CZ56695A3

CZ56695A3 - Preparation containing pravastatin for retardation of coronary artery atherosclerosis progress

Info

Publication number: CZ56695A3
Application number: CZ95566A
Authority: CZ
Inventors: Mark E Mcgovern
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1994-03-11
Filing date: 1995-03-03
Publication date: 1995-11-15
Also published as: RU2145220C1; AU697579B2; HU9500711D0; NO950930L; IL112639A0; ZA951662B; KR950031063A; JPH07258079A; SG45268A1; EP0671170A1; HUT73628A; CA2143462A1; RU95103436A; NO950930D0; CN1118688A; AU1479395A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká přípravku ke zpomalování postupu a rychlosti postupu atherosklerosy koronárních arterií, zejména u pacientů s prokázaným onemocněním koronárních arterií a s hypercholesterolemií; přípravek s obsahem pravastatinu se podává delší dobu.

Dosavadní stqv techniky

Pravastatin dále uvedeného vzorce

Podstata vynálezu

Bylo s překvapením a neočekávaně nalezeno, Že se u pacientů s onemocněním koronárních arterií a hypercholesterolemií po léčbě pravastatinem projeví patrné a význačné zpomalení postupu atherosklerosy koronárnách arterií.

Takže ve shodě s tímto vynálezem se popisuje přípravek ke snižování rychlosti postupu atherosklerosy koronárních arterií podáváním therapeuticky účinného množství pravastatinu pacientovi, vyžadujícímu léčbu a to systematicky, orálně nebo parenterálně. Pacient je zpravidla postižen prokázaným onemocněním koronárních arterií a/nebo hypercholesterolemií.

Dále pak ve shodě s tímto vynálezem je popisován způsob snižování rychlosti postupu atherosklerosy koronárních

-2arterií u lidí nejméně asi o 40%, záležející v podávání pacientovi, který nutné potřebuje léčení, pravastatin v množství od asi do asi 80 mg za den po dobu dostačující ke snížení rychlosti postupu atherosklerosy koronárních arterií nejméně asi o 40%.

Pravastatin, inhibitor HMG CoA reauktasy,je popsán v americkém patentovém spise 4 346 227. Výraz, jak je tamže uveden, označuje volnou kyselinu nebo formu její soli, zejména sodnou. Obchodní označení: Pravacol ·

Výraz onemocnění koronárních arterií (CAD), jak se zde používá, se vztahuje k onemocněním, zahrnujícím atherosklerosu koronárních arterií, zejméně infarkt myokardu, anginu pectoris a/nebo srdeční selhání.

Výraz hypercholesteralemie, jak se zde používá, se vztahuje ke koncentracím sérového lipoprotein-cholesterolu (LDL-C) v koncentracích od £ 130 do ¢190 mg/dL. Pacienti mohou být postižená také jinými rizikovými faktory v souvislosii s atherosklerosou koronárních arterií, jako je vysoký obsah triglyceridů, hypertense, předchozí infarkt myokardu, kouření apod.

Je třeba ještě poznamenat^ že u ošetřovaných pacientů může nebo nemusí být prokázána nemoc v souvislosti s koronární arterií a/nebo hypercholesterolemií, jak je to definováno výše a rovněž se touto léčbou docílí podátatné snížení rychlosti postupu atherosklerosy koronárních arterií použitím pravastatinu podle tohoto vynálezu.

Při využití postupu podle tohoto vynálezu se pravastatin podává živočišným druhům, tedy lidem, psům, kočkám atd a v takovém případě se může podávat běžným dávkováním, jako je forma tablet, kapslí, elixírů nebo i injekcemi. Tyto výše uvedené dávkovači formy zahrnují rovněž potřebhý nosný materiál, excipientia, kluzná činidla, pufry, antibakterielní látky, zbytňující činidla (jako je mannitol), antioxidantia (jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný) a pod. Výhodnou je orální dávkovači forma, ačkoliv právě tak dobře vyhovuje parenterální podávání.

-3Podávanou dávku jřeba pečliví vyhodnotit se zřetelem na stáří, hmotnost a stav pacienta, jakož i s přihlédnutím ke způsobu a cestě podávání, dávkovači formě, odpovídajícího režimu a potřebného výsledku.

Takže v případě orálních podávání lze dosáhnout uspokojujících výsledků použitím pravastatinu v množství v rozsahu od asi 13 do 80 mg na den, at v jediné dávce či několika, s výhodou pak v dávce, jediné Či několika v rozsahu od asi 30 do asi 50 mg za den, nejvýhodněji asi 40 mg na den najednou.

