CZ814488A3 - Process for preparing derivatives of cyclosporin - Google Patents
Process for preparing derivatives of cyclosporin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ814488A3 CZ814488A3 CS888144A CS814488A CZ814488A3 CZ 814488 A3 CZ814488 A3 CZ 814488A3 CS 888144 A CS888144 A CS 888144A CS 814488 A CS814488 A CS 814488A CZ 814488 A3 CZ814488 A3 CZ 814488A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- chlorophenyl
- metal
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical class CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- MMHBKNHHEADGHK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-cyclopropylpropan-1-ol Chemical compound C1CC1C(C)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MMHBKNHHEADGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 229940067621 aminobutyrate Drugs 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- -1 1- (4-chlorophenyl) -2-cyclopropylpropan-1-yl Chemical group 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- LRWCURGZPQWMRG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-cyclopropylpropan-1-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=O)C(C)C1CC1 LRWCURGZPQWMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJODRJDLQVBTMF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)but-3-en-1-ol Chemical compound C=CCC(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GJODRJDLQVBTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- JLALSRODUTZZPW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-cyclopropylethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CC1CC1 JLALSRODUTZZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKCYUBJJPXLRFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-cyclopropylethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CC1CC1 QKCYUBJJPXLRFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUZUQJOJASRJBK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-methylbut-3-en-1-ol Chemical compound C=CC(C)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UUZUQJOJASRJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJWHJDGMOQJLGF-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyldodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC KJWHJDGMOQJLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFNOUKDBUJZYDE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-cyclopropyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(C)C1CC1 UFNOUKDBUJZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- YTKRILODNOEEPX-NSCUHMNNSA-N crotyl chloride Chemical compound C\C=C\CCl YTKRILODNOEEPX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
- C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/44—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by addition reactions, i.e. reactions involving at least one carbon-to-carbon double or triple bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Filling Or Discharging Of Gas Storage Vessels (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Description
Vynález blíže ilustrují následující příklady, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia a procenty jsou míněna procenta hmotnostní. Výraz ether označuje diethylether. Chromatografie se provádí na silikagelu jakožto pevné fázi. Síran hořečnatý se používá k vysoušení roztoků. V příkladech používané zkratky mají následující význam:
a = single* d = dublet t = triplet m = multiplet q = kvadruplet p = pentuplet
NMR = nukleární magnetická resonance J = kopulaíní konstanta m/s = hmotová spektrografie Hz - Hertz
CDClj ~ deuterochloroform
M+ = molekulový iont.
Příklad 1
Příprava 1-(4-chlorfenyl)-2-cyklopropylpropan-l-cnu
1,71 mol (154,7 g) krotylchloridu ve 130 ml ui*. tetrahydrofuranu se přidává k hořčíkovým třískám tak, aby se směs udržovala na stálém varu pod zpětným chladičem. Po dokončení přídavku se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem další hodinu a potom se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se v průběhu 2 hodin přidá 120,0 g (0,354 mol) 4-chlorbenzaldehydu v 780 mi absolutního tetrahydrofuranu. Pc další hodině se roztok oddělí dekantací cd nadbytku hořčíku v nasyceném vodném rozteku chloridu amonného a hořčík se promyje etherem. X rozpuštěni sraženiny se přidá 2M roztok chlorovodíkové kyseliny a směs se extrahuje etherem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku. Částečného vyčištění se dosáhne chromatografováním [SiO^, směs hexanu a ethylacetátu]. Získá se 3-methyl-4-(4-chlcrfenyl)but-l-en-4-ol (118,45 g, o čistotě přibližně 90 %, což odpovídá přibližně 64 % teorie).
63,68 g (s přibližně 90¾ Čistotou, tj. asi 292 mmol) 3“methyl-4-(4-chlorfenyl)but-l-en-4-clu,
45,5 ml (643 mmol) dibrommethanu, 84,75 g (1,296 mol) práškového zinku a 12,83 g (130 mmol) chloridu mědného ve 160 ml absolutního etheru se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v ultrazvukové lázni po dobu 3 1/2 hodiny, Směs 3e potom zfiltruje (pře3 celíte) a filtrát se vylije do 2.'»í rozteku chlorovodíkové kyseliny, Směs se extrahuje etherem a spojené extrakty se promyjí vedou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sedného a vedcu, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografováním CsiO^i směs hexanu a ethylacetátu v poměru cd ICO : 0 do 80 : 20] se získá 4d,72 g (73 % teorie) l-(4-chlorfeny1)-2-cykloprc tylpropan-l-clu.
