- (4-Methoxy-l-naphthyl)

HO

¹ ii^-CH₂-CH

Sofern nichts anderes angegeben ist, wird die Aminosäure in ihrer L-,D- oder D,L-Form verwendet.

ψ^ V^

Beispiele 549 bis 625:

A. Herstellung von N-(D-f+J-2-Brom-propionyl)-L-prolin- -t-butylester.

Eine auf -AO⁰C gekühlte Lösung von 40 mmol D- f+J -2-Brom- -propionsäure in 15 ml frisch destilliertem Dichlormethan wurde unter Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen -35 und -40 C tropfenweise mit einer kalten Lösung von 40 mmol Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 10 ml Dichlormethan versetzt, worauf das erhaltene Gemisch zunächst 10 Minuten gerührt und dann unter Rühren tropfenweise mit einer auf -45 C gekühlten Lösung von 40 mmol L-Prolin-t-butylester in 15 ml Dichlormethan versetzt wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden auf -45 C gehalten worden war, wurde es über Nacht bei 4 C gerührt, worauf der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck mittels eines rotierenden Verdampfers vom Lösungsmittel befreit wurde. Auf diese Weise wurden 10,6 g eines öligen Rückstandes erhalten, der in einer Konzentration von 0,036835 -g/ml in Äthylacetat gelöst eine optische Drehung von (pCj = -56,82 zeigte. Analyse:

C₁ H₂₀NBrO₃ Molekulargewicht = 306,209) berechnet für:'47,04 % C₁ 6,58 % H, 4,57 % N gefunden: 47,OO % C, 6,52 % H, 4,56 % N.

Diese unter Verwendung von D- [+]-2-Brom-propionsäure durchgeführte Synthese zum Herstellen eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel

C_nO R ..R₁-O I⁷II I⁴I⁵I!

Br-C-C-N-C-C-R,. wurde unter Verwendung der in der folgenden

I I _λ ⁶

^CH3 ^(R10^}x

Liste A angegebenen Säuren wiederholt, wobei entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel

C₇O R,R_CO I⁷II I⁴I⁵II

Br-C-C-N-C-C-R oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

mit H- statt Br- erhalten wurde.

Liste A

2-Brom-argininsäure (2-Brom-arginin) 2-Brom-3-methyl-buttersäure 2-Brom-3,3-dimethyl-pentansäure 2-Brom-3-imidazolyl-propionsäure 2-Brom-3-methyl-5-guanidin#-pentansäure L-£4 -2-Brom-propionsäure 2-Brom-isobuttersäure N-t-Boc-L-alanin N-t-Boc-Ä-methyl-Ala N-Boc-fr -methyl-L-valin N-Boc-Λ-methyl-D-valin N-Boc-Arginin .N-Boc-Nitroarginin N-Boc- γ* -methyl-nitroarginin N-Boc-leucin N-Boc-Ile

N-Boc- ¹K -methyl-Leu N-Boc-Asparagin 2-Brom-4-oxo-pentansäure 2-Brom-3-benzylthio-3-methy!-buttersäure 2-Brom-5-Boc-amino-3-oxo-pentansäure 2-Brom-5-äthoxycarbonyl-4-oxo-pentansäure 2-Brom-3-methoxy-pentansäure 2-Brom-3-(p-hydroxy-m-t-butylphenyl)-propionsäure 2-Brom-3,3,3-trimethyl-propionsäure 2-Brom-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-essigsäure 2-Brom-4-t-butyloxycarbonyl-pentansäure 2-Brom-3,4-dimethylpentansäure 2-Brom-5-Cbo-amino-pentansäure 2-Brom-3-(4-p-hydroxyphenoxyphenyl)-propionsäure 2-Brom-3-phenyl-propionsäure N-BOC-/3 fluor-Phe N-Boc-homoArg W-HomO-nitro-Arg N-Boc-glutamin N-Boc-p-methy!phenyl-GIy N-Boc-3,4,5-trijod-Phe

N-Boc-3,5-dihydroxyphenyl-Gly N-Boc-3-hydroxyphenyl-Gly N-Boc-O-äthyl-X -methyl-Ser N-Boc-trileucin

N-Boc-(3-chlor-3-pyridyl)-Ala N-Boc-(2-fluor-6-pyridyl)-Ala N-Boc-3-(2,3,4,5,6-pentafluor-phenyl)-AIa N-Boc-3-(3,5-dichlor-2,4,6-trifluor-phenyl)-AIa N-Boc-3-t-butyl-C<-methyl-Tyr N-Boc- /1 , Δ -difluor-Ala N-Boc-3-isopropyl-^X-methyl-Tyr N-Boc-3-(2,5-dimethoxy-4-methyl-phenyl)-Ala N-Boc-3-(2-methyl-4,5-dihydroxy-phenyl)-AIa N-Boc-2-amino-4-benzyloxy-6-t-Boc-hexansäure N-Boc-2-amino-3-methoxy-2-methylpentansäure N-Boc-/?-(4-methoxy-l-naphthyl)- ύ(-methyl-Ala

N-Boc-2-amino-2-methyl-5-äthoxycarbony1-4-hydroxy-pentansäure

N-Boc-2-amino-5-Boc-amino-3-hydroxy-pentansäure N-Boc- A,Δ -dimethyl-Cys N-Boc-2-amino-2-methyl-4 hydroxy-pentansäure N-Boc-2-amino-6-benzylthio-2-methyl-5-oxo-hexansäure N-Boc-2-amino-6-mercapto-2-methyl-5-oxo-hexansäure N-Boc-2-amino-2-methyl-4-oxo-pentansäure N-Boc-2-amino-3-methy1-4-oxo-pentansäure N-Boc-2-amino-5~hydroxy-4-oxo-pentansäure N-Boc-2-amino-4-oxo-pentansäure

N-Boc-2-amino-2-methy1-4-oxo-5-äthoxycarbony1-pentansäure

N-Boc-5-(Cbo-amino)-2-amino-3-oxo-pentansäure N-Boc-thyronin

Ν** -Boc-N^im-benzyl-histidin N-Boc-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-A-methyl-dehydro-Ala N-Boc-3,3-diäthyl-dehydro-Ala N-Boc-albizziin

N-Boc--^-oxa-lysin N-Boc-2-amino-2-indol-essigsäure

N-Boc-N -Boc-^'-hydroxy-Lys N-Boc,N -hydroxy-Lys N-Boc-,^"-N-me thy I-Arg N-Boc- ^"-hydroxy-Arg N-Boc-5,5'-dihydroxy-Leu N-Boc-/? -fluorasparaginsäure N-Boc-/>-methyl-asparaginsäure N-Boc-/! -methylen-asparaginsäure

N-Boc-p- Γ (Tos) guanidiono-phenylj -GIy N-Boc-(p-guanidino-phenyl)-GIy N-Boc-p-methyl-Phe N-Boc-2-äthoxy-5-nitro-Phe N-Boc-p-benzylthio-Phe N-Boc -φ-mercapto-Phe N-Boc-(\ -methyl-Phe N-BOC-&-methyl-Tyr N-Boc-A-methyl-Leu N-Boc-^ -methyl-Ile N-Boc- (X-methyl- <X -aminobuttersäure N-Boc-(?( -f luormethyl-Ala N-Boc-^\ -Boc-aminomethyl-valin N-Boc-<?( -methyl-glutaminsäure N-Boc-(X -methyl-glutamin N-Boc-ί^'-f luormethyl-norvalin N-Boc-^x' -methyl-histidin N-BoC-(P^ -methyl-Asp N-Boc-^-methyl-homoLys N-Boc- O^ -methyl-nitro-Arg P^ -methyl-O-benzyl-Ser

^-methyl-O-phenyl-Ser N-Boc- C( -methyl-O-t-butyl-Ser N-Boc-i>< -methyl-O-methyl-Ser N-Boc-,^χ -methyl-O- (p-hydroxyphenyl) -Ser N-Boc-ό( -methyl-O-benzyl-threonin N-Boc-p(-methyl-O-äthyl-threonin N-Boc- O{ -methy1-S-t-butyI-cystein

N-Boc- öC-methyl-S-methyl-cystein N-Boc-i^ -methyl-S-benzyl-homocystin N-BoC-(X -methyl-O-methyl-homoserin

In jedem Falle wurde die Säure in ihrer L-, D- oder D,L-Form eingesetzt und das entsprechende Zwischenprodukt hergestellt.

B. Die oben beschriebene Synthese von Zwischenprodukten wurde unter Verwendung jeder der oben angegebenen Säuren und unter Verwendung jeder der in der folgenden Liste B angegebenen Verbindungen"'der allgemeinen Formel

R. R_c ,4 ,5

H-N-C- C-—R, anstelle des L-Pro-t-butylesters wiederholt,

I Η

um weitere Zwischenprodukte herzustellen.

Liste B

Pro-amid '

Pro-äthylester Pro-methylester Pro-diphenylmethylester Pro-thiophenylester Thiazolidin-4-carbonsäure 4-Hydroxy-Pro 3-Hydroxy-Pro 4-Methoxy-Pro 4-Propyl-Pro

Aze-2-carbonsäure 5-Keto-Pro

3-Methoxy-Prο 2-Fluor-Pro

4-Boc-amino-Pro 4-Boc-aminomethyl-Pro 4-Acetylthio-Pro 4-Fluormethyl-Pro oi/-methyl-Pro 4-Jod-Pro

4-Hydroxymethyl-Prο 2,3-Dehydro-Pro 3,4-Dehydro-Pro 4,5-Dehydro-Pro 4-Hydroxy-Prο 3-Hydroxy-Pro 3-Chlor-Pro 4-Brom-Pro 3,4-Difluor-Pro 3-Hydroxy-5-methyl-Pro 5-Phenylthio-Pro 2-(2-Kydroxyphenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure 5- (2-Hydroxyphenyl)-thio-Pro 3-Methylthio-Pro 3-Benzylthio-Pro 4-Methyl-Pro 4-Methylen-Pro 4-Fluormethyl-Pro

Jede der in der obigen Liste B angegebenen Verbindungen wurde in ihrer L-Form eingesetzt.

C. Jedes der gemäß den Abschnitten A bzw. B hergestellten N -Boc-Zwischenprodukte wurde mit den in den Beispielen 471 bis 548 angegebenen C\ -Aminosäuren umgesetzt, um eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.

Beispiel 626: Herstellung von N-(L-1-Benzyloxycarbonyl- -3-phenyl-propyl)-D-Val-L-Pro-t-butylester.

Ein Gemisch aus 2 mmol L-HomoPhe-benzylester, 2 mmol 2-Brom-3,3-dimethyl-propiohyl-L-Pro-t-butylester, 5 mmol Siberoxid und 50 ml Benzol wurde 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann mit 2 mmol 2-Brom-3,3-dimethyl- -propionyl-L-prolin-t-butylester und 5 mmol Silberoxid versetzt, worauf das erhaltene Gemisch weitere 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann gekühlt, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, aus dem Rückstand die genannte Verbindung durch übliches Chromatographieren abgetrennt und die beiden Estergruppen entweder einzeln selektiv oder beide gemeinsam abgespalten wurden, womit

a. N-(L-l-Benzyloxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-D-Val-L-Pro

b. N-(L-l-Carboxy-3-phenyl-propyl)-D-Val-L-Pro-t-butylester

c. N- (L-l-Carboxy-3-phenyl-propyl)-D-Val-L-Pro erhalten wurde.

Beispiele 627 bis 704:

Nach der in Beispiel 626 beschriebenen Arbeitsweise wurde jedes der gernäß den Beispielen 549 bis 625 hergestellten Brom-Zwischenprodukte mit jeder der gemäß den Beispielen 471 bis 548 hergestellten (X-Aminosäure und einem Derivat hievon zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt. In der später folgenden Tabelle I sind Beispiele für in dieser Weise hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegeben, in welcher, da in allen diesen Verbindungen R„ für COE. mit der Bedeutung von OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -O-t-butyl, -S-Phenyl oder -SH für Ε_χ, R₁ und R₁₀ je für H und X für -NH- steht, lediglich die Bedeutung der Reste R₁, R₃, R₇ und R₄ R₅

-N—CH—~COR_fi angegeben ist. Beispiel 705: Eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-. 0 R. R-I 3 n 14 1 5

NH₀-(CH₀) —C—C-N—C C-R,.

