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DD154899A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARDENOLIDE AND BUFADIENOLIDE-14 BETA-O-URETHANES - Google Patents

PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARDENOLIDE AND BUFADIENOLIDE-14 BETA-O-URETHANES Download PDF

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DD154899A1
DD154899A1 DD22560980A DD22560980A DD154899A1 DD 154899 A1 DD154899 A1 DD 154899A1 DD 22560980 A DD22560980 A DD 22560980A DD 22560980 A DD22560980 A DD 22560980A DD 154899 A1 DD154899 A1 DD 154899A1
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
bufadienolide
beta
urethanes
preparation
urethane
Prior art date
Application number
DD22560980A
Other languages
German (de)
Inventor
Rudolf Megges
Ingrid Eschholz
Rainer Hintsche
Renate Schwensow
Original Assignee
Rudolf Megges
Ingrid Eschholz
Rainer Hintsche
Renate Schwensow
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Publication date
Application filed by Rudolf Megges, Ingrid Eschholz, Rainer Hintsche, Renate Schwensow filed Critical Rudolf Megges
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung hat das Ziel, ein Verfahren zur Herstellung von herzwirksamen 14beta-O-Urethanen von Cardenoliden und Bufadienoliden zu entwickeln. Das erfindungsgemaesse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 14beta-OH-Cardenolide oder -Bufadienolide mit einem relativen Isocyanat in einem inerten Loesungsmittel umgesetzt werden, nachdem sonstige OH-Gruppen im Molekuel - soweit sie nicht in ein Urethan ueberfuehrt werden sollen - in an sich bekannter Weise geschuetzt wurden. Das Verfahren fuehrt in guter Ausbeute z.B. zu 3-Acetyl-digitoxigenin-14beta-O-(N-trichloracetyl)-urethan.The invention aims to develop a process for the preparation of cardiac active 14beta-O-urethanes of cardenolides and bufadienolides. The inventive method is characterized in that 14beta-OH-cardenolides or -Bufadienolide be reacted with a relative isocyanate in an inert solvent, after other OH groups in the molecule - as far as they are not to be converted into a urethane - in a conventional manner were protected. The process results in good yield e.g. to 3-acetyl-digitoxigenin-14beta-O- (N-trichloroacetyl) urethane.

Description

-ι-- 2 2 5 6 03-ι-- 2 2 5 6 03

R. Megges I. Eschholz R. Hintsche R. SchwensowR. Megges I. Eschholz R. Hintsche R. Schwensow

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON CARDSNOLID- UND BUFADIENOLID- 14ß-0-URETHANSN ; PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARDSNOLIDE AND BUFADIENOLIDE 14ß-0- URETHANSN ;

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cardenolid- und Bufadienolid-i4ß-0- urethanen der allgemeinen Formel I (s.Anlage).The invention relates to a process for the preparation of cardenolide and Bufadienolid-i4ß-0 urethanes of general formula I (s.Anlage).

Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.Field of application of the invention is the pharmaceutical industry.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Verbindungen der Formel I sind bisher unbekannt. Bekannt sind lediglich analoge Vsrbindungen:ein Cyclocarbonat eines 7ß»i4ß-0H- Cardenolides (J.pharmac.Soc.Jap.>8j[,8O5(196i)) bzw. Cyclosulfite, Cycloborate und Cycloaryl- sowie Cyclodiarylborate von 7ß, I4ß- OH- und I4ß, I6ß-OH-Cardenoliden (HeIv.Chim.Acta 44,1063(1961), WP 77489, Coll.Czech. Chem.Commun. 22,2985(1962), J.Chromatog.,154, 197(1978),ibid.1^,169 (1978). Daneben ist die Acetylierung der I4ß- OH -Grupp© bekannt:Compounds of the formula I are hitherto unknown. Known are only analogous Vsrbindungen: a cyclocarbonate of a 7ß »i4ß-0H- Cardenolides (J.Pharmac.Soc.Jap. > 8j [, 8O5 (196i)) or Cyclosulfite, Cycloborate and Cycloaryl- and Cyclodiarylborate of 7ß, I4ß- OH and I4ß, I6ß-OH-Cardenoliden (HeIv.Chim.Acta 44, 1063 (1961), WP 77489, Coll.Czech Chem.Commun. 22, 2985 (1962), J. Chromatog., 154, 197 (1978 ), ibid., 169 (1978). In addition, the acetylation of the I4β-OH group © is known:

