CZ417299A3 - Způsob výroby trijodbenzenových derivátů - Google Patents
Způsob výroby trijodbenzenových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ417299A3 CZ417299A3 CZ19994172A CZ417299A CZ417299A3 CZ 417299 A3 CZ417299 A3 CZ 417299A3 CZ 19994172 A CZ19994172 A CZ 19994172A CZ 417299 A CZ417299 A CZ 417299A CZ 417299 A3 CZ417299 A3 CZ 417299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- added
- temperature
- range
- derivative
- agent
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triiodobenzene Chemical class IC1=CC=CC(I)=C1I RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- -1 iodine halide Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical class NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical group ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XOZGAPXHJKSZCU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical group NC1=CC(C(=O)NCC(O)CO)=CC(C(=O)NCC(O)CO)=C1 XOZGAPXHJKSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000193 iodinated contrast media Substances 0.000 description 2
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 2
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXPIWHPHEGRYLB-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(N)=CC(C(N)=O)=C1 UXPIWHPHEGRYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCBIXNWEWWQJST-UHFFFAOYSA-N ClICl Chemical class ClICl BCBIXNWEWWQJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000007862 dimeric product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940116559 iodinated x-ray contrast media Drugs 0.000 description 1
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 1
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 1
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229960000824 iopentol Drugs 0.000 description 1
- IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N iopentol Chemical compound COCC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- KICDJMUQRRNNKS-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydroiodide Chemical compound [Na+].[Cl-].I KICDJMUQRRNNKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Description
Způsob výroby trijodbenzenových derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobů výroby jodovaných rentgenových kontrastních prostředků a konkrétně jejich klíčových meziproduktů, zvláště 2,4,6-trijod-5-amino-N,N’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-izoftalamidu.
Dosavadní stav techniky
Použití jodovaných sloučenin jako kontrastních prostředků při rentgenovém zobrazování, například zobrazování CT, je široce zavedeným způsobem. Tyto sloučeniny obsahují obecně jeden nebo dva trijodované benzenové kruhy a příklady těchto sloučenin jsou iohexol, iopentol, iodixanol, iopamidol a ioversol. Sloučeniny obsahující jediný jodovaný benzenový kruh se obecně označují jako monomery, zatímco látky obsahující dva jodované benzenové kruhy se označují jako dimery.
Aby mohly být jodované kontrastní prostředky rozpustné ve vodě, benzenový kruh je dále substituován solubilizačními skupinami, například karboxylovými skupinami, hydroxylovanými N nebo C substituovanými amidovými skupinami nebo hydroxyalkylovými skupinami.
Průmyslová výroba těchto jodovaných kontrastních prostředků zahrnuje výrobu chemické léčivé substance s následnou formulací do formy léku. Léčivá substance se obvykle vyrábí ve vícestupňové syntéze a před výrobou léků se důkladně čistí. Při každém kroku syntézy je důležité optimalizovat výtěžek a minimalizovat produkci nečistot, přičemž v krocích zpracovávajících drahé chemikálie je optimalizace použití těchto látek zvláště důležitá. Jodační činidla jsou drahá a tak je trijodace aromatického kruhu důležitým krokem, který se • · ··· · · ···· · · · · ··· · · ·«··« ··· ··· ···· ·· · ······ ·· ·· obecně provádí až v posledním stupni celkové syntézy. Při tomto kroku je zvláště důležité dosáhnout vysokého výtěžku s malým množstvím nečistot a minimální ztrátou jodačního činidla.
Pro několik jodovaných kontrastních látek zahrnuje krok jodace reakci 2,4,6-nesubstituované kyseliny 5-aminobenzoové nebo jejího derivátu („5-AB“) s joddichloridovou solí, například jodidochloridem sodným (NalCI2) ve vodném prostředí za získání 2,4,6-trijod-5-AB.
Podle US-A-3145187. (Hoey), se 5-AB typicky trijoduje reakcí s velkým nadbytkem joddichloridové soli ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové. Při tomto postupu se 5-AB přidá do vodného reakčního prostředí a potom se v jedné nebo dvou dávkách přidá jodační činidlo.
