CZ96797A3 - Nové hormonální léky a jejich použití pro nápravu oestrogenních vad - Google Patents
Nové hormonální léky a jejich použití pro nápravu oestrogenních vad Download PDFInfo
- Publication number
- CZ96797A3 CZ96797A3 CZ97967A CZ96797A CZ96797A3 CZ 96797 A3 CZ96797 A3 CZ 96797A3 CZ 97967 A CZ97967 A CZ 97967A CZ 96797 A CZ96797 A CZ 96797A CZ 96797 A3 CZ96797 A3 CZ 96797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- estradiol
- oestrogen
- ester
- combination according
- trisectional
- Prior art date
Links
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 title 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 8
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 52
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 52
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 11
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 11
- -1 estradiol ester Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 claims 7
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical class C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 claims 7
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 claims 6
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 claims 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims 2
- 229960003851 estradiol hemihydrate Drugs 0.000 claims 2
- ZVVGLAMWAQMPDR-WVEWYJOQSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol;hydrate Chemical compound O.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZVVGLAMWAQMPDR-WVEWYJOQSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 29
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 29
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 22
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 21
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 20
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 6
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 5
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 5
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N Pyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=C[N+](C[C@H](O)CC[C@H](N)C([O-])=O)=CC(O)=C1C[C@H](N)C(O)=O LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000010674 pelvic swelling Diseases 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 2
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 2
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 2
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 206010003439 Artificial menopause Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N Deoxypyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(O)=C(C[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960003575 estradiol acetate Drugs 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N estradiol group Chemical group [C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká oblasti farmaceutické chemie.
Konkrétně se týká nových farmaceutických kompozic tvořících estro-progestativní kombinaci pro nápravu estrogenové nedostatečnosti v přirozené nebo umělé menopauze.
Podstata vynálezu
Vynález se zvláště týká hormonálních estroprogestativních trisekvenčních kombinací, které jsou charakteristické tím, že jsou tvořeny jednotkovými dávkami obsahujícími pouze estrogen, jednotkovými dávkami obsahujícími kombinaci estrogenu a progestogenu a jednotkovými dávkami obsahujícími pouze excipient.
Tato kombinace je určena k podávání orální cestou a při použití oddělené formulace je možné touto cestou použít i estradiol. Je také možné použít ester estradiolu nebo produkt konjugace koňských estrogenu, to znamená přírodní estrogen.
Jako progestativa bylo použito čistého progestogenu, jako je acetát nomegestrolu. V této souvislosti lze konstatovat, že kombinace acetátu nomegestrolu neruší žádané účinky estradiolu, což umožňuje u ženy v menopauze dosažení umělého cyklu velmi dobré úrovně.
Vynález se zvláště týká nového farmaceutického estroprogestativního přípravku pro korekci estrogenové ·· ·· nedostatečnosti, který je charakteristický tím, že je tvořen třemi odlišnými typy jednotkových dávek, u nichž se předpokládá následné za sebou jdoucí použití, a to dávkou zahrnující 17P~estradiol, ester nebo produkt konjugace, dávkou zahrnující současně 17p-estradiol, ester nebo produkt konjugace a acetát nomegestrolu, a dávkou zahrnující placebo obsahující pouze excipient.
Tyto podávači jednotky jsou určeny pro podávání v následujícím pořadí:
- jednotky 17p-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace po dobu deseti po sobě jdoucích dnů
- jednotky představující kombinaci 170--estradiolu, esteru nebo produktu konjugace, acetátu nomegestrolu po dobu čtrnácti po sobě jdoucích dnů
- jednotky placeba po dobu šesti dnů
V souladu s tím budou ty jednotky, které zahrnují 17p-estradiol, ester nebo produkt konjugace, podávány ode dne 1 do dne 10, ty, které zahrnují kombinaci 17p-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace, acetátu nomegestrolu, budou podávány ode dne 11 do dne 24 a ty, které obsahují placebo ode dne 25 do dne 30.
Podle výhodného provedení jsou dávkové jednotky estradiolu obsahující aktivní látku rozvrženy po 1 až 3 mg, dávkové jednotky obsahující kombinaci 173-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace a acetátu nomegestrolu jsou pro množství 17β- estradiolu, esteru nebo produktu konjugace rozvrženy po 1 až 3 mg a pro množství acetátu nomegestrolu jsou rozvrženy po 1,5 až 6 mg. Ve výhodném provedení dávkové jednotky estradiolu obsahují 1 až 2 mg 173~estra«· ·· diolu, esteru nebo produktu konjugace a dávkové jednotky estro*-progestativní kombinace obsahují 1 až 2 mg 17p~estradiolu, esteru nebo produktu konjugace a 2,5 až 5 mg acetátu nomegestrolu. Ve zvláště výhodném provedení optimální formulace zahrnuje 1,5 mg l7p~estradiolu, esteru nebo produktu konjugace nebo kombinaci 1,5 mg 17p-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace a 3,75 mg acetátu nomegestrolu.