Výhodná orálně podávána dávka, tedy tablety nebo kapsle, obsahuje pravastatin v množství od asi 10 do asi 80 mg, s výhodou od asi 1θ do asi 40 mg, nejvýhodněji asi 20 mg.

Lze používat tablety různých velikostí, například o celková hmotnosti ad asi 15 do 2000 mg, obsah účinné látky odpovídá výše popsanému rozmezí, zbytek tvoří fysiologicky způsobilý nosič či jiné materiály podle zavedené farmaceutické praxe. Tablety mohou být opatřeny zářezy, umožňujícími odlomení frakční dávky. Podobně lze formulovat látku do kapslí.

Lze také připravit kapalné formy rozpuštěním či suspendováním aktivní látky v běžném kapalném vehikulu vhodném pro podávání léků tak, aby se docílilo vhodné dávkování na jedné až čtyřech čajových lžičkách.

Jako příklady adjuuantií, které lze použít při přípravě tablet, lze uvést pojivá, jako je tragantová guma, akacie, kukuřičný škrob či želatina, excipientia, jako je dikalciumfosfát nebo celulosa, desintegrační činidla, jako je kukuřičný či bramborový škrob, alginové kyseliny apod., kluzná činidla typu kyselině stearová či její horečnatá sůl, sladidla, tře ba sacharosu, aspartam, faktosu či sacharin, příchutě? pomerančová stává, máta peprná, olgj z libsvky či třešní.

Je-li dávkovači formou kapsle, pak může obsahovat kromě

-4složek typů, jak byly uvedeny výše, kapalný nosič, třeba některý olej na podkladě mastných kyselin. Lohou být použity různé další materiály v krycí vrstvě či jakkoli k modifikování fyzické formy dávkovači jednotky. Tak třeba tablety či kapsle mohou být kryty šelakem, cukrem či oběma. Sirup Či elixír může obsahovat kromě aktivní látky vodu, alkohol či podobné složky jako nosič, glycerol jako látku, podporující rozpuštění, sacharosu jako sladidlo, methylparaben či propylparaben jako konservační činidlo, nějaké barvivo, dále příchuM, třešeň či pomeranč.

Přípravek, jak je popsán zde právě výše, se podává po delší dobu, tedy tak dlouho, jak je to třeba k podstatnému zpomalení postupu atherosklerosy koronárních arterií. ktohou se použít rovněž přípravky formované k postupnému uvolňování látky v množství potřebném na 14 dní, týden, měsíc a pod. Dobou pro podávání účinné látky je nejméně měsíc či dva, konkrétně až se rychlost postupu atherosklerosy koronárních arterií podstatně sníží, jak je to třeba k dosažení minimálního úspěchu. Podávání přípravku s pravastatinem může pokračovat po celý zbytek života k zajištění zpomale ní postupu a průběhu atherosklerosy koronárních arterií až se dosáhne potřebného stavu, jehož je třeba udržet.

Na vyobr. 1 je schematický diagram částí koronární arherie (A, B, G a D) s naznačenými kriterií vyhodnocení (kvantitativních) koronárních arterií, a na vyobr.2 je graf, znázorňující výsledek léčby pravastatinem na střední a minimální průmě/t koronární arterie a % stenosy všech subjektů po angiografii.

-5Příklady provedení v?/nálezu

Další příklady popisují výhodné provedení postupu podle tohoto vynálezu.

Příklad 1

Připraví se pravastatinový přípravek ve formě tablety tohoto složení:

Složka Hmotnostních dílů pravastatin 7 laktosa 67 mikrokrystalická celulosa 20 sodná eůl kroskarmelosy 2 horečnatá sůl kyseliny stearová oxid hořečnatý 1

Pravastatin, oxid hořečnatý a část laktosy (asi 30%) se^romíché a směs se na vhodném míchacím zařízení promíchává 2 až 10 minut. Takto připravená směs se protlačí sítem (0,35-1,5 mm), přidá se mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy a zbytek laktosy a vše se znovu míchá 2 až 10 minut. Potom se přidá horečnatá sůl kyseliny stearové a v míchání se pokračuje minutu až tři.

Z takto získané směsi se potom vylisují tablety, z <

nichž každá obsahuje 5mg, 10 mg, 20 mg nebo 40 mg pravastatinu k použití ke zpomalení postupu atheřosklerosy koronárních arterií ve shodě s tímto vynálezem.

