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DD207203A1 - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF EPOXYPROPYL ETHERS - Google Patents

PROCESS FOR THE PRODUCTION OF EPOXYPROPYL ETHERS Download PDF

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DD207203A1
DD207203A1 DD24092382A DD24092382A DD207203A1 DD 207203 A1 DD207203 A1 DD 207203A1 DD 24092382 A DD24092382 A DD 24092382A DD 24092382 A DD24092382 A DD 24092382A DD 207203 A1 DD207203 A1 DD 207203A1
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epichlorohydrin
general formula
radical
points
reaction
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DD24092382A
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Inventor
Peter Meisel
Egon Kretzschmar
Gunter Laban
Original Assignee
Peter Meisel
Egon Kretzschmar
Gunter Laban
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Abstract

Epoxyprophylether der allgemeinen Formel I koennen vorteilhaft dadurch hergestellt werden, dass man die entsprechenden Alkohole der allgemeinen Formel IV in einem inerten organischen Loesungsmittel in Gegenwart konzentrierter waessriger Alkalilauge und in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators mit epichlorhydrin umsetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen Zwischenprodukte, insbesondere fuer Arzneimittel, dar.Epoxy propyl ethers of the general formula I can advantageously be prepared by reacting the corresponding alcohols of the general formula IV in an inert organic solvent in the presence of concentrated aqueous alkali metal hydroxide solution and in the presence of a phase transfer catalyst with epichlorohydrin. The compounds of the general formula I are intermediates, in particular for pharmaceuticals.

Description

-Ί--Ί-

Titel der ErfindungTitle of the invention

Verfahren zur Herstellung von EpoxypropylethernProcess for the preparation of epoxypropyl ethers

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Epoxypropylethern der allgemeinen Formel I, in welcher R1 einen der Reste der allgemeinen Formeln II oder III bedeutet, wobei R2 und R^» die gleich oder verschieden sein und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen unsubstituierten oder durch einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Carbalkoxy-, Acyl-, Acylamino- oder einen Dialkylaminorest, in denen die Alkylreste jeweils 1 bis 4 C-Atome besitzen, - einen Cyanorest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe ein- oder mehrfach substituierte η Arylrest, einen Naphthylrest oder einen unsubstituierten oder im Arylring durch einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Carbalkoxy, Acyl-, Acylamino- oder einen Dialkylaminoreet, in denen die Alkylreste jeweils 1 bis 4 C-Atome besitzen, - einen Cyanorest, ein Halogenatom oder eine Hitrogruppe ein- oder mehrfach substituierten Aralkylrest mit 1 bis 2 C-Atomen in der Seitenkette, Ro auch ein Wasserstoffatom und η eine der Zahlen O, 1, 2, 3, oder 4 bedeuten können·The invention relates to a novel process for the preparation of Epoxypropylethern of the general formula I, in which R 1 is one of the radicals of the general formulas II or III, where R 2 and R ^ »be the same or different and a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 4 C atoms, an unsubstituted or by an alkyl, alkoxy, alkylthio, carbalkoxy, acyl, acylamino or dialkylamino radical in which the alkyl radicals each have 1 to 4 carbon atoms, - a cyano radical, a Halogen atom or a nitro group mono- or polysubstituted η aryl radical, a naphthyl radical or an unsubstituted or in the aryl ring by an alkyl, alkoxy, alkylthio, carbalkoxy, acyl, acylamino or a Dialkylaminoreet in which the alkyl radicals in each case 1 to 4 C atoms have, - a cyano radical, a halogen atom or a thio group, a mono- or polysubstituted aralkyl radical having 1 to 2 C atoms in the side chain, Ro also a hydrogen atom and η one of the numbers O, 1, 2, 3, or 4 can mean

Diese Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte fUr Arzneimittel, u.a« zur Herstellung von Antiallergika, Antihypertensiva, Antiarrhythmika, Lokalanästhetika und Anaigetika dar·These compounds are valuable intermediates for drugs, including the manufacture of antiallergic drugs, antihypertensives, antiarrhythmics, local anesthetics and anaesthetics.

- 2 Charakteristik der bekannten technischen Lösungen- 2 Characteristics of the known technical solutions

Die Umsetzung der wasserlöslichen Phenolate (Phenol und Natronlauge) mit Epichlorhydrin bereitet im allgemeinen keine Schwierigkeiten· Diese ergeben sich jedoch bei Umsetzungen von Aralkylalkoholen mit Epichlorhydrin·The reaction of the water-soluble phenolates (phenol and sodium hydroxide solution) with epichlorohydrin generally presents no difficulties. However, these occur in reactions of aralkyl alcohols with epichlorohydrin.