2 2 m 1 . ι κ

^R7 (¹Wx⁰

wurde mit einer o^-Keto-carbonsäure oder einer in geeigneter Weise beschützten oO-Keto-carbonsäure der in der folgenden Liste C angegebenen Art umgesetzt.

Liste C

3-Methyl-2-oxo-pentansäure 2-oxo-heptansäure 3-Isobutyl-brenztraubensäure 3,3-Dimethyl-2-oxo-pentansäure N^im-Benzyl-3-imidazolyl-brenztraubensäure 5-Benzoylamido-2-oxo-pentansäure 5-Boc-amino-2-oxo-pentansäure

6-CbO-amino-2-oxo-hexansäure 6-Tos-amino-2-oxo-hexansäure 4-HO-phenyl-brenztraubensäure 4-Äthoxycarbonyl-2-oxo-buttersäure 4-Methylthio-2-oxo-buttersäure 3-OH-3-methyl-brenztraubensäure 3-Phenyloxy-brenztraubensäure 3,3-Diisobutyl-brenztraubensäure 2-Oxo-decansäure 2-Oxo-octansäure 3,3-Dimethyl-2-oxo-buttersäure C ) 3-Isopropyl-brenztraubensäure 3,3-Dimethyl-brenztraubensäure p-OH-phenoxy-brenztraubensäure N^* -Boc-aminoäthyl-2-oxo-4-phenylbuttersäure 5-Methyl-2-oxo-heptansäure DimethylaminoäthyI-2-oxo-4-phenylbuttersäure 4-(3-Indolyl)-2-oxo-buttersäure 2-0x0-4-(p-Cl-phenyl)-buttersäure 2-Oxo-phenyl-buttersäure 2-Oxo-adipinsäure-6-methylester 2-Oxo-glutaminsäure-5-äthylester 2-Oxo-buttersäure . 4-Methyl-2-oxo-pentansäure 6-Methyl-2-oxo-heptansäure 3-Cyclohexyl-2-oxo-propionsäure Phenylbrenztraubensäure Phenylthio-brenztraubensäure : Benzylthio-brenztraubensäure Benzyloxy-brenztraubensäure Indol-3-brenztraubensäure 2-Oxo-3-p-cyanophenyl-propionsäure 4-<X-Naphthyl-2-oxo-buttersäure 4- (3,4-Dichlorphenyl)-2-oxo-buttersäure 2-Oxo-(4-p-phenoxyphenyl)-buttersäure

In dieser Weise hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind unter anderem

Bezeichnung der Name der Verbindung: . Verbindung:

A. N-(l-Carboxy-2-trimethyläthyl)-Arg-Pro

B. N-(1-Carboxy-4-carboxyamido-butyl)-2-amino-

-3,3,3-trimethyl-propionyl-L-4-fluor-Pro

C. N-(l-Carboxy-2-fluor-2-phenyläthyl)-VaI-L-

-4-methoxy-Pro

D. ' N-(l-Carboxy-3-phenylpropyl)-2-amino-(5-Boc-

-amino-2-οχθ)-pentanoyl-L-3,4-difluor-Pro

E. N-(l-Carboxy-4-guanidino-butyl)-His-L-5-keto-

-4-Pro

F. N-(l-Carboxy-2-phenoxyäthyl)-2-amino-4-oxo-

-pentanoyl-L-thiazolidin-2-carbonsäure

G. N-(l-Carboxy-2-benzyloxyäthyl)-(m-t-butyl)-

-Tyr-L-4-methyl-Pro

H. N-(l-Carboxy-4-Boc-aminobutyl)-2-amino-3,3,3-

-trimethyl-propionyl-L- <^ -methyl-Pro

I. N-(l-Carboxy-2-dimethyl-2-benzylthio-äthyl)-

-Gln-L-Aze-2-carbonsäure

Γ**

J. N- l-Carboxy-4-(N -Methylguanidiono)-butyl -2-

-amino-3-methoxy^pentanoyl-L-Pip

K. N- l-Äthoxycarbonyl-2-(p-guanidino-phenyl)-

-äthyl -Glu-(^-t-butylester)-5-phenyl-L- -Pro °

Beispiel 706:

Spezielle Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden durch'Umsetzen einer ^-Aminosäure, oder eines Esters hievon, der allgemeinen Formel

R₁ C NH„ worin E„ für-OH,-SH,-OC₀Hj. ,-OCH., oder

Ij Z Z Zog

₂ O-t-butyl steht, mit einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel

R₀ O R, I I⁴

Br—CH—C—N

H—C—R, oder C C—N-CH—C—R

worin R₀, R., R_n. und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt, und umfassen jene der in der folgenden Tabelle I

angegebenen Verbindungen, in welchen X für -NH-, R₇ und R₁ für H, m für Null und R„ für COE- steht, und für welche die variablen Gruppen in der folgenden Tabelle I (und auch Tabelle II) gesondert angegeben sind.

Verbindung Nr.

CH^-CH₉-CH -

CH CH

CH₃-(CH₂)

o-CH₀ 2 ι

CH₀-CH₀-O-H₀

-CH-CH₀ -

Tabelle ι

^R3 GH₀

CH₃-CH₂-CH

HO

NH WNH₂-C-NH-

NH

Il NO₂-C-NH-(CH₂)

NH₂-C-(CH₂)₂-

H -H -H -H -

,4 ,5

N—CH—COR,

N—H:

,0-CH

N-

COOH

Verbindung Nr.

R.

Tabelle I (b)

R. R_c ,4 ,5

-N—CH—COR,

(J >-0-CH_o-

CH₂-O-CH₂-

CH₀-O-CH₀-

CH₃-

CH₀-C-CH-^J CH₀

CH₃-

COSH

COOH

Br

COOH

0-CH₂-

" Λ-C-NH- (CH₂) ₃-

NH₂-C-NH-(CH₂) ₃-

HS-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

CH--

»Q

COOH

Verbindung Nr.

(C)

R.

,4 ,5 -N—CH- COR.

-CH₉-CH₀-

-CH₂-O-CH₂-

CH-HS-C-·³

CH₃-

H -

N ^

COOH

CH₃-

COOH

CH₃-CH₂

COOH

Verbindung Nr.

R.

CH-CH-CH₂-

Tabelle I (d)

R-,

CH₁-C-³ OH

,3

j 3

(CH₃)₃C0C-NH-(CH₂)₃-

0 HO-CH₂-C-CH₂

CH.

₃-r Λ)-SO₂-NH-(CH₂) ₃- Et-OOC-CH₂-CH-CH₂-

^N\ -CH₂ - CH₂-

CH₂-S-CH₂-C-CH₂-CH₂

H-

CH.-

R. R₁-t⁴ I⁵

-N—CH—COR,

COOH

F COOH

COOH

COOtBu

N-

COOCH

Verbindung Nr.

R.

le)

R-

,4 ,5

_N—CH—COR,

-0-CH₀-

-CH₂-CH₂-

^)-CH₂-O-CH₂-

Il

,COC-NH-OH ι

(CH₃J₃C-O-C-NH-CH₂-CH- H

(CH-)-CH-

HO

-N

NH ,-NH-C-NH-(CH₉)CH₃-

Verbindung Nr.

Tabelle I (f) R-,

R. R_c -N—CH—COR.

-CH₀-CH,

/>CH

Η

COOH

(CH₃)COC-NH-(CH₂)₄-

H0-(/ VCH„-HO-

COOH

-CH₂-O-CH₂-

C(CH₃)₃ HO-^S-CH_n-

CH₃-

COOEt

-0-CH₂-

OCH,

N-

COOH

-CH₂-CH₂-

ci

COOH

Verbindung Nr.

R.

/"Λ

-CH₂-CH₂-

/Γ\

-0-CH₂-

-CH₂-O-CH₂-

Cl

Q>-CH₂-CH₂-

(CH₃)COC-NH₂-(CH₂)₄- H-

CH₃-

»⁴ (⁵

-N—CH—COR.

COOH

-N

COOH

-N

COOH

Verbindung Nr.

R.

Tabelle T (h)

R, R₁-J⁴ I⁵

-N—CH—COR,

CH₃-

CH₃-CH₂-O-CH₂-

CH₃-

CH ο COOH

COOH

-CH„-0-CH„-

-CH₉-CH₉-

-CH₂-CH₂-

CH₂-CH₂-

CH₃-

H-

CH₃CH₂

N-

COOH

COOH CH CH₃

COOH

N—

COOH

Verbindung Nr.

R.

V4 V5

_N—CH-COR,

HO-//

NH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-

H-

ö, ^C00H

H-

N-

Ct

COOH

— CH r\ —CHij

CH₃-

CH₂F-

COO i Bu

45

-CH₂-CH₂-

CH-

O (CH₃),C-O-C-NH-CH₂-

N-

COOE-t

46

COOH

47

NH

H-

COOH

Verbindung Nr.

R.

Tabelle I

υ)

R. R_c ,4 ,5

-N—CH-COR,

HONH-(CH₂)₄-

COOH

^JΥ- CH₂ -CH₂-

CH₂-O-CH₂-

)-CH₂-

NH

N₉N-C-N-(CH₀).-CH₃ ^L ³

NH

H₂N-C-g-(CH₂)₃

.^l2 HOCH₂-CH-CH₂-CH₂-

HOOC-CH-

COO t Bu

N ,

COOH

N J

COOH

Verbindung Nr.

R₁

-CH₂-CH₂-

R.

(CH₃)₂-CH -CH₂-

_Ν—CH—COR

-N

6 oH

COOH

CH₉-

CH₂-

CH

-CH₂-O-CH₂-.

QH HS-CH^-CH-CH₂-

CH₃-CH₂-C-CH₂-

COOH

COOE-t

COOH

OH

COOH

Tabelle II

Verbindung R Nr.

Für die folgenden Verbindungen gilt R₇=H, wobei R₃ für COOH,COSH,COOEt, COOMe oder COOtBu

stehen kann. R. R5

OH ι

NH₂-CH₂

-CH-

(CH₀)-

HONH-(CH₂)₄-

NH CH₀11 1

-C- N-(CH₀)

NH OH

Il I

H₂N-C- N-(CH₂) ₃-

CH:

.OH

HO-CH₂-CH-CH₂

(CH₃) 3COC-NH-CH₂-CH- (CH₂) ₂- /⁷_V)-CH₂-₂CH(CH₂)₃-

CH-

CH₃-CH₂-

₂CH₂-

-N-CH-COR,

COOCH₂CH₃

COOH

N- 1

CONH,

N-

COSH

|^0CH3

CONH,

NHBoc

COOH

t-BuOOC-E-K)OC-CH-

-COOH

Verbindung Nr.

-2-

|4 !5 -N—CH-COR,

CH₂ MeOOC-C-

NH

NH Ii

-CH₂-CH₂

(CH₃)

-CH

)-CH₂-

HOOC-CH₂-CH₂

COOH

Ν—-λ

/ COOH

CH_aHO J

CONH₀

Verbindung Nr.

R,

Tabelle -3-

R.

9^H

,-CH-I

R. R_c ,4 ,5

-N—CH-COR,

COOH

CH.

CH,

CH-

(CH₃)3COOC-CH₂-CH₂-

HOOC-CH₂-CH₂-

N H Il

H₂N-C-NH-(CH₂)

NH

I-(CH₂) ₂-

NH₂-CH₂-O-(CH₂)₂-H₃C -S-CH₂-CH₂-

CH-,-

CH₀-

N-

COOE+

N-

COSH

N-

//Λ , COOH

N-

COOH Cl

rV

COOH

N ,

COOH

Verbindung Nr.

80

—4 —

H₂NCONH-CH₂-

R.

-N—CH-COR,

N -j

COOH

81

CONH,

82

(CH₃)₂C=

(CH-CH₇)

CH₂-

COOEt

84

CH₃CH₂-C=

COOH

85

CH 0 ^CH3

COOH

86

-CH₂-

X ^)-CH₉-S-CH₉- N

COOH

Verbindung Nr.

H.

Tabelle

-5-

EiOOC-CH₀-C-CH₀

O

(CH₃)3C-O-C-CH₂-C-CH₂-

R.

R. R_c ,4 ,5

-N—CH-COR,

-CH₂-CH₂-

S-C-CH,

ο:

COOH

(CH₃)3C-O-C-NH-CCH₂)₂-C-

O

Il Il

(CH₃)3C-O-C-NH-CH₂-C-

O CH₃-C-CH₂-

O HO-CH₀-C-CH,

COOH

c. COOH

ΓΛ

-O-

Verbindung Nr.

