CZ430199A3 - Krystalický roxifiban - Google Patents
Krystalický roxifiban Download PDFInfo
- Publication number
- CZ430199A3 CZ430199A3 CZ19994301A CZ430199A CZ430199A3 CZ 430199 A3 CZ430199 A3 CZ 430199A3 CZ 19994301 A CZ19994301 A CZ 19994301A CZ 430199 A CZ430199 A CZ 430199A CZ 430199 A3 CZ430199 A3 CZ 430199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- roxifiban
- crystalline
- pharmaceutical composition
- platelet
- Prior art date
Links
- IRAXRQFCCSHQDX-WBVHZDCISA-N methyl (2s)-2-(butoxycarbonylamino)-3-[[2-[(5r)-3-(4-carbamimidoylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetyl]amino]propanoate Chemical compound O1[C@@H](CC(=O)NC[C@H](NC(=O)OCCCC)C(=O)OC)CC(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)=N1 IRAXRQFCCSHQDX-WBVHZDCISA-N 0.000 title claims abstract description 106
- 229950002267 roxifiban Drugs 0.000 title claims abstract description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 19
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 18
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 12
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 11
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 238000001875 carbon-13 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 10
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 5
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 claims description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 5
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 claims description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 claims description 5
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 claims description 5
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 claims description 5
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 claims description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001160 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 claims 4
- 238000000449 magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- -1 isoxazoline compound Chemical class 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- XUPNOABKAQYYOD-UXBLZVDNSA-N 4-[(e)-hydroxyiminomethyl]benzonitrile Chemical compound O\N=C\C1=CC=C(C#N)C=C1 XUPNOABKAQYYOD-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000004482 13C cross polarization magic angle spinning Methods 0.000 description 2
- RLCJPGSPFOFWPR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl but-3-enoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC=C RLCJPGSPFOFWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYDBNGULYNHMSF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NOCC1 ZYDBNGULYNHMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102100034013 Gamma-glutamyl phosphate reductase Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101001133924 Homo sapiens Gamma-glutamyl phosphate reductase Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- IZNMWVDUFGUSMX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N.CC(O)=O IZNMWVDUFGUSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000000341 synchrotron X-ray powder diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CON=1 UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PYWIXAFLBXHNLS-SNVBAGLBSA-N 2-[(5r)-3-(4-cyanophenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetic acid Chemical compound O1[C@@H](CC(=O)O)CC(C=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 PYWIXAFLBXHNLS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- LVORKPIKLMGBBV-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-[3-(4-cyanophenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetate Chemical compound O1C(CC(=O)OCC(C)C)CC(C=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 LVORKPIKLMGBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 4-[7-hydroxy-2-[5-[5-[6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]-2-methyl-3-propanoyloxypentanoic acid Chemical compound C1C(O)C(C)C(C(C)C(OC(=O)CC)C(C)C(O)=O)OC11OC(C)(C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CC1 ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003482 Pinner synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDEMHBVIYZGQCD-KALLACGZSA-N acetic acid;methyl (2s)-2-(butoxycarbonylamino)-3-[[2-[(5r)-3-(4-carbamimidoylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetyl]amino]propanoate Chemical compound CC(O)=O.O1[C@@H](CC(=O)NC[C@H](NC(=O)OCCCC)C(=O)OC)CC(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)=N1 WDEMHBVIYZGQCD-KALLACGZSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N ajmalicine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4[C@H](C)OC=C([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 230000001723 fibrinogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000378 hydroxylammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Silný glykoproteinový Ilb/IIIa antagonist destiček, roxifiban,
se připravuje v krystalické formě. Krystalický roxifiban
existuje ve dvou polymoríhích formách, označovanýchjako
forma 1 a forma 2. Tyto polymoríhí formyjsou
charakterizovány rentgenovou práškovou difrakcí a uhlíkovou
NMRv pevném stavu. Jsou rovněž popsány farmaceutické
prostředky a způsoby léčby a prevence nemocí
zprostředkovaných agregací destiček.
Description
Oblast techniky
Silný glykoproteinový Ilb/IIIa antagonist destiček, roxifiban, se připravuje v krystalické formě. Krystalický roxifiban existuje ve dvou polymorfnich formách, označovaných jako forma 1 a forma 2. Tyto polymorfní formy jsou charakterizovány rentgenovou práškovou difrakcí a uhlíkovou NMR v pevném stavu. Jsou rovněž popsány farmaceutické prostředky a způsoby léčby a prevence nemocí zprostředkovaných agregací destiček.
Dosavadní stav techniky
Předkládaný vynález se týká krystalických forem silného glykoproteinového Ilb/IIIa antagonistu destiček známého jako rofixiban. Rofixiban je acetátová sůl methylesterové proléčivé formy silného glykoproteinového Ilb/IIIa antagonistu. Je to nepeptidová isoxazolinová sloučenina strukturního vzorce:
Roxifiban je znám pod svým chemickým jménem, acetátová sůl methyl-N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R)-yl}-acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropionátu. Roxifiban je obsažen v popisu a nárocích přihlášky
PCT/US94/13155 (mezinárodní publikace č. WO 95/14683), podaná 14.11.1994, uváděná zde jako odkaz. Tato mezinárodní patentová přihláška nárokuje prioritu US č. 08/157598, podáno 24.11.1994 a US č. 08/337920, podáno 10.11.1994, uváděné zde
jako odkaz. Příprava soli trifluoroctové kyseliny proléčivé báze roxifibanu je popsána v příkladu 314B PCT/US94/13155.
Bylo zjištěno,že aktivní složka roxifibanu inhibuje vazbu rozpustných adhezivních proteinů, jako je fibrinogen, von Willebrandův faktor, fibronektin a vitronektin k destičkám glykoproteinového Ilb/IIIa komplexu. V důsledku toho je sloučenina schopná inhibovat a aktivovat agregaci destiček indukovanou známými endogenními antagonisty destiček. Roxifiban je proto užitečný pro léčbu nebo prevenci thromboembolických chorob, zahrnující tvorbu thrombu nebo embolu, zhoubnou agregaci destiček, reokluzi následující thrombolýzu, reperfuzní zranění, restenózu, aterosklerózu, mrtvici, infarkt myokardu a nestabilní angínu. Další nemoci, které zahrnují buněčnou adhezi mohou být rovněž léčeny podáním roxifibanu. Takové nemoci zahrnují například revmatickou artritidu, astma, alergii, respirační syndrom dospělých, odmítnutí transplantovaného orgánu, septický šok, psoriázu, kontaktní dermatitidu, osteoporózu, osteoartritidu, nádorové metastázy, diabetickou retinopatii, zánětlivé stavy a zánětlivé nemoci tlustého střeva.
Léčba nebo prevence shora uvedených chorob se dosáhne tím, že se člověku nebo zvířeti podá, v případě potřeby takové léčby nebo prevence, terapeutické množství roxifibanu. Sloučenina se může podávat enterálně nebo parenterálně v pevných nebo kapalných dávkových formách. Obvykle dávka obsahuje od okolo 0,001 mg/kg do okolo 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den, výhodně od okolo 0,005 do okolo 1 mg/kg tělesné hmotnosti na den.
Syntézu roxifibanu a jeho získávání jako v podstatě čistý krystalický produkt popsali Zhang a kol., Tetrahedron Letters, 37(26), 4455-58 (1996); Zhang a kol., J. Org. Chem. 62(8), 24,69 (1997). Dosud nebyla známa existence roxifibanu v stabilních krystalických polymorfních formách. Pro
přípravu, čištění a formulaci roxifibanu je výhodné získávat léčivo v krystalické formě. Proto existuje potřeba pro stabilní krystalické formy léčiva a pro spolehlivé a reprodukovatelné postupy jeho přípravy.
Podstata vynálezu
V jednom aspektu se předkládaný vynález týká krystalického roxifibanu. Příbuzný aspekt spočívá v krystalických polymorfech roxifibanu, označených jako forma 1 a forma 2. Polymorfní forma 1 je charakterizována a odlišuje se od polymorfní formy 2 uhlíkovým NMR v pevném stavu a práškovou rentgenovou difrakční analýzou.
Další aspekty předkládaného vynálezu zahrnují farmaceutické prostředky krystalického roxifibanu a jeho polymorfní formy 1 a formy 2. Krystalické proléčivé produkty podle vynálezu mohou být formulovány do konvenčních pevných farmaceutických dávkových forem nebo se mohou použít k přípravě kapalných dávkových forem kombinací terapeuticky účinného množství krystalického proléčiva s farmaceuticky přijatelným nosičem. V dalším aspektu předkládaný vynález zahrnuje způsob inhibice vazby rozpustného adhezivního proteinu ke glykoproteinovému Ilb/IIIa komplexu destiček, který zahrnuje podání množství krystalického roxifibanu, které je dostatečné, aby glykoprotein Ilb/IIIa byl kontaktován s účinným množstvím aktivní léčivé substance. Ve zvláštních aspektech zahrnuje předkládaný vynález metody léčby nebo prevence různých thromboembolických chorob a dalších chorob zahrnující buněčnou adhezi, které zahrnují podání účinného množství farmaceutického prostředku zahrnujícího nové krystalické formy podle vynálezu.
Vynález je ilustrován odkazy na přiložené obrázky popsané dále.