Zunächst muß das entsprechende Metallalkoholate z· B« mit den nicht ungefährlichen Alkalimetallen unter Wasserstoff entwicklung in Lösungsmitteln (z. B· DD-PS 56 533) bei Reaktionszeiten von 3 bis 4 Stunden und hohen Temperaturen oder mit anderen niederen Alkoholaten hergestellt werden· Danach erfolgt in langen Reaktionszeiten (bis 20 Stunden) die Umsetzung mit Epichlorhydrin zu den E poxy pro py le them ·First, the corresponding metal alcoholates must be prepared with the non-hazardous alkali metals under hydrogen evolution in solvents (eg DD-PS 56 533) at reaction times of 3 to 4 hours and at high temperatures or with other lower alkoxides in long reaction times (up to 20 hours), the reaction with epichlorohydrin to the epoxy per py le them ·

M. M. Baizer (J. Org. Chem. 22 (1957), S· 1535) gibt für die Umsetzung von Benzylalkoholat mit Epichlorhydrin eine Ausbeute von 17»3 % an.M. M. Baizer (J. Org. Chem. 22 (1957), p. 1535) indicates a yield of 17-3% for the reaction of benzyl alcoholate with epichlorohydrin.

V· Petrow (J. Pharmacy and pharmakology 8, 666 (1956)) beschreibt die Umsetzung von Diphenylcarbinolat mit Epichlorhydrin in Benzen mit nur 40 % Ausbeute. Deshalb wurde in diesem Pail ein mehrstufiges Verfahren benutzt. Uach der Synthese der entsprechenden Allylverbindung aus Diphenylcarbinol und Allylbromid folgt eine Oxydation mit nicht ungefährlichen Perbenzoesäuren zum 1-Diphenylmethoxy-2,3-epoxypropan. Jedoch ist diese Methode nicht allgemein anwendbar·V Petrov (J. Pharmacy and Pharmacology 8, 666 (1956)) describes the reaction of diphenylcarbinolate with epichlorohydrin in benzene in only 40 % yield. Therefore, a multi-step process was used in this Pail. Following the synthesis of the corresponding allyl compound from diphenylcarbinol and allyl bromide, oxidation with non-hazardous perbenzoic acids is followed by 1-diphenylmethoxy-2,3-epoxypropane. However, this method is not generally applicable ·

Ziel der ErfindungObject of the invention

Durch die Erfindung wird es möglich, aus den genannten Alkoholen der Formel IV und Epichlorhydrin in einer Stufe die Epoxypropylether der allgemeinen Formel I aufThe invention makes it possible, from the above-mentioned alcohols of the formula IV and epichlorohydrin in one step, the epoxypropyl ether of the general formula I.

einfache Weise bei kurzen Reaktionszeiten und in guten Ausbeuten herzustellen, ohne daß die übliche Alkoholatzwisehenstufe dargestellt werden muß«easy to produce in short reaction times and in good yields, without the usual Alkoholatzwisehenstufe must be displayed «

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf einfache Weise mit kurzen Reaktionszeiten in einer Stufe aus den entsprechenden Alkoholen und Epichlorhydrin in hohen Ausbeuten herzustellen·The object of the invention is to prepare the compounds of general formula I in high yields in a simple manner with short reaction times in one stage from the corresponding alcohols and epichlorohydrin.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man einen Alkohol der allgemeinen Formel IV, worin R* einen der Reste der allgemeinen Formeln II oder III bedeutet, in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart konzentrierter wäßriger Alkalilauge und in Gegenwart eines Fhasentransferkatalysators mit Epichlorhydrin umsetzt«According to the present invention, this is achieved by reacting an alcohol of the general formula IV in which R * is one of the radicals of the general formulas II or III in inert organic solvents in the presence of concentrated aqueous alkali metal hydroxide solution and in the presence of a phase-transfer catalyst with epichlorohydrin.

Zweckmäßigerweise wird dabei so verfahren, daß man den Alkohol der allgemeinen Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel mit konzentrierter wäßriger Alkalilauge versetzt und rUhrt· Zu diesem Zweiphasensystem gibt man einen Pha8entran8ferkatalysator und das Epichlorhydrin hinzu·It is expediently carried out by mixing and stirring the alcohol of the general formula IV in an inert organic solvent with concentrated aqueous alkali lye. To this two-phase system, a phthalocyanine catalyst and the epichlorohydrin are added.

Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen oder Xylen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid ·Suitable inert organic solvents are, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride.