Tento způsob následného podávání je určen pro kompenzaci funkčních poruch ovlivněných hypoestrogenií spojenou s menopauzou nebo premenopauzou. Zvláště je určen k obnově endometriálního cyklu u žen v menopauze, zvláště těch, ošetřených 1 nebo 2 mg 170-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace.
První klinické pokusy pacientek v menopauze bylo vyšetřeno, aby se určila nejvhodnější dávka acetátu nomegestrolu (N) pro kombinaci s estradiolem pro získání menstruačních cyklů takové kvality, při které dochází k dobré luteální impregnaci sliznice děložní (endometria).
Tyto pacientky byly sledovány v 6 různých centrech a bylo jim podáváno: nejprve ve vstupní fázi po dobu 2 měsíců samotný 170-estradiol, ester nebo produkt konjugace (po 1 nebo 2 mg/den, gynekolog musel adaptovat dávkování podle klinické odezvy); poté, naslepo, po dobu 4 měsíců jedna z následujících kombinací (estradiol 10 dní, kombinace 14 následujících dní, závěr 7 dní) .
- skupina A: E2 2 mg - N 5 mg (n = 6) «· ···· • · • · * · * · · ···· , ········· — 4 — ·»·«»··· ··· · « · · · · · ···
| - skupina B: | E2 | 2 mg - N 2,5 mg | (n = 8) |
| - skupina C: | E2 | 1 mg - N 5 mg | (n = 9) |
| - skupina D: | E2 | 1 mg - N 2,5 mg | (n = 7) |
| - skupina E: | E2 | 1 mg - N 1,25 mg | (n = 5) |
(E2: 17p~estradiol N:acetát nomegestrolu)
V šesti případech bylo dávkování estradiolu změněno a lišilo se v průběhu obou fází léčení.
Byly realizovány dva histologické přístupy: jeden tradiční, spočívající v semikvantitativním způsobu rozlišení parametru estrogenizace a endometrilální lutenizace; druhý spočívající ve vyhodnocení stejných parametrů kvantitativním způsobem pomocí informačního analytického systému.
V okamžiku provádění testů nevykazovaly ženy v různých skupinách rozdíly v žádném podstatném parametru (věk, postava, hmotnost, krevní tlak a doba trvání menopauzy).
Výsledky získané pro 4 měsících postupného ošetření 17P~estradiolem/acetátem nomegestrolu, obecně nevykazovaly statisticky významné rozdíly mezi skupinami:
- nej častěji se znovu neobjevovaly návaly horka
- výskyt mastodynie častěji u dvou skupin s 2 mg estradiolu než u tří skupin s 1 mg (konkrétně 4 případy z 13 a 2 případy z 18, dva posledně jmenované ve skupině E).
- nepřítomnost bolesti při palpaci prsů, nebyly zjištěny žádné uzlíky po sledovanou dobu šesti měsíců
- návrat hemorrhagie následující po průběhu všech terapeutických cyklů s výjimkou jednoho případu ve skupině A a dvou případů ve skupině C, skupinách majících ve své • · · · • « • · kompozici 5 mg acetátu nomegestrolu. Byl sledován interval výskytu hemorrhagie po ukončeni ošetřeni, jejího trvání a intenzity.
V histologické rovině nebyl pozorován podstatný rozdíl mezí dvěma kompozicemi estrogenu a progestogenu, ale obě tyto kompozice se lišily oproti placebu existencí většího počtu endometrií z pohledu sekrece, třebaže i u skupiny, které bylo podáváno placebo, se vyskytovala u většiny proliferace endometria.
Co se týká návratů klinických příznaků hyperestrogémie (mastodynie, bolesti při palpaci prsů, otok pánevní části břicha), nebyly pozorovány podstatné rozdíly mezi těmito třemi skupinami.
Obecná tolerance byla u třech skupin stejná. Nebyly zjištěny rozdíly v hmotnosti ani v systolickém a diastolickém tlaku po třech měsících od ošetření.
Ve skupině, které bylo podáváno placebo, byl přítomen u 5 pacientek jeden nebo více nežádoucích účinků, ve skupině, které byl podáván 1 mg E2/2,5 mg NOM to bylo 6 pacientek, a ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM to byly 3 pacientky.
Co se týká lipidických parametrů, dvě progestativní kompozice ovlivňovaly významně snížení hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a lipoproteinu a (Lpa). Ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, bylo pozorováno významné zvýšení hladiny apolipoproteinu AI a zvýšení blízké statistickému významu u HDL cholesterolu. Nebyl pozorován rozdíl mezi oběma kompozicemi. Glykémie a insulinémie se nelišily významným způsobem.