Obrázek 1 je -^c CP/MAS NMR spektrum polymorfní • ·
krystalické formy 1 roxifibanu v pevném stavu.
Obrázek 2 je 13C CP/MAS NMR spektrum polymorfní krystalické formy 2 roxifibanu v pevném stavu.
Obrázek 3 ukazuje práškové rentgenové difraktogramy polymorfní krystalické formy 1 a formy 2 roxifibanu.
Obrázek 4 je standardní křivka grafického znázornění poměrů 13C CP/MAS NMR spektra směsí polymorfní formy 1 a formy 2 roxifibanu vůči molárnímu zlomku polymorfní formy 1 v takové směsi.
V prvním provedení předkládaný vynález poskytuje krystalický roxifiban v podstatně čisté formě.
Ve výhodnějším provedení, čistota krystalického roxifibanu je vyšší než 90 procent.
Ve druhém provedení předkládaný vynález poskytuje polymorfní formu 1 krystalického roxifibanu v podstatně čisté formě.
Ve výhodnějším provedení, čistota krystalického roxifibanu formy 1 je -vyšší než 90 procent.
V dalším výhodném provedení je polymorfní forma 1 charakterizována 13C CP/MAS NMR spektrem v pevném stavu majícím dvojité píky při 63 a 66 ppm.
Ve výhodnějším provedení 13C CP/MAS NMR spektrum polymorfní formy 1 v pevném stavu má dvojité píky při 19 a 21 ppm.
V dalším výhodném provedení má polymorfní forma 1 krystalického roxifibanu v pevném stavu 13C CP/MAS NMR spektrum v podstatě ve shodě se spektrem ukázaným na obrázku
l.
• ·
- 5 V dalším výhodném provedení polymorfní forma 1 je charakterizována práškovým rentgenogramem zahrnující hodnoty 2 0 6,4 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 14,7 + 0,2,
19,3 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,5 + 0,2, 23,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2,
27,5 + 0,2 a 32,2 + 0,2.
Ve výhodnějším provedení je práškový rentgenogram polymorfní formy 1 podstatně zbaven píku při 20 13,6 + 0,2.
V dalším výhodném provedení je polymorfní forma 1 charakterizována práškovým rentgenogramem podstatně v souladu s rentgenogramem uvedeným na obrázku 3.
Ve druhém provedení předkládaný vynález popisuje farmaceutický prostředek připravený kombinací účinného množství polymorfní formy l s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Ve výhodném provedení je farmaceutický prostředek v pevné nebo v kapalné formě.
V ještě výhodnějším provedení obsahuje farmaceutický prostředek okolo 0,1 mg až okolo 25 mg sloučeniny na j ednotkovou dávku.
Ve třetím provedení popisuje předkládaný vynález farmaceutický prostředek v pevné jednotkové dávkové formě, která obsahuje terapeuticky účinné množství polymorfní formy 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Ve výhodném provedení je farmaceutický prostředek ve formě kapsle, tablety, prášku nebo granule a obsahuje okolo 0,1 mg až okolo 25 mg sloučeniny.
Ve čtvrtém provedení předkládaný vynález popisuje způsob inhibice vazby rozpustného adhezivního proteinu ke • · glykoproteinovému Ilb/IIIa komplexu destiček, který zahrnuje poskytnutí polymorfní formy 1, v množství, které je dostatečné k tomu, aby vedlo ke kontaktu glykoproteinového Ilb/IIIa komplexu destiček s účinným inhibičním množstvím aktivní léčivé substance.
Ve výhodném provedení je rozpustný adhezivní protein fibrinogen, von Willebrandův faktor, fibronektin nebo vitronektin.
V dalším výhodném provedení je sloučenina poskytnuta lidskému nebo zvířecímu subjektu k inhibici vazby rozpustného adheživního proteinu ke glykoproteinovému Ilb/IIIa komplexu destiček in vivo.
V dalším výhodném provedení je sloučenina poskytnuta do mimotšlního zařízení k inhibici vazby rozpustného adhezivního proteinu ke glykoproteinovému Ilb/IIIa komplexu destiček in vitro.
V pátém provedení předkládaný vynález popisuje způsob léčby nebo prevence thromoembolických chorob, zahrnujících tvorbu thrombu nebo embolu, zhoubnou agregaci destiček, reokluzi následující thrombolýzu, reperfuzní zranění, restenózu, aterosklerózu, mrtvici, infarkt myokardu a nestabilní angínu, zahrnující podání hostiteli, v případě potřeby takové léčby nebo prevence, terapeuticky účinného množství polymorfní formy 1.
Ve výhodném provedení se sloučenina podá v dávce od okolo 0,001 do okolo 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně.
V dalším výhodném provedení se sloučenina podá v dávce od okolo 0,005 do okolo 1 mg/kg tělesné hmotnosti denně.
Ve výhodnějším provedení se sloučenina podá pro léčbu • · · · · · • · · · · · · · « · « · · • i · · · · • · · · *
999 9999999
999
9 nebo prevenci infarktu myokardu nebo mrtvice.
V šestém provedení, předkládaný vynález poskytuje způsob léčby nebo prevenci chorob zahrnujících revmatickou artritidu, astma, alergii, respirační syndrom dospělých, odmítnutí transplantovaného orgánu, septický šok, psoriázu, kontaktní dermatitidu, osteoporózu, osteoartritidu, nádorové metastázy, diabetickou retinopatii, zánětlivé stavy a zánětlivé nemoci tlustého střeva, zahrnující podání hostiteli, v případě potřeby takové léčby nebo prevence, terapeuticky nebo profylakticky účinného množství polymorfní formy 1.
V sedmém provedení, předkládaný vynález popisuje polymorfní formu 1 krystalického roxifibanu připravenou rekrystalizací roxifibanu ze směsného rozpouštědlového systému.
V osmém provedení předkládaný vynález poskytuje polymorfní formu 2 krystalického roxifibanu v podstatně čisté formě.
Ve výhodnějším provedení, čistota krystalického roxifibanu formy 2 je vyšší než 90 procent.
V dalším výhodném provedení je polymorfní forma 2 charakterizována 13C CP/MAS NMR spektrem v pevném stavu mající jeden pík při 66 ppm a žádný podstatný pík při 63 ppm.
Ve výhodnějším provedení 13C CP/MAS NMR spektrum polymorfní formy 2 v pevném stavu má jeden pík při 19 ppm a žádný podstatný pík při 21 ppm.
V dalším výhodném provedení má polymorfní forma 2 krystalického roxifibanu 13C CP/MAS NMR spektrum v pqdstatě ve shodě se spektrem ukázaným na obrázku 2.
• Β * · · » · · · • -J · · · · · ······ • · « · · » · ·· ··· ······· ·* ··
V dalším výhodném provedení polymorfní forma 2 je charakterizována práškovým rentgenogramem zahrnující 2Θ hodnoty 6,4 + 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 22,6 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 25,1 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 27,3 + 0,2 a 28,5 + 0,2.
V dalším výhodném provedení je polymorfní forma 2 charakterizována práškovým rentgenogramem podstatně v souladu s rentgenogramem uvedeným na obrázku 3.
V devátém provedení předkládaný vynález popisuje farmaceutický prostředek připravený kombinací účinného množství polymorfní formy 2 s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Ve výhodném provedení je farmaceutický prostředek v pevné nebo v kapalné formě.
V ještě výhodnějším provedení obsahuje farmaceutický prostředek okolo 0,1 mg až okolo 25 mg sloučeniny na jednotkovou dávku.
V desátém provedení popisuje předkládaný vynález farmaceutický prostředek v pevné jednotkové dávkové formě, která obsahuje terapeuticky účinné množství polymorfní formy 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Ve výhodném provedení je farmaceutický prostředek ve formě kapsle, tablety, prášku nebo granule a obsahuje okolo 0,1 mg až okolo 25 mg sloučeniny.
V jedenáctém provedení předkládaný vynález popisuje způsob inhibice vazby rozpustného adhezivního proteinu ke glykoproternovému Ilb/IIIa komplexu destiček, který zahrnuje poskytnutí polymorfní formy 2, v množství, které je
• 0 · 0 0 0 dostatečné k tomu, aby vedlo ke kontaktu glykoproteinového
Ilb/IIIa komplexu destiček s účinným inhibičním množstvím aktivní léčivé substance.
Ve výhodném provedení je rozpustný adhezivní protein fibrinogen, von Willebrandův faktor, fibronektin nebo vitronektin.
V dalším výhodném provedení je sloučenina poskytnuta lidskému nebo zvířecímu subjektu k inhibici vazby rozpustného adhezivního proteinu ke glykoproteinovému Ilb/IIIa komplexu destiček in vivo.
V dalším výhodném provedení je sloučenina poskytnuta do mimotělního zařízení k inhibici vazby rozpustného adhezivního proteinu ke glykoproteinovému Ilb/IIIa komplexu destiček in vitro.
Ve dvanáctém provedení předkládaný vynález popisuje způsob léčby nebo prevence thromoembolických chorob, zahrnujících tvorbu thrombu nebo embolu, zhoubnou agregaci destiček, reokluzi následující thrombolýzu, reperfuzní zranění, restenózu, aterosklerózu, mrtvici, infarkt myokardu a nestabilní angínu, zahrnující podání hostiteli, v případě potřeby takové léčby nebo prevence, terapeuticky účinného množství polymorfní formy 2.