Ve WO89/09766 a WO91/01296 (Mallinckrodt) se popisoval jodační způsob, při kterém mohou být předpřipravený roztok AB a předpřipravený roztok jodačního činidla současně přidávány do horkého (74 až 85 °C) reakčního média v částech přidávaných v průběhu několika hodin. V popisovaném způsobu se používá více než 12 přídavků podílů roztoků 5-AB a jodačního činidla.
Patentové přihlášky Mallinckrodta tedy v podstatě odrazují od postupného přidávání jodačního činidla k 5-AB a namísto toho používají společné postupné přidávání 5-AB a jodačního činidla do reakční směsi.
Autoři vynálezu nyní zjistili, ztráta jodačního činidla může být snížena, výtěžek trijodované AB může být optimalizován a může být dosaženo nízkého obsahu nečistot, zvláště co se týče azosloučenin trijodovaného produktu, jestliže se jodační činidlo přidává ve dvou nebo více dávkách k reakčnímu prostředí obsahujícímu AB a teplota reakčního prostředí se v průběhu jodace mění, s výhodou zvyšuje.
Podstata vynálezu
Vynález tedy poskytuje způsob výroby sloučeniny obsahující 2,4,6-trijodovaný benzenový kruh, kde uvedený způsob zahrnuje reakci 2,4,6-nesubstituované kyseliny 5-aminobenzoové nebo jejího derivátu s halogenjodovým jodačním činidlem ve vodném reakčním prostředí, který se vyznačuje tím, že jodační činidlo se přidává do vodného prostředí obsahujícího kyselinu 5-aminobenzoovou nebo její derivát při dvou rozdílných rozmezích teplot: (A) jeden nebo více prvních podílů činidla se přidává při teplotě v rozmezí 40 až 70 °C io a potom se přidává jeden nebo více sekundárních podílů činidla při teplotě v rozmezí 75 až 95 °C, nebo (B) jeden nebo více primárních podílů činidla se přidává při teplotě v rozmezí 75 až 95 °C a potom se jeden nebo více sekundárních podílů činidla přidává při teplotě od 60 do 70 °C.
Varianta způsobu (A), při které se nejprve použije jodačního činidla při nižší teplotě a potom při vyšší teplotě je obecně výhodná. Ačkoliv v případě potřeby je možné použít jediného podílu, je také výhodné, jestliže alespoň dvě části činidla se přidávají v prvním (primárním) kroku přidávání. Jodační činidlo se tedy s výhodou přidává v alespoň dvou primárních podílech k vodnému prostředí obsahujícímu kyselinu 5-aminobenzoovou nebo její derivát při teplotě v rozmezí 40 až 70 °C, přičemž teplota vodného prostředí se zvýší na teplotu v rozmezí 75 až 95 °C a do reakčního prostředí se přidá uvedené jodační činidlo v alespoň jednom sekundárním podílu při teplotě reakčního prostředí v rozmezí 75 až 95 °C. Vynález bude podrobněji popisován na tomto výhodném způsobu.
Látka 5-AB použitá při způsobu podle vynálezu je s výhodou 5aminobenzamid, zvláště výhodně 5-aminobenzamid alkylovaný na amidovém dusíku, s výhodou alkylovou skupinou s C-i-6 přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvláště hydroxylovanou alkylovou skupinou, například skupinou obsahující až do 6 hydroxylových skupin, zvláště • · · • · skupinou obsahující 2, 3 nebo 4 hydroxylové skupiny, jako například 2hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1,3-dihydroxyprop-2-yl, hydroxymethyl, 1,3-dihydroxy-2-hydroxymethyl-prop-2-yl, 2,3,4-trihydroxybutyl nebo 1,2,4-trihydroxybut-2-yl. Zvláště výhodnou sloučeninou 5-AB je
5-aminoizoftalamid a zvláště výhodné je, jestliže jsou oba amidové dusíky substituovány jak bylo uvedeno výše pro amidový dusík benzamidu. Alternativně může být použitá 5-AB kyselina 5-amino-Nalkylizoftalamová nebo její sůl nebo ester, s výhodou sloučenina, ve které je N-alkylová skupina jak bylo uvedeno výše pro διό aminobenzamidy.