Příklad 2

Pravastatinové tablety se připraví běžným postupem farmaceutické techniky tak, že obsahují 20 mg pravastatinu a inertní složky, totiž mikrokrystalickou celulosu, providin, laktosu, horečnatou sůl kyše liny stearové a sodnou sůl

-6kroskarmej.osy.

Pravastatinové tablety lze použít ke zpomalení postupu atherosklerosy koronárních arterií ve shodě s tímto vynálezem.

Příklad 3

V tomto příkladu se popisuje velká studie nacionálního multicentra, nazvaná Snížení atherosklerosy koronár nich arterií pravastatinefiL (PLAC I), jež byla provedena 47mi průzkumníky na 13 místech Ameriky. Výsledek je diskutován v Am.J.Cardiol. 72, 31-35 (1993). Doba sledování: 29.12.1987 až 23.06.1993.

Cíl průzkumu:

S úmyslem sledov_at, zda léčba pravastatinem může změnit nebo zpozdit postup koronární atherosklerosy a snížit následné nepříznivé kardiovaskulární důsledky u mírně hypercholesterolemických subjektů s onemocněním koronárních arterií.

Trvání pokusu

Ošetření trvalo 36 měsíců.

System sledování a způsoby

Toto byl místhě omezený, dvojitý poku£, kontrolovaný nedotčenou skupinou za použití většího počtu středisek. Předměty, které byly podkladem pro sledování koronární angio grafie, byly řádně vyčleněny. Podle dietního uspořádání a zastoupení byly kvalifikované subjekty rozloženy (1:1) na skupinu s přídělem 40 mg nebo kontrolní. Zvolená dávka zůdtala konstantní po dobu trvání studie a koronární angiografie byla opakována na konci léčby.

-7i-iozložení subjektů a demografická charakteristika

408 jedinců bylo vyčleněno tak, že 206 jich dostávalo pravastatin, 202 jen obvyklé léky (placebo); z nich 264 bylo podrobeno studiu po 36 měsíců therapie s následující angiografií. Střední věk namátkově vybraných jedinců (77% mužů, 23 /j z,e n ): 56,8 let v pr ípade pod a v anx pr a va s t a t xnu, 57,3 let v případě obvyklých léků.

Diagnosa a shrnutí kriterií

Muži a ženy po přechodu nebo operativně sterilní ve stáří pod ?5 let byli vybráni pro tyto studie, pokud vyhovovali těmto kriteriím:

podrobili se koronární angiografii po čerstvém infarktu myokardu (MI) nebo perkutánní transluminální koronární angioplastg- (PTCA), to za předpokladu, že angiografie se netýkala pouze normálních koronárních arterií, nebo se podrobili diagnostické koronární angiografii v případě chronické či nestabilní anginy, kdy se projevila nejméně jedna angiogragieky prokázaná stenosa i 50% ve většině koronárních arterií, sérum LDL-G >130 a ζ 190 mg/dL a triglyceridy (TG) 4 350 mg/dL. Zcela vyřazeni byli jedinci s některým z dále uvedených znaků:

nekontrolovaná hypertense, endokrinní onemocnění, hyperlipoproteinemie typ III, náhlé srdeční selhání, debilitační, nikoli-srdeční chronické onemocnění, význačné onemocnění ledvin či jater, hepatické onemocnění, chrohická pankreatida, d^sproteinemie, porfyrie, lupus erythematosus, cukrovka (diabetes mellitus) pod mírnou kontrolou či závislá na podávání insulinu, pravděpodobnost nutného zásahu na koronárních arteriích (CABG) bčhem příštích 6 mésxců, cerebrovaskulární onemocnění, významné gastrointestinální potíže, zvýšená spotřeba alkoholu, nadměrná citlivost na inhibitory

-8reduktasy 3-hvdroxy-3-methylglukaryl—koenzymu A, podávání kortikosteroidů, pokud je nelze přerušit, podávání léků s obsahem nad 1,24 mg estrogenu denně, androgenů, rybího oleje, barbiturátů, antacidů nebo dalších léků, snižujících hladinu lipidů, nebo léčba s běžně podávanými léky po dobu 30 dnů po zahájení·

Testovaný produkt

Tablety s obsahem 20 mg pravastatinu (viz příklad 2),· obvyklý lék (placebo) místo tablet s 20 mg pravastatinu

Kriteria zhodnocení

Účinnost;

Kvantitativní změny angiografické účinnosti zahrnovaly rychlost postupu v době od začátku a pak sledováním angiogramů u středního, nejmensího a největšího průměru koronární arterie a procento stenosy průměru (%DS) v přepočtu na průměr všech dostupných předem definovaných segmentů koronárních arterií (K £ 10 na subjekt). Jakýkoli následný angiogram, získaný nad 90 dní po rozdělení subjektů byl použitelný pro zahrnutí do analysy. Z analysy byly vyloučeny segmenty po PTCA (v rozsahu 9 měsíců od začátku angiografie nebo po rozdělení). Vyhodnocen byl rovněž účinek studie, léků na kardiovaskulární příhody a měření lipidních podílů, tedy totální cholesterol (T-C), LDL-C, HDL-C a TG.