CH.

CH-

CH.

₃C-O-C-CH₂-C-CH₂-

0-CH₂-S-CH₂-C-CH₂-

CH--C-CH-CH₃

Il

CH₃-C-CH₂-

iO > -CH₂-S-CH₂-C-CH₂-CH₂-

,-CH-(

CH₃-CH-CH₂-

ο «Μ

(CH₃)2C-O-C-NH-CH₂-CH₂-CH-

R.

CH.

CH,

CH-

CH,

,4 ,b

-N—CH-COR,

COOH

C00-t-Bu

Verbindung Nr.

Tabelle -7-

R. R.

R. R_c ,4 ,5

-N—CH-COR,

E-K)OC-CH₂-CH-CH^-

2^H

,-CH-( O)-CH₂-

COOH

CH₃-

H-

CH₃-CH₂-CH-

0-CH₂-(O

(CH.)-COC-CH₉-CH₉-CH-CH₇-

CH

HO-(O)-CH₂-

Cfi,

CH₃-(O)-CH₂-Cl(O)-CH₂-CH₂-

CH,

.O)-O-CH₂-

--C00H

COOH

OCH

'.3

'COOH

COOH

Verbindung Nr.

CEL-

CH.,-

CH.

H-

HO-(O)-CH₂-

CjH₅-

p μ R.

,4 ,S

-N—CH-COR,

CH₃-

H₂N-(CH₂)₃CH₂-

^s-s/£

-COOH

XOOH

O ν

-- coogH

-COOH

^N^- COOH

Verbindung Nr.

Tabelle O)

R. R_n ,4 ,5

-N—CH-COR,

Ct F

®

α F

F F

-CH -

O)-CH₀-

CH₃-

-CH₂-CH₂-

CH,

COOH

-COOH OH

COOH

Verbindung Nr.

— τ «j —

I 4 |b

-Ν—CH-COR,

CH.

OH

JCH-C-CH₀-

I ^l

HO

H₃C

CH₃CH₂-O-CH₂-CH₂-

OH

ir

HO-CH₂-

NH H H₂-N-C-N-(CH₂)₃-

H₂N-(CH₂)₄-

(CH₃)₂-NH-(CH₂)₄-

^-COOH

COOH

OH

•COOH

CH-

^COOtBu

Beispiel 707:

A. Herstellung von N-(1-Äthoxycarbonyl-l-hydroxymethyl- -äthyl)-D,L-Ala-Pro-t-butylester.

Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 439 angegebenen Arbeitsweise aus Hydroxymethyl-Ala-äthylester und Pyruvoyl-L-Pro-t-Butylester hergestellt.

B. Herstellung von N-(l-Äthoxycarbonyl-2 mercaptomethyl- -äthyl)-D,L-Ala-Pro. ' -

Diese Verbindung wuräe durch Behandeln der gemäß Stufe A hergestellten Verbindung mit PoS₁- und anschließendes Abspalten der t-Butylestergruppe mit HCl hergestellt.

Beispiel 708: Herstellung von L-2- [L-l-Carboxy-4-(N'- -methyl, N''-nitro-guanidino)-butylthio-propanoylj-L-4- -butyloxy-L-Pro-t-butylester.

A- Eine auf -40°C gekühlte Lösung von 0,04 mol D-( + )-2-Brom-propansäure in 15 ml Methylendichlorid wurde bei einer Temperatur von -35 bis -40 C innerhalb 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 0,04 nunol DCC in in 10 ml Methylenchlorid versetzt, worauf das erhaltene Gemisch mit einer auf -45 C gekühlten Lösung von 0,04 mol 4-Butyloxy-L- -Pro-t-butylester in 5 ml Methylendichlorid versetzt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde zunächst 1,5 Stunden bei -40 C und dann bei 4°C über Nacht gerührt, worauf durch Aufarbeiten des Reaktionsgemisches in üblicher Weise 10,6 g N-(+)-D- -Brom-propanoyl)-L-4-t-butyloxy-L-Pro-t-butylester erhalten wurden.

B. Zu.0,003 mmol von in einem Bad aus Trockeneis und Aceton gekühlten Reaktionskolben befindlicher L-2-Mercapto- -5-N-methyl-N-nitroguanidino-pentansäure wurden etwa 20 ml wasserfreier flüssiger Ammoniak und sodann unter Rühren Natrium zugegeben bis die Lösung bleibend blau gefärbt war. Das erhaltene Gemisch wurde sodann unter Rühren mit 0,03 mol des gemäi Stufe A erhaltenen N-(+)-D-Brom-propanoyl)-L-4-t-butyloxy- -L-Pro-t-butylesters versetzt, worauf das Reaktionsgefäß verschlossen und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Während das Reaktionsgefäß mittels

eines Kalziumchloridrohres abgeschlossen war, wurde der Ammoniak abgedampft, worauf der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die verbliebene wässrige Phase wurde sodann mit Kochsalz gesättigt und anschließend in Anwesenheit von Äthylacetat mit festem Kaliumbisulfat angesäuert- Durch Abdampfen des Lösungsmittels von der erhaltenen organischen Phase mittels eines rotierenden Verdampfers wurde die eingangs genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 709: Herstellung von L-2- [L-1-Thiolcarbonyl- -4-(N'-methyl-N - nitro-guanidino)-butylthio-propanoylj-L- -4-t-butyloxy-L-prolin-t-butylester.

Eine unter Stickstoffatmosphäre auf -15°C gekühlte Lösung von 0,0015 mol der gemäß Beispiel 708 hergestellten Verbindung und 0,0015 mol Triäthylamin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 0,015 mol Äthylchlorformiat behandelt, worauf das erhaltene Gemisch bei -15 C 1,5 Stunden gerührt und nach dem Zusetzen von 0,025 mol Natriumhydrosulfid bei 4°C über Nacht gerührt wurde. Der beim Abdampfen des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch mittels eines rotierenden- Verdampfers erhaltene feste Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, worauf die wässrige Lösung in einem Eisbad gekühlt und dann in Anwesenheit von Äthylacetat mit festem Kaliumbisulfat auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert wurde. Die hiebei erhaltene organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und sodann mittels eines rotierenden Verdampfers vom Lösungsmittel befreit, womit die genannte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 710: Herstellung von L-2- (JL-l-Thiolcarbonyl- -4- (N '-methyl-guanidino-butylthiopropanoyl] -L-4-hydroxy-L-Pro

Diese Verbindung wurde durch Behandeln der gemäß Beispiel 709 hergestellten Verbindung mit HF bei 0°C in Anwesenheit von Anisol während 1 Stunde hergestellt.

Vm?

Beispiel 711: Herstellung von N-(1,2-Dicarboxy-2- -Fluor-äthylthio)-i-phenylacetyl-L-thiazolidin-^-carbonsaure.

A. Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 0,01 mol Thiazolidin-4-carbonsäure in 10 ml In-NaOH wurde unter kräftige Rühren zunächst mit 5 ml 2n-NaOH und dann 0,01 mol D-2-Brom- -2-phenyl-acetylchlorid versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei O⁰C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend in Anwesenheit von Äthylacetat unter Kühlen mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert wurde. Die hiebei entstandene organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mittels eines rotierenden Verdampfers vom Lösungsmittel befreit.

B. Nach der in Stufe B des Beispiels 708 angegebenen Arbeitsweise wurde die gemäß Stufe A erhaltene Verbindung mit 1-Mercapto- -2-fluor-bernsteinsäure zur eingangs genannten Verbindung umgesetzt.

Beispiel 712: Herstellung von N-J2-(l-Carboxy-2-p- -nitrophenyl-äthylthio-5-(Boc-amino)-pentanoylj-L-Pro-t-butylester.

A. Es wurde zunächst entsprechend Stufe A des Beispiels 708 unter Verwendung von 2-Brom-5- (Boc-amino)-pentansäure

als Ausgangsstoff gearbeitet.

B. Die erhaltene Verbindung wurde sodann in der in Stufe B des Beispiels 708 beschriebenen Weise unter Verwendung der gemäß Stufe A hergestellten Verbindung und von Mercapto-3- -p-nitrophenyl-propionsäure als Ausgangsstoff hergestellt.

Beispiel 713: Herstellung von N-[2-(l-Carbox/-2-p-nitropheny -äthylthio)-5-guanidino-pentanoyl]-L-Pro-t-butylester.

Aus der gemäß Beispiel 712 hergestellten Verbindung wurde zunächst die Schutzgruppen mittels wasserfreier Trifluoressigsäure in Anwesenheit von Anisol abgespalten, worauf das Reaktio produkt mit wasserfreiem Äthyläther behandelt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in einem Vakuumexsiccator über Phosphor pentoxid und Kaliumhydroxid während mehrerer Stunden getrocknet worauf in die erhaltene Verbindung die Guanidinogruppe mittels

0-Methyl-i'soharnstoff eingeführt wurde.

Beispiel 714: Herstellung von N- [2-(1,3-Dicarboxy-l- -methyl)-propylthio-propanoyl)-2-O-hydroxyphenyl-L-thiazolidin- -4-carbonsäure.

A. Zunächst wurde nach der in Stufe A des Beispiels beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 2-(O-Hydroxyphenyl)-L-thiazolidin-4-carbonsäure und 2-Brom-propionylchlorid als Ausgangsstoffe 2-(O-Hydroxyphenyl)-L-thiazolidin-4-carbon- · säure hergestellt.

B. Die gewünschte Verbindung wurde in der in Stufe B des Beispiels 708 beschriebenen Weise aus der gemäß Stufe A dieses Beispieles erhaltenen Verbindung unter Verwendung von 2-Mercapto-2-methyl-glutarsäure hergestellt.

Beispiel 715: Herstellung von N- (2-(4-Amino-l-carboxy- -2-hydroxy-butylthio)-butanoylj-L-4-methoxy-prolin.

A. Es wurde zunächst nach der in Stufe A des Beispiels 708 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 2-Brom- -buttersäure und L-4-Methoxy-prolin-t-butylester statt der dort verwendeten Ausgangsstoffe N-(2-Brom-butanoyl)-4-methoxy- -L-prolin-t-butylester hergestellt.

B. Die gewünschte Verbindung wurde entsprechend der in Stufe B des Beispiels 708 beschriebenen Arbeitsweise aus der gemäß Stufe A dieses Beispiels erhaltenen Verbindung und 5-(Boc-amino)-S-t-butyloxy^-mercapto-pentansäure-t-butylester und anschließendes Abspalten der Schutzgruppen vom Reaktionsprodukt mittels Trifluoressigsäure in Anwesenheit von Anisol hergestellt.

Beispiel 716: Herstellung von N-[l-2-(2-Benzyloxy-l-, -carboxy-äthylthio)-2-(p-t-butyloxy-phenyl)-acetyl] -L-prolin.

A. Nach der in Stufe A des Beispiels 708 wurde unter Verwendung von 2-Brom-p-t-butyloxyphenyl-essigsäure als Ausgangsstoff N- 2-Brom-(p-butyloxy)phenylacetyl -L-prolin-t- -butylester hergestellt.

B. Die genannte Verbindung wurde sodann durch Umsetzen von 0,01 mol des Natriumsalzes des 3-Benzyloxy-2-mercapto- -propionsäure-t-bütylesters mit 0,01 mol der gemäß Stufe A

dieses Beispiels erhaltene Verbindung entsprechend den Angaben in Stufe B • Beispiels 7O8 und Abspalten der Schutzgruppen vom erhaltenen Pro-t-butylester mittels Trifluoressigsäure in Anwesenheit von Anisol hergestellt.

Beispiel 717: Herstellung von N- [2-(5-Amino-l-carboxy- -pentylthio)-3-(2-äthoxy-5-nitro-phenyl)-propanoyl]-L-Pro.

Nach in Stufe B des Beispiels 715 wurden 6-(Boc- -amino)-2-mercapto-hexansäure und N- 2-Brom-3-(2-äthoxy-5- -nitro-phenyl)-propanoyl -L-Pro-t-butylester zum Prolin-t- -butylester der gewünschten Verbindung umgesetzt, aus welchem durch Umsetzen mit Trifluoressigsäure in Anwesenheit von Anisol die genannte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 718: Herstellung von N- [2-(l-Carboxy-3-phenylpropyl)-4-oxo-pentanoyl]-L-3,4-dehydroprolin.