·· ···· • · v ···· · · · · • · · · · * · · · • · · · · · · · · · · · • * ·<· · · · ·»·· · ·· ··· «·
Co se týče faktorů koagulace, nebyly zjištěny významné změny u volného a celkového proteinu S, antithrombinu III, fibrinogenu a fragmentu 1+2 protrombinu. Protein C mírně /
převažoval ve skupině, které bylo podáváno 1 mg E2/2,5 mg NOM, ale nelišil se významným způsobem ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM. Hladina plasminogenu byla zvýšena významným způsobem u pacientek ošetřených dvěma estroprogestativními kompozicemi.
Přestože nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly mezi různými kombinacemi ve sledovaných parametrech, ať už klinických nebo histologických, získané výsledky vedou k závěru, že skupina D vykazovala nej lepší výsledky.
Druhé klinické testy
V jiném pokusu bylo 57 pacientek náhodně rozděleno do tří skupin po 19 pacientkách, kterým bylo paralelně podáváno po 1 tabletě denně:
- tablety s 1 mg 17p-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace po dobu 24 dnů v kombinaci s 2,5 mg acetátu nomegestrolu po dobu 14 posledních dnů
- tablety s 1,5 mg 17P~estradiolu, esteru nebo produktu konjugace po dobu 24 dnů v kombinaci s 3,75 mg acetátu nomegestrolu po dobu 14 posledních dnů
- placebo
Na začátku nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi těmito třemi skupinami, co se týká věku, doby trvání menopauzy, doby trvání návalů horka, koncentrací FSH a estradiolu v plazmě.
Všechna tři ošetření byla účinná proti návalům horka, ale dvě ošetření aktivními látkami se lišila od placeba, co se týkalo účinku na intenzitu jak v 1., tak ve 3. měsíci. Naopak mezi těmito dvěma kombinacemi nebyly zjištěny významné rozdíly. Co se týkalo frekvence nočních návalů horka, existoval 1. měsíc statisticky významný rozdíl mezi skupinou, které byl podáván 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, a ostatními dvěma skupinami.
Celkové skóre symptomů klimakteria se snižovalo významným způsobem 1. nebo 3. měsíc. Existuje statisticky významný rozdíl mezí jednou každou ze dvou kombinací estroprogestogen a placebo 1. a 3. měsíc.
Na úrovni kvality cyklů nebyl rozdíl, co se týkalo frekvence hemorrhagie, spottingu nebo metrorrhagie mezi dvěma ošetřovanými skupinami. Stejné platí pro interval výskytu cyklů, jejich trváni a jejich intenzitu.
V histologické rovině nebyl pozorován podstatný rozdíl mezi dvěma kombinacemi estro-progestogen, ale obě tyto kompozice se lišily oproti placebu existencí většího počtu endometrií z pohledu sekrece, třebaže i u skupiny, které bylo podáváno placebo, se vyskytovala u většiny proliferace endometria.
Co se týká návratů klinických příznaků hyperestrogémíe (mastodynie, bolesti při palpaci prsů, otok pánevní části břicha), nebyly pozorovány podstatné rozdíly mezi těmito třemi skupinami.
Obecná snášenlivost byla u třech skupin stejná. Nebyly zjištěny rozdíly v hmotnosti ani v systolickém a diastolickém tlaku po třech měsících od ošetření.
·· ···· • ·
··· · · ♦· ··· ·· · ♦
Ve skupině, které bylo podáváno placebo, byl přítomen u 5 pacientek jeden nebo více nežádoucích účinků, ve skupině, které byl podáván 1 mg E2/2,5 mg NOM, to bylo 6 pacientek, a ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, to byly 3 pacientky.
Co se týká lipidických parametrů, dvě progestativní kompozice ovlivňovaly významně snížení hladiny celkového cholesterolu, Lpa a LDL cholesterolu. Ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, bylo pozorováno významné zvýšení hladiny apolipoproteinu AI a zvýšení blízké statistickému významu u HDL cholesterolu. Nebyl pozorován rozdíl mezi oběma kompozicemi. Glykémie a insulinémie se nelišily významným způsobem.
Co se týká faktorů koagulace, nebyly zjištěny významné změny u volného a celkového proteinu S, antithrombinu III, fibrinogenu, fragmentu 1+2 protrombinu. Protein C mírně převažoval ve skupině, které byl podáván 1 mg E2/2,5 mg NOM, ale nelišil se významným způsobem ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM. Hladina plasminogenu byla zvýšena významným způsobem u pacientek ošetřených dvěma estroprogestativními kompozicemi.
Koncentrace estradiolu v plazmě byly menší s 1 mg E2 (35 ± 6,67 pg/ml) než s 1,5 mg E2 (72,5 ± 6,74 pg/ml) . Existuje významný rozdíl (p < 0,05) mezi skupinou, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, v porovnání se skupinou, které bylo podáváno placebo, a skupinou, které bylo podáváno 1 mg E2/2,5 ml NOM; a to co se týče proteinu Sex Hormon Binding Protein: zvýšení je významnější ve skupině s vyšší dávkou.