a) durch Einsatz von 4-N-Dimethylaminopyridin als Katalysator unter gleichzeitiger Umsetzung am Butenolidring (WP 94616)a) by using 4-N-dimethylaminopyridine as catalyst with simultaneous reaction at the butenolide ring (WP 94616)

b) durch Umsetzung mit Acetonenolacetat unter Säurekatalyse (WP 116614),b) by reaction with acetoneol acetate under acid catalysis (WP 116614),

Ziel der ErfindungObject of the invention

Die Erfindung hat das Ziel, ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I zu finden.The invention has the aim of finding a preparation process for compounds of general formula I.

Darlegung des Wesens der Erfindung Explanation of the essence of the invention

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem reaktiven Isocyanat R - NCO* (III). R ist dabei ein Rest mit starkem— I- Effekt wie z.B. CC1J20-, ClSOp- oder Toluolsulfonyl^OH-Gruppen im Molekül von II außer I4ß-OH, die nicht in Urethane umgewandelt werden sollen, werden vor der Umsetzung in an sich bekannter Weis© geschützt durch Veresterung und/oder Verätherung und/oder KetalisierungAccording to the invention, compounds of general formula I are obtained by reacting compounds of general formula II with a reactive isocyanate R - NCO * (III). R is a radical with a strong I effect, such as CC1J20-, ClSOp- or toluenesulfonyl ^ OH groups in the molecule of II other than I4β-OH, which are not to be converted into urethanes, are protected before the reaction in a manner known per se by esterification and / or etherification and / or ketalization

_2_ 225609_ 2 _ 225609

und/oder Acetalisierung. Ggf. werden diese Schutzgruppen nach der Umsetzung teilweise oder vollständig in an sich bekannter Weise wieder abgespalten. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff, einem Halogenkohlenwasserstoff oder Geraischen davon bei Temperaturen zwischen +20 C und -70 C unter Einsatz von 1-5 Äquivalenten Isocyanat/OH-Gruppe in 5bis 15 Minuten,Die Isolierung von I erfolgt in an sich bekannter Weise durch Ausfällen und/oder Eindampfen und/oder Kristallisieren« überraschend ist bei dem Verfahrran, daß die Umsetzung rasch und trotzdem ohne Bildung von 14—Anhydroderivaten erfolgt, und daß der Lactonring oder Doppelbindungen im Molekül dabei nicht angegriffen werden. ^and / or acetalization. Possibly. these protective groups are split off after the reaction partially or completely in a conventional manner again. The reaction is carried out in an inert solvent such as a hydrocarbon, a halohydrocarbon or Geraischen thereof at temperatures between +20 C and -70 C using 1-5 equivalents of isocyanate / OH group in 5 to 15 minutes, The isolation of I takes place in known manner by precipitation and / or evaporation and / or crystallization «is surprising in the Verfahrran that the reaction is rapid and still without formation of 14-anhydro derivatives, and that the Lactonring or double bonds in the molecule are not attacked. ^

Verbindungen des Typs I wirken positiv inotrop beurteilt nach ihrer Hemmwirksamkeit im ATPase-Test (Arzneimittelforschung 14-, 1073(1964·)) oder sind als Zwischenprodukte der Synthese biologisch aktiver Verbindungen interessant.Type I compounds have a positive inotropic effect on their inhibitory activity in the ATPase assay (Arzneimittelforschung 14- , 1073 (1964)) or are of interest as intermediates in the synthesis of biologically active compounds.

Das Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele beschrieben ohne dadurch eingeschränkt zu werden.The process is described by the following examples without being limited thereby.