K míchanému rozteku 35 ml (439 mmol) dimethylsulfoxidu v 350 ml dichlormethanu se při teplotě -78 °C pod atmosférou dusíku přidá 22,2 ml (255 mmol) oxalyldichloridu. Po 15 minutách se v průběhu asi minut přidá 44,72 g (212 mmol) l-(4-chlorfenyl)-2-cyklopropylpropan-l-olu v 330 ml absolutního dichlormethanu. Po 75 minutách se přidá 154 ml (1105 mmol) triethylaminu a teplota reakční směsi se nechá vystačit na teplotu místnosti. Potom se přidá hexan a smě3 se promyje ÍM roztokem chlorovodíkové kyseliny, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší 3e a odpaří se za sníženého tlaku. Chrorp-.íogra23 fovéním [SiO^, směs hexanu a ethylacetátu v poměru od 100 ; O do 90:10] se zíaká 38,0 g (86 $ teorie) l-(4•chl orf eny 1) -2-cy klopr opyl propan- 1-onu.
Příklad 2
Příprava l-(4-chlorfenyl)-2-cyklopr opylpropaa-l-oiuu
97,88 g (1,28 aol) allylchloridu v 500 al absolutního tetrahydrofuranu se přidá k suspenzi hořčíkových třísek (60,08 g, 2,47 mol) v 50 al absolutního tetrahydrofuranu tak, aby směs byla udržována při stálém varu pod zpětný» chladičem. Směs se potom zahřívá další hodinu k varu pod zpětným chladičem. Potom ae ke směsi přikape 120 g (854 mmol) 4-chlorbenzaldehydu v 600 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs ae zahřívá další dvě hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se směa vylije do směsi ledu a vody, opatrně se okyselí 1M roztokem kyseliny sírové a extrahuje se etherem. Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 169,4 g (přibližně 92$· čistoty) surového 4-(4-chlorfenyl)but-l-en-4-olu, který se používá bez dalšího čištění.
65,37 g (a obsahem přibližně 92 % čisté látky; tj. asi 430 mmol) surového 4-(4-chlorfenyl)but-l-en-4-olu získaného podle předcházejícího odstavce,
121,5 g (X,86 mol) práškového zinku, 18,69 g (187 «atol) chloridu mědného a 163,6 g (936 mmol) dibrommethanu ve 250 ml absolutního etheru se zahřívá 3 hodiny k Va ru pod zpětným chladičem na ultrazvukové lázni a potom ae směs vylije do 2M roztoku chlorovodíkové kyseliny. Směs se extrahuje etherem a etnerické extrakty se promyjí 2M roztokem chlorovodíkové kyseliny a solankou, vysuší se a odpaří ae. Chromatografováním [Si02, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 90:10] se získá 37,24 g l-(4-chlorfenyl)-2-cyklopropylethanolu (44 % teorie, vztaženo na 4-chlorbenzaldehyd).
K míchanému roztoku 5,5 ml (78 mmol) dimethylsulfoxidu ve 150 ml absolutního dichlormethanu se při teplotě -78 °C přikape 5,5 ml (63 mmol) oxalyldichloridu. Po 15 minutách se k reakční směsi přidá 5,00 g (25,4 mmol) l-(4-chlorfenyl)-2-cyklopropylethanolu v 60 ml absolutního dichlormethanu. Po jedné hodině ee přidá 27,5 ml (197 mmol) triethylaminu, teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a poto® 9e reakční směs vylije do vody. Směs se extrahuje dichlormethanem, dichlormethsnové extrakty se promyjí vodou, vysuší ae a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se surový l-(4-chlorfenyl)-2-cyklopropylethanon, který se pro následující reakci používá bez dalšího čištění.