Das Epichlorhydrin kann sowohl in äquimolaren Mengen, als auch im Überschuß eingesetzt werden·The epichlorohydrin can be used both in equimolar amounts and in excess.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 1000C, vorzugsweise bei 500C, durchgeführt·The reaction is carried out at temperatures between room temperature and 100 ° C., preferably at 50 ° C.

Als phasentranferkatalyeatoren eignen eich quartäre Ammonium- bzw· Phosphoniumverbindungen oder auch Kronenether·Quaternary ammonium or phosphonium compounds or crown ethers are suitable as phase transfer catalates.

Nach beendeter Reaktion werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus der abgetrennten organischen Phase durch entsprechende Aufarbeitung in guten Ausbeuten und hoher Reinheit isoliert·After completion of the reaction, the compounds of general formula I are isolated from the separated organic phase by appropriate workup in good yields and high purity.

Beispiel TExample T

(І) 1-(2-phenethoxy)-2.3-е poxy-pro pan(І) 1- (2-phenethoxy) -2.3-еpoxy-per pan

244 g 2-phenethylalkohol werden in 1,2 1 Toluen gelöst und unter Rühren mit 0,8 1 konzentrierter Natronlauge (45%ig) versetzt· Dazu gibt man unter weiterem Rühren 15 g einer 50%igen Lesung eines handelsüblichen Alkyldimethylbenzylammoniumchlorides und 555 g Epichlorhydrin in einem Guß zu·244 g of 2-phenethyl alcohol are dissolved in 1.2 l of toluene and admixed with 0.8 l of concentrated sodium hydroxide solution (45% strength) while stirring. 15 g of a 50% reading of a commercially available alkyldimethylbenzylammonium chloride and 555 g of epichlorohydrin are added with further stirring in one piece ·

Man läßt 3 Stunden bei einer Innentemperatur von 500C rühren· Danach wird die organische Schicht abgetrennt, mit 400 ml Wasser auegerührt und eingeengt. Der ölige Rückstand destilliert im Vakuum von 1 Torr bei 90-1000C. Ausbeute: 242,4 g (68 % der Theorie) C11H1^O2 The mixture is left for 3 hours at an internal temperature of 50 0 C to stir · Thereafter, the organic layer is separated, auegerührt with 400 ml of water and concentrated. The oily residue is distilled under vacuum of 1 torr at 90-100 0 C. Yield: 242.4 g (68% of theory) C 11 H 12 O

Beispiel 2Example 2

(±) i-(Diphenylmethoxy)-2,3-еpoxy-propan(±) i- (diphenylmethoxy) -2,3-epoxypropane

92 g Benzhydrol, 250 ml Methylenchlorid, 250 ml konzentrierte Natronlauge, 3g Benzyltriethylammoniumchlorid (TEBA) und 139 g Epichlorhydrin werden 5 Stunden unter Rührung und Rückfluß gehalten· Nach dem Abtrennen der organischen Schicht wird diese mit 200 ml Wasser auegerührt und eingeengt. Der ölige Rückstand destilliert im Vakuum von 1 Torr bei 135-1450C.92 g of benzhydrol, 250 ml of methylene chloride, 250 ml of concentrated sodium hydroxide solution, 3 g of benzyltriethylammonium chloride (TEBA) and 139 g of epichlorohydrin are stirred and refluxed for 5 hours. After separating the organic layer, it is stirred with 200 ml of water and concentrated. The oily residue is distilled under vacuum of 1 Torr at 135-145 0 C.

- 5 Ausbeute: 96 g (80 % der Theorie) Fp. 490C C16H16°2- 5 Yield: 96 g (80 % of theory) mp. 49 0 C C 16 H 16 ° 2

Beispiel 3Example 3

(-) 1-(Phenylmethoxy)-2,3 -epoxy-propan(-) 1- (phenylmethoxy) -2,3-epoxypropane

Das Gemisch von 54 g Benzylalkohol, 240 ml Toluen, 160 ml konzentrierterUatronlauge, 3 ml einer 5C#igen Lösung eines handelsüblichen Alkyldimethylbenzylainmoniumchlorides und 139 g Epichlorhydrin läßt man 4,5 Stunden bei 500C rühren. Die anorganische wäßrige Schicht wird abgetrennt. Die verbleibende organische Phase rtihrt man mit 200 ml Wasser aus, trennt und engt die organische Phase ein. Der ölige Rückstand destilliert im Vakuum von 1 Torr zwischen 103 und 1080CThe mixture of 54 g of benzyl alcohol, 240 ml toluene, 160 ml konzentrierterUatronlauge, 3 ml of a solution of a # 5C commercial Alkyldimethylbenzylainmoniumchlorides and 139 g of epichlorohydrin is stirred for 4.5 hours at 50 0 C. The inorganic aqueous layer is separated. The remaining organic phase is rtihrt with 200 ml of water, and the organic phase is separated and concentrated. The oily residue is distilled in vacuo of 1 Torr between 103 and 108 0 C.