Die genannte Verbindung wurde durch Umsetzen von 4-Phenyl-2-mercapto-butansäure mit N-(2-Brom-4-oxo-pentanoyl)- -3,4-dehydro-prolin-t-butylester und anschließendes Abspalten der Schutzgruppe mittels Trifluoressigsäure in Anwesenheit von Anisol hergestellt.

Beispiel 719: Herstellung von N-[^-l-Äthoxycarbonyl-^- -(p-Tos-amidino)-phenyläthoxy-propanoyl] -L-prolin.

In einem mit einem Rückflußkühler und mit einem Kalziumchloridrohr ausgestatteten Kolben wurde eine Lösung von 0,005 mol 2-Hydroxy-3-(p-Tos-amidino)-phenylpropansäure in 5 ml trockenem Toluol mit 0,005 g-Atom Natrium versetzt, worauf das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann mit einer Lösung von 0,005 mol N-(2-Brom- -propanoyl)-2-prolin-t-butylester versetzt wurde. Das nunmehr vorliegende Gemisch wurde zunächst 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und schließlich auf Raumtemperatur gekühlt, worauf der hiebei entstandene Niederschlag vom Natriumbromid abfiltriert, die organische Phase mit Äthylacetat verdünnt, und das verdünnte Gemisch mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mittels eines rotierenden

Verdampfers vom Lösungsmittel befreit wurde. Durch Abspalten der in der erhaltenen Verbindung als Schutzgruppe vorhandenen t-Butylestergruppe mittels Trifluoressigsäure in Anwesenheit von Anisol wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 720: Herstellung von N-j_2- (l-Carboxy-3- -phenyl-propyloxy-3-pentafluor-phenyl-propanoyl]-L-prolin.

Die genannte Verbindung wurde nach der in Beispiel 719 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 2-Hydroxy- -4-phenyl-butansäure-t-butylester und 2-Brom-3-pentafluorphenyl-propanoyl-L-prolin-t-butylester als Ausgangsstoffe hergestellt.

Beispiel 721: Herstellung von NI-3-(1-Carboxyäthylthio)-2-D-methyl-propanoyl7-L-prolin.

Eine Suspension von 0,25 mmol 3-Mercapto-2-D-methyl- -propanoyl-L-prolin, 0,28 mmol 2-Brom-propansäure und 0,16 mmol K-CO, in 0,6 ml eines zu gleichen. Volumsteilen aus absolutem Äthanol und Wasser bestehenden Gemisches wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Losung von 0,25 mmol K^CO, in 0,15 ml Wasser versetzt, worauf das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden gerührt, und dann mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert wurde. Die entstandene Verbindung wurde mit Äthylacetat extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft wurde. Bei dem hiebei erhaltenem Produkt handelte es sich offensichtlich um einen reinen Stoff, der bei der unter Verwendung von zwei verschiedenen Lösungsmittelsystemen durchgeführten Dünnschichtchromatographie nur eine einzige Bande zeigte beim Eindampfen des über wasserfreiem MgSO. getrockneten Extraktes mittels eines rotierenden Verdampfers wurde die genannte Verbindung in Form eines farblosen Öles erhalten.

. Beispiel 722: Herstellung von N-(l-Thiocarbonyl-3- -phenyl-propyl)-L-alanyl-L-prolin.

Eine in einem Bad aus Trockeneis und Aceton auf -50 C gekühlte Lösung von 0,15 mmol 2-Keto-4-phenyl-buttersäure

und 0,15 mmol Thiophenol in frisch destilliertem Chloroform wurde mit einer gekühlten Lösung von 0,15 mmol Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Chloroform versetzt, worauf das erhaltene Gemisch bei -50⁰C 1 Stunde gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 Stunden gerührt, und schließlich über Nacht bei 4°C gerührt wurde. Vom erhaltenen Gemisch wurde sodann der entstandene Bicyclohexylharnstoff abfiltriert, worauf das Filtrat in einem Eisbad gekühlt, mit kaltem Wasser, kalter In-NaHCO.,-Lösung und schließlich mit kalter gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und schließlich mittels eines rotierenden Verdampfers vom Lösungsmittel befreit wurde. Auf diese Weise wurde der Thiophenylester der 2-Keto-4-phenyl-buttersäure erhalten. Eine Lösung von 40 mmol L-Ala-L-Pro und 200 mmol der in der oben angegebenen Weise hergestellten Verbindung in absolutem Äthanol wurde in Anwesenheit von pulverigen Molekularsieben bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt, und dann langsam innerhalb 6 Stunden mit einer Lösung von 40 mmol Natriumcyanoborhydrid in Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann filtriert, worauf vom Filtrat das Lösungsmittel mittels eines rotierenden Verdampfers abgetrieben wurde. Auf diese Weise wurde die genannte Verbindung erhalten, aus welcher durch Abspalten der Thiophenylgruppe mittels NaSH die entsprechende Thiosäure hergestellt, wurde.

Beispiel 723: Herstellung von N- J3-(l-Carboxyl-3-methyl-pentylthio)-2-methyl-propanoyl]-L-prolin.

Zunächst, wurde nach den Angaben von Erlenmeyer in Ber. 36, 2720 (1903) 2-Mercapto-4-methyl-hexansäure-äthylester aus der entsprechenden 2-Hydroxy-Verbindung hergestellt.

Einer in einem Eiswasserbad gekühlten Lösung von 20 mmol L-Prolin in wässriger Natriumbicarbonatlösung wurden unter kräftigem Rühren 20 mmol Methacryloylchlorid zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, und dann mit Äther extrahiert wurde. Die verbliebene wässrige Phase wurde mit ln-Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde

im Vakuum zur Trockene eingeengt, worauf eine Suspension von 10 mmol des erhaltenen Rückstandes und von 10 mmol 2-Mercapto-4-methyl-hexansäure-äthylester in Toluol mehrere Stunden bis zur Beendigung der Umsetzung auf Rückfluistemperatur erhitzt wurde, wobei das Ende der Umsetzung dünnschichtchromatographisch festgestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mittels.eines rotierenden Verdampfers vom Lösungsmittel befreit, womit der Äthylester der genannten Verbindung erhalten wurde. Aus diesem Ester wurde durch Verseifen mit NaOH das Natriumsalz der genannten Verbindung hergestellt. Aus diesem Salz wurde die genannte Verbindung durch Ansäuern mit einem Äquivalent Salzsäure gewonnen.

Beispiel 724: Herstellung von N- J2-(l-Carboxyl-2- -phenyl-äthylthio)-3-phenyl-propanoylJ-L-prolin.

Nach der von Yankeelov und Jolley in Biochemistry 11, 159 (1972) angegebenen Methode wurden 8 g Phenylalanin in 100 ml 48%iger HBr bei -5°C mit einer kalten Lösung von 10 g NaNO „ in 20 ml H₃O bei 5°C während 30 Minuten umgesetzt, womit das entsprechende o£/-Br-Derivat erhalten wurde. Die Aminogruppe wurde somit durch Br ersetzt. 15 mmol der erhaltenen Verbindung wurden in einem K CO, enthaltenden Gemisch aus Äthanol und Wasser mit 15 mmol des Äthylesters der 2-Mercapto- -3-phenyl-propansäure unter Rühren umgesetzt, wobei das Ende der Umsetzung dünnschichtchromatographisch verfolgt wurde. Nach abgeschlossener Umsetzung wurde vom Reaktionsgemisch das Lösungsmittels mittels eines rotierenden Verdampfers abgedampft. 15 mmol des so erhaltenen Produkts und 15 mmol N-Hydroxysuccinimid wurden sodann in Dimethylformamid (DMF) gelöst, worauf die erhaltene Lösung in einem Bad aus Eis und Aceton auf 0°C gekühlt und dann mit einer Lösung von 15 mmol Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in DMF versetzt und anschließend das erhaltene Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 0 C und schließlich über Nacht bei 4°C gerührt wurde. Vom Reaktions-

gemisch wurde sodann der entstandene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, worauf vom Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrieben, der erhaltene Rückstand in kaltem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und die erhaltene Lösung einer kalten Lösung von 15 mmol L-Pro und 15 mmol NaHCO-in einem Gemisch aus THF und Wasser zugesetzt wurde. Das nunmehr vorliegende Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mittels eines rotierenden Verdampfers vom Tetrahydrofuran befreit. Von dem als Rückstand erhaltenen Äthylester wurde die Estergruppe durch Verseifen mit NaOH gespalten, womit das Natriumsalz der genannten Verbindung erhalten wurde, aus welchem durch Ansäuern mit HCl die freie Säure hergestellt wurde.

Nach einer abgeänderten Arbeitsweise wurde die der in der oben angegebenen Weise hergestellten Verbindung analoge L-3,4-Dehydroprolin-Verbindung hergestellt, wobei der Äthylester < j(. -Br-3-Phenyl-propansäure mit 2-Mercapto-3-phenyl-propansäure umgesetzt und die erhaltene Verbindung entweder in der oben beschriebenen Weise in ihren aktiven N-Hydroxysuccinimidester übergeführt und dieser dann mit L-3,4-Dehydroprolin gekuppelt oder mittels DCC an den L-3,4-Dehydroprolin-äthyleste gekuppelt wurde. In jedem Falle wurde die als Schutzgruppe vorliegende Äthylestergruppe durch Verseifen abgespalten.

Beispiel 725: Herstellung von 2- [j 1 -Carboxy) -propyloxyj -5-amino-hexanoyl-L-thioprolin.

Eine in einem Bad aus Eis und Aceton auf 0⁰C gekühlte Lösung von 5 mmol der Verbindung

Pht-NH-(CH₂)₄-CH(OH)-C-OH wurde aufeinanderfolgend mit einer Lösung von 5 mmol DCC im Äthylacetat und mit einer Lösung von 5 mmol L-Thioprolinäthylester in Äthylacetat versetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht bei 4 C gerührt, dann mit Äthylacetat versetzt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit gesättigter Kochsalzlösung, 0,1 n-NaHCO,-Losung und schließlich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann

über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und schließlich in einem rotierendem Verdampfer vom Lösungsmittel befreit, womit als Rückstand die Verbindung

' 0

Pht - NH - (CH₂) ₄ - CH(OH) - C - N

erhalten wurde.

Zwecks Herstellung der Äther-Verbindung wurden 5 mmol des Äthylesters der 2-Br-buttersäure und 1 Äquivalent Natrium zugesetzt. Die Pht-Gruppe wurde durch Hydrazinolyse entfernt. Die Äthylestergruppen wurden durch Verseifen mit NaOH abgespalten, worauf aus dem erhaltenen Natriumsalz der Säure die freie Säure durch Ansäuern mit HCl hergestellt wurde. Die genannte Verbindung wurde durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Kristallisieren und anschließendes Filtrieren oder Abdekantieren hergestellt.

Beispiel 726: Herstellung von 3-N-(l-Carboxy-2- -phenyl-äthyl)-amino-propanoyl-L-5-keto-prolin.

Eine auf O⁰C gekühlte Lösung von 60 mmol 3-N- (Benzyloxycarbonyl)-aminopropansäure in CH„C1„ wurde zunächst mit 20 mmol N-Hydroxysuccinimid und dann tropfenweise mit einer Lösung von 20 mmol DCC versetzt, worauf das Reaktionsgemisch zunächst 30 Minuten bei 0 C und dann über Nacht bei 4 C gerührt und anschließend der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert wurde. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels vom Filtrat unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in kaltem THF gelöst, worauf die erhaltene Lösung einer kalten Lösung von 20 mmol L-Glutaminsäure und 40 mmol NaHCO^ in einem Gemisch aus THF und Wasser zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mittels eines rotierenden Verdampfers vom THF befreit, worauf die als Rückstand erhaltene Glutamyl-Verbindung nach der von Gibian H. und Klieger E. in Justus Liebig's Ann. Chemie 640, 145, (1961) angegebenen Methode zum entsprechenden L-5-Keto-prolin cyclisiert und aus dieser Verbindung die Benzyloxycarbonylgruppe durch Hydrieren abgespalten wurde.