Surový l-(4-chlorfenyl)-2-cyklopropylethanon (z předcházející reakce) ve 150 *1 absolutního dimethylformamidu se přikapě k míchané suspenzi 4,57 g (60% disperze v oleji, 114 mmol) hydridu sodného prcmytého hexanem ve 35 «1 absolutního dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. Po 1 hodině 3e směs ochladí na teplotu -30 °G a potom se k ní velmi pomalu přidá 16,2 g (114 mmol) jodaethanu ve 35 ml absolutního dimethylformamidu. Směs se potom vylije do vody a výsledná směs se extrahuje etherem. Etherické extrakty fjse promyjí solankou, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografováním iSiO^, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 95:5] se získá 7,66 g (přibližně 70% čistoty; asi 28 % teorie, vztaženo na l-(4-chlorf enyl) -2-cyklopr opy lethanol) l-(4-chlorf eny 1)--2-cyklopropylpropan-l-onu.
Spektrální data:
(i) l-(4-chlo.rfenyl)-2-cyklopropylpropan-l-on
| iC spektrum (film): 3080, | 2972, | 2935, 1686, | 1592, |
| 1584, | 1490, | 1402, 1221, -1 | 1095, |
| 1015, | 977 a | 844 cm . | |
| ^-NMR spektrum (CDCl-^, 270 MHz) | * |
7,66 (2H, a), 7,43 (2H, a), 2,74 (1H, dg, J = 8,7 a 6,9 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,6 a 6,9 Hz), 1,01 (1H, a) 0,54 (2H, m), a 0,18 (2H, a).
m/s: 208 (15$), 141 (37), 139 d00), 111 £21), (ID, 69 (37) a 41 (16) .
(ii) 3-ffiethyl-4-£4*chlorfeny1)but-l-en-4-ol
IČ spektrua (film): 3430 (Široký), 3083, 2980,
2883, 1642, 1600, 1496, 1416, 1098, 1020, 924 a 828 cm1.
1H-NtóR spektra® (CDClp 270 HMz):
7,40 - 7,15 (4H, m), 5,76 (1H, a),
5,13 (2H, m), 4,61 a 4,13 (1H, 2 x d,
J = 5,4 a 6,9 Hz), 2,55 a 2,42 (1H, qC a ρ) , J - 6,9 a 5,4 Hz a 6,9 Hz), 2,16 a 1,94 C1H, 2 x široký s) a 0,98 a 0,87 (3H, 2 x d, J = 6,9 a 6,9 Hz).
m/s (chemické ioniaace, amoniak): 213 (4%, M+NHj) „ 1η£ ! Ί Γί/vy u +' α dl > « (iii) 4-(4-chlorfenyl)but-l-en-4-ol 3H-NMP spektrum (CDCl-j, 270 MHz):
7,27 (4H, m), 5,76 (1H, ddt, J = 15,4, 12,3 a 6,9 Hz), 5,12 (1H, dd, J = 15,4 a 2 Hz), 5,11 (1H, dd, J =12,3 a 2 Hz), 4,67 (1H, t, J = 6,9 Hz), 2,89 (1H, široký s), a 2,45 (2H, t, J = 6,9 Hz).
Příklad 3
Příprava l-(4-chlorfenyl)-2-cyklopropylpropan-l-olu za použití dihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminátu jako katalyzátoru
Fřipraví se suspenze 48 g (0,74 mol) zinku a 0.5 g (0,005 mol) chloridu měčného v 88 g toluenu a 44 g dimethoxyethanu, které ae udržuje na teplotě 85 °C. K této suspenzi se přidá 1,8 g !£$> roztoku dihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminátu v xylenu. Potom se přidá 44 g (35,4 g při 100% čistotě, tj. 0,2 mol) 3-methyl-4-(4-chlorfenyl)but-l-en-4-clu. Poté se v průběhu 1 hodiny přidá 101 g (0,58 mol) dibrommethanu při teplotě 95 °C. Když je přidávání dokončeno přidá se 0,3 g (0,003 mol) chloridu měďného. Sloučenina uvedená v názvu se získá v průběhu 3 hodinového zahřívání na o
teplotu 95 C. Výtěžek 88,1 % teorie.
Příklad 4
Použití l-(4-chlorfenyl)-2-cyklopropylpropan-l_olu pro výrobu a- (4-chlorf enyl) -ot- (1-cyklopropylethyl) -1H-1,2,4-triazol-l-ethanolu l-(4-chlorfenyl)-2-cyklopropylpropan-l-ol se rozpustí v octové kyselině a získaný roztok se oxiduje pomocí nadbytku chlornanu sodného. Po dokončení oxidace se nadbytek chlornanu sodného rozloží přidáním roztoku hydrogensiřičitanu sodného a xylenu. Poté se izoluje xylenová fáze a promyje se vodou a zředí se roztokem hydroxidu sodného. Produkt se zahustí a destiluje se za sníženého tlaku, přičemž se získá více než 90 % l-(4-chlorfenyl)-2-cyklopropylpropanonu.