·· · ·· · * » • · · « ·
♦ · · · • · · · • · · · · • · · ·· ··
Závěr;
Obě kompozice jsou účinné od prvního měsíce vůči symptomům klimaktéria a jejich účinek se liší od placeba. Avšak co se týče frekvence nočních návalů horka, existuje v prvním měsíci významný rozdíl mezi skupinou se silnými dávkami a dvěma zbývajícími skupinami.
Co se týká snášenlivosti gynekologické (mastodynie, kvality a pravidelnosti cyklu) a obecné (hmotnost a krevní tlak), nebyly mezi těmito třemi skupinami zaznamenány žádné rozdíly.
Třetí série testů;
V třetí sérii klinických testů byly prováděny srovnávací studie terapeutické účinnosti dvou estroprogestativních kompozic o různých dávkách 17p-estradiolu a acetátu nomegestrolu ve srovnání s placebem při léčbě návalů horka u žen v menopauze.
Jednalo se multicentrické dvojitě slepé pokusy, náhodně rozdělené do třech paralelních skupin;
Testu bylo podrobeno 83 pacientek, z nichž 24 bylo náhodně vybráno do skupiny, které bylo podáváno placebo, 29 do skupiny, které bylo podáváno 1 mg E2/2,5 mg NOM a 30 do skupiny, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, přičemž ženy v menopauze měly amenorrheu více než 3 měsíce doprovázenou návaly horka.
Byly testovány tyto produkty:
- tablety s 1 mg 17fi--estradiolu po dobu 24 dnů s 2,5 mg acetátu nomegestrolu ve 14 posledních tabletách «« ♦»«· ♦ ♦ · * · ·· • · · ♦ ♦ · · · * · · ·♦ · · · · · ·· ~ 10 — ····>·* ··* * « # · ♦ · ♦ · · · ···· # «a ··« ♦· · ·
- tablety s 1,5 mg 17p~estradiolu po dobu 24 dnů s 3,75 mg acetátu nomegestrolu ve 14 posledních tabletách ve srovnání s tabletami placeba podávanými po stejnou dobu.
Analýza nevykázala rozdíly mezi těmito třemi skupinami, co se týká věku pacientek, doby trvání menopauzy, hodnoty FSH a estradiolu.
Výsledky těchto testů potvrzují údaje dříve provedených testů, které dokazují účinnost dvou estroprogestativních kompozic na symptomy klimaktéria a zvláště na noční a denní návaly horka. Mezi těmito kompozicemi nebyly rozdíly, ale jeví se být lepší než placebo ve většině sledovaných klinických kriterií. Ve dvou skupinách podstupujících hormonální ošetření se neobjevily rozdíly, co se týče frekvence příchodu hemorrhagie, jejího začátku (d), trvání a intenzity, ani frekvence příchodu přidružené hemorrhagie (menorrhagie a spottingu). U všech tří sledovaných skupin byla snášenlivost stejná.
Čtvrté klinické testy
Srovnávací testy terapeutické účinnosti placeba a dvou estroprogestativních kompozic obsahujících rozdílné dávky 17P~estadiolu, esteru nebo produktu konjugace a acetátu nomegestrolu pomocí biologických markérů změn kostí u žen v menopauze.
Byla zvolena metodika multicentrického dvojitě slepého náhodného rozdělení na 3 paralelní skupiny.
Počet subjektů byl 117 (38 ve skupině, které bylo podáváno placebo, 39 ve skupině, které bylo podáváno 1 mg E2/2,5 mg NOM a 40 ve skupině 1,5 mg E2/3,75 NOM) .
4444
4» 4 «4 44
4 · 4 4 *4 4 4 4 4
U« · · · * I · »« — 4 4 4 4 4 4 · ·*· * « • 4 «44 · 4 4
4444 4 4· 44· 44 44
Jednalo se o ženy v menopauze, které měly amenorrheu více než 6 měsíců.
Produkty, dávky a způsob podávání
- tablety po 1 mg 17p-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace po dobu 24 dní s 2,5 mg acetátu nomegestrolu ve 14 posledních tabletách
- tablety po 1,5 mg 173-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace po dobu 24 dní s 3,75 mg acetátu nomegestrolu ve 14 posledních tabletách
- tablety placeba
Výsledky
Klinické údaje získané v testech potvrdily výsledky předchozích testů a ukazují, že dvě kompozice snižují frekvenci návalů horka a umožňují umělé cykly.
Nebyl nalezen žádný výrazný rozdíl mezi třemi skupinami, který by se týkal klinické a biologické snášenlivosti.