-3- 22 56 09-3- 22 56 09

Beispiel 1example 1

500mg 3-Acstyl-'digitoxigenin (Ha) werden in 230ml alkohol-und wasserfreiem Chloroform gelöst, die Lösung auf 70ml eingeengt und nach Kühlung mit Sis/NaCl mit 0,2ml Trichloracetylisocyanat (HIa) versetzt. Nach 15 Min. stehan bei 200C wird 3-Acetyl~digitoxigenin-i4ß-0-(N-trichloracetyl)~urethan (Ia) durch Zugabe von Pentan ausgefällt. Ausbeute :464mg Fp: 185-213°C (Zars.) NMR (CDCl,, ^): 8,50 (NH) u.a. 3190,;500 mg of 3-acyltridigoxigenin (Ha) are dissolved in 230 ml of alcoholic and anhydrous chloroform, the solution is concentrated to 70 ml and after cooling with sis / NaCl mixed with 0.2 ml of trichloroacetyl isocyanate (HIa). After 15 min. Standing at 20 0 C, 3-acetyl-digitoxigenin-i4ß-0- (N-trichloroacetyl) urethane (Ia) is precipitated by the addition of pentane. Yield: 464 mg. Fp: 185-213 ° C (Tsars.) NMR (CDCl ,, ^): 8.50 (NH) inter alia 3190;

850 (ccio850 (ccio

IR:(KBr,cm"*1): u.a. 3190,3260 (NH), 1750 (C=O), I5OO (Amid),IR: (KBr, cm -1 ): inter alia 3190.3260 (NH), 1750 (C = O), 150 (amide),

Beispiel 2 Example 2

200mg Digitoxigenin (Hb) werden analog Beispiel 1 mit 0,15ml IHa umgesatzt zu Digitoxigenin-3ß»1^ß-0-bis-(N-trichlorac$tyl)-urethan (Ib). NMR (CDCl,,, $ ); 8,59 und 8,57 (NH)200 mg of digitoxigenin (Hb) are converted analogously to Example 1 with 0.15 ml of IHa to give digitoxigenin-3β1-β-O-bis (N-trichloroacetic) urethane (Ib). NMR (CDCl ,,, $); 8.59 and 8.57 (NH)

Beispiel 3Example 3

300mg ProscillaridinA-2l3l^:-triacotat (lic) werden analog Beispiel 1 mit 0,06ml IHa umgesetzt zu Proscillaridin A-2l3l4l-triacetat-1^ß-0-(N-trichloracetyl)-urethan (Ic),300mg ProscillaridinA-2 l 3 l ^ : -triacotate (lic) are reacted analogously to Example 1 with 0.06 ml of IHa to Proscillaridin A-2 l 3 l 4 l -triacetate-1 ^ ß-0- (N-trichloroacetyl) urethane (Ic)

NMR (CDCl3,£): u.a. 8,30 (NH)NMR (CDCl 3 , £): inter alia 8.30 (NH)

Beispiel example kk

200mg Ha v/erden analog Beispiel 1 umgesetzt mit 0,05 ml Chlorsulfonylisocyanat(HIb) zu 3-Ac®tyldigitoxigenin-1zi-ß-0-(N-chlorsulfonyl)-urethan(Id).200 mg of Ha / earth analogously to Example 1 reacted with 0.05 ml of chlorosulfonyl isocyanate (HIb) to 3-Ac®tyldigitoxigenin-1 z i-ß-0- (N-chlorosulfonyl) urethane (Id).

NMR (CDCl3, <£): 8,85 (NH)NMR (CDCl3, <£): 8.85 (NH)

Beispiel 5 Example 5

200mg lö-Anhydrogitoxigenin-tetra-acetat v/erden analog Beispiel 1 in Methylenchlorid unter anfänglicher Trockeneis/Alkohol-Kühlung mit 0,03ral HIa umgesetzt zu i6-Anhydrogitoxin-tetra-acetat-i4-ß-0-(N-trichloracetyl)-urethan (Ie).200 mg of anhydrogitoxigenin tetra-acetate in vitro analogously to Example 1 in methylene chloride with initial dry ice / alcohol cooling with 0.03ral HIa converted to i6-anhydrogitoxin-tetra-acetate-i4-β-O- (N-trichloroacetyl) - urethane (Ie).

Ausbeute: VimgYield: Vimg

Fp: 171-17öOC (Zers.)Fp: 171-17o O C (Zers.)

nMR (CDCl <f): u.a. 8,16 (NH)nMR (CDCl <f): i.a. 8,16 (NH)

IR (K^r,cm"1): 3100,3200 (NH),I63O (C=O), I58O (Amid),820 (-CCl3)IR (K ^ r, cm "1): 3100.3200 (NH), I63O (C = O), I58O (amide), 820 (CCl 3)

Hierzu ein Blatt FormelnFor this a sheet of formulas

2258 092258 09

Anlag«anlag "

O-CO-NH-RO-CO-NH-R

,14, 14

: R^ = -OH,: R 1 = -OH,

1 -ONOg, AIk^l- 1 -ONOg, AIk ^ l-

(Zucker) ,n= 1-4·(Sugar), n = 1-4 ·

R1*= CCl CO-, ClSO2-, CH3C6H4SO2-, CF3CO. R17=R 1 * = CCl CO-, ClSO 2 -, CH 3 C 6 H 4 SO 2 -, CF 3 CO. R 17 =

,22, 22

R^y= -CH , -CH2OH, -CHOR ^ y = -CH, -CH 2 OH, -CHO

21a 21b 22 R und/oder R und/oder R = H, Halogen, Psaudohalogen, -0N0„21a 21b 22 R and / or R and / or R = H, halogen, psaudohalogen, -0N0 "

-OAcyl,-OAcyl,

Eine bzw. mehrere OH-Gruppen können sich an den Positionen C., C-, C,., C.., C-o, C.g, C-o befinden und können ebenso wie die OH-Gruppen an der Zuckerkette verestert und/oder veräthert und/oder acetalisiert und/oder ketalisiert sein. Ferner können im Molekül Doppelbindungen zwischen C, und C,. oder C,.,- und C^17 vorhanden sein.One or more OH groups may be located at the positions C., C, C,..., C .., Co, Cg, Co and may, like the OH groups on the sugar chain, be esterified and / or etherified and / or or acetalated and / or ketalized. Furthermore, in the molecule double bonds between C, and C ,. or C,..., and C ^ 17 are present.

II : si, aber mit 14B-0HII: si, but with 14B-0H

Claims (4)

- *- 2 2 5 6 09- * - 2 2 5 6 09 Erfindungsanspruchinvention claim 1. Verfahren zur Herstellung von 14-ß-O-itfr ethane η der Cardenolid- und1. A process for the preparation of 14-ß-O-itfr ethane η of the cardenolide and x)
Bufadienolidreihe vom Typ I dadurch gekennzeichnet, daß Cardanolide
x)
Bufadienolide series of type I characterized in that cardanolides
χ)
oder Bufadienolide vom Typ II in einem inerten Lösungsmittel mit
χ)
or Bufadienolide type II in an inert solvent with
14· x)
einem reaktiven Isocyanat R -NCO ' umgesetzt werden.
14x)
a reactive isocyanate R -NCO 'be implemented.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß OH-Gruppen im Molekül außer 14-ß-OH, die nicht in Urethane umgewandelt werden sollen, in an sich bekannter Weise geschützt werden durch Veresterung und/odsr Verätherung, und/oder Acetalisierung und/oder Realisierung und die Schutzgruppen nach der Bildung das 14-ß-O-Urethans ggf.vollständig oder teilweise in an sich bekannter Weise wieder abgespalten werden.2. The method according to item 1, characterized in that OH groups in the molecule other than 14-.beta.-OH, which are not to be converted into urethanes, are protected in a conventional manner by esterification and / or etherification, and / or acetalization and / or realization and the protective groups after the formation of the 14-.beta.-O-urethane are optionally completely or partially cleaved again in a conventional manner. 3.Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß pro OH-Gruppe 1-5 Äquivalent© Isocyanat eingesetzt werden.3.Verfahren according to item 1 and 2, characterized in that per OH group 1-5 equivalent © isocyanate are used. 4. Verfahren nach Punkt 1-3» dadurch gekennzeichnet, daß vorzugsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid als Lösungsmittel dienen, und die Umsetzung bei Temperaturen von -?0 C bis +200C erfolgt.4. The method of item 1-3 », characterized in that preferably halogenated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride serve as a solvent, and the reaction at temperatures of -? 0 C to +20 0 C takes place. siehe Anlagesee Attachment
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995008559A1 (en) * 1993-09-24 1995-03-30 The Procter & Gamble Company Novel urethane-containing aminosteroid compounds

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