Kardiovaskulární příhody byly analysovány dvěma cestami;

1) za více než 90 dnů po rozdělení do skupin, aby se tak zjistil nejvyšší možný účinek pravastatinu na sérové lipidy, a

2) od chvíle rozdělení na skupiny.

-9Bezpečnost

Provádějící výzkum byli instruováni, aby zachytili případy všech opačných nepříznicých klinických projevů.

(AEs): onemocnění, náznaky či symptomy projevů zhoršení stavu během provádění studie a to v případě dobrovolníků při těchto pokusech i těch kteří byli zvoleni pro takový průzkum za všech prováděných návštěv. Bezpečnostní laboratorní hodnoty byly rovněž vyhodnocovány periodicky během pokusů. Další bezpečnostní testy zahrnuvaly dokonalé lékařské vyšetření a periodické vyšetřování lékařem, rtg. prsní oblasti a elektrokardiogram.

Statistické metody

Proměnné výsledky kvantitativní angiografie, propočtené jako rychlost postupu pro střední, minimální a maximální průměry, a %DS, zprůměrované se zřetelem na všechny původní segmenty koronárních arterií, byly analyzovány kovariantní analýzou (ANCQNA) se zřetelem na léčbu, místo, postranní interakce léčby a základní průměr jako kovarianty za předpokladu, že každé místo bylo nepřímo úměrné obměnám rozdílů působení. Souhlas výsledků byl zajištěn testováním bočních interakcí při léčbě na úrovni 10%. Klinické kardiovaskulární záležitosti byly analyzovány analýzou v závisloti času ne té Či oné záležitosti. Střední percentuální změna hladiny lipidů a zvolené klinické laboratorní postupy byly analyzovány použitím AKCONA^ srovnání opačnýph :.či protichůdných meziskupinových výsledků bylo vyhodnoceno použitím Pisher-ova exaktního testu.

Výsledky

Účinnost

Studium změn angiografické účinnosti zahrnovalo z rychlost postupu středních, minimolních a maximálních

-10průměrů koronárních arterií s tím, že %D3 bylo zprůměrováno v případe všech dostupných nativních segmentů (N F. 10) a následnou analýzou (viz vyobr.1). Střední průměr koronární arterie je na vyobr. 1A a při propočtu dle ς ;í n

jest na vyobr.

1B minimální průměr (x) koronární arterie, maximální průměr (y) koronární arterie

ID percentuální průměr zúžení (.stenosy), kde y patří normálnímu průměru.

Na vyobr.2 je zachycen vliv léčby pravastatinem na střední a minimální koronární průměry a procento stenosy všech sledovaných po angiografii.

Jak je to patrné z následující tabulky a z vyobr.2, pak zúžení průsvitu koronárních arterií po vyhodnocení měřením středního a minimálního průsvitu a jeho průměru bylo thera pií za použití pravastatinu zbrzděno o 40 - 50%. Změny maximálního průměru průsvitu byly v souladu s těmito pozorováními ( (pravastatin = -0,02 mm/yr, kontrola = -0,04 mra/yr, P = 20).

Tabulka

Vliv léčby na rychlost a poměr změn průměru koronárního průsvitu a procento průměru stenosy průsvitu u všech sledovaných po provedené angiografii:

Koncový bod angiografie	Pravastatin (M = 163)	0 b v. 1' ky (placebo) (n = 157)	Meziskupina hodnota P
Střední průměr průsvitu ^a	-0,02	-0,04	0,16
Minimální průměr průsvitu®	-0,03	-0,05	0,04
% průměru stenosy v průsvitu⁰	0,69	1,12	0,13

Měření uvedená jako mm/rok, negativní hodnota znamená zúžení průsvitu

Měření uvedeno průsvitu.

jako %/rok, pozitivní změna znamená zúžení

Jak je to patrné z výše uvedené tabulky, ve srovnání se skupinou placebo (obvyklé látky), kde 1Ί = 157, použití pravastatinu (N = 163) znamená snížení rychlosti postupu v případě průměrů průsvitu koronárních arterií v případě středného průměru (pravastatin = -0,02 mm/yok,plscebo =

-0,04 mm/rdkjP = θ»1θ) a minimálního průměru (pravastatin = 0,03 mm/bk, placebo = -0,05 mm/^ok, P = 0,04) i % DS (pravastatin = 0,69 %Z?ok> placebo = 1,12 %Z;ok, P = 0,13). Odpovídající snížení bylo pozorováno u maxim lniho průměru průsvitu (pravastatin = -0,02/yr, placebo = -0,04 mm/yr; P = 0,20).