Ve výhodném provedení se sloučenina podá v dávce od okolo 0,001 do okolo 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně.
V dalším výhodném provedení se sloučenina podá v dávce od okolo 0,005 do okolo 1 mg/kg tělesné hmotnosti denně.
Ve výhodnějším provedení se sloučenina podá pro léčbu nebo prevenci infarktu myokardu nebo mrtvice.
• · • · ·· ·
Ve třináctém provedení, předkládaný vynález poskytuje způsob léčby nebo prevenci chorob zahrnujících revmatickou artritidu, astma, alergii, respirační syndrom dospělých, odmítnutí transplantovaného orgánu, septický šok, psoriázu, kontaktní dermatitidu, osteoporózu, osteoartritidu, nádorové metastázy, diabetickou retinopatii, zánětlivé stavy a zánětlivé nemoci tlustého střeva, zahrnující podání hostiteli, v případě potřeby takové léčby nebo prevence, terapeuticky nebo profylakticky účinného množství polymorfní formy 2.
Ve čtrnáctém provedení, předkládaný vynález popisuje polymorfní formu 2 krystalického roxifibanu připravenou rekrystalizací roxifibanu ze směsného rozpouštědlového systému.
Roxifiban je acetátová sůl methylesterového léčiva opticky čistého enantiomeru terapeuticky aktivní isoxazolinové sloučeniny struktury:
Přípravy trifluoracetátové soli methylesteru aktivní léčivé substance II je popsána v příkladu 314B přihlášky PCT/US94/13155. Jak bude oceněno odborníkem v organické syntéze, postup zde popsaný může být adaptován pro přípravu roxifibanu substitucí trifluoroctové kyseliny kyselinou octovou ve finálním stupni.
Alternativní způsob přípravy krystalického roxifibanu je popsán ve shora uvedených referenčních publikacích Zhanga a kol. Tato syntéza začíná reakcí 4-kyanobenzaldehydu s fl » • flfl flfl i flflfl flflflfl hydroxyaminsulfátem za získání 4-kyanobenzaldoximu, za použití metody, kterou popsali Kawase a Kakugawa, J. Chem.
Soc., Perkin Trans I, 1979, str. 643. Reakce je ilustrována následující rovnicí:
fl fl flflfl N0 ΛJ/
CHO + (H2NOH)2· H2SO4 NC“<\ //
C=NOH
Reakce 4-kyanobenzaldoximu s N-chlorsukcinimidem v přítomnosti triethylaminu generuje aktivní nitriloxidový meziprodukt, který dále kondenzuje s isobutylvinylacetátem za získání racemické směsi sloučeniny představované následujícím vzorcem:
(III)
Enzymatická hydrolýza racemické směsi sloučeniny III s opticky čisté R představována lipazou produkuje ísoxazolmovou kyselinu v konfiguraci. Tato isoxazolinová kyselina je vzorcem:
Ύ° (IV)
Enzymatická reakce se může provést za použití komerčně dostupného lipázového preparátu jako je lipáza PS30, dostupná od Amano Enzyme. Reakce se může provést ve fosfátovém pufru pH 7,5.
Nehydrolyzovaný isobutylester vzorce III, mající
• φ φ φφφ φφφ φ φ «φ φφ konfiguraci S se může racemizovat s katalytickým množstvím terč.butoxidu draselného. Opakováním kombinovaného postupu enzymatické hydrolýzy a epimerizace báze se může v dobrém výtěžku získat opticky čistá isoxazolinová kyselina.
Opticky čistá isoxazolinová kyselina vzorce IV se kopuluje s methylesterem Ν-α-butoxykarbonyl-l,2-diaminopropionové kyseliny za získání opticky čistého meziproduktu vzorce:
O
Opticky čistá aminokyselina N-a-butoxykarbonyl-l,2-diaminopropionové kyseliny je komerčně dostupná (například od Beacham) a může být přeměněna na svůj methylester reakcí s methanolem v přítomnosti thionylchloridu.
Sloučenina V se převede na imidátový meziprodukt Pinnerovou reakcí (Allen a kol., J. Am. Chem. Soc. (1958) 80, 591; Zhang a kol., Tetrahedron Letters, (1996) 37 (26), 4455-58). Imidátový meziprodukt může reagovat s octanem amonným za získání žádané acetátové soli, roxifibanu I v dobrém výtěžku. Z reakčního prostředí se může získat krystalický roxifiban v dobrém výtěžku.
Bylo zjištěno, že podle tohoto postupu se získá směs dvou krystalických polymorfů roxifibanu, označovaných jako forma 1 a forma 2.
Rekrystalizace roxifibanu ze zředěných roztoků v methanolu dává polymorfní formu 1. Rekrystalizační roztok výhodně obsahuje více než okolo 20 ml methanolu na gram roxifibanu, výhodně více než okolo 25 ml methanolu na gram • · ♦
| • 9 · * | ·· 9· | |
| • | • 9 | 9 9 · 9 |
| 9 · | • 9 · | «·· 999 |
| 9 | • 9 | • 9 |
| « · · | •9· 999« | «9 99 |
roxifibanu. Při vyšších koncentracích roxifibanu vede rekrystalizace z methanolu často ke směsi polymorfní formy 1 a formy 2. Tvorba polymorfní formy 1 je podporována relativně rychlým ochlazením methanolového roztoku. Výhodně se zředěný methanolový roztok roxifibanu zahřeje na teplotu okolo 50 °C až okolo 65 °C za účelem úplného rozpuštění sloučeniny. Tento roztok se potom ochladí na <35 °C ke krystalizací produktu, kterým je zejména forma 1.
Polymorfní forma 1 může být produkována přidáním antirozpouštědel, jako je methylacetát, do zředěného methanolového roztoku sloučeniny. Alternativně, přidání horkého xylenového roztoku do zahřátého roztoku roxifibanu v methanolu, následované rychlou destilací methanolu z roztoku, vede ke krystalickému produktu, kterým je převážně polymorfní forma 1. Postup, kterým se získá krystalická polymorfní forma 1 roxifibanu v podstatně čisté formě je popsán v příkladu 2 dále.
Tvorba polymorfní formy 2 je podporována relativně pomalým ochlazováním rekrystalizačního roztoku. Výhodně se roztok obsahující méně než okolo 20 ml rozpouštědla na gram roxifibanu, výhodně méně než okolo 10 mg rozpouštědla na gram roxifibanu zahřívá na teplotu od okolo 50 °C do okolo 65 °C za účelem úplného rozpuštění sloučeniny. Tento roztok se potom ochladí na <35 °C ke krystalizací produktu, kterým je zejména forma 2.
Polymorfní forma 2 se může získat v dobrém výtěžku a vysoké čistotě pomalým ochlazením koncentrovaného roxifibanu ve směsném rozpouštědle methanol-kyselina octová-acetonitril. Výhodné směsný rozpouštědlový systém obsahuje methanol-kyselina octová-acetonitril v objemovém poměru okolo 10:1,5:10.
Polymorfní forma 1 a forma 2 krystalického roxifibanu
| • 4 · | 4 <4 | «0 | ||
| 0 | 0 | 0 | 4 0 | 4 4· |
| 4 | 0 | 4 4 | 4 0 | 0 00 0 |
| 9 | 0 | • | 0 4 | 0 |
| 99 | 0 0 4 | 440 9904 | 44 |
může být snadno odlišena práškovým rentgenogramem a uhlíkovou NMR v pevném stavu. Rentgenogramy polymorfní formy 1 a polymorfní formy 2 jsou uvedeny na obrázku 3. Hlavní píky v difraktogramu pro polymorfní formu 1 se vyskytují při hodnotách 2Θ okolo 6,4, 9,6, 12,5, 14,7, 19,3, 21,5, 22,5, 23,2, 25,2, 27,5 a 32,2. Relativní intenzity píků se mohou lišit, v závislosti na technice přípravy vzorku, postupu upevnění vzorku a použitém zařízení. Použití různých zařízení a variace ostatních faktorů ovlivnit hodnoty 2Θ tak, že se stanovené píky liší o plus minus 0,2.
Oblast diafraktogramu, která je nejužitečnější pro odlišení polymorfní formy 1 a polymorfní formy 2 je okolo
13,6 °. Polymorfní forma 2 vykazuje silný pík při tomto úhlu, zatímco difraktogram polymorfní formy 1 je v této oblasti poměrně plochý.
Analýza uhlíkovou NMR v pevném stavu je rovněž užitečný postup pro polymorfní charakterizaci krystalického roxifibanu. 13C NMR spektra v pevném stavu, za použití technik CP/MAS, potvrzuje existenci polymorfní formy 1 a formy 2 roxifibanu. Jak je ukázáno ve spektru na obrázku 1, polymorfní forma 1 má nízko-symetrickou strukturu, jak je evidentní z obsazení n-butylové skupiny v jedné ze dvou krystalograficky neekvivalentních poloh. Na rozdíl, jak je uvedeno ve spektru na obrázku 2, n-butylová skupina polymorfní formy 2 spočívá v jedné definované strukturální poloze. Tak, spektrum polymorfní formy 1 je charakterizováno dvojitými píky při 63 a 66 ppm a při 19 a 21 ppm. Spektrum polymorfní formy 2 vykazuje jednotlivé píky při 66 a 19 ppm.