Eine Lösung von 40 mmol der so hergestellten Verbindung und 2OO mmol 2-Keto-3-phenyl-propansäure-t-butylester in Äthanol wurde bei Raumtemperatur in Anwesenheit pulverförmiger Molekularsiebe 0,5 Stunden gerührt, worauf dem erhaltenen Gemisch langsam innerhalb 6 Stunden eine Lösung von 40 mmol Natriumcyanoborhydrid in Äthanol zugesetzt, das Reaktionsgemisch filtriert und vom Reaktionsprodukt die t-Butylestergruppe mittels TFA in Anisol abgespalten wurde. Durch Abtreiben des Lösungsmittels mittels eines rotierenden Verdampfers vom erhaltenen Reaktionsgemisch wurde die oben genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 727: Herstellung von N- [2- (1-Carboxyäthylthio) -propanoyl]-L-3-hydroxyprolin.

Durch eine Lösung von 200 mmol 2-Brom-propionsäure in einem Gemisch aus 3 50 ml trockenem Dichlormethan und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gasförmiges 2-Methyl-propen hindurchgeleitet, worauf das Reaktionsgefäß verschlossen und über Nacht stehengelassen wurde. Das den 2-Brom-propionsäure-t-butylester enthaltende Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf 2/3 seines ursprünglichen Volumens eingedampft, worauf das erhaltene Konzentrat mit Äthyläther verdünnt und das verdünnte Gemisch aufeinanderfolgend mit ln-Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Der als Rückstand erhaltene t-Butylester wurde sodann durch Vakuumdestillation gereinigt. 10 mmol der erhaltenen Verbindung wurden sodann mit 10 mmol Thiomilchsäure in einem K_CO, enthaltendem Gemisch aus Äthanol und Wasser unter Rühren umgesetzt, bis die Umsetzung laut Dünnschichtchromatogramm abgeschlossen war. Das Lösungsmittel wurde sodann vom Reaktionsgemisch mittels eines rotierenden Verdampfers abgedampft, worauf der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst, die erhaltene Lösung mit Äthyläther gewaschen, die wässrige Phase mit 25 ml Äthyläther und 5 ml Äthylacetat versetzt, das nunmehr vorliegende Gemisch in einem Eisbad gekühlt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, die erhaltene

organische Phase abgetrennt, anschließend 2-mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel mittels eines rotierenden Verdampfers abgedampft wurde. Eine in einem Bad aus Eis und Aceton auf -4°C gekühlte Lösung von 5 mmol der erhaltenen Verbindung und 5 mmol N-Hydroxysuccinimid in einem im Volumsverhältnis von 7 : 2 aus CH₂Cl„ und DMF bestehenden Lösungsmittelgemisch wurde tropfenweise mit einer Lösung von 5 mmol DCC in Dichlormethan versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei -4°C und dann über Nacht bei +4 C gerührt, vom erhaltenen Gemisch entstandener Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, vom FiItrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrieben, der erhaltene Rückstand in Äthylacetat gelöst, die erhaltene Lösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen und vom Lösungsmittel befreit, der erhaltene Rückstand bei Raumtemperatur in einem zu gleichen Volumensteilen aus THF und Wasser bestehenden Lösungsmittelgemisch gelöst und die erhaltene Lösung tropfenweise mit einer Lösung von 5 mmol L-3-Hydroxyprolin und NaHCO^ in einem zu gleichen Volumsteilen aus Tetrahydrofuran und Wasser bestehendem Lösungsmittelgemisch versetzt wurde, wobei diese Lösung durch Auflösen von L-3-Hydroxyprolin in THF und anschließendes tropfenweises Zusetzen einer Lösung von NaHCO-. in H„0 hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und anschließend mittels eines rotierenden Verdampfers vom THF befreit, worauf vom erhaltenen Rückstand die t-Butylestergruppe mittels TFA in Anisol abgespalten wurde, um die genannte Verbindung zu erhalten.

Beispiel 728: Herstellung von N-(2-Mercapto-isopropyl)- -L-alanyl-L-prolin.

In der in Beispiel 722 beschriebenen Weise wurde aus 60 mmol Brenztraubensäure und 60 mmol L-Prolin-t-butylester unter Verwendung von 60 mmol DCC N-Pyruvoyl-L-prolinäthylester hergestellt. 40 mmol der so hergestellten Verbindung wurden

bei Raumtemperatur unter Rühren und in Anwesenheit von Molekularsieben in Äthanol mit 2OO mmol 2-Amino-l-propanol umgesetzt, worauf das erhaltene Gemisch innerhalb eines Zeitraumes von 6 Stunden langsam mit einer Lösung von 4O mmol Natriumcyanoborhydrxd in Äthanol versetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert und vom Filtrat das Lösungsmittel mittels eines rotierenden Verdampfers abgetrieben wurde. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie Ißephadex G-25, Entwickeln mit Butanol/Essigsäure/H„0 (4 :1: 5)j gereinigt. 20 mmol der so hergestellten Verbindung wurden nach der im Beispiel 723 angegebenen Arbeitsweise in die entsprechende Mercapto-Verbindung übergeführt. Durch verseifend Spalten der Äthylestergruppen und Ansäuern des erhaltenen Salze wurde die genannte. Verbindung erhalten.

Beispiel 729: Herstellung von 2- [l-Carboxy-2-phenyl- -äthoxyj-propanoyl-L-prolin.

5 mmol 2-Hydroxy-3-phenyl-propansäureäthylester und 5 mmol 2-Brom-propansäure-t-butylester wurden in Anwesenheit von 1 Äquivalent Natrium zum 2- I (l-Äthoxycarbonyl-2-phenyl)-äthoxyj-propansäure-t-butylester umgesetzt, aus welchem, die t-Butylestergruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure (TFA) in Anisol abgespalten wurde. 5 mmol der erhaltenen Verbindung wurden im DMF gelöst und in der in Beispiel 725 beschriebenen Arbeitsweise in Anwesenheit von 5 mml DCC mit 5 mmol L-Prolin umgesetzt, worauf die Äthylestergruppe durch Verseifen mit äthanolischer KOH abgespalten und durch Ansäuern des erhaltenen Salzes mit Salzsäure die genannte Verbindung in Form der freien Säure hergestellt wurde.

Beispiel 730: Herstellung von N- [2-(Tetrahydro-5-methyl- -3-furanon-3-thio)-2-propanoylj-L-prolin.

Eine Lösung von 1,52 ml (0,011 mol) wasserfreiem K₉CO-) in 3 ml Wasser wurde unter Rühren und Kühlen in einem Bad aus Eis und Aceton tropfenweise einer Lösung von 1,88 g (0,0105 mol) oO-Brom-O^-valerolacton und 1,06 g (0,Ol mol) Thiomilchsäure in 3 ml absolutem Äthanol zugesetzt. 5 Minuten nach dem vollständigen Zusetzen der Bicarbonatlösung wurde

das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit 20 ml Wasser versetzt, worauf das mit Wasser verdünnte Gemisch 3-mal mit Diäthyläther gewaschen, in einem Eisbad gekühlt, mit 1,0 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und das angesäuerte Gemisch 3-mal mit 10 ml Diäthyläther extrahiert wurde. Die miteinander vereinigten organischen Phasen wurden 3-mal mit wässriger gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und mittels eines rotierenden Verdampfers vom Lösungsmittel befreit, womit 1,77 g eines hellgelben öligen Rückstandes erhalten wurden, der, bei Bestimmung des IR-Infrarotabsorptionsspektrums in Chloroform bei 1720 cm" eine starke und breite Carbonylbande der COOH-Gruppe, bei 1768 cm~ eine sehr starke und scharfe

-1 Carbonylbandeder Lactongruppe, bei 1178 cm eine starke und scharfe Bande der Lactonestergruppe und auch zwischen 2400 und 2800 cm" eine Absorption zeigte.

Das erhaltene Rohprodukt wurde unter Kühlen in einem Bad aus Eis und Aceton in Dichloräthan gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter weiterem Kühlen mit einer Lösung von 0,997 g (0,00087 mol) Hydroxysuccinimid in 2 ml Dimethylformamid und dann noch mit einer Lösung von 1,969 g (0,0087 mol und ein Überschuß von 10 %) Dicyclohexylcarbodiimid in 4 ml Dichloräthan versetzt wurde. Das nunmehr vorliegende Gemisch wurde in einem Bad aus Eis und Aceton 30 Minuten und anschließend noch über Nacht bei 4°C gerührt, worauf der in einer Menge von 1,78 g entstandene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 20 ml Äthylacetat und 10 ml Äthyläther gewaschen wurde. Die erhaltene organische Phase wurde 2-mal mit ln-Natriumbicarbonatlösung und 2-mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und im Hochvakuum vom Lösungsmittel befreit, womit 2,62 g eines hellen öligen Rückstandes erhalten wurden.

Eine Lösung von 450 mg (1,5 mmol) des erhaltenen öligen Rückstandes in 1 ml Dioxan wurde einer Lösung von 1,72 mg (0,55 mmol) L-Prolin und 146 mg (1,5. mmol) NaHCO₃

in 1 ml Wasser zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch 3O Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 0,5 ml Dioxan versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt würde. Da zu diesem Zeitpunkt die Umsetzung noch nicht abgeschlossen war, wurden dem Gemisch weitere 2 ml Dioxan und 1 ml Wasser zugesetzt, worauf das nunmehr vorliegende Gemisch zunächst weitere 24 Stunden gerührt, und dann mit 10 ml Wasser und ImI ln-Natriumbicarbonatlösung versetzt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde sodann 4-mal mit je 2 ml Diäthyläther extrahiert, worauf der wässrigen Phase 10 ml Äthylacetat zugesetzt, das erhaltene Gemisch in einem Eisbad gekühlt und dann mit konzetrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und die organische Phase abgetrennt wurde. Die verbliebende wässrige Phase wurde 3-mal mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die miteinande vereinigten organischen Phasen 3-mal mit 1 ml Wasser und 2-mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und dann im Hochvakuum vom Lösungsmittel befreit wurden, womit 313 mg eines dickflüssigen öligen Rückstandes erhalten wurden. Nach dem Reinigen des erhaltenen Produktes an einer mit Sephadex LH-20 gefüllten Kolonne (1,2 cm Durchmesser und 97,5 cm Länge) und nochmaligem Reinigen des erhaltenen Produktes, zeigte die erhaltene Verbindung bei der Bestimmung des IR-Absorptionsspektrums im Chloroform bei 1181 cm eine starke und scharfe Esterbande des Lactons, eine neue, starke und scharfe Amidcarbonylbande bei 1640 cm" , eine bei 1722 cm" als Schulter auftretende' Carbonylbande der Carboxygruppe, eine sehr starke und scharfe Carbonylbande des Lactons bei 1760 cm" und eine auf eine COOH-Gruppe zurückzuführende Absorption im Bereich von 2400 bis 2800 cm . Die erhaltene Verbindung wurde der Papierelectrophorese bei einem pH-Wert von 2 und 5 und der Dünnschichtchromatographie in 4 verschiedenen Systemen unterworfen und erwies sich als reine Substanz.

Beispiel 731: Herstellung von N-2-(l-Carboxyl-3- -Hydroxy-butylthio)-propanoyl-L-prolin.

0,5 mmol der gemäß Beispiel 730 hergestellten Ver-

bindung wurden mit einem Überschuß (0,8 mmol) äthanolischer Kalilauge 3 Stunden umgesetzt, worauf vom Reaktionsgemisch das Äthanol mittels eines rotierenden Verdampfers abgedampft, der erhaltene Rückstand in 5 ml Äthylacetat und 1 ml Wasser aufgenommen, das erhaltene Gemisch gekühlt und dann mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, und das angesäuerte Gemisch 2-mal mit Wasser und 3-mal mit gesättigter Kochsalzslösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und filtriert und schließlich mittels eines rotierenden Verdampfers vom Lösungsmittel befreit wurde. Der erhaltene Rückstand wurde der Dünnschichtchromatographie unterworfen.

Beispiel 732: Herstellung von N-2-(l-Carboxy-3- -acetyloxy-butylthio)-propanoyl-L-prolin.

0,5 mmol der gemäß Beispiel 731 hergestellten Verbindung wurden in 1 ml Pyridin gelöst und mit 0,75 mol Essigsäureanhydrid umgesetzt. Die Beendigung der Umsetzung wurde durch Dünnschichtchromatographie bestimmt.

Beispiel 733: Herstellung von N- j_(l-Carboxy-2-benzyloxy) -äthylj-alanyl-L-prolin.