Dvě testované estroprogestativní kompozice se odlišovaly od placeba svou schopností snižovat podstatným způsobem hladinu alkalické fosfatázy a poměry pyridinolin/kreatinin a desoxypyridinolin/kreatinin v moči, zatímco tyto parametry vzrůstaly ve skupině, které bylo podáváno placebo.
Tyto výsledky získané v krátkém čase tedy naznačovaly, že testované hormonální kompozice jsou schopny brzdit zvýšené řídnutí kostí po menopauze. To připouští pozitivní účinek při prevenci postmenopauzální osteoporózy.
Vnitroskupinová analýza plazmatických znaků řidnutí kostí ukázala významné snížení osteokalcinu (p < 0,02) a ·« ··· ·
- 12 • · · » * ·· · · · * * * * · · · · · · • · 9 · · · 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 · 99 999 99 99 podobnou významnost u alkalických fosfatáz ve skupině, které bylo podáváno 1 mg E2/2,5 mg NOM,
Porovnání skupiny, které bylo podáváno placebo, se dvěma léčenými skupinami dokázala významný rozdíl (p < 0,05), který se týkal alkalických fosfatáz, a podobně významný (p = 0,065) rozdíl, který se týkal jejich kostních isoenzymů. Nebyl pozorován rozdíl mezi dvěma léčenými skupinami.
Co se týká urinárních znaků, nebyly pozorovány rozdíly mezi třemi skupinami v úrovní poměrů kalcium/kreatinin a hydroxyprolin/kreatinin. V úrovni poměru pyridinolin/kreatínin existoval významný rozdíl mezi skupinou, které byl podáván 1 mg E2/2,5 mg NOM, a skupinou, které bylo podáváno placebo, při srovnání procentické změny poměru hodnoty obsahu.
Celkové skóre symptomů klimakteria se výrazně snižovalo ve třech skupinách bez rozdílů mezi nimi,
Neexistoval rozdíl mezi dvěma léčenými skupinami, co se týče frekvence výskytu hemorrhagie, spottingu a metrorrhagie. Avšak dvě pacientky ukončily léčení pro metrorrhagii ve skupině, které bylo podáváno po 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, žádná ve dvou zbývajících skupinách. Co se týká trvání menstruace, nebyly rozdíly mezi dvěma léčenými skupinami, i když doba výskytu byla kratší ve skupině, které bylo podáváno po 1 mg E2/2,5 mg NOM, než ve skupině s vyššími dávkami (p < 0,05).
Co se týká mastodynie, otoku pánevní části břicha, bolestí a tlaku při palpaci prsů, stejně jako jejich příchodu, měly tendenci mít větší frekvenci ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, rozdíl oproti dvěma zbývajícím skupinám nebyl významný.
·« ···· ·· * · · · · • ♦ · · • · · · · • · · · ···· · ·· ·· » · « • ··
Snášenlivost je ve třech skupinách stejná, stejně jako počet zastavení ošetření. Jeden nebo více sekundárních účinků bylo pozorováno u 5 pacientek ze skupiny, které bylo podáváno placebo, u 13 pacientek, které bylo podáváno po 1 mg É2/2,5 mg NOM, u 12 ze skupiny, které bylo podáváno 1,5 mg/3,75 mg NOM.
Systolický a diastolický krevní tlak se u ošetřovaných neměnil. Vyskytlo se významné zvýšení hmotnosti (p < 0,01) u skupiny, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM během testů; mezi těmito třemi skupinami však nebyly významné rozdíly v úrovni hmotnosti ani v krevním tlaku.
Co se týkalo biologických parametrů, existovalo zvýšení blízké významnosti u glykémie ve skupině, které byl podáván 1 mg E2/2,5 mg NOM a snížení blízké významnosti u cholesterolu ve skupině, které bylo podáváno placebo. Porovnání biologických metabolických parametrů neukázalo významný rozdíl mezi těmito třemi skupinami.
Koncentrace estradiolu v plazmě byly nižší u 1 mg E2 (49,6 ± 8,09 pg/ml), než u 1,5 mg E2 (60,8 ± 10,24 pg/ml).
Závěr:
Co se týká většiny znaků změny kostí, nebyly rozdíly mezi dvěma léčenými skupinami a skupinou, které bylo podáváno placebo, s výjimkou procentické změny poměru pyridinolin/kreatinin ve vztahu k obsahu; existovaly rozdíly mezi skupinou, které bylo podáváno placebo, a skupinou s mírnou dávkou”.
Příklady provedení vynálezu
Příklady farmaceutické kompozice podle vynálezu
| 99 • 9 | 9999 ·· * 99 9 9 9 · ♦· · · 9 |
| - 14 - | 9 9 9 · 9 9 9 9 999 99 99· 9 |
| 9 | • 9·· 99 |
| 9999 | 9 99 999 99 9 |
| A. Tablety estradiolu | |
| estradiol | 1, 500 g |
| polyvinylpyrrolidon (Kolidon 25 od firmy BASF) | 13,500 g |
| laktóza | 135,795 g |
| mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 26,250 g |
| glycerylpalmitostearát (Precirol) | 2,775 g |
| bezvodá koloidní kyselina křemičitá (Aerosil 200) | 1,000 g |
| crospovidon (Polyplasdone XL) | 4, 000 g |
| barvivo pro 1000 tablet po 0,185 g Výroba byla provedena ve dvou krocích; a) příprava premixu | 0,180 g |
| semihydrát estradiolu (s průměrnou hydratací 3,2 %) | 0,4644 |
| polyvinylpyrrolidon | 4,050 kg |
| isopropylalkohol | 3,532 kg |
| destilovaná voda | 2,025 kg |
| laktóza | 18,000 kg |
| mikrokrystalická celulóza | 2,250 kg |
| celkem po granulaci a sušení | #24,764 kg |
| b) příprava konečné směsi | |
| granulovaný a vysušený premix | #24,7640 kg |
| glycerylpalmitostearát | 0,8325 kg |
| bezvodá koloidní kyselina křemičitá | 0,300 kg |
| zesíťovaný polyvinylpyrrolidon | 1,200 kg |
| mikrokrystalická celulóza | 5,6250 kg |
| laktóza | 22,7385 kg |
| barvivo | 0,0540 kg |
55,5000 kg ·· ·*·· acetát nomegestrolu premix podle Aa) laktóza Avicel PH 101 Precirol ATO 5 Polyplasdone XL barvivo Aerosíl 200 pro 100 000 tablet o průměrné hmotnosti 0,185 g.
| (1,5 mg | |
| tabletu) | * |
| 0,3750 | kg |
| 8,9285 | kg |
| 6,4000 | kg |
| 1,8010 | kg |
| 0,2775 | kg |
| 0,6000 | kg |
| 0,0180 | kg |
| 0,1000 | kg |
» * ♦ ·« ««·· · * · · 9 · · • · · ♦ 9 9 · · V
PV 967-97 -16-
Claims (13)
1 až 5, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka, obsahující pouze inertní excipiens, se podává ve formě tablet po dobu *» • * ·«·*
-17* » · * • t · ♦ * • 9 <
1. Trisekvenční hormonální, oestro-progestogenická kombinace pro úpravu estrogenové nedostatečnosti v průběhu přirozených nebo uměle vyvolaných menopauz k podávání orální cestou během trvání celého měsíce, vyznačující se tím, že sestává z dávkovačích jednotek, obsahujících pouze oestrogen, z dávkovačích jednotek, obsahujících kombinaci oestrogenu a progestagenu, a z dávkovačích jednotek obsahujících jedině inertní excipiens.
2. Trisekvenční hormonální kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako oestrogen estradiol, ester estradiolu nebo konjugovaný oestrogen z koní.
3. Trisekvenční hormonální kombinace poále nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako progestogen acetylderivát nomegestrolu.
4 »44 • 4 4 4 4 9 • 4 9
4 4 4 ·
4. Trisekvenční hormonální kombinace podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka obsahující pouze oestrogen se podává ve formě tablet obsahujících estradiol, ester estradiolu nebo konjugovaný oestrogen z koní, a to důsledně a následně po dobu 10 dní.
5 na dávku, s výhodou v dánce 1,5 mg.
Trisekvenční hormonální kombinace podle nároků 1 až 8, vyzná čující se tím, že obsahuje kombinaci estradiolu, esteru estradiolu nebo konjugovaného oestrogenu z koní s acetylderivátem nomegestrolu v dávkovacím rozmezí od 1 do 3 mg na dávková cí jednotku v případe estradiolu, esteru estradiolu nebo konjugovaného oestrogenu z koní, a acetylderivát nomegestrolu v dávkovacím rozmezí od 1,5 do 6 mg na d ávku.
5. Trisekvenční hormonální kombinace podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka, obsahující kombinaci oestrogenu a progestonu se podává ve formě tablet s obsahem estradiolu, esteru estradiolu nebo konjugovaného oestrogenu z koní s acetylderivátem nomegestrolu po dobu následně 14 dní.
6. Trisekvenční hormonální kombinace podle nároků
7, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka je v dávce
7. Trisekvenční hormonální kombinace podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka obsahuje pouze estradiol, ester eytradiolu nebo konjugovaný oestrogen v dávkovacím rozmezí Id 1 do 3 mg na dávkovači jednotku.
v rozmezí od 1 do 2
8. Trisekvenční hormonální kombinace podle nároku
9 9 99
9.
9 9 · * šesti po sobě jdoucích dnů.