Postup 13C NMR v pevném stavu může být použit pro kvantitativní analýzu směsí polymorfní formy 1 a formy 2. Poměr oblasti píku 63 ppm k oblasti píku při 66 dobře koreluje s molárním poměrem polymorfní formy 1 k formě 2. Dále, poměr oblasti píku 21 ppm k oblasti píku při 19 ppm • · · · · · » · · * · * «« 999 999 9999 ·* *«
- 15 také koreluje dobře k molárnímu poměru formy 1:formě 2. Pro analýzu se může připravit a použít standardní křivka připravená regresní analýzou poměrů získaných ze směsí polymorfů. Taková kalibrační křivka je ilustrována na obrázku 4 výkresů.
I když se pro kvantitativní analýzu polymorfnich směsí může použít postup využívající uhlíkovou NMR v pevném stavu, vynález není omezen na jakoukoliv zvláštní metodu analýzy pro identifikaci žádaného polymorfů.
Studie izothermální mikrokalorimetrie a fázové rozpustnosti ukazují, že thermodynamické stability dvou forem roxifibanu jsou velmi podobné. Má se za to, že polymorfní forma 2 je stabilnější při teplotách pod 132 °C, zatímco polymorfní forma 1 je nepatrně stabilnější při teplotách nad 132 °C. Tyto diference jsou malé a produkt polymorfní formy 1 je polymorficky stabilní při následujícím skladování po dobu 19 měsíců při teplotě místnosti. Spontánní konverze polymorfní formy 1 na polymorfní formu 2 nebyla pozorována. Rozpustnosti ve vodě krystalické polymorfní formy 1 a formy 2 roxifibanu jsou velmi blízké a nebyly pozorovány žádné biologické rozdíly mezi těmito dvěma polymorfními formami.
Jednotkové buněčné parametry a atomové koordináty krystalických polymorfů formy 1 a formy 2 se mohou stanovit technikami využívající rentgenogramu monokrystalu, pokud je vhodně velký krystal k dispozici. Pokud formy 1 nebo 2 roxifibanu tvoří destičkové nebo jehlové krystaly, nemohou nikdy dosáhnout velikosti dostatečné pro jednotlivý difrakční obrazec. Obecně, analýza dvou forem v monokrystalových studiích ukázala, že krystaly jsou buď zdvojené nebo aglomerované. V tomto případě může být použita ke stanovení jednotkových buněk transmisní elektronová mikroskopie (TEM) a synchrotronní práškový rentgenogram.
·· · « ·· »· ·· ♦ ··· «··♦ ♦ * · · ··· · · · · · · « · * · · « · «·· ··· » · · » · · · r» ♦ »· ··· ···· »♦ ··
Výraz směsný rozpouštědlový systém jak se zde používá zahrnuje rozpouštědlový systém obsahující směs dvou nebo více rozpouštědel. Výhodné rozpouštědlové systémy podle vynálezu jsou rozpouštědlové systémy zahrnující kyselinu octovou, acetonitril a aceton nebo kyselinu octovou, anisol a aceton.
Předkládaný vynález popisuje polymorfy v podstatně čisté formě. Výraz podstatně čisté formě znamená, že sloučenina má čistotu vyšší než 90 procent, včetně 90, 91,
92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 a 100 procent.
Krystalické formy roxifibanu popsané v popise mohou být formulovány do farmaceutických prostředků a použity při terapeutických a profylaktických metodách, jak je popsáno ve shora uvedené mezinárodní přihlášce PCT/US94/13155. Například vedle použití při léčbě thromboembolických chorob a ostatních nemocí buněčné adheze, nové krystalické roxifibanové produkty podle vynálezu mohou být použity při chirurgii periferních artérií (arteriální štěpy, endarterektomie karotidy) a v kardiovaskulární chirurgii, při nichž dochází k manipulaci s tepnami nebo orgány a/nebo interakci destiček s umělými povrchy, které vedou k agregaci destiček a konzumpci a agregované destičky mohou vytvářet thromby a thromboemboly. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat chirurgicky ošetřovaným pacientům, aby se předcházelo tvorbě thrombů a thromboembolů.
Takové krystalické sloučeniny se mohou použít v mimotělních zařízeních k inhibici interakce destičkového glykoproteinu Ilb/IIIa na destičkových membránách s fibrinogenními nebo jinými buněčnými adhezivními proteiny absorbované na povrchu mimotělového oběhu.
Krystalické formy roxifibanu podle vynálezu je možno podávat v takových orálních dávkovačích formách, jako
9 ·
jsou tablety a kapsle (včetně těchto forem s prodlouženým nebo odloženým uvolňováním), pilule, prášky, granule, elixíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Podobně je lze také podávat intravenózní cestou (v podobě bolu nebo infuze), intraperitoneální, subkutánní nebo intramuskulární cestou, vždy za použití dávkovačích forem, které jsou dobře známy odborníkům ve farmaceutickém oboru. Mohou být podávny samotné, ale obvykle jsou podávány s farmaceutickými nosiči, vybranými s ohledem na cestu podání a standardní farmaceutickou praxi.
Pokud je roxifiban rozpuštěn, pak ztrácí svoji krystalickou formu; nicméně může být použit pro přípravu kapalných formulací, ve kterých je léčivo rozpuštěno nebo suspendováno. Dále, krystalický roxifiban může být vpraven do pevných formulací, jako jsou tablety, kapsle, suspenze apod. Terapeuticky účinné množství krystalického roxifibanu je kombinováno s farmaceuticky přijatelným nosičem za vzniku farmaceutických prostředků podle vynálezu. Pod označením terapeuticky účinné množství se rozumí množství, které je při podání samotné nebo v kombinaci s přídavným terapeutickým činidlem schopno předejít nemoci nebo stavu nebo rozvoji choroby nebo stavu.
Dávkové formy (farmaceutické prostředky) vhodné pro podání mohou obvykle obsahovat od okolo 0,05 do okolo 50 mg krystalického roxifibanu na jednotkovou dávku. V těchto farmaceutických prostředcích bude krystalický roxifiban obvykle přítomný v množství od okolo 0,1-95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Když se například má krystalický roxifiban podávat orálně ve formě tablety nebo kapsle, kombinuje se s orálními netoxickými inertními vhodnými nosičovými materiály, jako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, methylcelulóza, stearát hořečnatý, dikalciumfosfát, síran vápenatý, mannitol,
4 · *· *·
9 4 9 99*· 9 99
999 9 9999
9 9 9 9 · 9 <99
9 9 9 9 9 9
9« 999 999 9499 94 44
- 18 444 sorbitol apod. Jako nosičové materiály vhodné pro kapalné orální prostředky je možno uvést orální netoxické farmaceuticky vhodné inertní nosičové materiály, jako je ethanol, glycerol, voda apod. Pokud je to žádoucí nebo nutné, mohou se navíc přidávat vhodná pojivá, mazadla, bubřidla a barvící činidla. Jako vhodná pojivá je možno uvést škrob, želatinu, přírodní cukry, jako je glukóza nebo β-laktóza, škrobová sladidla, přírodní a syntetické pryskyřice, jako je klovatina, tragant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol, vosky apod. Mazadla používaná v těchto dávkovačích formách zahrnuji oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný apod. Jako neomezující příklady bubřidel (dezintegračních přísad) je možno uvést škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xanthanovou pryskyřici apod.
Krystalické roxifibanové sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány do prostředků pro intranasální nebo topické použití, za použití dodávacích systémů dobře známých odborníkům. Alternativně pro dodávání léčiva mohou být použity iontoforézní náplasti na kůži.
Krystalický roxifiban je také možno podávat ve formě liposomálních dávkovačích systémů zahrnujících malé jednovrstvé vesikuly, velké jednovrstvé vesikuly a vícevrstvé vesikuly. Liposomy se mohou vytvářet z různých fosfolipidů, jako je cholesterol, stearylamin a fosfatidylcholiny.
Krystalický roxifiban je také možno kombinovat s rozpustnými polymery, jakožto nosiči léčiv pro zacílení na požadované místo účinku, Jako takové polymery je možné uvést polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid-fenol, polyhydroxyethylaspartamidfenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný zbytky kyseliny palmitové. Dále je také možné sloučeniny podle vynálezu kombinovat s třídou biodegradovatelných polymerů, která je
| ·· · | * ·· | ·· | ||
| • | • | • | φ · | • · · |
| • | • | • · | 9 · · | 9· 9 |
| Φ ·· | « | • 9 99 | 9 · ·«· ···· | 9 9 W |
užitečná pro dosažení regulovaného uvolňování léčiva. Jako neomezující příklady vhodných biodegradovatelných polymerů je možno uvést kyselinu polymléčnou, kyselinu polyglykolovou, kopolymery kyseliny mléčné a glykolové, poly-epsilon-kaprolakton, kyselinu polyhydroxymáselnou, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesítované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.