Zvláště výhodná látka 5-AB je 5-amino-N,N’-bis(2,3dihydroxypropyl)-izoftalamid, klíčový meziprodukt při výrobě iohexolu, jak se popisuje v SE 7706792-4 (Nyegaard).
Látka 5-AB se s výhodou používá v počáteční koncentraci 0,10 15 až 0,27 kg/l, zvláště 0,18 až 0,25 kg/l, lépe 0,20 až 0,23 kg/l.
Jodhalogenidové jodační činidlo použité při způsobu podle vynálezu může být chlorid jodný nebo jiný halogenid jodu. Může být vyroben přidáním molekulárního jodu a jiného molekulárního halogenu k roztoku halogenidu alkalického kovu, například přidáním l2 a Cl2 k roztoku NaCI nebo KCI. Tento způsob se běžně používá. V následující diskusi se bude odkazovat na chlorid jodný, protože ten je výhodným halogenidem jodu. Je však možno použít i jiných halogenidů jodu a tato diskuse je použitelná stejným způsobem i na jiné halogenidy jodu.
Při způsobu podle vynálezu jsou podíly chloridu jodného ve vodném roztoku s výhodou 30 až 55 % hmotnostních, lépe 45 až 52 % hmotnostních a zvláště přibližně 50 % hmotnostních, přičemž procenta se vztahují k obsahu ICI. Přidávané podíly mohou mít různé koncentrace, ale vhodně budou mít v podstatě stejnou koncentraci ICI, s výhodou přibližně 50 % hmotnostních.
• ·
Ve výhodném způsobu provedení budou celkově s výhodou 2 až 6, výhodněji 3 primární podíly. Po prvním podílu, který s výhodou odpovídá 1,0 až 2,5 ekvivalentu, lépe 1,1 až 2,0 ekvivalentům a zvláště 1,2 až 1,45 ekvivalentu, látky 5-AB se s výhodou přidávají následující primární podíly, jestliže je zbývající množství chloridu jodného v reakční směsi v rozmezí 0,05 až 1,0% hmotnostní, s výhodou 0,075 až 0,05% hmotnostních a zvláště 0,1 až 0,4% hmotnostních. Další primární podíly obsahují s výhodou přibližně stejná množství chloridu jodného. Celkový přídavek chloridu jodného io v primárních podílech je s výhodou 2,05 až 2,85 ekvivalentu, výhodněji 2,3 až 2,8 ekvivalentu počáteční 5-AB. Jedním ekvivalentem se míní molární poměr chloridu jodného k místům jodace, která jsou na 5-AB tři (v polohách 2, 4 a 6), 1 : 3.
Sekundárních podílů by mělo být dostatečné množství pro zvýšení celkového množství přidaného chloridu jodného na 3,05 až 3,20 ekvivalentu, s výhodou je přídavek v sekundárních podílech celkem 0,2 až 0,90 ekvivalent chloridu jodného. Výhodný je jediný sekundární podíl, ačkoliv je možno použít i většího počtu, například 2 nebo 3 podílů. Sekundární podíl (nebo podíly) se s výhodou přidávají,
2o jestliže je obsah chloridu jodného v reakční směsi v rozmezí 0,05 až 0,5 nebo 0,7 % hmotnostních, zvláště 0,1 až 0,4 % hmotnostních. V případech, kdy se přidává více než jeden sekundární podíl, by měly být následující sekundární podíly s výhodou přidávány při obsahu chloridu jodného v reakční směsi v rozmezí 0,1 až 1,2 % hmotnostních, zvláště 0,4 až 0,75 % hmotnostních.
Množství chloridu jodného přidaného v sekundárních podílech by mělo být co nejnižší, aby se minimalizovala tvorba nečistot trijodovaných azosloučenin.
Chlorid jodný se s výhodou přidává ve čtyřech podílech (třech 30 primárních a jednom sekundárním).
• · · · · ·
Tímto způsobem se minimalizuje množství použitého ICI a množství nežádoucích oxidovaných derivátů výchozího materiálu.
Jednotlivé podíly se budou obecně přidávat v průběhu 3 až 10 minut v závislosti na přidaném množství.
Pro přidávání počátečního primárního podílu se obecně nastavuje pH reakční směsi, do které se primární podíl přidává, na 2,0 až 4,0, s výhodou 2,0 až 3,5 a nejvýhodněji na přibližně 3,0, například přídavkem hydroxidu sodného. Pro další podíly se pH s výhodou nastavuje přídavkem báze na 1,5 až 3,0, s výhodou 1,5 až 2,5 a io nejvýhodněji na přibližně 2. V průběhu reakce se bude pH měnit od začátku do koncového bodu po každém přidaném podílu, například z 3 na 0 nebo dokonce -1.
Pro přidávání primárních podílů chloridu jodného se teplota média udržuje v rozmezí 40 až 70 °C, výhodně 50 až 70 °C a nejvýhodněji 55 až 65 °C, zvláště přibližně 65 °C. V některých případech je výhodné rozmezí 40 až 50 °C, zvláště 50 až 60 °C, např. 50 až 55 °C. Teplota může být popřípadě v průběhu tohoto stupně postupně zvyšována, například od 40 nebo 50 na 70 °C.
V průběhu přidávání sekundárních podílů se udržuje teplota reakčního prostředí v rozmezí 75 až 90 nebo 95 °C, s výhodou 78 až 85 °C. Teplota může být opět v průběhu tohoto kroku postupně zvyšována, například od 75 do 90 nebo 95 °C.
Mezi primárními a sekundárními podíly se teplota reakční směsi zvyšuje na teplotu v rozmezí 75 až 90 nebo 95 °C. To může být součástí postupného zvyšování teploty reakční směsi nebo se zvýšení může provést jako jediný krok zvýšení teploty. S výhodou se teplota zvyšuje mezi přidáním primárního a sekundárního podílu v průběhu 20 až 90 min, zvláště 40 až 70 min.
Po přidání posledního podílu chloridu jodného k reakční směsi se ponechá probíhat reakce, dokud není obsah zbylého chloridu • · · * · · • · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • « · · · · · • · · · · · · ·· · ·· · *·· · · · ·
- 7 jodného v reakční směsi obecně v rozmezí 0,2 až 1,20 % hmotnostních, s výhodou 0,30 až 0,90 % hmotnostních, zvláště 0,40 až 0,75 % hmotnostních. Celková doba reakce od přidání prvního primárního podílu do konce reakce bude obecně v rozmezí od 6 do
20 hodin, s výhodou přibližně 8 až 14 hodin.
Při použití varianty způsobu (B) může být v prvním vyšším rozmezí teplot přidáno (v jednom nebo více podílech) přibližně 80 % jodačního činidla a přibližně 20 % může být přidáno, opět v jednom nebo více podílech, ve druhém kroku při nižší teplotě.
ío Reakce se ukončuje přidáním redukčního činidla (například hydrogensiřičitanu sodného nebo dithioničitanu sodného) pro odstranění oxidovaných vedlejších produktů. Po vysrážení se 2,4,6trijodovaný produkt izoluje a popřípadě čistí před dalším použitím, například při acylační reakci pro zavedení popřípadě hydroxylované
Ci-6-alkylkarbonylové skupiny na dusíku 5-aminové skupiny nebo při vazebné reakci pro získání dimerního produktu.
Způsoby, které používají 2,4,6-trijodovaný produkt jodace a provádějí s ním další reakce, například za vytvoření sloučeniny chemického léčiva, jsou považovány za spadající do rámce způsobu
2o podle předkládaného vynálezu.