X:
'2:
D i Rt e t h y 1 su ί f á t se nechá reagovat s roztokem dod ecy 1 me t. hy L sulfidu v xylenu. Reakce se ukončí jednohodinovým zahříváním reakční směsi a následným přidáním hydroxidu draselného. K získané směsi se přidá keton, připravený podle předcházejícího odstavce, a směs se míchá několik hodin, přidá se vodaa neutralizuje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. X y 1 e n o v á fáze se zahustí za sníženého tlaku a obsahuje směs 2-(4-chlorfenyl)-2-^-cyklopropyle t h y 1 ) o x i r a n u s nadbytkem dodecy lmethylsulfídu.
Získaná reakční směs se přidá ke směsi 1,2,4-triazolu, uhličitanu draselného a dimethylformamidu. Získaná suspenze se míchá po dobu 6 hodin při teplotě přibližně 90 ’ C. Dimethylformamíd se oddestiluje za sníženého tlaku a ve formě zbytku se získá žádaný produkt. Ke zbytku sc přidá xylen a voda a směs se míchá, načež se zfiltruje. Xylenová fáze se několikrát promyje vodou a zahustí se za sníženého tlaku. Produkt se překrystaluje z hexanu a vysuší s e .
Průmyslová v y n ž i t e 1 n o s t.
Zjednodušený a zlepšený způsob výroby derivátů cyklopropanu jakožto meziproduktů pro výrobu fungicidně účinných látek.
< τ:
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby derivátů cyklopropanu obecného vzorceOHZ 7 Ί ί- J ve kterémY znamená atom halogenu aR1 a R 2 znamenají nezávisle na sobě vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v y z nač ti j í c í s e t í m, že se nechá reagovat sloucenina obecného vzorce IIOHCH = CH,R£ ve kterémY, R1 a R2 ma.jí významy uvedené výše, se sloučeninou obecného vzorce IIICH 2 Z 1 Z 2 (Lil) ve kterémZl a Z2 .jsou stejné nebo odlišné a značí atom halogenu, v přítomnosti kovového zinku v etherickém rozpouštědle,2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í s e t í m, že se .jako výchozí Látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I[ a NI za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde Y znamená atom chloru v poloze 4, R 1 značí methylovou skupinu a R2 před stavu je atom vodíku.. Způsob podle nároku 1 , v y z n a č u .j í c í s e t í m, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sLoučeniny obecného vzorce
I , kde Y znamena.j í z n a m e atom n á a t o m c v o d í k u . h 1 o r ii v poloze 4 , Rl a R2 v/.dy 4 . L p u s ob podle nároku 1 , v y z n a č u j í c í s t í m, že se s loučenina obecného v zorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce I I I , kde .jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1, v přítomnosti katalytickéhoA množství redukčního činidla na bázi hydridu kovu aobo· zinku.5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c i s e t, i m , že se jako redukčního činidla na bázi hydridu kovu používá sloučeniny obecného vzorceW2IA + Wl— Al — HW 3 ve kterémA znamená alkalický kov nebo kov alkalické zeminyW1 znamená atom vodíku a ty 2 a Ví3 znamenají nezávisle na sobě alkoxy alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v obou alkoxylových podílech.6. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j í c í s e t í m, že se jako redukčního činidla na bázi hydridu kovu používá π at r i i i md i hy d ro -bi s(2 -e t h o x y m e t h o x y)a 1u m i n á t u.7. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í s e t í m, že se necháš reagovat sloučenina obecného vzorce II, připravená reakcí sloučeniny obecného vzorce IV ve kterémY má význam uvedený v nároku 1, s organokovovou sloučeninou obecného vzorce V ve kterémR 1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1 aM znamenáatomkovu, se sloučeninou obecného vzorce III, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1.8. l-(4-Chlorfeny 1 )-2-cyklopropylpropanol vzorce IaOH (Ia)Cl