Želatinové kapsle krystalického roxifibanu mohou obsahovat sloučeninu a práškové nosiče, jako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearát hořečnatý, kyselina stearová apod. Podobných ředidel se také může používat při výrobě lisovaných tablet. Jak tablety, tak kapsle je možno vyrábět jako formy s prodlouženým uvolňováním, které jsou vhodné pro kontinuální uvolňování léčiva v průběhu několika hodin. Lisované tablety mohou být potaženy cukernými povlaky nebo vhodnými filmy pro zamaskování nepříjemné chuti a pro ochranu tablet před vnější atmosférou nebo enterickými povlaky za účelem dosažení selektivního rozpadu v gastrointestinálním traktu. Jako vhodné nosiče pro parenterální roztoky je možno uvést vodu, vhodné oleje, roztok chloridu sodného, roztok dextrózy (glukózy) a podobné cukerné roztoky a dále také glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykoly. Roztoky pro parenterální roztoky se připraví rozpuštěním krystalického roxifibanu v nosiči, a je-li to nezbytné, přidáním pufrových substancí.
Jako vhodné stabilizátory je možno uvést antioxidanty, jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný a kyselina askorbová, kterých se může používat jednotlivě nebo ve směsích. Také se používá kyseliny citrónové a jejích solí a sodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA). Parenterální roztoky kromě toho mohou obsahovat konzervační látky, jako je benzalkoniumchlorid, methyl- nebo propylparaben a chlorbutanol.
··· ··« ·· · ·· ·
Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v publikaci Remington1s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., což je standardní příručka v tomto oboru. Užitečné farmaceutické dávkovači formy sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ilustrovány dále.
Kapsle
Kapsle ve velkém měřítku se vyrobí tak, že se standardní dvoudílné tvrdé želatinové kasie naplní vždy 2 mg krystalického roxifibanu, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu hořečnatého.
Měkké želatinové kapsle
Směs účinné přísady a jedlého oleje, jako například sojového oleje, bavlníkového oleje nebo olivového oleje, se se pomocí objemového čerpadla vstřikuje do želatiny. Tak se získají měkké želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje 2 mg roxifibanu. Vzniklé kapsle se opláchnou a usuší.
Tablety
Tablety ve velkém množství se připraví konvenčním způsobem tak, že každá obsahuje 2 mg krystalického roxifibanu, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearátu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Pro zvýšení přijatelnosti pro pacienta a pro časový odklad absorpce se tablety mohou opatřit vhodnými povlaky.
Injekční prostředek
Parenterální prostředek vhodný pro injekční podávání se připraví rozmícháním 0,2 % hmotnostního krystalického roxifibanu v 10% (objemově) propylenglykolu ve vodě. Vzniklý ·♦ * roztok se isotonizuje chloridem sodným a steriluje.
Suspenze
Vyrobí se vodná suspenze pro orální podávání, která v 5 ml obsahuje 2 mg jemně rozděleného krystalického roxifibanu, 200 mg sodné karboxymethylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g sorbitolu podle US lékopisu a 0,025 ml vánilinu.
Analytické metody
Difrakce rentgenového záření prášku
Data difrakce rentgenového záření v prášku se získají na automatickém difraktometru Philips Model 3720. Vzorky se zpracují dávkovým způsobem s vícepolohovým měničem vzorku, model PW 1775. Difraktometr je opatřen proměnlivou štěrbinou (Θ-kompenzační štěrbina), scintilačním čítačem a grafitovým monochromátorem. Radiace je CuKa (40 kV, 30 mA). Data se sbírají při teplotě místnosti od 2 do 60 stupňů 2Θ; velikost kroku je 0,02 stupňů; odečítací čas 0,5 sec. na stupeň.
Vzorky se připraví na skleněných držácích jako tenká vrstva práškového materiálu bez rozpouštědla.
Uhlíková NMR v pevném stavu
Spektra 13C NMR v pevném stavu se získají na zařízení Varian VXR-200S NMR pracující při 50,3 MHZ pro 13C použitím techniky CP/MAS. Pro sejmutí spektra se použije vzorek přibližně 200 mg. Všechna měření se provádějí při teplotě okolí. Chemické posuny se zapíší na TMS stupnici za použití hexamethylbenzenu jako sekundární reference. Přiřazení rezonance v pevném stavu se provedou za použití přerušované dekuplážní pulsní sekvence v kombinaci s experimenty v roztoku, provedenými na zařízení Varian
ΦΦ · φ φ * · φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ
Unity 400 pracující při 100 MHz.
Přiřazení počátku signálních multiplicit ve spektru vyžaduje další 13C CP/MAS NMR experimenty, které se provedou při nižší statické síle pole. Toto se provede na 100-MHz spektrometru s 13C rezonanční frekvencí 25,2 MHz.
Synchrotronní difrakce rentgenového záření v prášku
Jednotkové buněčné parametry dvou polymorfů roxifibanu se stanoví kombinací transmisní elektronové mikroskopie (TEM) a synchrotronní difrakce rentgenového záření v prášku. TEM zahrnuje mikroskop JEM-2000X (při 200 kV akcelerované voltáže), opatřený kamerou Gatan 1024x1024 CCD k charakterizaci materiálu. Synchrotronní rentgenogramy v prášku se seberou na Huberově difraktometru při linii svazku paprsků DND-5BMB. Aby se dosáhlo nejvyššího možného rozlišení a nejvyššího poměru signál/šum, použije se Si(lll) analyzátor a štěrbiny seřazené po 1x8 mm ve spojení se scintilačním čítačem
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále blíže popsán následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
Syntéza krystalického roxifibanu
4-Kyanobenzaldoxim. Roztok methanolu (272,1 1),
4-kyanobenzaldehydu (50 kg, 381,3 mol) a hydroxylaminsulfátu (36,1 kg, 219,7 mol) se míchá při 55 až 60 °C po dobu 3 hodin a potom se přidá voda (272 1). Směs se ochladí na 0 až 5 °c a při této teplotě se udržuje 30 minut. Filtrační koláč se
| • · · | • ·· | ·· | ||
| • | • | « | • · | • · * |
| • | • | • · | • · · | Itt |
| • | • ·· | • • ·· | • · ·*« ·»1· | • ·· |
promyje směsným rozpouštědlem studeného methanolu a vody (poměr 2/3, 735 1) a vodou (750,0 1) a suší se ve vakuu (60 až 70 °C) do konstantní hmotnosti: 54,1 kg, výtěžek 97 %; teplota tání 174 až 176 °C; 1H NMR δ 7,82 (2H) , 7,88 (2H) , 88,26 (1H) , 12,00 (1H) . Analýza vypočteno pro CgHg^O: C, 65,75; H, 4,14; N, 19,17. Nalezeno C, 65,73; H, 4,26; N, 19,14.
(-) -Isobutyl 2-[3-(4-kyanfenyl)-4,5-dihydro-5izoxazolyl]acetát III. K roztoku DMF (262,0 1),
4-kyanobenzaldoximu (46 kg, 342,1 mol) a N-chlorsukcinimidu (54 kg, 389,4 mol) se přidá isobutylvinylacetát (95 kg, 665,7 mol). Roztok se ochladí na 2 až 6 °C a během 4 hodin se přidá pomalu triethylamin (40 kg, 388,6 mol). Reakční směs se míchá při téže teplotě další 1 hodinu. Potom se přidá voda (330,0 1) a kyselina chlorovodíková (1 N, 49 1). Surový produkt se sebere filtrací, promyje se vodou (555,0 1) a znovu se rozpustí v toluenu (500,0 1, 40 °C) . Organická vrstva se promyje vodou (291,0 1) a suší se azeotropickou destilací (odstranění okolo 250 1 toluenu). Přidá se heptan a reakční směs se ochladí na 0 až 5 °C po dobu 3 hodin. Produkt se sebere filtrací a promyje se směsí toluen/heptan (150 1, poměr 1/2). Produkt se suší ve vakuu při 55 až 60 °C do konstantní hmotnosti: 81,8 kg, 90% výtěžek, teplota tání 98 až 100 °C; 1H NMR (CDClg) δ 0,96 (6H) , 1,96 (1H) , 2,70 (1H) , 2,92 (1H), 3,15 (1H), 3,56 (1H), 3,90 (2H), 5,20 (1H), 7,70 (2H), 7,80 (2H). Analýza vypočteno pro C16H18N2°3 : C' 67'12<· H, 6,34; N, 9,78. Nalezeno: C, 67,06; H, 6,20; N, 9,76.
(R) - 2- [3- (4-kyanofenyl) -4,5-dihydro-5-isooxazolyl] octová kyselina. Suspenze H2O (597,0 1), NaK^PC^-E^O (60,0 kg), vodného NaOH (33%, 36 1), Tritonu X-100 (3,2 kg), sloučeniny III (40,0 kg, 139,7 mol) a lipázy PS30 (4,0 kg, obsah enzymů 8 %) se pomalu zahřívá na 40 °C a udržuje se při teplotě v rozsahu 40 až 43 °C dokud rozpuštění není úplné (cca 16 hodin). pH reakční směsi se udržuje mezi 7,4 a 8,0 a • 00 ·· 00
0 0 · · * · • · 0 0 0 0
0 0 000 000
0 0 0
000 0000 00 00 • 0 ·
0 00 • 0 ·
0 0 0 • · ·
000 upravuje se přidáváním 33% vodného NaOH. Po dokončení reakce se vsázka ochladí a pH reakční směsi se upraví na 8,0 až 8,2 přidáním vodného NaOH (33 %, 11,0 1). Surový nezreagovaný s-ester se sebere filtrací přes vrstvu Celitu (20 kg) a promyje se vodou (70 1). Surový ester se recykluje přes racemizační stupeň. 1H NMR (CDC13) δ 0,95 (6H), 1,8 (1H),
2,69 (1H), 2,91 (1H), 3,14 (1H), 3,54 (1H), 3,91 (2H), 5,13-5,23 (1H), 7,68-7,78 (4H).