Zpracování a další reakce, jak se popisuje výše mohou být prováděny běžným způsobem dobře známým odborníkům v oboru.
V průběhu jodační reakce by měly být s výhodou monitorovány pH, teplota, obsah halogenidu jodného a obsahy mono-, di- a tri25 jodovaných produktů v reakční směsi, buď kontinuálně nebo odebíráním vzorků v určitých intervalech, například pomocí známých spektroskopických nebo chromatografických metod. Variace pH nebo teploty mohou být kompenzovány přídavkem kyseliny nebo báze, popřípadě zahříváním nebo ochlazováním. Kolísání obsahu ·· ···· ·« · · ·· · · « · · ···· · · · · • · · · · · 9 · · · • · · · · · ····♦· ··· ··· ···· ·· · ·· ···· ·· ·*
- 8 halogenidu jodu, jak je uvedeno výše, určuje načasování přidání podílu halogenidu jodu a čas ukončení reakce.
Řízení jodační reakce tímto způsobem vede k minimálním ztrátám halogenidu jodu, výtěžku požadovaných surových bisamidových derivátů v rozmezí 92 až 98 %, často 95 až 97 % a nízkému obsahu nečistot, zvláště co se týče trijodovaných azosloučenin. Kyselina 5-amino-N-alkylizoftalamová (nebo její sůl nebo ester) může poskytovat nižší výtěžky, například 70 až 85 %.
Vynález bude nyní blíže popsán na následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
73,7 g 5-amino-N,N’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-izoftalamidu bylo rozpuštěno ve 365 ml vody. pH bylo nastaveno na přibližně 3 pomocí louhu. K roztoku bylo přidáno 90 g 50,9 % ICI, při teplotě 60 až 65 °C a směs byla při této teplotě udržována v průběhu reakce. Roztok byl míchán, dokud nedosáhla koncentrace zbylého ICI 0,26 %. pH bylo nastaveno louhem na 2,1.
Byl přidán další podíl 42,1 g 50,9 % ICI a směs byla míchána až do dosažení koncentrace zbylého ICI 0,28 %. pH bylo nastaveno louhem na 2,1.
Byl přidán další podíl 29,3 g 50,9 % ICI a směs byla míchána až do dosažení koncentrace zbylého ICI 0,36 %. pH bylo nastaveno louhem na 2,2.
Byl přidán další podíl 34,6 g 50,9 % ICI. Roztok byl míchán při až 85 °C, až do dosažení koncentrace zbylého ICI 0,58 %. Doba reakce byla přibližně 5 hod. Konec reakce byl navíc určen kapalinovou chromatografií. Výtěžek surového produktu byl 94 %. Obsah nečistot azosloučenin byl méně než 0,1 %.
• · • · ··· ·
Příklad 2
73,7 g 5-amino-N,N’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-izoftalamidu bylo rozpuštěno ve 365 ml vody. pH bylo nastaveno 3,1 louhem. K roztoku bylo přidáno 128,7 g 50,5 % ICI při 50 až 60 °C a roztok byl míchán při stejné teplotě až do koncentrace ICI 0,17 %. pH bylo nastaveno louhem na 2,6
Byl přidán další podíl 34,0 g 50,5 % ICI a směs byla míchána až do dosažení koncentrace zbylého ICI 0,24 %. pH bylo nastaveno io louhem na 2,1.
Byl přidán další podíl 38,8 g 50,5 % ICI. Roztok byl míchán při 80 až 90 °C, až do dosažení koncentrace zbylého ICI 0,47 %. Konec reakce byl navíc určen kapalinovou chromatografií. Výtěžek surového produktu byl 93 %. Obsah nečistot azosloučenin byl menší než 0,1 %.
Příklad 3
73,7 g 5-amino-N,N’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-izoftalamidu bylo rozpuštěno ve 365 ml vody. pH bylo nastaveno louhem na 3,2. Bylo přidáno 81,7 g ICI, 50,4 % při 60 až 65 °C a roztok byl udržován při této teplotě po celou dobu reakce. Roztok byl míchán až do dosažení koncentrace zbylého ICI 0,22 %. pH bylo nastaveno louhem na 2,0.