50 mmol des gemäß Beispiel 728 hergestellten N-Pyruvoyl-L-prolins wurden bei Raumtemperatur unter Rühren und in Anwesenheit von Molekularsieben mit 10 mmol des Äthylesters des O-Benzyl-serins umgesetzt, worauf der erhaltenen Lösung innerhalb 5 Stunden sehr langsam eine Lösung von 10 mml Natriumcyanoborhydrid in Äthanol zugesetzt, das Reaktionsgemisch filtriert, und vom FiItrat das Lösungsmittel mittels eines rotierenden Verdampfers abgedampft wurde. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde durch übliche Säulenchromatographie gereinigt. Durch verseifendes Abspalten der Äthylestergruppe und Ansäuern des er

haltenen Salzes wurde die genannte Verbindung erhalten. Beispiele 734 bis 751:

Wenn bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 733 statt des Äthylesters des O-Benzyl-serins der Äthylester der in

der folgenden Tabelle angegebenen Ausgangsstoffe eingesetzt wurde, wurden einige Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁ „ CH.. O f^^^j.

I 1 ^H Γ 3 κ Γ I

HC-N-CH-C-N C - COOH

COOEt

worin R. die in der folgenden Tabelle angegebene Bedeutung besitzt, erhalten, wobei gewünschtenfalls durch Verseifen des Äthylesters die freie Säure hergestellt wurde.

Tabelle

Beispiel Ausgangsstoff R₁

Nr- . ^l

Äthylester	des	O-Methyl-	CH₃OCH₂-	CH₃-	3 OCH₂-	0-C-(CH₃)
-serins
Äthylester	des	O-Äthyl-· ^;	CH₃CH₂OCH₂-	CH₃
-serins				H
			CH₃	Boc-N-(CH₂)₃-
Äthylester	des	O-tert-Butyl-
-serins			H
			Boc-N-(CH₂)₄-

Äthylester	des	N-ö -Boc-	Cbo-N-(CH₂)₄-
-ornithins			OCH₂ φ
			CH₃-CH-
Äthylester	des	N-£ -Boc-
-lysins			OC₉H, I
Äthylester -lysins	des	N- £-Cbo-	CH.-CH-
			3
Äthylester	des	O-Benzyl-
-threonins

Äthylester	des	O-Äthyl-
-threonins

74 3 Äthylester des O-t-Butyl- cjj, -threonins

Beispiel Nr.

Ausgangsstoff

Äthylester des O-Benzyl- -tyrosins

R.

φ CH₂ O'

CH₂-

Äthylester des O-Methyl- -tyrosins

Äthylester des O-Äthyl- -tyrosins

Äthylester des O-t-Butyl- -tyrosins

Äthylester des S-Benzyl- -cysteins

CH₃CH₂C^CH₂-(CH₃)₃-ϋ-Ο-φΰΗ₂-

Äthylester	des	S-Methyl-	CH₃S-CH₂-
-cysteins
Äthylester	des	S-Äthyl-	CH₃CH₂-S-CH₂-
-cysteins
Äthylester	des	S-Acetyl-	(CH₃)₂ - C -
-penicilliamins		S-C- H 0

Beispiel 752:

Die gemäß den Beispielen 733 und 737 hergestellten Verbindungen wurden in Anwesenheit von Anisol mit wasserfreiem Fluorwasserstoff umgesetzt, so daß der im Beispiel 734 aufscheinende Rest R₁ in den Rest HOCH- übergeführt wurde.

Durch die gleiche Umsetzung wurde der Rest R, in der gemäß Beispiel 738 hergestellten Verbindung in den Rest NH₂(CH₂)₃~/ der Rest R₁ in den gemäß dem Beispiel 742 und 743 hergestellten Verbindungen in den Rest OH

CH₃ -CH-

und der Rest

in den gemäß den Beispielen

und 74 5 hergestellten Verbindungen in den Rest \O

HO übergeführt.

Beispiel 753: Herstellung von N- [(1, 3-Dicarboxy)- -propylj -Alanyl-Prolin.

Eine Lösung von 50 mmol des Diäthylesters der c</-Keto- -glutarsäure und 10 mmol L-Ala-L-Pro in Äthanol wurde in Anwesenheit von Molekularsieben bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, worauf das erhaltene Gemisch innerhalb 5 Stunden langsam mit einer Lösung von IO mmol Natriumcyanoborhydrid in Äthanol versetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert, vom Filtrat das Lösungsmittel mittels eines rotierenden Verdampfers abgetrieben, der erhaltene Rückstand in 60 %iger Essigsäure gelöst, die erhaltene Lösung 2-mal mit Äthylacetat extrahiert und von der verbliebenen wässrigen Phase das Lösungsmittel durch Gefriertrocknen abgetrieben wurde. Der erhaltene Rückstand wurde durch in einer Kolonne durchgeführte Verteilungschromatographie j_Butanol/Essigsäure/H₂0 (4:1:5 Vol.-Teile)! gereinigt. Die oben genannte Verbindung wurde · durch Abspalten der als Schutzgruppe vorliegenden Äthylestergruppe von der erhaltenen Verbindung durch Verseifen erhalten.

Beispiel 754: Herstellung von N- \2-(1,2-Dicarboxy- -äthylthio)-butylj -4-keto-L-prolin.

Bei einer Temperatur von O⁰C wurde eine Lösung von 10 mmol L-4-Keto-prolin in Im-NaOH innerhalb 30 Minuten tropfenweise gesondert mit 10 mmol 2-Brombutyrylchlorid und 2 m-NaOH versetzt, worauf das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3,5 Stunden gerührt, dann auf O⁰C gekühlt, und anschließend mit kalter konzentrierter H SO. auf einen pH-Wert von 2 angesäuert wurde. Das erhaltene Gemisch wurde sodann 4-mal mit Äthylacetat extrahiert, worauf die miteinander vereinigten Extrakte mit einer Lösung von 10 mmol NaHCO^ in Wasser extrahiert wurden. Der erhaltene wässrige Extrakt wurde mehrmals mit Äthylacetat extrahiert und dann in Anwesenheit von frischem Äthylacetat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die hiebei erhaltene organische Lösung

wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO getrocknet, filtriert und im Hochvakuum vom Lösungsmittel befreit, worauf der erhaltene Rückstand in Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung bei O⁰C einer Lösung von 2-Mercapto-bernsteinsäure in Natriumäthoxid zugesetzt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde sodann unter einer Stickstoffdecke 10 Minuten bei O⁰C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösungsmittel mittels eines rotierenden Verdampfers abgedampft, der hiebei erhaltene Rückstand in H„0 gelöst, die erhaltene Lösung mit Diäthyläther extrahiert und die verbliebene wässrige Phase mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, und die angesäuerte Lösung mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die hiebei erhaltene Lösung des Produktes im Äthylacetat wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, worauf der erhaltene Rückstand durch in einer Kolonne durchgeführten Säulenchromatographie [sephadex G-25, äquilibriert und entwickelt mit Butanol/Essigsäure/H 0 (4 :1: 5)J gereinigt und so die genannte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 755: Herstellung von N- [(I-Carboxy-2-phenyl- -äthylj-alanyl-L-prolinthiosäure.

40 mmol Prolinthiophenylester wurde nach der in den Beispielen 722 und.724 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung als DCC als Kupplungsmittel mit 40 mmol Brenztraubensäure zum N-Pyruvoyl-L-prolinthiophenylester gekuppelt, worauf eine Lösung von 5 mmol L-Phenylalanin und 20 mmol des in der angegebenen Weise hergestellten N-Pyruvoyl-L-prolinthiophenylesters in Äthanol in Anwesenheit von Molekularsieben bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, dann das erhaltene Gemisch langsam innerhalb 6 Stunden mit 5 mmol Natriumcyanoborhydrid versetzt, vom nunmehr vorliegenden Gemisch die Molekularsiebe abfiltriert, vom Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrieben

und von dem als Rückstand erhaltenen Thiophenylester die Benzoylgruppe mittels NaSH in Äthanol und unter Stickstoff abgespalten wurde, womit die genannte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 756: Herstellung von N-(1-Amido-isopropyl)- -alanyl-L-prolin.

Eine Lösung von 5 mmol Leucinamid und 25 mmol des gemäß den Beispieln 722 und 724 nach der DCC-Kupplungsmethode hergestellten N-Pyruvoyl-L-prolinsin Äthanol wurde in Anwesenheit von Molekularsieben 30 Minuten gerührt und dann innerhalb 6 Stunden mit einer Lösung von 5 mmol Natriumcyanoborhydrid versetzt, worauf das erhaltene Gemisch filtriert, vom Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrieben, und aus dem Rückstand die genannte Verbindung durch Chromatographieren an mit 6 %igem Butanol ins Gleichgewicht gebrachtem und entwickeltem Sephadex LH-20 isoliert wurde.

Beispiel 757: Herstellung von N- [(1 -Carboxy-2-phenyl)- -äthylj -alanyl-L-prolinamid.

Eine Lösung von 5 mmol L-Phenylalanin und 20 mmol des entsprechend Beispiel 722 durch Kuppeln von 20 mmol Brenztraubensäure und 20 mmol L-Prolinamid hergestellten N-Pyruvoyl-L-prolinamidiin Tetrahydrofuran wurde 30 Minuten in Anwesenheit von Molekularsieben gerührt und dann innerhalb 6 Stunden langsam mit 5 mmol Natriumcyanoborhydrid versetzt, worauf das erhaltene Gemisch filtriert, vom Filtrat das Lösungsmittel abgedampft und durch Verseifen der Äthylestergruppe der als Rückstand erhaltenen Verbindung die genannte Verbindung erhalten wurde-

Beispiel 758: Herstellung von N- J2-(l-Carboxy-2- -phenyl-äthylthio)-3-benzyloxy-propanoyl] -L-prolin.

Zunächst wurde durch Bromieren von O-Benzyl-serin nach der von Testa et al. in HeIv. Chim. Acta 46, 766, 1963, beschriebenen Methode 2-Brom-3-benzyloxy-propansäure hergestellt .

Die so hergestellte Verbindung wurde nach der im Beispiel 724 beschriebenen Arbeitsweise in ihren N-Hydrocysuccinimidester übergeführt, der dann in der im Beispiel 724 beschriebenen Arbeitsweise mit dem L-Prolin- -t-butylester gekuppelt wurde. Diese Arbeitsweise ist für Dehydroprolin nicht geeignet.

Die erhaltene Verbindung wurde dann nach der in Beispiel 724 beschriebenen Arbeitsweise mit 2-Mercapto-3-phenyl- -propansäure umgesetzt, worauf aus dem Reaktionsprodukt die t-Butylester durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in Anwesenheit von Anisol abgespalten wurde. Auf diese Weise wurde die genannte Verbindung erhalten.

Beispiele 759 bis 763:

Wenn anstelle des gemäß Beispiel 758 eingesetzten O-Benzyl-serins einer der in der folgenden Tabelle angegebenen Ausgangsstoffe eingesetzt wurde, wurden eine Reihe von der allgemeinen Formel Φ

CH„ R-, 0

ι ² ι³ Ii

CH-S-CH-C-H 1 COOH

I COOH

entsprechenden Verbindungen erhalten, in welchen R₃ die in der folgenden Tabelle angegebene Bedeutung besitzt.

Tabelle

Beispiel Ausgangsstoff R,

Nr. ^J

759 O-Methyl-serin CH3O-CH0

760 O-Äthyl-serih C2H5O-CH2

761 O-Benzyl-threonin φ&^ΟΟΗ-

CH₃

762 O-Methyl-threonin CH3O-CH-

CH₃

763 O-Äthyl-threonin C₂H₅-O-CH-

CH₃

Beispiel 764:

Die gemäß den Beispielen 758 und 761 hergestellten Verbindungen wurden durch Behandlung mit wasserfreiem Fluorwasserstoff in Anwesenheit von Anisol in Verbindungen mit der Bedeutung von HOCH„- bzw. HOCH-

CH₃ für R- übergeführt.

Beispiel 765:

Nach den in der US-PS 4 204 991 beschriebenen Methoden wurden die den Serinrest enthaltenden Verbindungen gemäß den Beispielen 759 und 760 in die entsprechenden Dehydroalanin-analoga und die den Threoninrest enthaltenden Verbindungen gemäß den Beispielen 761 bis 763 in die entsprechende 2,3-bzw. 3,4-Dehydro-butansäure-analoga übergeführt.