Potom se upraví pH roztoku filtrátu (cca 800 1) a isopropylacetátu (20 1) pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové (cca 57 kg) na 2,8 až 3,2. Surový produkt kyseliny IV se srazí, sebere se filtrací a promyje se vodou (70 1). Tento surový produkt se krystaluje z horkého ethanolu (525,0 1) a získá se opticky čistá sloučenina IV. Isoxazolin IV se sebere filtrací, promyje se ethanolem (76,0 1) a suší se do konstantní hmotnosti: 12,3 kg, 77% výtěžek založen na množství IV v III; teplota tání 198 až 200 °C; 1H NMR δ 2,70 (2H), 3,20 (1H) , 3,59 (1H) , 5,00-5,10 (1H) , 7,78-7,91 (4H) , 12,44 (1H). Analýza vypočteno pro C12 H1ON2°3: C/ 62,61; H, 4,38; N, 12,17. Nalezeno: C, 62,39; H, 4,49; N, 11,98.
Racemizace S-esteru na III. Roztok toluenu (414,0 1) a surového s-esteru (cca 120 kg mokrého koláče) se zahřívá na 50 °C a filtruje se k odstranění Celitu (cca 40 kg). Filtrační koláč se promyje toluenem (72,0 1). Organické vrstvy se spojí a promyjí se solankou (108,0 1). Po odstranění vodné vrstvy se organická vrstva suší azeotropickou destilací do konstantního bodu varu (111 °C). Vsázka se ochladí na 40 °C a přidá se terc.butoxid draselný v terč.butylakoholu (1 N, 1,6 1). Reakční směs se míchá (200 otáček za minutu) při 40 °C dokud racemizace není kompletní. Vsázka se ochladí na 20 až 25 °C a přidá se voda. Reakční směs se neutralizuje přidáním vodné kyseliny chlorovodíkové (1 N, 1,6 1) . Vodná spodní vrstva se odstraní a organická vrstva se koncentruje destilací. Reakce se ochladí na 60 °C a potom se odstraní cca 380,0 1 toluenu. K tomuto roztoku se přidá heptan (115 1) a
reakční směs se udržuje při 50 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na 0 až 5 °C a udržuje se 2 hodiny. Produkt IV se sebere filtrací a promyje se směsným rozpouštědlem toluenu a heptanu (poměr 1/2, 70 1). Produkt III se suší ve vakuu (50 až 55 °C do konstantní hmotnosti: 17,3 kg, výtěžek 87 %.
(R)-Methyl-3-[ [ [3-(4-kyanofenyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl] acetyl] amino] -N- (butoxykarbonyl) -L-alanin V. Roztok acetonitrilu (402,0 1), kyseliny IV (12,0 kg, 52,10 mol), aminu (22,4 kg, 57,30 mol) a thionylchloridu (6,8 kg, 57,30 mol) se míchá při 0 až 5 °C po dobu 1 hodiny. K tomuto roztoku se přidá při teplotě 20 °C během 90 minut diisopropylethylamin (22,2 kg, 172,00 mol). Po reakci se přidá voda (612,0 1). Surový produkt V se vysráží. Tento surový produkt V se sebere filtrací a promyje se vodou (96,0 1). Vlhký koláč se rozpustí v horkém methanolu (50 až 60 °C) a nerozpustné částice se seberou filtrací. Roztok se chladí při teplotě 0 až 5 °C po dobu 3 hodin a produkt se sebere filtrací a promyje se methanolem (75,0 1). Produkt se suší ve vakuu (55 až 60 °C) do konstantní hmotnosti: 18,3 kg, 82%
| výtěžek, teplota | tání 154 | až 156 °C; T | H NMR δ 0,92 (3H), 1,37 | |||
| (2H), 1,59 (2H), | 1,67 | (1H) | , 2,58 (1H), | 2,71 | (1H) | , 3,22 (1H), |
| 3,51 (1H), 3,67 | (2H) , | 3,77 | (3H), 4,06 | (2H) , | 4,44 | (1H), 5,14 |
| (1H), 5,70 (1H), | 6,38 | (1H) | , 7,70 (2H), | 7,77 | (2H) | . Analýza |
| vypočteno pro C12 hion2 | °6' | C, 62,61; H, | 4,38; | N, | 12,17. |
Nalezeno C, 62,39; H, 4,49; N, 11,98.
(R)-Methyl-3- [ [ [3-[4- (aminoiminomethyl)fenyl]-4,5-dihydro-5-isoxazol]acetyl]amino]-N-(butoxykarbonyl)-L-alanin monoacetát I. Roztok methylacetátu (55,8 1), methanolu (4,8 1) , HCI (9,6 kg) a sloučeniny 4 (12,0 kg, 27,88 mol) se ochladí na teplotu -20 °C a míchá se při 0,211 - 0,352 kg/cm2 (HCI) při teplotě 10 °C po dobu 27 hodin. Po skončení reakce se HCI odstraní ve vakuu a přidají se methylacetát (21,5 1) a methanol (63,2 1). Zbylá HCI se neutralizuje amoniakem (2,5 kg) při teplotě 10 °C. Vzniklý chlorid amonný se odstraní
filtrací. Filtrační koláč se promyje methylacetátem a methanolem (20,0 1). K filtrátu se přidá octan amonný (6 kg) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.
Surový produkt se sebere filtrací a získá se DMP 754: 10,4 kg, 74% výtěžek.
Příklad 2
Polymorfní forma 1 krystalického roxifibanu
Kaše roxifibanu (1,38 kg, 2,73 mol) v acetonitrilu (5,5 1) se přidá k ledové kyselině octové (2,77 1, 48,4 mol). Tato kaše se zahřívá na 80 °C a všechny pevné látky se rozpustí. Roztok se potom ochladí na 40 až 45 °C a v průběhu 30 minut se přidá aceton (12,5 1). Vzniklá kaše se míchá při 20 až 25 °C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na 0 až 5 °C na 1 hodinu. Pevné látky se filtrují, promyjí se 10% methanolem v acetonu (11 1) a suší se ve vakuu při 65 °C. Tak se získá 1,26 kg (91 %) polymorfní formy 1 krystalického roxifibanu.
Byla provedena rentgenová difrakční analýza prášku tohoto materiálu podle postupu popsaném shora. Difraktogram je uveden na obrázku 1. Difraktogram vykazuje hodnoty 2Θ 6,4 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 14,7 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 21,5 + 0,2, 22,5 + 0,2, 23,2 + 0,2, 25,2 + 0,2, 27,5 + 0,2 a 32,2 + 0,2. Byla rovněž provedena 13C CP/MAS NMR analýza látky v pevném stavu jak je uvedeno shora. Vzniklé spektrum je uvedeno na obrázku 1. Spektrum vykazuje dvojité píky při 19/21 ppm a 63/66 ppm, které jsou charakteristické pro polymorfní formu 1. Tento materiál byl určen jako podstatně čistá polymorfní forma roxifibanu, přičemž nebyla nalezena žádná polymorfní forma 2.
Příklad 3
Roztok roxifibanu (2,0 g, 3,9 mmol) se připraví • ·
- 27 • ··· ··· · · · · · ··· · · · ♦ · · • · · · · · · ······ • · · · · · · ·· ··· ··· ···· ·· ·· rozpuštěním v methanolu (15 ml) a kyselině octové (3 ml) při zpětném toku. Nerozpustné látky se odstraní filtrací přes Celit; všechen roxifiban, který krystaluje na filtračních částicích se promyje 5 ml horkého methanolu. Filtrát se znovu zahřeje ke zpětnému toku a jakmile se všechny pevné látky rozpustí, přidá se během 10 minut acetonitril (20 ml). Roztok se zahřívá dalších 10 minut, aby se znovu rozpustily všechny pevné látky, což je zřejmé během přidání acetonitrilu a potom se roztok pomalu ochladí na teplotu okolí. Jakmile počne ochlazování, roztok se očkuje stopami krystalů formy 2 dokud je suspenze zakalená. Po 2 hodinách se suspenze znovu zahřeje a 30 ml destilátu se odstraní, přičemž objem se udržuje přidáním acetonitrilu. Objem se dále zředí dalšími 8 ml acetonitrilu a kaše se ochladí na 15 °C v průběhu 100 minut. Krystaly se filtrují, promyjí se 15 ml acetonitrilu a sušením ve vakuu se získá roxifiban (1,82 g, 91% výtěžek) jako bílá pevná látka. Difrakční rentgenovou analýzou prášku se stanoví, že se jedná o formu 2 a stopy nebo žádnou formu 1.
Příklad 4
Rekrystalizace se provede způsobem, který je podobný příkladu 3 s výjimkou, že výměna rozpouštědla je úplná a zpětný tok se udržuje přes noc. Následné zpracování pokračuje jako v příkladu 3 k izolaci roxifibanu (1,83 g, 91% výtěžek) jako bílá pevná látka. Difrakční rentgenová analýza prášku stanoví, že se jedná o formu 2 a stopy nebo žádnou formu 1.