Byl přidán další podíl 42,5 g 50,4 % ICI a směs byla míchána až do dosažení koncentrace zbylého ICI 0,23 %. pH bylo nastaveno louhem na 2,1.
Byl přidán další podíl 38,6 g 50,4 % ICI a směs byla míchána až do dosažení koncentrace zbylého ICI 0,42 %. pH bylo nastaveno louhem na 2,2.
Ve dvou krocích byla přidána další část 42,5 g 50,4 % ICI. První podíl, 2/5 z celkového množství byl přidán při 60 °C, zbytek • φ · · φ φ
- 10 v okamžiku, kdy teplota dosáhla 80 °C. Roztok byl míchán při 75 až 85 °C, až do dosažení koncentrace zbylého ICI 0,58 %. Doba reakce byla přibližně 5 hodin. Konec reakce při tomto kroku byl navíc určován kapalinovou chromatografií. Výtěžek surového produktu byl 95 %.
Obsah nečistot azosloučenin byl menší než 0,1 %.
Příklad 4
72,5 g kyseliny 5-amino-1,3-benzendikarboxylové bylo suspendováno v 970 ml vody při teplotě okolí. pH bylo nastaveno na io přibližně 1 kyselinou chlorovodíkovou. V průběhu 25 min bylo přidáno 328 g ICI (48,5 %) při teplotě 40 °C a směs byla při této teplotě udržována dalších 30 min.
Byl přidán další podíl 78,7 g ICI (teplota 80 °C). Reakční směs byla při této teplotě udržována 4,5 hod. Konec reakce byl určen kapalinovou chromatografií. Reakce byla zastavena přídavkem disiřičitanu sodného.
Po ochlazení na 20 °C byl krystalický produkt zfiltrován a promyt vodou. Výtěžek kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové byl 77 %.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby sloučeniny obsahující 2,4,6-trijodovaný5 benzenový kruh, který zahrnuje reakci 2,4,6-nesubstituované kyseliny 5-aminobenzoové nebo jejího derivátu s jodačním činidlem halogenidem jodu ve vodném reakčním prostředí, vyznačující se tím, že se jodační činidlo přidává do vodného prostředí obsahujícího kyselinu διό aminobenzoovou nebo její derivát při dvou různých rozmezích teplot: (A) jeden nebo více primárních podílů činidla se přidává při teplotě v rozmezí 40 až 70 °C a potom se přidá jeden nebo více sekundárních podílů činidla při teplotě v rozmezí 75 až95 °C nebo (B) jeden nebo více primárních podílů činidla se 15 přidá při teplotě v rozmezí 75 až 95 °C a potom se přidá jeden nebo více sekundárních podílů činidla při teplotě 60 až 70 °C.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e jodační činidlo se přidá k vodnému prostředí s obsahem20 kyseliny 5-aminobenzoové nebo jejího derivátu při teplotě v rozmezí 40 až 70 °C, přičemž teplota vodného prostředí se zvýší do rozmezí 75 až 95 °C a uvedené jodační činidlo se přidá k reakčnímu prostředí v alespoň jednom sekundárním podílu, přičemž reakční prostředí má teplotu v rozmezí 75 až25 95 °C.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e jodační činidlo se přidá k vodnému prostředí s obsahem kyseliny 5-aminobenzoové nebo jejího derivátu v alespoň dvou30 primárních podílech při teplotě v rozmezí od 40 do 70 °C, ·· ·*··- 12 přičemž teplota vodného prostředí se zvýší do rozmezí 75 až 95 °C a uvedené jodační činidlo se přidá k reakčnímu prostředí v alespoň jednom sekundárním podílu, přičemž reakční prostředí má teplotu v rozmezí 75 až 95 °C.
- 4. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že kyselinou 5aminobenzoovou nebo jejím derivátem je 5-amino-N,N’bisalkylizoftalamid.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e uvedenou kyselinou 5-aminobenzoovou nebo jejím derivátem je 5-amino-N,N’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-izoftalamid.