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878729107A GB8729107D0 (en) | 1987-12-14 | 1987-12-14 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ814488A3 true CZ814488A3 (en) | 1997-01-15 |
| CZ281890B6 CZ281890B6 (cs) | 1997-03-12 |
Family
ID=10628455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS888144A CZ281890B6 (cs) | 1987-12-14 | 1988-12-09 | Způsob výroby derivátů cyklopropanu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4973767A (cs) |
| EP (1) | EP0321409B1 (cs) |
| JP (1) | JP2759097B2 (cs) |
| KR (1) | KR970007098B1 (cs) |
| CN (1) | CN1041717C (cs) |
| AT (1) | ATE86960T1 (cs) |
| AU (1) | AU616714B2 (cs) |
| BR (1) | BR8806558A (cs) |
| CA (1) | CA1338328C (cs) |
| CZ (1) | CZ281890B6 (cs) |
| DE (1) | DE3879429T2 (cs) |
| DK (1) | DK171293B1 (cs) |
| ES (1) | ES2053809T3 (cs) |
| GB (1) | GB8729107D0 (cs) |
| HK (1) | HK201196A (cs) |
| HU (1) | HU204748B (cs) |
| IE (1) | IE62950B1 (cs) |
| IL (1) | IL88657A (cs) |
| MY (1) | MY104070A (cs) |
| NZ (1) | NZ227289A (cs) |
| PL (1) | PL154299B1 (cs) |
| PT (1) | PT89207B (cs) |
| SK (1) | SK814488A3 (cs) |
| SU (1) | SU1718722A3 (cs) |
| UA (1) | UA7046A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA889372B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264632A (en) * | 1988-07-19 | 1993-11-23 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,2-difluorocyclopropyl derivatives |
| DE4027608A1 (de) * | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1-chlor-2-(1-chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlor-phenyl)-propan-2-ol und/oder 2-(1-chlor-cyclopropyl)-2-(2-chlor-benzyl)-oxiran |
| RU2350597C1 (ru) * | 2007-08-02 | 2009-03-27 | Закрытое акционерное общество Фирма "Август" | Способ получения 1-(4-хлорфенил)-2-циклопропилпропан-1-она и промежуточного продукта для его получения |
| GB0716232D0 (en) * | 2007-08-21 | 2007-09-26 | Givaudan Sa | Cyclopropanation process |
| CN101565406B (zh) * | 2009-04-29 | 2010-11-10 | 江苏七洲绿色化工股份有限公司 | 环唑醇的制备工艺 |
| CN101786948B (zh) * | 2010-01-25 | 2013-01-30 | 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 | 1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的制备方法 |
| CN102603508B (zh) * | 2012-04-17 | 2014-03-12 | 江苏澄扬作物科技有限公司 | 1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 |
| WO2014095381A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Basf Se | Fungicidal imidazolyl and triazolyl compounds |
| CN105820128B (zh) * | 2015-01-05 | 2018-01-19 | 江西华士药业有限公司 | 一种环唑醇的制备方法 |
| CN105130772B (zh) * | 2015-07-29 | 2017-03-08 | 江苏七洲绿色化工股份有限公司 | 一种1‑（4‑氯苯基）‑2‑环丙基‑1‑丙酮的制备方法 |
| CN110642670A (zh) * | 2018-06-26 | 2020-01-03 | 浙江中山化工集团股份有限公司 | 一种1-（4-氯苯基）-3-丁烯-1-醇的生产方法 |
| US20220348526A1 (en) | 2019-09-12 | 2022-11-03 | Saltigo Gmbh | Improved process for preparing cyclopropyl compounds from alkenes |
| CN113121310A (zh) * | 2019-12-31 | 2021-07-16 | 江苏剑牌农化股份有限公司 | 一种1-（4-氯苯基）-2-甲基丁-3-烯-1-醇的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3287213A (en) * | 1965-06-30 | 1966-11-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of combatting arachnids and fungi |
| US3829475A (en) * | 1972-06-22 | 1974-08-13 | Sterling Drug Inc | 2-(carboxyphenyl)ethyl and 2-(carboxyphenyl)vinyl cyclopropyl carbinols |
| DE3206225A1 (de) * | 1982-02-20 | 1983-09-01 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Fungizid wirksame benzhydrolderivate |
| US4472313A (en) * | 1982-09-20 | 1984-09-18 | Sandoz, Inc. | Cyclopropanation of olefins |
| CH658654A5 (de) * | 1983-03-04 | 1986-11-28 | Sandoz Ag | Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel die diese verbindungen enthalten. |
-
1987
- 1987-12-14 GB GB878729107A patent/GB8729107D0/en active Pending
-
1988
- 1988-12-01 HU HU886132A patent/HU204748B/hu unknown
- 1988-12-09 CZ CS888144A patent/CZ281890B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-12-09 SK SK8144-88A patent/SK814488A3/sk unknown
- 1988-12-09 UA UA4613194A patent/UA7046A1/uk unknown
- 1988-12-09 SU SU884613194A patent/SU1718722A3/ru active
- 1988-12-12 NZ NZ227289A patent/NZ227289A/en unknown
- 1988-12-12 IE IE369788A patent/IE62950B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-12 DK DK691288A patent/DK171293B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-12 US US07/283,393 patent/US4973767A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-12 DE DE8888810854T patent/DE3879429T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-12 ES ES88810854T patent/ES2053809T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-12 IL IL88657A patent/IL88657A/xx unknown
- 1988-12-12 AT AT88810854T patent/ATE86960T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-12 EP EP88810854A patent/EP0321409B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-12 CA CA000585677A patent/CA1338328C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-12 AU AU26779/88A patent/AU616714B2/en not_active Expired
- 1988-12-12 MY MYPI88001438A patent/MY104070A/en unknown
- 1988-12-12 PT PT89207A patent/PT89207B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-13 BR BR888806558A patent/BR8806558A/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-13 CN CN88108638A patent/CN1041717C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-13 JP JP63314814A patent/JP2759097B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-13 KR KR1019880016575A patent/KR970007098B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-13 PL PL1988276383A patent/PL154299B1/pl unknown
- 1988-12-14 ZA ZA889372A patent/ZA889372B/xx unknown
-
1996
- 1996-11-07 HK HK201196A patent/HK201196A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4898954A (en) | Process for the preparation of oxiranes | |
| EP2819997B1 (en) | Process for the preparation of phenyl substituted 3 - difluoromethyl - 1 -methyl - 1h - pyrazole - 4 - carboxylic acid n-methoxy- [1 -methyl- 2 - phenylethyl]amides | |
| CZ814488A3 (en) | Process for preparing derivatives of cyclosporin | |
| US4632999A (en) | Process for the preparation of oxiranes | |
| JP6251197B2 (ja) | 置換フェニルプロパノンを調製するためのプロセス | |
| US5684206A (en) | β-aminovinyl ketones, a preparation process and their use in the preparation of β-diketones | |
| WO1999044969A1 (en) | Methods for highly selectively o-alkylating amide compounds with the use of copper salts | |
| JPWO1999044969A1 (ja) | 銅塩を用いるアミド化合物の高選択的ｏ−アルキル化方法 | |
| JPS60136532A (ja) | 置換アセチレンケトン | |
| US6054622A (en) | Aromatic hydroxythiol synthesis using diazonium salts | |
| EP0302227B1 (de) | 5-Halogen-6-amino-nikotin-säurehalogenide, ihre Herstellung und ihre Verwendung | |
| JPS60193940A (ja) | 新規芳香族アルケン化合物 | |
| US5770741A (en) | Process for cylopropane derivatives | |
| JPS629098B2 (cs) | ||
| EP0359474B1 (en) | Pyridazinone manufacture | |
| JP3116171B2 (ja) | ピラゾール誘導体の製法及びその中間体並びにその製法 | |
| KR100311949B1 (ko) | 1-[(사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸]-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온의제조방법 | |
| JP2984848B2 (ja) | Ｎ―アルキルピラゾール誘導体の製法 | |
| JPH051039A (ja) | 新規シクロペンタノン誘導体 | |
| JPH03127780A (ja) | アニリノピリミジン誘導体 | |
| JPS58185535A (ja) | ハロゲノ−３−フエニルブチルアルデヒド及びその製造方法 | |
| JPS61109771A (ja) | ピラゾ−ル誘導体およびその製法 | |
| PL149263B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych eterów izobornylowo-aromatycznych | |
| JPH0987279A (ja) | ４，５−ジヒドロピラゾール−５−チオン誘導体 | |
| JP2000239258A (ja) | ピラゾール誘導体の製法及びその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20081209 |