Příklad 5
Do 100 ml baňky s kulatým dnem se vloží forma 1 roxifibanu (3,6 g, 6,1 mmol), 30 ml methanolu a octan amonný (0,47 g, 6,1 mmol). Směs se jemně zahřívá pod zpětným tokem za intenzivního míchání a suspenze se míchá při zpětném toku 6 hodin. Směs se potom pomalu ochladí během 4 hodin na teplotu místnosti. Pevné látky se filtrují a promyjí se 20 ml • · · · směsi rozpouštědel methanolu a acetonitrilu (1/1, obj./obj). Pevné látky se suší ve vakuu a získá se roxifiban (3,1 g, 86% výtěžek) jako bílé jehličky. Difrakční rentgenovou analýzou prášku se stanoví, že se jedná o formu 2 a stopy nebo žádnou formu 1.
Příklad 6
Do 3 1 baňky s kulatým dnem se vloží roxifiban (108,0 g, 0,182 mmol, směs formy 1 a formy 2), octan amonný (15,2 g, 0,182 mmol) a 1100 ml methanolu. Směs se zahřívá při zpětném toku a vzniklá suspenze se míchá 4 hodiny. Směs se potom ochladí v průběhu 5 hodin na 10 °C. Pevné látky se seberou a promyjí se 400 ml rozpouštědlové směsi methanolu a acetonitrilu (1/1, obj./obj.). Pevné látky se suší ve vakuu a získá se roxifiban (101,0 g, 93,5% výtěžek) ve formě bílých jehliček. Difrakční rentgenová analýza prášku stanoví, že se jedná o formu 2 roxifibanu a stopy nebo žádnou formu 1.
Příklad 7
Synchrotronní práškové difrakce se seberou na vzorcích formy 1 a 2 roxifibanu, aby se stanovily jednotkové buněčné parametry dvou forem. Provede se devět zkoušek, za použití identických optik: SI (111) monochromátorové krystaly a Si(lll) analyzační krystal a Sollerovy štěrbiny. Použijí se vlnové délky 0,49617 A a 1,00006 A. Vzorky se připraví následovně:
| Příprava vzorku | vlnová ' | délka | ||||
| Forma | 1 | v 1,0 | mm | kapiláře | 0,49617 | A |
| Forma | 1 | v 1,5 | mm | kapiláře | II | |
| Forma | 2 | v 1,0 | mm | kapiláře | II | |
| Forma | 2 | v 1,5 | mm | kapiláře | II | |
| Forma | 1 | nemletá na desce | 1,00006 | A | ||
| Forma | 1 | mletá | na | desce | H |
• · · • · · · · · · ·· ··· ··· ···· ·· ··
- 29 Forma 2 nemletá na desce
Forma 2 mletá na desce
Forma 1 a 2 mletá na desce
Stanovení jednotkové buňky formy 1:
Transmisní elektronová mikroskopie (TEM) prokázala, že buněčná forma má nízkou symetrii, aú monoklonnou nebo trojklonnou, se dvěma ze tří buněčných os, které jsou okolo 5 a 9-10 A, a úhlem 81 °. Synchrotronní modely ukázaly, že třetí osa je mnohem delší (okolo 27-28 A). Objem molekuly je okolo 643 A3, což je kompatibilní se dvěma molekulami na buňku. Parametry buňky byly upřesněny s CELLREF a čísla byla použita v LeBailově postupu v GSAS. Upravené parametry trojklonné jednotkové buňky, s prostorovou skupinou Pl a Z=2 poskytly finální jednotkovou buňku stanovenou pro polymorfní formu 1.
| Forma 1 | a | b c | α | β |
| Hodnota: | 5,02349 | 28,07480 9,29536 | 98,533 | 98,498 |
| Sigma: | 0,00047 | 0,00228 0,00092 | 0,006 | 0,009 |
| gama | V | |||
| Hodnota: | 92,244 | 1279,712 | ||
| Sigma: | 0,008 | 0,208 | ||
| Stanovení | j ednotkové | buňky formy 2: |
Výsledky transmisní elektronové mikroskopie (TEM) ukázaly, že hodnoty a, c a β formy 1 a 2 jsou podobné. Píky ve vzorku formy 2 nemohly být zaznamenány, pokud jeden z buněčných okrajů nebyl zdvojený. To vyžadovalo, aby čtyři molekuly patřily buňce a jako taková, buňka by měla být pravděpodobné monoklonná s prostorovou skupinou P21. Dlouhá osa byla předpokládána jako b, TEM difrakcí vzorku se zjistilo, že projekce 5-9 A má úhel 81 °. Úprava úhlů alfa a
- 30 gama na 90 °, za současné úpravy úhlů a, c a β dává buňku, která je konzistentní s formou 2. Parametry buněk byly rafinovány s CELLREF a čísla byla použita v LeBailově postupu v GSAS ke stanovení finální jednotkové buňky pro polymorfní formu 2.
| Forma 1 | a | b |
| Hodnota: | 4,99190 | 54,77106 |
| Sigma: | 0,00175 | 0,02405 |
c
9,37211
0,0035 a
90,000
0,000 β
99,154
0,037
Hodnota Sigma:
gama
90,000
0,000
2529,806
1,461
V
.. . . ,.Υ Í/UASOÍ • · · · · · · · · φφ φ • ΦΦ φ φφφφφ φ · φ * φ φ φ φφφφφφ φφφ φ · φ φ φφ φφφ φφφ φφφφ «φ φφ
Claims (50)
- 31 PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalický roxifiban
- 2. Krystalický roxifiban podle nároku 1, vyznačující se tím, že je v podstatě v čisté formě.
- 3. Roxifiban podle nároku 2,vyznačující se tím, že jeho čistota je vyšší než 90 %.
- 4. Polymorfní forma 1 krystalického roxifibanu.
- 5. Roxifiban podle nároku 4, vyznačující se tím, že je v podstatě v čisté formě.
- 6. Roxifiban podle nároku 5, vyznačující se tím, že jeho čistota je vyšší než 90 %.
- 7. Polymorfní forma 1 podle nároku 4, vyznačuj ící se t í m, že je charakterizována 13C CP/MAS NMR spektrem v pevném stavu majícím dvojité píky při 63 a 66 ppm.
- 8. Polymorfní forma 1 podle nároku 7, vyznačuj ící se t í m, že 1^C CP/MAS NMR spektrum v pevném stavu má dvojité píky při 19 a 21 ppm.
- 9. Polymorfní forma 1 podle nároku 4, vyznačuj ící se t í m, že má 13C CP/MAS NMR spektrum v pevném stavu v podstatě ve shodě se spektrem uvedeným na obrázku 1.
- 10. Polymorfní forma 1 podle nároku 4, vyznačuj ící se t í m, že je charakterizována práškovým rentgenogramem zahrnující hodnoty 2Θ 6,4 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 14,7 + 0,2, 19,3 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 23,2 + 0,2, 25,2 + 0,2, 27,5 + 0,2 a 32,2 + 0,2.
- 11. Polymorfní forma 1 podle nároku 10, vyznačuj ící se t £ m, že práškový rentgenogram neobsahuje v podstatě píky při 2Θ 13,6 + 0,2.
- 12. Polymorfní forma 1 podle nároku 4, vyznačuj ící se t í m, že práškový rentgenogram je v podstatě v souladu s rentgenogramem uvedeným na obrázku 3.
- 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že je připravený kombinací účinného množství sloučeniny podle nároku 4 s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačuj ícísetím, žejev kapalné nebo pevné formě.
- 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje okolo 0,1 mg až okolo 25 mg sloučeniny na jednotkovou dávku.
- 16. Farmaceutický prostředek v pevné jednotkové dávkové formě vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 4 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že je formě kapsle, tablety, prášku nebo granule a obsahuje okolo 0,1 mg až okolo 25 mg sloučeniny.
- 18. Způsob inhibice vazby rozpustného adhezivního proteinu ke glykoproteinovému Ilb/lIIa komplexu destiček, vyznačující se tím, že zahrnuje poskytnutí sloučeniny podle nároku 4, v množství, které je dostatečné k tomu, aby vedlo ke kontaktu glykoproteinového Ilb/lIIa komplexu destiček s účinným inhibičním množstvím aktivní léčivé substance.
- 19. Způsob podle nároku 18,vyznačující se tím, že rozpustný adhezivní protein je fibrinogen, von Willebrandův faktor, fibronektin nebo vitronektin.
- 20. Způsob podle nároku 18,vyznačující se tím, že sloučenina je poskytnuta lidskému nebo zvířecímu subjektu k inhibici vazby rozpustného adhezivního proteinu ke glykoproteinovému Ilb/IIIa komplexu destiček in vivo.
- 21. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že sloučenina je poskytnuta do mimotělního zařízení k inhibici vazby rozpustného adhezivního proteinu ke glykoproteinovému Ilb/IIIa komplexu destiček in vitro.
- 22. Způsob léčby nebo prevence thromboembolických chorob, zahrnujících tvorbu thrombu nebo embolu, zhoubnou agregaci destiček, reokluzi následující thrombolýzu, reperfuzní zranění, restenózu, aterosklerózu, mrtvici, infarkt myokardu « · a nestabilní angínu, vyznačující se tím, že se podá hostiteli, v případě potřeby takové léčby nebo prevence, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 4.
- 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se sloučenina podá v dávce od okolo 0,001 do okolo 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně.
- 24. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se sloučenina podá v dávce od okolo 0,005 do okolo 1 mg/kg tělesné hmotnosti denně.