9 9 9
9 · · · » · *· *·· 9 9
» * • 9' 99 >
10. Trisekvenční hormonální kombinace podle nároku 9, vyznačující se tím, dávkovači jednotka je tamže v dávce kolísající v rozmezí od 1 do 2 mg pro estradiolu, ester estradiolu nebo konjugovaný oestrogen z koní, a v dávce kolísající v rozmezí od 2,5 do 5 mg acetylderivátu nomegestrolu.
11. ; Způsob přípravy trisekvenční .'hormonální kombinace podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 4, 7 nebo 8, vyznačující se tím, že prvý stupen přípravy zahrnuje smíchání hemihydrátu estradiolu, esteru hemihydrátu estradiolu, nebo konjugovaných oestrogenů z koní, rovněž ve formě hemihydrátů, polyvinylpyrrolidonu, isopropylalkoholu, vyčištěné vody, laktosy, mikrokrystalické celulosy, načež se po granulování a vysušení připravuje konečná směs, složená z granulované a vysušené předsměsi zde výše, palmitostearoylesteru glycerolu bezvodého koloidního oxidu křemičitého, zesítěného polyvinylpyrrolidonu, nikrokrystalické celulosy, laktosy a zbarvujících podílů.
-18»«· · * 4 * · « · * « · • 4 44
12. Způsob přípravy trisekvenční hormonální kombinace podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 3, 5, o nebo 10, vyznačující se tím,že předsměs, jak je definována v nároku 11 se přidá s pcetylderivátem nomegestrolu, farmaceuticky vhodný mi nosiči, zbarvujícími podíly a koloidním oxidem křemičitým tak, aby se tím připravily tablety z estradiolu, esteru estradiolu,nebo konjugováného oestrogenu z koní s acetylderivátem nomegestrolu.
13. Použití trisekvenční hormonální kombinace podle nároků 1 až 10 pro přípravu léků, určených k úpravě oestrogenové nedostatečnosti během přirozených i uměle vyvolaných menopauz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9509364A FR2737411B1 (fr) | 1995-08-01 | 1995-08-01 | Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ96797A3 true CZ96797A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ289706B6 CZ289706B6 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=9481610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997967A CZ289706B6 (cs) | 1995-08-01 | 1996-07-29 | Trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace pro úpravu estrogenové nedostatečnosti v průběhu přirozených nebo uměle vyvolaných menopauz k orálnímu podávání během trvání celého měsíce a pouľití této kombinace |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5891867A (cs) |
| EP (1) | EP0783310B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10507207A (cs) |
| KR (1) | KR100450649B1 (cs) |
| CN (1) | CN1138547C (cs) |
| AP (1) | AP829A (cs) |
| AR (1) | AR004502A1 (cs) |
| AT (1) | ATE225659T1 (cs) |
| AU (1) | AU722355B2 (cs) |
| BR (1) | BR9606549A (cs) |
| CA (1) | CA2201368C (cs) |
| CZ (1) | CZ289706B6 (cs) |
| DE (1) | DE69624214T2 (cs) |
| DK (1) | DK0783310T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2078A1 (cs) |
| ES (1) | ES2184880T3 (cs) |
| FR (1) | FR2737411B1 (cs) |
| HU (1) | HU229843B1 (cs) |
| IL (1) | IL120558A (cs) |
| MA (1) | MA23946A1 (cs) |
| MX (1) | MX9702381A (cs) |
| MY (1) | MY117307A (cs) |
| NO (1) | NO312996B1 (cs) |
| OA (1) | OA10411A (cs) |
| PT (1) | PT783310E (cs) |
| RU (1) | RU2188641C2 (cs) |
| TN (1) | TNSN96101A1 (cs) |
| TW (1) | TW473390B (cs) |
| WO (1) | WO1997004784A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966545B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298402B6 (cs) * | 1996-10-08 | 2007-09-19 | Laboratoire Theramex | Použití farmaceutického prostredku obsahujícího estrogen a nomegestrolacelát |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001030355A1 (fr) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| WO2001030356A1 (fr) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| FR2814074B1 (fr) * | 2000-09-15 | 2003-03-07 | Theramex | Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique |
| US20020151732A1 (en) * | 2001-01-05 | 2002-10-17 | Claes Ohlsson | Estrogen receptors |
| EP1390038A2 (en) * | 2001-05-16 | 2004-02-25 | Endeavor Pharmaceuticals | Treatment of conditions relating to hormone deficiencies by administration of progestins |
| AU2002348272B2 (en) * | 2001-12-05 | 2008-07-31 | Theramex HQ UK Limited | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology |
| US7008979B2 (en) * | 2002-04-30 | 2006-03-07 | Hydromer, Inc. | Coating composition for multiple hydrophilic applications |
| CN101001631B (zh) * | 2003-07-16 | 2014-08-06 | 特卫华妇女健康有限公司 | 利用连续给予雌激素的避孕方案的激素治疗方法 |
| US20070111975A1 (en) | 2004-10-07 | 2007-05-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens |
| US8022053B2 (en) * | 2004-11-02 | 2011-09-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol |
| PE20081895A1 (es) * | 2007-03-26 | 2009-01-26 | Theramex | Regimen anticonceptivo oral |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4390531A (en) * | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
| US4826831A (en) * | 1983-08-05 | 1989-05-02 | Pre Jay Holdings Limited | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
| US4870066A (en) * | 1986-08-11 | 1989-09-26 | The University Of Kentucky Research Foundation | Method and composition for safely delaying parturition and synchronizing farrowing in swine |
| DE69115221T2 (de) * | 1990-09-28 | 1996-08-22 | I F L O S A S Di Giorgio E Ald | Methode zur Synthese eines Präparats zur Regulation der Empfängnis und des Menstruationszyklus mit onkostatischen antikinetosischen, preventiven und therapeutischen Eigenschaften zur Behandlung von Brustkrebs und Melanomen. |
| FR2695826B1 (fr) * | 1992-09-21 | 1995-01-06 | Theramex | Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de dérivés de nomégestrol et leurs procédés d'obtention. |
-
1995
- 1995-08-01 FR FR9509364A patent/FR2737411B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-07-22 MA MA24321A patent/MA23946A1/fr unknown
- 1996-07-26 MY MYPI96003099A patent/MY117307A/en unknown
- 1996-07-29 AU AU63674/96A patent/AU722355B2/en not_active Expired
- 1996-07-29 DK DK96923018T patent/DK0783310T3/da active
- 1996-07-29 BR BR9606549A patent/BR9606549A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-29 CN CNB96191100XA patent/CN1138547C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 IL IL12055896A patent/IL120558A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-29 CZ CZ1997967A patent/CZ289706B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-29 KR KR1019970702125A patent/KR100450649B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 AP APAP/P/1997/000979A patent/AP829A/en active
- 1996-07-29 AT AT96923018T patent/ATE225659T1/de active
- 1996-07-29 JP JP9507406A patent/JPH10507207A/ja not_active Ceased
- 1996-07-29 DE DE69624214T patent/DE69624214T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 WO PCT/IB1996/000754 patent/WO1997004784A1/fr not_active Ceased
- 1996-07-29 MX MX9702381A patent/MX9702381A/es active IP Right Grant
- 1996-07-29 RU RU97108279/14A patent/RU2188641C2/ru active
- 1996-07-29 US US08/817,329 patent/US5891867A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 CA CA2201368A patent/CA2201368C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 ES ES96923018T patent/ES2184880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 PT PT96923018T patent/PT783310E/pt unknown
- 1996-07-29 HU HU9900612A patent/HU229843B1/hu unknown
- 1996-07-29 EP EP96923018A patent/EP0783310B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-30 DZ DZ960122A patent/DZ2078A1/fr active
- 1996-07-31 AR ARP960103818A patent/AR004502A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-08-01 ZA ZA966545A patent/ZA966545B/xx unknown
- 1996-08-01 TN TNTNSN96101A patent/TNSN96101A1/fr unknown
- 1996-09-24 TW TW085111673A patent/TW473390B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-26 NO NO19971449A patent/NO312996B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 OA OA60985A patent/OA10411A/fr unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298402B6 (cs) * | 1996-10-08 | 2007-09-19 | Laboratoire Theramex | Použití farmaceutického prostredku obsahujícího estrogen a nomegestrolacelát |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9084796B2 (en) | Hormonal composition and its use | |
| HK1210708A1 (en) | Hormonal composition consisting of an oestrogen compound and of a progestational compound | |
| CZ96797A3 (cs) | Nové hormonální léky a jejich použití pro nápravu oestrogenních vad | |
| KR20000029537A (ko) | 경구피임약 | |
| JP2000515889A (ja) | プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤からなる二相性避妊法およびキット | |
| RU2258512C2 (ru) | Противозачаточное лекарственное средство на основе гестагена и эстрогена и способ его получения | |
| KR20030043797A (ko) | 호르몬 조성물 | |
| MXPA99003291A (en) | Hormonal composition consisting of an oestrogen compound and of a progestational compound | |
| HK1121685A (en) | Hormonal composition consisting of an estrogen compound and of a progestational compound | |
| HK1024420A (en) | Hormonal composition consisting of an oestrogen compound and of a progestational compound | |
| MXPA01008772A (en) | Use of sex hormones to obtain a nasal pharmaceutical composition that is useful in the treatment of undesirable uterine bleeding | |
| EP1143978A2 (fr) | Utilisation d'hormones sexuelles pour l'obtention d'une composition pharmaceutique nasale utile pour le traitement des saignements uterins indesirables |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160729 |