Z analysy fcfcinických kardiovaskupárních příhod je jasně patrný kladný přínos léčby pravastatinem v případě stavů, k nimž došlo nad 90 dní po namátkovém rozdělení. Pravastatin snížil poměr nefatálních nebo fatálních MI (pravastatin, 2,7%, placebo 10,5%, P = 0,006), nefatálních MI nebo všech úmrtí (pravastatin 4,4%, placebo 11,6%, P = 0,020) a nefatálních MI nebo úmrtí po selhání srdce v důsledku koronárních selhaní (pravastatin 3,9%, placebo 11,0%,

-12Λ»

Ρ = 0,016).

Pro stavy od chvíle náhodného rozdělení byly porovnatelné účinky pozorovány na poměru nefatálních nebo fatálních MI (pravastatin, 4,2%, placebo 10,5%, P - 0,0498), nefatální MI nebo všechna úmrtí (pravastatin 5,9%, plaoebo 12,0%, P = 0,0720) a nefatální MI nebo úmrtí CHD (pravastatin 5,3%, placebo 11,4%, P = 0,0652).

V případě koncovky nefatálních MI, všechna úmrtí, mrtvice nebo PTCA/CABG se vyzhačují určitým otupeným výsledkem ve srovnání s koncovkami dalších klinických příhod (nad 90 dnů po náhodném rozdělení: pravastatin =

18,6%, placebo = 23,9%, P = 0,249, od chvíle náhodného rozdělení: pravastatin = 23,3%, placebo = 26,8%, P = 0,4843). V této kategorii příhod, pak v případě příhod nad 90 dnů po náhodném rozdělení, u 3,9% subjektů pravastatinové skupiny byla zaznamenána více než jedna příhoda ve srovnání s 9,9% subjektů skupiny placebo. Podobně pro případy po náhodném rozdělení, se u subjektů pravastatinové skupiny jeví 5,3% (nad jeden případ) ve srovnání s 10,9% subjektů skupiny placebo.

Bezpečnost

V průběhu sledování bylo zjištěno, že pravastatin je dobře snášen· Therapii s použitím pravastatinu nebyly připsány žádné vážné AEs. Ze sledovaných zemřelo 6 lidí během léčby nebo za méně než měsíc po přerušení therapie, z toho 2 ze skupiny pravastatinové a čtyři ze skupiny placebo. Žádné z úmrtí nelze připsat na vrub studované therapii.

Závěry

Z

Z výsledkp je jasně zřejmé, že podávání pravastatinu po 36 měsíců postiženým s jasnou CAD a střední hypercholesterilemií zpomaluje postup atherosklerosy koronárních arterií a zmenšuje nepříznivé kardiovaskulární následné stavy.

P3ř~5ě6^95

Claims

PATENTOVÉ N/R OKY

1· Farmaceutický přípravek ke zpomalování postupu atheroskierosy koronárních arterií, vyznačující se tím, že obsahuje jako učinnou složku pravastatin·
2. Farmaceutický přípravek ke zpomalování postupu atherosklerosy koronárních arterií podle nároku 1, vyznačující 3β tím, že obsahuje pravastatin ve formě sodné soli.
3· Farmaceutický přípravek ke zpomalování postupu at.herosklerosy koronárních arterií podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje pravastatin v množství od 15 do 2000 mg k podávání denně·
4· Farmaceutický přípravek ke zpomalování postupu athercsklerosy koronárních arterií podle nároku 1, vyznačující s3 tím, že obsahuje pravastatin, laktosu, mikrokrystalickou celulos i, sodnou sůl kroskarmálosy, hořečnatou sůl kyseliny stearovt a oxid hořečnatý v hmotnostních dílech 1 : 67 : 20 s 2
5· Farmaceutický přípravek ke zpomalování postupu atheroskleL osy koronárních arterií podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 20 mg pravastatinu a inertní ředidla, jako je mikr^krystalická celulosa, právidin, lektosa, horečnatá sůl kyseliny stearové a sodná sůl kroskarmelosy·