- 6. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedeným halogenidem jodu je chlorid jodný.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9710725.4A GB9710725D0 (en) | 1997-05-23 | 1997-05-23 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ417299A3 true CZ417299A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ296389B6 CZ296389B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=10812987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0417299A CZ296389B6 (cs) | 1997-05-23 | 1998-05-22 | Zpusob výroby trijodbenzenových derivátu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6274762B1 (cs) |
| EP (1) | EP0984922B1 (cs) |
| JP (1) | JP4039700B2 (cs) |
| KR (1) | KR100544932B1 (cs) |
| CN (1) | CN1152854C (cs) |
| AT (1) | ATE221872T1 (cs) |
| AU (1) | AU7540498A (cs) |
| BR (1) | BR9809658A (cs) |
| CA (1) | CA2290529A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296389B6 (cs) |
| DE (1) | DE69807073T2 (cs) |
| ES (1) | ES2183366T3 (cs) |
| GB (1) | GB9710725D0 (cs) |
| IL (1) | IL133099A0 (cs) |
| NO (1) | NO327489B1 (cs) |
| PT (1) | PT984922E (cs) |
| WO (1) | WO1998052908A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100355710C (zh) * | 2005-12-15 | 2007-12-19 | 上海交通大学 | 芳烃碘代物的制备方法 |
| EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
| EP2277846A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-26 | GE Healthcare AS | Obtaining free iodine in preparation of aqueous iodine chloride by adding potassium iodide |
| US20110021833A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Crystallization of an intermediate for synthesizing non-ionic x-ray contrast agents |
| US7863484B1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-04 | Ge Healthcare As | Method for reducing aminoisophthalic acid bisamide related impurities in preparation of non-ionic X-ray contrast agents |
| US20110020238A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Stabilizing aqueous solution of iodine chloride by adding sodium chloride |
| US20110021834A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Continuous process of preparing intermediate for non-ionic x-ray contrast agents |
| JP5754842B2 (ja) * | 2011-03-02 | 2015-07-29 | 株式会社 東邦アーステック | ｐ−ヨードフェノールの製造方法 |
| KR101887516B1 (ko) * | 2011-10-31 | 2018-08-10 | 아이맥스 다이어그노스틱 이미징 홀딩 리미티드 | 3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민 화합물의 제조를 위한 요오드화 방법 |
| CN103086915A (zh) * | 2011-10-31 | 2013-05-08 | 上海海神化学生物科技有限公司 | 制备3,5-二取代-2,4,6-三碘代芳香胺类化合物的碘化方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3145197A (en) * | 1961-06-26 | 1964-08-18 | Mallinckrodt Chemical Works | 5-acetamido-nu-alkyl-2, 4, 6-trhodoiso-phthalamic acid compounds |
| SE348727B (cs) * | 1969-07-08 | 1972-09-11 | Pharmacia Ab | |
| GB1466852A (en) * | 1973-05-18 | 1977-03-09 | Nyegaard & Co As | Iodination process |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| US4125599A (en) * | 1976-08-19 | 1978-11-14 | Mallinckrodt, Inc. | X-ray contrast agents |
| FR2614299B1 (fr) * | 1987-04-23 | 1989-08-18 | Guerbet Sa | Composes diamino benzeniques iodes, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant. |
| US5013865A (en) * | 1988-04-06 | 1991-05-07 | Mallinckrodt, Inc. | Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-N-alkylisophthalamic acid and 2,4,6-triiodo-5-amino-isophthalamide compounds |
| ATE123018T1 (de) * | 1988-04-06 | 1995-06-15 | Mallinckrodt Inc | Verfahren zur herstellung von 2,4,6-triiodo-5- amino-n-alkyl-isophthalsäure. |
-
1997
- 1997-05-23 GB GBGB9710725.4A patent/GB9710725D0/en active Pending
-
1998
- 1998-05-22 PT PT98922944T patent/PT984922E/pt unknown