Ausbeute: 69,7 g ( 85 % der Theorie) C12H12°2Yield: 69.7 g (85% of theory) C 12 H 12 ° 2

Beispiel 4Example 4

Analog den Beispielen 1 bis 3 wurden folgende Verbindungen hergestellt:Analogously to Examples 1 to 3, the following compounds were prepared:

- ( OH2 )n -0- CH2 - CH - CH2 R3- (OH 2 ) n -O- CH 2 - CH - CH 2 R 3

Nr,No, > Ro> Ro ьь ηη Summen formelBuzzing formula Vak/Kp°CVak / Kp ° C Auab.AUAB. 11 O6HO 6 H CH3 CH 3 00 C11H14O2 C 11 H 14 O 2 1/82-951 / 82-95 5555 22 4-P-C6H4-4-PC 6 H 4 - сн3 сн 3 00 C11H13PO2 C 11 H 13 PO 2 1/88-1001 / 88-100 8181 33 4-P-C6H4-CH2-4-PC 6 H 4 -CH 2 - HH 00 C11H13PO2 C 11 H 13 PO 2 1/130-1381 / 130-138 7676 4 54 5 4-Cl-C6H4-CH2- 2-CH3-C6H4-CH2-4-Cl-C 6 H 4 -CH 2 - 2-CH 3 -C 6 H 4 -CH 2 - H HH H 0 00 0 П TJ ΓΊ Π C11H13CiU2 C12H16O2 П TJ ΓΊ Π C 11 H 13 CiU 2 C 12 H 16 O 2 1/110-122 1/90*1101 / 110-122 1/90 * 110 62 7862 78 66 3-CH3-C 6н4-сн2-3-CH 3 -C 6 н 4 -syno 2 - HH 00 C12H16O2 C 12 H 16 O 2 1/90-1101 / 90-110 8080 77 4-CH3-C6H4-CH2-4-CH 3 -C 6 H 4 -CH 2 - HH 00 C12H16O2 C 12 H 16 O 2 1/90-1101 / 90-110 7979 8 98 9 2-CH3O-C6H4-CH2- 4-CH3-O-C6H4-CH2-2-CH 3 OC 6 H 4 -CH 2 - 4 -CH 3 -OC 6 H 4 -CH 2 - H HH H 0 00 0 °12Η16°3 С12Н16°3° 12 Η 16 ° 3 С 12 Н 16 ° 3 1/90-100 1/135-1451 / 90-100 1 / 135-145 72 6672 66 1010 C6H5-C 6 H 5 - HH 22 C12H16O2 C 12 H 16 O 2 1/85-951 / 85-95 7474 1111 С6Н5" С 6 Н 5 " HH 33 C13H18O2 C 13 H 18 O 2 1/100-1201 / 100-120 7575 1212 HH 11 С15Н16°2 С 15 Н 16 ° 2 1/155-1701 / 155-170 5353 Beispiel 5Example 5

(-) 1-(3-Phenyl-2-pro penyloxy)-2,3-e poxypro pan(-) 1 - (3-phenyl-2-propenyloxy) -2,3-e-poxypro pan

53,6 g Zimtalkohol, 240 ml Toluen, I60 ml konzentrierte Natronlauge und 3 ml einer 50%igen Lösung einea Alkyldimethylammoniumchlorides werden gerührt· Dazu gibt man 148 g Epichlorhydrin und läßt 4 Stunden bei 500C rühren, Nach Schichtentrennung wäscht man die organische Phase mit 400 ml Wasser und engt ein· Der flüssige Rückstand destilliert im Vakuum von 1 Torr bei 133 - 137 0C· Ausbeute: 54 g (71 % der Theorie) C12H14°253.6 g of cinnamyl alcohol, 240 ml of toluene, I60 ml of concentrated sodium hydroxide solution and 3 ml of a 50% solution Onea Alkyldimethylammoniumchlorides are stirred · To this is added 148 g of epichlorohydrin and stirred for 4 hours at 50 0 C to stir After layer separation, the organic phase is washed with 400 ml of water and a · the liquid residue concentrated distilled under vacuum of 1 torr at 133-137 0 C · yield: 54 g (71% of theory) C 12 H 14 ° 2