Beispiel 766:

Beim Umsetzen der in der zweiten Stufe eines jeden der Beispiele 758 bis 763 hergestellten 2-Brom-Verbindungen mit 2-Hydroxy-3-phenyl-propansäureäthylester in Anwesenheit von 1 Äquivalent Natrium wurden den Beispielen 758 bis 763 analoge Verbindungen erhalten, in welchen die Thioätherbrücke durch einen Äthersauerstoff ersetzt ist.

Beispiel 767: Herstellung von N-(1-Äthoxycarbonyl- -äthyl) -L-alanyl-L-prolin.

50 mmol N-Pyruvoyl-L-prolin wurde mit 10 mmol des Äthylesters des Alanins umgesetzt, worauf das Reaktionsprodukt entsprechend der im Beispiel 733 beschriebenen Arbeitsweise mit 10 mmol Natriumcyanoborhydrid umgesetzt wurde. Die erhaltene Verbindung wurde in der in Beispiel 733 beschriebenen Weise abgetrennt und gereinigt.

Beispiel 768:

Die Inhibitorwirkung verschiedener Verbindungen wurde durch folgenden Versuch in vitro bestimmt. Die hiebei erhaltene I₅ -Werte sind in der folgenden Tabelle angegeben. Aus menschlichem Plasma stammendes ACE wurde in 0,05-molaren Hepes-Puffer vom pH-Wert 8,0, welcher an NaCl 0,1-molar und an Na„SO. 0,75-molar war, für die Prüfung herangezogen. Als Substrat wurde Hippuryl-His-Leu mit einer Endkonzentration

von 1.10~ -molar(Km = 2.10" -molar) zusammen mit etwa 130000 cpm/50pl [³HJHippuryl-His-Leu (25 Ci/mmol) verwendet. Das Enzym wurde in dem oben angegebenem Puffer so weit verdünnt, daß 40 ]xl des gepufferten Enzyms in der Lage waren innerhalb 15 Minuten bei 37°C 13 % des Substrats zu hydrolisieren. Zu Beginn des Versuches wurden 40 ul Enzym und 10 μΐ Puffer oder in Puffer gelöster Inhibitor 2 Minuten auf 37°C gehalten, worauf die Reaktion durch Zusetzen von 50 μΐ des Substrats eingeleitet und die erhaltene Lösung 15 Minuten auf 37°C gehalten wurde. Die Umsetzung wurde durch Zusetzen von 1 ml 0,1 m-HCl abgebrochen, worauf dem erhaltenen Gemisch 1 ml Äthylacetat zugesetzt, und das erhaltene Gemisch auf einem rotierenden Mischer bewegt., und schließlich zwecks Phasentrennung kurz zentrifugiert wurde.

550 ul der Äthylaxetatschicht wurden sodann in ein Flüssigskeitszintillationszählrohr eingebracht, welches 10 ml Riafluor (Handelsmarke der New England Nuclear Corporation, Boston, Massachusetts) enthielt. Zwecks Bestimmung der I_ -Werte wurde die bei Anwesenheit des Inhibitors in verschiedenen Konzentrationen bestimmte Enzymaktivität mit der bei Abwesenheit eines Inhibitors bestimmten Enzymaktivität verglichen, wobei die Auswertung an Hand eines Diagramms vorgenommen wurde, in welchem der Logarhithmus der Inhibitorkonzentration in Abhängigkeit von der in Prozent ausgedrückten erzielten Inhibitorwirkung dargestellt war. Der I_5Q-Wert ist jener Wert für die Inhibitorkonzentration, bei welchem die Enzymaktivität um 50 % verringert wird.

Tabelle Verbindung I₅₀

N-J3_ (1-Carboxyäthylthio)-2-D- 1,5.10~⁶molar

-methyl-propanoyl3-L-prolin

N- [2-(1-Carboxy-3-hydroxy-butylthio) - 3.10~^ömolar -propanoyl] -L-prolin

I- Β-(Tetrahydro-5-methyl-2-furanon- 1,3.10" molar

|^(yy -3-thio)-propanoylj-L-prolin

— Q N-(1-Carboxyathyl)-L-alanyl-L-prolin 8.10 molar

(bekannte Verbindung

—8 N-(1-Äthoxycarbonylr-äthyl)-L-alanyl-L- 6.10 molar .

-prolin

N- \2-(1-Carboxyäthylthio)-propanoylj-L- 4.10~ molar -prolin .

Beispiel 769: Wirkung von N-[3.-(1-Carboxyäthylthio)- -2-D-methyl-propanoylj-L-prolin bei intravenöser Verabreichung.

Ein Körpergewicht von 190 bis 290 g besitzende Ratten wurden über Nacht nüchtern gehalten und dann durch intraperitoneales Verabreichen von 50 bis 60 mg Pentobarbital pro Kilogramm anästhesiert, worauf eine Tracheostomie vorgenommen und die Tiere mechanisch beatmet wurden. Sodann wurde Angiotensin I mittels einer Kanüle in eine Femorvene injiziert und eine weitere Kanüle in eine Karotidarterie zwecks direkter Messung des arteriellen Blutdruckes eingeführt. Um Blutkoagulation zu verhindern, wurden über die Femorvene 1000 Einheiten Heparin injiziert. Der Blutdruck wurde mittels ei an einen Mehrfachschreiber angeschlossenen Druckgebers gemessen. An die Ratten wurde sodann auf dem Injektionswege Angiotensin I in einer Menge von 400 ng/kg in Form einer Lösung •in 20 pl 0,9 Gew.%iger Kochsalzlösung, also in einer Menge verabreicht, die ausreicht, den mittleren arteriellen Blutdruck um etwa 53,33 mbar zu erhöhen. Nachdem eine Ratte auf das verabreichte Angiotensin I angesprochen hatte, wurde die zu prüfende Verbindung in einer Menge von 20 pmol/kg in Form einer Lösung in 0,15 ml Wasser und 10 pl ln-NaHCO_-Lösung intravenös verabreicht. Der Einfluß des in einer Menge von

\J W

ng/kg verabreichten Angiotensin I auf den mittleren arteriellen Blutdruck wurde in bestimmten Zeitabständen gemessen, wobei die unten stehenden Ergebnisse erhalten wurden.

Zeit nach Verabreichung Blutdruck nach Verabreichung von

400 ng/kg Angiotensin I (in % des Vergleichsversuchs)

-5 100 % (53,33 mbar) +2 67,5

8 62,5

15 37,5

21 37,5

Ohne aus dem Rahmen der Erfindung zu treten, können zahlreiche Abänderungen der im einzelnen gebrachten Ausführungsformen der Erfindung getroffen werden.

Patentansprüche:

1981 09 09 sm

Claims

Patentansprüche : χ und y 0 oder 1 bedeuten, X für S, 0 oder N-R_ mit der Bedeutung von -H oder -CH^ für Rq darstellt, m O oder.1 ist, und R, für H, CH3, F, Cl oder Br steht, . R„ für eine Gruppe der Formel -COOH,-CH2COOH,-COSH,-CH2COSH, -CH7SH7-CH-CH2SH oder ein physiologisch annehmbares und nicht- -toxisches Salz dieser Gruppen, für eine Gruppe der Formel -COOY,-CH2COOY,-COSY,-CH2COSY,-CH2SY oder CH2CH2SY mit der Bedeutung von Phenyl, Benzyl oder einer 1 bis 5 C-Atome aufweisende: Alkylgruppe für Y oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel ' ?! mit der Bedeutung von H, Phenyl, Benzyl oder einer

1 bis 5 C-Atomen, Benzyl-thiomethyl oder Dimethylaminoalkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, stehen kann,

C.falls R eine Gruppe gemäß den obigen Punkten (i) bis (xxxi) darstellt, R auch für H, geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, Phenyl, Benzyl, unsubstituiertes Aminoalkylen mit 2 bis 6 C-Atomen, Hydroxyalkylen mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxyphenyl, Phenoxyalkylen oder Benzyloxyalkylen mit 1 bis 6 C-Atomen in der Alkylengruppe, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Cycloalkylmethyl, 3-Indolyl- -phenyläthyl, Methylthioäthyl, 3-Indolyl-alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen in der Alkylgruppe, Imidazolyl, Imidazolylalkyl mit 1 bis 5 C-Atomen in der Alkylgruppe, Phenoxymethyl, Phenylthiomethyl, 4-Aminomethyl-benzyl, 2-Amino-phenäthyl, Naphtyläthyl, 4-Halogen-phenäthyl, 3,4-Dihalogen-phenäthyl oder Phenoxyphenäthyl stehen kann,

D. R₁ und R„ zusammen mit einem Rest -CH einen Lactonring der Formel

CHt : CH CH„

oder

,CH /C - 0

X/

CH₃ 0 ^N0

oder einen analogen sechs-gliedrigen Ring bilden können, wobei dann R- eine Gruppe gemäß irgend einem der obigen Punkte (i) bis (xxxi) bilden muß,

E. falls zumindest der Reste R„ und R₀ nicht Wasserstoff bedeutet oderfallsX für NR_n steht und R_n Methyl darstellt, R₁ der im obigen Punkt B angegebenen Definition entspricht oder irgend eine der Gruppen gemäß den obigen Punkten (i) bis (x) sein kann, falls R ' die oben in Punkt C angegebene Bedeutung besitzt, und

F. falls R. und R^ einen von einem anderen Rest als durch -OH disubstituierten oder monosubstituierten Rest bildet, oder falls R. und R einen anderen Rest als den Rest

rS

CH-, -N CH-, -N CH-, -N CH-, -N CH-, -N CH

und -N CH- von den oben genannten Resten bilden, R^ die

oben im Punkt B angegebene Definition annehmen kann oder, falls R-, die oben in Punkt C angegebene Bedeutung besitzt/ irgend eine der in den obigen Punkten (i) bis (x) angegebenen

Gruppen darstellen kann, ..._._

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

(R₈) _y -C^-Q , (II)

worin

Q a) für -OH, -SH oder -Nr_g-,

R, 0 I ³ Il

b) für -X-(CH„) -C-C-OH oder ein reaktionsfähiges

1 bis 5 C-Atome aufweisenden Alkylgruppe für die untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste A. und A_ steht, R₄ und R,- zusammen mit dem den Rest R. tragenden Stickstoffatom und dem den Rest R- tragenden Kohlenstoffatom einen Ring einer der Formeln

•— ^ r^ S^s\»

- N — CH -, - N'— CH-, -N-CH, - N CH- .

H -,

- N CH -, -N-

- N— CH -, - N CH

N CH - , - N — CH

-N CH-, - N CH -, - N CH -,

f l I

- N CH -, - N CH

N-NH Tos

ι w O: Or

CH-, -K CH-, -N CH-, -N CH-,

CH -, - N CH -, .- N

O -, - N CO -N CH- oder -N

bilden, der durch -OH, -OCH₃, F, -0 (θ)' , -OCH₂ ζθ\

0
-C-OY, Cl, Br, J, Phenyl, Hydroxyphenyl, -SH, SCH , -S (O

, -NHCH₃, -CH₂NH₂, -CH₃, -CH₂OH, Propyl, Guanidino,

Nitroguanidine oder Thioguanidino monosubstituiert sein kann, wobei ein 5- oder 6-gliedriger Ring durch zwei gleiche oder voneinander verschiedene Rest der Reste -OH, F, Cl, Br, J oder OCH disubstituiert sein kann.

R- für -NH₀/ -OM oder -SM steht, wobei M für H, eine Alkylgruppe

O Z

mit 1-3 C-Atomen oder irgend einen unter in Säugetieren anzutreffenden Bedingungen in vitro zur Gruppe -OH hydrolysierbaren Esterrest oder für ein ionisch gebundenes Anion eines physiologisch annehmbaren nicht-toxischen Salzes stehen kann, R₇ für H, -CH₃, Halogenmethyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl oder Mercaptomethyl steht,
R₀ H-, CH₀-, Amino, Halogenmethyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl,

O -J

Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Mercaptomethyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Cyanomethyl, Benzyl, Acetoxymethyl, CH =CH-CH„, Isobutyl, Mercaptoalkyl mit

2 hi j»

^R7 Carbonsäurederivat hievon,

c) für ein Halogen wie Cl, Br oder J oder

d) zusammen mit R₁ oder R„ für einen Oxosauerstoff steht und R-, R , R , R , R , R , X m und y die oben angegebene Bedeutung besitzen und gegebenenfalls vorhanderE weitere reaktionsfähige Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R.R,0
|4{ 5η

R-N-C-C-R, , (III)

I 6 . .