- 1998-05-22 CN CNB988053209A patent/CN1152854C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 JP JP55013798A patent/JP4039700B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 CA CA002290529A patent/CA2290529A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-22 WO PCT/GB1998/001488 patent/WO1998052908A1/en not_active Ceased
- 1998-05-22 IL IL13309998A patent/IL133099A0/xx unknown
- 1998-05-22 KR KR1019997010788A patent/KR100544932B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 ES ES98922944T patent/ES2183366T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 EP EP98922944A patent/EP0984922B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 DE DE69807073T patent/DE69807073T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 BR BR9809658-3A patent/BR9809658A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 AU AU75404/98A patent/AU7540498A/en not_active Abandoned
- 1998-05-22 CZ CZ0417299A patent/CZ296389B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 AT AT98922944T patent/ATE221872T1/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-12 US US09/432,632 patent/US6274762B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 NO NO19995675A patent/NO327489B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001526677A (ja) | 2001-12-18 |
| NO995675D0 (no) | 1999-11-19 |
| IL133099A0 (en) | 2001-03-19 |
| ATE221872T1 (de) | 2002-08-15 |
| AU7540498A (en) | 1998-12-11 |
| CN1152854C (zh) | 2004-06-09 |
| US6274762B1 (en) | 2001-08-14 |
| CA2290529A1 (en) | 1998-11-26 |
| KR100544932B1 (ko) | 2006-01-24 |
| JP4039700B2 (ja) | 2008-01-30 |
| NO327489B1 (no) | 2009-07-13 |
| WO1998052908A1 (en) | 1998-11-26 |
| CN1257476A (zh) | 2000-06-21 |
| EP0984922B1 (en) | 2002-08-07 |
| BR9809658A (pt) | 2000-07-11 |
| EP0984922A1 (en) | 2000-03-15 |
| CZ296389B6 (cs) | 2006-03-15 |
| DE69807073T2 (de) | 2003-10-09 |
| DE69807073D1 (de) | 2002-09-12 |
| ES2183366T3 (es) | 2003-03-16 |
| NO995675L (no) | 1999-11-19 |
| PT984922E (pt) | 2002-12-31 |
| KR20010012824A (ko) | 2001-02-26 |
| GB9710725D0 (en) | 1997-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ417299A3 (cs) | Způsob výroby trijodbenzenových derivátů | |
| EP2243767A1 (en) | Process for the iodination of aromatic compounds | |
| AU707177B2 (en) | Process for the preparation of a halosubstituted aromatic acid | |
| USRE38856E1 (en) | Preparation of tri-iodo benzene compounds | |
| EP0794937B1 (en) | Process for preparing 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride by chlorination of the corresponding acid in the presence of a tertiary amine salt or quarternary ammonium salt | |
| CN102325748A (zh) | 制备三碘化羧酸芳香族衍生物的方法 | |
| CZ67099A3 (cs) | Způsob výroby N- alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny | |
| US5177261A (en) | Synthesis of ioversol using chloroacetyl chloride | |
| EP0983227B8 (en) | Preparation of tri-iodo benzene compounds | |
| US5371278A (en) | Synthesis of ioversol using a minimal excess of acetoxyacetylchloride | |
| US5744638A (en) | Process for the preparation of haloanthranilic acids | |
| CZ363397A3 (cs) | Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové | |
| CA2710095C (en) | Method for reducing aminoisophthalic acid bisamide related impurities in preparation of non-ionic x-ray contrast agents | |
| EP2281807A1 (en) | Decolorizing 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide, a contrast media intermediate | |
| EP2277846A1 (en) | Obtaining free iodine in preparation of aqueous iodine chloride by adding potassium iodide | |
| KR20110009048A (ko) | 수성 염화요오드의 제조시 요오드화칼륨의 첨가에 의한 유리 요오드의 수득 | |
| CA2710635A1 (en) | Stabilizing aqueous solution of iodine chloride by adding sodium chloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180522 |