R1 - (CHg)n - О - CH2 - CH - CH2 R 1 - (CH 2 ) n - 0 - CH 2 - CH - CH 2

CH -CH -

IIII

C-C-

IIIIII

R1 - (СН2)пГ ОНR 1 - (СН 2 ) пГ ОН

IVIV

Claims (7)

Er f indungsans prlicheHe fndungsans prlicher 1. Verfahren zur Herstellung von Epoxypropylethern der allgemeinen Formel I, in welcher R1 einen der Reste der allgemeinen Formeln II oder III bedeutet, wobei R2 und R-j, die gleich oder verschieden sein und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen unsubstituierten oder durch einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Carbalkoxy-, Acyl-, Acylamino- oder einen Dialkylaminorest, in denen die Alkylreste jeweils 1 bis 4 C-Atome besitzen, - einen Cyanorest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe ein- oder mehrfach substituierten Arylreat, einen Naphthylrest oder einen unsubstituierten oder im Arylring durch einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Carbalkoxy, Acyl-, Acylamino- oder einen Dialkylaminorest, in denen die Alkylrecte jeweils 1 bis 4 C-Atome besitzen, - einen Cyanorest, ein Halogenatom oder eine Hitrogruppe ein- oder mehrfach substituierten Aralkylrest mit 1 bis 2 C-Atomen in der Seitenkette fFU auch ein Wasserstoffatom und η eine der Zahlen 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten können durch Umsetzung von Alkoholen der allgemeinen Formel IV, worin R2 und R, die oben genannte Bedeutung besitzen, mit Epichlorhydrin, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol der allgemeinen Formel IV in ' inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart konzentrierter wäßriger Alkalilauge und in Gegenwart eines phasentransferkatalysators mit Epichlorhydrin umsetzt.1. A process for preparing epoxypropyl ethers of the general formula I, in which R 1 is one of the radicals of the general formulas II or III, where R 2 and R j, which may be identical or different, and a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 C Atoms, an unsubstituted or by an alkyl, alkoxy, alkylthio, carbalkoxy, acyl, acylamino or dialkylamino radical in which the alkyl radicals each have 1 to 4 carbon atoms, - a cyano radical, a halogen atom or a nitro group mono- or polysubstituted aryl, naphthyl or unsubstituted or in the aryl ring by an alkyl, alkoxy, alkylthio, carbalkoxy, acyl, acylamino or a dialkylamino radical in which the Alkylrecte each have 1 to 4 carbon atoms, a cyano radical, a halogen atom or a thio group which is monosubstituted or polysubstituted aralkyl radical having 1 to 2 C atoms in the side chain f FU is also a hydrogen atom and η is one of the numbers 0, 1, 2, 3 or 4 can mean by reaction of alcohols of the general formula IV, wherein R 2 and R, have the abovementioned meaning, with epichlorohydrin, characterized in that an alcohol of the general formula IV in 'inert organic solvents in the presence of concentrated aqueous alkali and in Presence of a phase transfer catalyst reacts with epichlorohydrin. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Alkohol der allgemeinen Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel mit konzentrierter wäßriger Alkalilauge versetzt und rUhrt und zu dem erhaltenen Zweiphasensystem einen phaaentransferkatalysator und das Epichlorhydrin zugibt·2. The method according to item 1, characterized in that the alcohol of the general formula IV is added in an inert organic solvent with concentrated aqueous alkali solution and stirred and added to the resulting two-phase system, a phaaentransferkatalysator and the epichlorohydrin · 3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als inerte organische Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen oder Xylen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid verwendet·3. Process according to items 1 and 2, characterized in that aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride are used as inert organic solvents. 4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Epichlorhydrin im Überschuß einsetzt· 4. Method according to points 1 to 3, characterized in that one uses the epichlorohydrin in excess · 5· Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 1000C durchgeführt wird.5 · Method according to points 1 to 4, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between room temperature and 100 0 C. 6· Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeich
wird.
6 · Method according to points 1 to 5, characterized gekennzeich
becomes.
zeichnet, daß die Umsetzung bei etwa 500C durchgeführtcharacterized in that the reaction is carried out at about 50 0 C.
7. Verfahren nach den Punkten 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Phasentransferkatalysatoren quartäre Ammonium- oder phospho-.aium-Verbindungen oder Kronenether eingesetzt werden·7. The method according to points 1 to 6, characterized in that are used as phase transfer catalysts quaternary ammonium or phospho-.aium compounds or crown ethers · Hierzu !Seite FormelnFor this purpose! Page formulas
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