<^Rio,_x

R a^) falls Q die Bedeutung -SH oder -OH besitzt und m gleich ist 1, für

CH=C-C-² I

worin zumindest einer der Reste R, und R^ Wasserstoff bedeutet,

23 3 3 6 8

AP C 07 C/233 368/1 59 824 12

a_o) für E₅O

worin Bo, B^, Bc, Eg, Er₇, B^₀, X und m ansonst die oben angegebene Bedeutung besitzen, steht end gegebenenfalls vorhandene weitere Gruppen geschützt sind, gekuppelt viird, viobei gemäß Punkt d) in Anwesenheit eines Eeduktions mittels gearbeitet oder die entstandene Schiffsche Base reduziert raird und viobei allenfalls vorhandene Schutzgruppen gegebenenfalls abgespalten werden und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz übergeführt wird.

Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I).hergestellt wird, in welcher E^ für CH₃-, E₂ für -COOH, E₃ für Methyl, X für -S-, E^ und E₅ für

713 3 6 8 I ~¹⁵⁴~ 23.2.1982

*- ^ AP C 07 C/233 368/1

59 824 12

CH-, E₆ für -OE und m für 1 steht»

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, in welcher It₁ für 2-Bydroxypropyl, E₂ für -COOH, Eo für -CU.,

X für -S-, E₄J_- und E₅ für

«N CH-, E₆ für -OH und m für O steht»

3 bis 5 C-Atomen in der Isoalkylengruppe, Benzoylamin, Alkanoylamin mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylamid mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenylamin oder Alkylamin mit 1 bis 6 C-Atomen, darstellt.

(A) R, und R-, untereinander gleich oder voneinander verschieden sind und je für

(i) eine N-monosubstituierte Akylengruppe mit 2 bis C-Atomen und mit Benzoyl, Boc, Cbo, Tos, Formyl oder Acetyl als Substituenten am Stickstoffatom,

(ii) Hydroxyphenyl oder Hydroxyphenyl-(I bis 6 c) -_alkylen-(l bis 4 C) - hydroxyalkylen oder deren Thiolanaloge

(iii) Mercaptoalkylen mit 1 bis 6 C-Atomen,

(iv) Phenylakylen mit 1 bis 6 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenyl,

(vi) Alkylthioalkylen mit 1 bis 6 C-Atomen in der Alkyl gruppe und in.der Alkylengruppe,

(vii) Alkoxyphenyl oder Alkoxybenzyl mit 1 bis 6 C-Atome in der Alkoxygruppe, Phenoxyphenyl, Phenoxybenzyl, Benzyloxybenzyl oder Benzyloxyphenyl oder einen hiezu analog . Thioäther,

(viii) -(CH₀) - CH - CH-. mit der Bedeutung von 0 bis ζ η ι ό

ι O

(ix) eine Gruppe der allgemeinen Formel

-(CH ) COOZ oder -(CH₂) COSZ mit der Bedeutung von 0 bis 3 für ρ und der Bedeutung von H Phenyl, Benzyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder eines Anions eines physiologisch annehmbaren Salzes für Z,

(x) eine Gruppe der allgemeinen Formel

-(CH₀) - CH - CH-. oder -(CH_n) - CH - CH₀ ζ η ι J 2 η - 3

0 — C — Z C-OZ

oder -(CH.) - CH - CH-, oder -(CH_n) - CH - CH, Z Ti ό 2 η j

S —C — Z C-SZ

S A

mit der oben angegebenen Bedeutung für η und Z, (xi) eine Gruppe der allgemeinen Formel D D

HO-(CH₀) CH oder HS (CH₀) CH

zn 2 η

(xii) eine Gruppe der allgemeinen Formel

HO-(CH₂J_n-C(CH₃) ₂-, HS-(CH₂)_n-C(CH₃)₂-, -p-Hydroxyphen Yl -(CH₉) -C(CH-)-- oder p-Mercaptophenyl- (CH₀) -C (CH-J₂--mit der oben angegebenen Bedeutung für n, (xiii) eine Gruppe der allgemeinen Formel

p-Mercaptophenyl-(CH-) -CH- oder p-Hydroxyphenyl-(CH ) -CH--mit einer oder zwei Nitrogruppen oder Aminogruppen als Substituenten des Phenylringes und mit der oben angegebenen Bedeutung für n,

(xiv) eine Gruppe der allgemeinen Formel

OH SH

CH₃-(CH₂) -CH- oder CH₃-(CH ) -CH- mit der oben angegebenen Bedeutung für n,

(xv) NH -Alkylen oder NO -Alkylen mit einer Hydroxygruppe oder Mercaptogruppe als Substituenten und mit 1 bis 6 C-Atomen,

(xvi) Hydroxy- oder Mercapto-phenoxybenzyl, (xvii) eine Gruppe der all9^emeinen Formel ZO-(CH₂) -C-(CH₂)_n-, ZS (CH₂) -C-(CH₃)_r-,

0 ° 0 ' 0

NH₂- (CH₂) -C-(CH₂)_n-, NO₂(CH₃) -C-(CH₂)_n-,

O

HONH-(CH₉) -C-(CH₉) -, NH₉NH-(CH₉) -C-(CH₉) -, 2 q 2 η ζ 2 q 2 η

OO OO

ZO-C(CH₂) -i-(CH₂) _n-_; ZS-C-(CH₂) -C-(CH₂) _n- oder 0 0

NH₉CN-(CH ) -C-(CH₉) mit der Bedeutung von 1 bis 5 für q und der oben angegebenen Bedeutung für ζ und n,

(xviii) eine Gruppe:: der allgemeinen Formel OH OH

ZO-(CH₉) -CH- (CH₉) -, ZS-(CH₉) -CH-(CH₉) -, 2 q zn ζ q zn

OH OH

NH₉-(CH₉) -CH-(CH₉) -, NO₉-(CH₉) -CH-(CH₉) -., 2 ^q Zn-Z 2 q zn

QH OH

L i

ZO-(CH₉) -CH-(CH₉) -, ZS-(CH₉) -CH-(CH₉) 2q zn 2q 2n

OH OH

HONH-(CH₉) -CH-(CH₉) -, NH₉NH-(CH₉) -CH-(CH₉) zq 2n ζ 2qzn

O OH

oder NH CNH-(CH₉) -CH-(CH₉) - mit der oben angegebenen Bedeutung Z ζ q ζ Πι

für Z, q und n,

(xix) eine Gruppe der allgemeinen Formel 0 OH

G-NH-(CH J-C-(CK₉) -, G-NH(CH₉) -CH- (CH₉) -, 2q zn 2q 2n

0 OH

G-(CH₉)^-C-(CH₉) -, G-(CH₉) -CH-(CH₉) -, 2q2n zq 2n

NH₉-C- (CH₉) -C- (CH₉) - oder NH₉-C-(CH₉)^-CH-(CH₉) 2 κ 2- q β 2n 2 2q zn

0 0

mit der Bedeutung einer Alkacyl- oder Alkacyloxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, einer Benzoyl- oder Benzoyloxygruppe, oder einer Phenylalkycal- oder Phenylalkacyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen in der Alkacylgruppe und in der Alkacyloxygruppe für G und mit der oben angegebenen Bedeutung für q und n. (xx) eine Gruppe der allgemeinen Formel

0 OH

K-(CH₂) _n-t-(CH₂) _n- oder K-(CH₂) _n-CH-(CHJ _R-mit der oben angegebenen Bedeutung für η und der Bedeutung von

Carboxyphenyl, Aminophenyl, Nitrophenyl, Halogenphenyl, Hydroxyphenyl, Alkylthiophenyl, Alkylphenyl, Mercaptophenyl, Cyanophenyl, Mercapto-caronylphenyl, Alkylcarbonylphenyl, Alkyl-carbonyloxyphenyl, Hydrazinophenyl, Ureidophenyl, Alkylcarbonyl-aminophenyl, Alkylcarbonylthiophenyl, Alkyloxyphenyl und Hydroxyaminophenyl, worin sämtliche Alkylgruppen 1 bis 6 C-Atome besitzen, für K,

(xxi) eine Gruppe der allgemeinen Formel 0 OH

L- (CH₀) -C- (CH₉) - oder L- (CH.) -CH- (CH₉) 2n zn 2n zn

-C-(CH₀) - oder L-(CH₀) -CH-l zn zn

mit der oben angegebenen Bedeutung für η und der Bedeutung einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, welche durch bis zu zwei der Substituenten Carboxy, Amino, Nitro, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Mercaptocarbonyl, Hydroxyamino, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonylamino, Alkylcarbonylthio, Cyano, Hydrazino, Ureido und Alkyloxy, (wobei sämtliche Alkylgruppen 1 bis 6 C-Atome aufweisen können) substituiert sein kann, für L,

(xxiii) im Ring substituierte Arylgruppen, in welchen die Substituenten untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, und in welchen pro Ring bis zu 5 der Substituenten -NH₉,-OZ,-SZ, Halogen, -CH, -NO , -COOZ, -COSZ, CONH , -NHNH , Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenmethyl, Hydroxyamino, Alkylcarbonylthio, Phenoxy und Benzyloxy, worin die Alkylgruppen 1 bis 6 C-Atome aufweisen und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt , vorliegen können,

(xxv) Hydroxyaminoalkylen mit 1 bis 6 C-Atomen,

(xxvii) unsubstituiertes Phenothiazinyl, Pyrrolidinyl; Pyrrolyl, Chinolinyl, Imidazolyl, Pyridyl, Thyminyl, Benzothiazinyl, Indolyl, Thienyl, Purinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azaindolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Piperonyl, Piperazinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl oder Cytosinyl,

(xxviii) 1 bis 6 C-Atome aufweisendes und durch einen der oben unter (xxvii) angegebenen hierocyklischen Reste substituiertes Alkylen oder Alkenyl,

(xxix) eine Gruppe gemäß den obigen Punkten (xxvii) oder (xxviii), welche am heterocyklischen Ring bis zu 4 untereinander .gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten -OZ, -SZ, -COOZ, -NO , -NH-, -COSZ, Halogen, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenmethyl, Cyano, CONH , Alkyl,Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyl-amino, Alkylcarbonylthio,

Phenoxy, Benzyloxy, -NHC-NH , -NHNH und/oder HONH- , worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, aufweisen,

(xxx) eine Gruppe gemäß den obigen Punkten (xxvii), (xxviii) oder (xxix)/ welche an eine Valenz eines in Ätherkonfiguration vorliegenden -0- oder -S- gebunden ist und

Befalls R₁ eine Gruppe gemäß den obigen Punkten (xi) bis (xxxi) darstellt, R auch für H, geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Phenyl, -OH, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen, Benzyloxy, Benzyloxyalkylen oder Phenoxyalkylen mit 1 bis 5 C-Atomen in der Alkenylgruppe, Alkoxyalkylen mit 1 bis 5 C-Atomen in der Alkoxy und der Alkylengruppe, Aminoalkylen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkenyl mit 1 bis C-Atomen, Benzyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Mercaptoalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Histidinyl, Halogenalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, 4-Aminomethyl-benzyl, Acetamidoalkyl mit

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine V_Qrbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt nird, in welcher IL und E₂ zusammen den Eest

HC CH-

²I I

^ ^O ^ ^ O bilden, E₃ für -CH₃ und X für -S- steht, Eu und E₁- gemeinsam den Eest

CH- bilden, E₆ für -OH steht und m für O steht.

5· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt isird, in welcher E^ für -CHo-, E₂ für -COOC₂Hc, X für -NH-, Ε- für CHo-, K4. und E^ für

-N CH-, E₆ für -OH und m für O steht.

-154a- 23.2.1982

AP C 07 C/233 368/1 59 824 12

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt viird, in welcher IL für CBU-, IU für

-COOH₉ R₃ für CEU, X für -S-, IL und Ec für

OH ^j .^J ^ ^

CH-, E₆ für -OH und m für 0 steht.

Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrens schritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, in welcher R- für Benzyl, E₂ für -COOH, E. für-H, X für -0-, IL^ und E₅ für

CH-, E₆ für -OH und α für 0 steht.