DD138406B1 - PROCESS FOR PREPARING A HYPOTENSIZED HYPOTENSIVE PREPARATION FOR PARENTERAL APPLICATION - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von stabilen parenteral applizierbaren Präparaten des Dinatriumpentazyanonitrosylferrats (nachfolgend DNPF genannt).The invention relates to a process for the preparation of stable parenterally administrable preparations of disodium pentacyanonitrosylferrate (hereinafter called DNPF).
Verwendung findet die Verbindung in der Humanmedizin als ideales Hypotensivum, mit dem sich akute Hochdruckkrisen gut beherrschen lassen, sowie zur kontrollierten intraoperativen Hypotension.The compound is used in human medicine as an ideal hypotensive, with which acute hypertension crisis can be well controlled, as well as for controlled intraoperative hypotension.
Bei der Verbindung DNPF handelt es sich um das aus dem gelben Blutlaugensalz durch Einwirkung von Salpetersäure entstandene Salz:The compound DNPF is the salt formed from the yellow blood lye salt by the action of nitric acid:
In Na2CO., r *| Pe(CN)6J * 3 H2O + HNO3 *-—.* Na2 ^Fe(CN)5NOj * 2 H2OIn Na 2 CO., R * | Pe (CN) 6 J * 3 H 2 O + HNO 3 * -. * Na 2 ^ Fe (CN) 5 NO 2 * 2 H 2 O
+ KNO3 + KNO 3
In der Vergangenheit fand diese Verbindung im wesentlichen Verwendung als Reagens auf Sulfid-Ionen. Obwohl auch die blutdrucksenkende Wirkung des DNPF bereits seit langem bekannt ist, verhinderte die hohe akute Toxizität zunächst eine klinische Anwendung:In the past, this compound has found substantial use as a reagent for sulfide ions. Although the blood pressure-lowering effect of DNPF has been known for a long time, the high acute toxicity initially prevented clinical application:
LD50: 9,4 mg/kg MausLD 50 : 9.4 mg / kg mouse
20,8 mg/kg Hund 12,1 mg/kg Katze20.8 mg / kg dog 12.1 mg / kg cat
Erst intensive Untersuchungen über den Entgiftungsmechanismus im Organismus ermöglichten eine klinische Anwendung des DNPF. Im Organismus wird aus DNPF Zyanid freigesetzt, dessen Entgiftung zu Thiozyanat in Gegenwart von freiem Schwefel durch das Ferment Rhodanase erfolgt.Only intensive studies on the detoxification mechanism in the organism enabled a clinical application of DNPF. In the organism, DNPF liberates cyanide, which is detoxified to thiocyanate in the presence of free sulfur by the enzyme rhodanase.
Bei normaler Stoffwechsellage kann der Organismus auf die Weise 1 mg/kg Zyanid entgiften. Lediglich bei hoher Dosierung als Stoß reicht der im Organismus vorhandene Schwefel nicht mehr aus, um das entstehende Zyanid zu entgiften, und es treten Symptome einer Zyanidvergiftung auf.In normal metabolism, the organism can detoxify by 1 mg / kg cyanide. Only at high doses as a shock of existing sulfur in the organism is no longer sufficient to detoxify the resulting cyanide, and there are symptoms of cyanide poisoning.
Die biologische Halbwertszeit hängt stark von der applizierten Dosis ab. Tierversuche zeigten nach i. V.-Injektionen von 6,25 mg/ kg noch nach 90 Minuten einen Blutspiegel von 12,8% DNPF und eine biologische Halbwertszeit von 28 Minuten. Nach Applikation von 0,4mg/kg waren bereits nach 30 Sekunden nur noch 19% DNPF im Blut nachweisbar, und die biologische Halbwertszeit konnte mit 2,5 Minuten berechnet werden.The biological half-life strongly depends on the applied dose. Animal experiments showed after i. V. injections of 6.25 mg / kg still after 90 minutes, a blood level of 12.8% DNPF and a biological half-life of 28 minutes. After application of 0.4 mg / kg, only 19% DNPF was detectable in the blood after only 30 seconds, and the biological half-life could be calculated as 2.5 minutes.
Auf Grund dieser geringen biologischen Halbwertszeit und der niedrigen therapeutischen Dosis fand DNPF Eingang in die Humanmedizin.Because of this low biological half-life and low therapeutic dose, DNPF has found its way into human medicine.
Von Vorteil ist insbesondere die gute Steuerbarkeit der antihypertensiven Wirkung, die durch die kurze biologische Halbwertszeit bewirkt wird. Eine günstige Dosierung wurde mit 3 bis 13^g/kg mit einer Gesamtdosis von ca. 15 mg DNPF pro Patient vorgeschlagen. Die Entgiftungskapazität des menschlichen Organismus wird dabei niemals erreicht.Of particular advantage is the good controllability of the antihypertensive effect, which is caused by the short biological half-life. A favorable dosage was suggested to be 3 to 13 g / kg with a total dose of about 15 mg DNPF per patient. The detoxification capacity of the human organism is never reached.
Das Problem bei der Herstellung eines injizierbaren DNPF-Präparates besteht in der extremen Instabilität der Verbindung. Die ursprünglich gelbbraune Lösung färbt sich nach kurzer Zeit dunkelrot, grün bzw. blau, zeigt zahlreiche ungelöste Verunreinigungen und wird damit unbrauchbar. In der Literatur finden sich Angaben, wonach mit Natriumzitrat, Zitronsäure, Essigsäure, Azetat-Puffer bzw. Natriumädetat stabilisierte Lösungen unter Lichtschutz eine Haltbarkeit von 6 Monaten aufweisen.The problem with making an injectable DNPF preparation is the extreme instability of the compound. The originally yellow-brown solution turns dark red, green or blue after a short time, shows numerous unresolved impurities and thus becomes useless. Information is available in the literature according to which solutions stabilized with sodium citrate, citronic acid, acetic acid, acetate buffer or sodium diertate have a shelf life of 6 months under light protection.
Dieser Verwendbarkeitszeitraum ist für die industrielle Produktion unzureichend. Er würde die Herstellung kleinster Chargen und eine gesonderte Belieferung der Krankenhäuser bedeuten.This usability period is insufficient for industrial production. It would mean the production of very small batches and a separate supply to the hospitals.
Ziel der Erfindung ist es, ein DNPF-Präparat herzustellen, welches über einen längeren Zeitraum haltbar ist und parenteral applizierbar.The aim of the invention is to produce a DNPF preparation which is stable over a longer period and parenterally administrable.
- 2 - 207 389 Darlegung des Wesens der Erfindung- 2 - 207 389 Explanation of the essence of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein ausreichend stabiles, parenteral applizierbares Dinatriumpentazyanonitrosylferrat-Präparat herzustellen.The object of the invention is to produce a sufficiently stable, parenterally administrable disodium pentacyanonitrosylferrat preparation.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß man ein bei Zimmertemperatur über einen längeren Zeitraum haltbares parenteral applizierbares DNPF-Präparat erhält, wenn man der wäßrigen Lösung des ONPF eine Verbindung zusetzt, ausgewählt unter sauren und neutralen Aminosäuren, Natriumsalzen schwacher organischer bzw. anorganischer Säuren und/oder Mannitol, eine Lösung herstellt und diese dann lyophilisiert. Es hat sich weiterhin gezeigt, daß die Stabilität des Lyophilisates erheblich verbessert werden kann, wenn der Kaliumgehalt des eingesetzten DNPF zwischen 5 und 50mg% liegt. Das sich danach ergebende Lyophilisat ist lange Zeit haltbar und kann, nach dem Auflösen in steriler 5%iger Glukoselösung, zur parenteralen Applikation verwendet werden.According to the invention, it has been found that a parenterally administrable DNPF preparation which is stable at room temperature over a prolonged period is obtained by adding a compound selected from acidic and neutral amino acids, sodium salts of weak organic or inorganic acids and / or mannitol to the aqueous solution of ONPF , makes a solution and then lyophilized. It has also been shown that the stability of the lyophilizate can be significantly improved if the potassium content of the DNPF used is between 5 and 50 mg%. The resulting lyophilizate is stable for a long time and, after dissolution in sterile 5% glucose solution, can be used for parenteral administration.
1. 50 g Dinatriumpentazyanonitrosylferrat, dessen flammenphotometrisch bestimmter Kaliumgehalt, der durch Verunreinigungen bedingt ist, bei 5mg% liegt, werden unter Zusatz von 20g Mannitol in 11 frisch destilliertem Wasser gelöst. Die entstehende Lösung wird sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen je 1 ml in Braunglasampullen gefüllt und lyophilisiert.1. 50 g Disodiumpentazyanonitrosylferrat, whose Flammenphotometrisch certain potassium content, which is due to impurities, is 5mg%, are dissolved with the addition of 20g of mannitol in 11 freshly distilled water. The resulting solution is sterile filtered and filled under aseptic conditions 1 ml each in amber glass ampoules and lyophilized.
2. Verfahren analog Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß anstelle von Mannitol 1 g Natriumzitrat verwendet wird.2. Method analogous to Example 1 with the exception that instead of mannitol 1 g of sodium citrate is used.
3. Verfahren analog Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß zusätzlich zu der verwendeten Menge Mannitol 2 g Natriumzitrat eingesetzt wird.3. Method analogous to Example 1 with the exception that in addition to the amount of mannitol used 2 g of sodium citrate is used.
4. Verfahren analog Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß anstelle von Mannitol Aminoessigsäure verwendet wird.4. Method analogous to Example 1 with the exception that is used instead of mannitol aminoacetic acid.
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