- 25. Způsob podle nároku 24,vyznačující se tím, že se sloučenina podá pro léčbu nebo prevenci infarktu myokardu nebo mrtvice.
- 26. Způsob léčby nebo prevence chorob zahrnujících revmatickou artritidu, astma, alergii, respirační syndrom dospělých, odmítnutí transplantovaného orgánu, septický šok, psoriázu, kontaktní dermatitidu, osteoporózu, osteoartritidu, nádorové metastázy, diabetickou retinopatii, zánětlivé stavy a zánětlivé nemoci tlustého střeva, vyznačuj ící se t i m, že se podá hostiteli, v případě potřeby takové léčby nebo prevence, terapeuticky nebo profylakticky účinného množství sloučeniny podle nároku 4.
- 27. Polymorfní forma 1 krystalického roxifibanu, vyznačující se tím, že se připraví rekrystalizaci roxifibanu ze směsného rozpouštědlového systému.
- 28. Polymorfní forma 2 krystalického roxifibanu.
- 29. Roxifiban podle nároku 28,vyznačující se tím, že je v podstatě v čisté formě.
- 30. Roxifiban podle nároku 5, vyznačující se tím, že jeho čistota je vyšší než 90 %.
- 31. Polymorfní forma 2 podle nároku 28, vyznačuj ící se t i m, že je charakterizována -^c CP/MAS NMR spektrem v pevném stavu majícím jeden pík při 66 pm a žádný podstatný pík při 63 ppm.
- 32. Polymorfní forma 2 podle nároku 31, vyznačuj ící ··♦ · · 4 · 4 Φ • 4 · · Φ · · ······ • · · Φ Φ · · ·· ··· ··· ···· ·· ·· se t ί m, že -^C CP/MAS NMR spektrum v pevném stavu má jeden pík při 19 ppm a žádný podstatný pík 21 ppm.
- 33. Polymorfní forma 2 podle nároku 28, vyznačuj ící se t i m, že má 13C CP/MAS NMR spektrum v pevném stavu v podstatě ve shodě se spektrem uvedeným na obrázku 2.
- 34. Polymorfní forma 2 podle nároku 28, vyznačuj ící se t i m, že je charakterizována práškovým rentgenogramem zahrnující hodnoty 2Θ 6,4 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,6 + 0,2, 18,8 + 0,2, 20,7 + 0,2, 22,6 + 0,2, 23,1 + 0,2, 25,1 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 27,3 ± 0,2 a 28,5 ± 0,2.
- 35. Polymorfní forma 2 podle nároku 28, vyznačuj ící se t i m, že práškový rentgenogram je v podstatě v souladu s rentgenogramem uvedeným na obrázku 3.
- 36. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že je připravený kombinací terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 28 s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 37. Farmaceutický prostředek podle nároku 36, vyznačující se tím, žejev kapalné nebo pevné formě.
- 38. Farmaceutický prostředek podle nároku 37, vyznačující se tím, že obsahuje okolo 0,1 mg až okolo 25 mg sloučeniny na jednotkovou dávku.
- 39. Farmaceutický prostředek v pevné jednotkové dávkové formě, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 28 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 40. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že je formě kapsle, tablety, prášku nebo granule a obsahuje okolo 0,1 mg až okolo 25 mg sloučeniny.
- 41. Způsob inhibice vazby rozpustného adhezivního proteinu ke glykoproteinovému Ilb/IIIa komplexu destiček, vyznačující se tím, že zahrnuje poskytnutí sloučeniny podle nároku 28, v množství, které je dostatečné k tomu, aby vedlo ke kontaktu glykoproteinového Ilb/IIIa komplexu destiček s účinným inhibičním množstvím • · 9 · ·· 4 9 4 4 * 4 4 4 »4 · * φ 4 · · * 44 4 · 4 · 4 · * 9 · · 4 4 · 9444444 4 4 9 4 4 494 94· 994 4494 44 4· aktivní léčivé substance.
- 42. Způsob podle nároku 41,vyznačující se tím, že rozpustný adhezivní protein je fibrinogen, von Willebrandův faktor, fibronektin nebo vitronektin.
- 43. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že sloučenina je poskytnuta lidskému nebo zvířecímu subjektu k inhibici vazby rozpustného adhezivního proteinu ke glykoproteinovému Ilb/IIIa komplexu destiček in vivo.
- 44. Způsob podle nároku 41,vyznačující se tím, že sloučenina je poskytnuta do mimotělního zařízení k inhibici vazby rozpustného adhezivního proteinu ke glykoproteinovému Ilb/IIIa komplexu destiček in vitro.
- 45. Způsob léčby nebo prevence thromboembolických chorob, zahrnujících tvorbu thrombu nebo embolu, zhoubnou agregaci destiček, reokluzi následující thrombolýzu, reperfuzní zranění, restenózu, aterosklerózu, mrtvici, infarkt myokardu a nestabilní angínu, vyznačující se tím, že se podá hostiteli, v případě potřeby takové léčby nebo prevence, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 28.
- 46. Způsob podle nároku 45, vyznačující se tím, že se sloučenina podá v dávce od okolo 0,001 do okolo 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně.
- 47. Způsob podle nároku 45, vyznačující se tím, že se sloučenina podá v dávce od okolo 0,005 do okolo 1 mg/kg tělesné hmotnosti denně.
- 48. Způsob podle nároku 47,vyznačující se tím, že se sloučenina podá pro léčbu nebo prevenci infarktu myokardu nebo mrtvice.
- 49. Způsob léčby nebo prevence chorob zahrnujících revmatickou artritidu, astma, alergii, respirační syndrom dospělých, odmítnutí transplantovaného orgánu, septický šok, psoriázu, kontaktní dermatitidu, osteoporózu, osteoartritidu, nádorové metastázy, diabetickou retinopatii, zánětlivé stavy a zánětlivé nemoci tlustého střeva, vyznačuj ící se t i m, že se podá hostiteli, v případě potřeby takové
• · · * · · ·· 9 9 9 • 9 • · · 9 9 9 · • « ♦ 999 9 9 • • · 9 99 • · · ·»· ···· • 9 léčby nebo prevence, terapeuticky nebo profylakticky účinného množství sloučeniny podle nároku 28. - 50. Polymorfní forma 2 krystalického roxifibanu, vyznačující se tím, že se připraví rekrystalizací roxifibanu ze směsného rozpouštědlového systému.1/4 • fl • fl fl » • · • · flfl • fl flflfl* flflflfl fl · flflfl·· • fl · fl · flflflfl·· • flfl · · • flfl flflfl flflflfl flfl flflObrázek 12/499 9 9 9· 99 999 9 99 99 9 9 99999 9 9 9 9 9 9 9 99 « · * 9 9 9 999 9999 9 9 9 9 9 999 999 999 9999 99 99Obrázek 2
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994301A CZ430199A3 (cs) | 1998-06-12 | 1998-06-12 | Krystalický roxifiban |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994301A CZ430199A3 (cs) | 1998-06-12 | 1998-06-12 | Krystalický roxifiban |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ430199A3 true CZ430199A3 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=5467925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994301A CZ430199A3 (cs) | 1998-06-12 | 1998-06-12 | Krystalický roxifiban |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ430199A3 (cs) |
-
1998
- 1998-06-12 CZ CZ19994301A patent/CZ430199A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2603503B1 (en) | Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof | |
| US20100093792A1 (en) | Crystalline forms of a potent hcv inhibitor | |
| JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
| EA018152B1 (ru) | Кристаллическая форма дигидрохлорида метил ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата | |
| JP5086069B2 (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
| ES2818902T3 (es) | Novedosa forma cristalina de la sal 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina | |
| JP2019505533A (ja) | Ｔｌｒ７アゴニスト結晶形ａ、その調製方法及び使用 | |
| US7897613B2 (en) | Crystalline polymorphs of clopidogrel | |
| JP2019505532A (ja) | Ｔｌｒ７アゴニストのマレイン酸塩、その結晶形ｃ、ｄ及びｅ、マレイン酸塩及び結晶形の調製方法及び使用 | |
| EA016141B1 (ru) | Цинковая соль розувастатина | |
| US11072586B2 (en) | Solid state forms of eltrombopag choline | |
| KR100300566B1 (ko) | 피리미디논유도체와그의제조방법및용도 | |
| US6306886B1 (en) | Crystalline roxifiban | |
| CZ430199A3 (cs) | Krystalický roxifiban | |
| WO2014030173A2 (en) | An improved process for the preparation of atazanavir bisulfate | |
| KR20140022851A (ko) | 오타믹사반의 벤조산염 | |
| US20230373998A1 (en) | Solid state forms of lorecivivint | |
| AU2022412842A1 (en) | Novel acid addition salt and crystalline form of (2r,3s)-2-(3-(4,5-dichloro-1h-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)piperidin-3-ol | |
| MXPA99011753A (en) | Crystalline roxifiban | |
| AU2014201788B2 (en) | Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent HCV inhibitor | |
| EP1415993A1 (en) | Clopidogrel salts with alkyl-sulphuric acids | |
| AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| EP4069674A1 (en) | Crystalline form i of bucillamine | |
| EP1785411A1 (en) | Protriptyline hydrochloride crystalline form | |
| KR20030066782A (ko) | 암로디핀 말레에이트를 제조하는 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |