CZ402099A3 - 6-substituované deriváty 1,2,4a,5a,8a,8bhexahydro- a l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro6H-pyrrolo[3',4':4,5]furo-[3,2-b]pyrid-8(7H)- onu, způsob jejich výroby, endoparasiticidní prostředek tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Abstract

Řešení se týká 6-substituovaných derivátů l,2,4a,5a,8a,8bhexahydro a l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-6H-pyrrolo[3', 4': 4,5]fitro[3,2- b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce I, ve kterémmají substituenty významy uvedené v popisné části, způsobujejich výroby, endoparasiticidních prostředků tyto látky obsahujících, způsobu jejich výroby a použití těchto látek pro výrobu endoparasiticidních prostředků.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 6-substituovaných derivátů 1,2,4a,5a, 8a,8b-hexahydro- a l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu, způsobu jejich výroby, endoparasiticidních prostředků tyto látky obsahujících a jejich použití pro potírání endoparasitů.

Dosavadní stav techniky

Deriváty 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrido[3’,4’,5]furo[3,2-b]pyrid-6,8(7H)-dionu, způsob jejich výroby a jejich použití pro potírání endoparasitů jsou předmětem zveřejněné patentové přihlášky DE-OS 19 538 960 Al .

Dosud však nebyly zveřejněné nové 6-substituované deriváty 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro- a 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)- onu.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou 6-substi-

tuované deriváty 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro- a 1,2,3,4,4a, 5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce I a jejich soli

ve kterém

R¹ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované ,

R² značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo

R¹ a R² značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě může být přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě je substituovaný, značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkoxykarbo-

nylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu nebo cykloalkylaminoskupinu, které jsou popřípadě substituované,

A značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkenyloxyskupinu, alkinyloxyskupinu, arylalkoxyskupinu, formyloxyskupinu, azidoskupinu, atom halogenu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupi nu, alkylsulfonylovou skupinu, alkenylthioskupinu, alkenylsulfonylovou skupinu, alkinylthioskupinu, allinylsulfonylovou skupinu, arylalkylthioskupinu, aryl alkylsulfonylovou skupinu, heteroarylalkylthioskupinu, heteroarylalkylsulfonylovou skupinu, arylthioskupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu nebo popřípadě zbytek ze skupiny zahrnující A¹, A² a A³

Y

II ,G (A¹)

O

RJ (A)

R^{6 β1} (A³)

přičemž

X značí atom kyslíku nebo síry,

Y značí karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, sulJI foxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, skupínu -P(O)-O-R⁵ nebo -P(S)-O-R⁵,

Q může značit přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenyloxylovou skupinu, alkinyloxylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, cykloalkoxylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo přes dusík připojenou cyklickou aminoskupinu, které jsou popřípadě substituované, r5 značí alkylovou skupinu, r6 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, arylalkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, cykloalkylthioskupinu, arylthioskupinu nebo heteroarylthioskupinu,

R⁷ značí alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě sub stituované, nebo

R⁶ a R⁷ značí společně s atomy, na které jsou váza-

• · · né, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný karbocyklický kruh, který může být popřípadě substituovaný a

B značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, formylovou skupinu, alkoxydikarbonylovou skupinu nebo popřípadě zbytek ze skupiny zahrnující skupiny , B^, B^ a B^

O přičemž r8 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo r8 a R^ značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který je • · · · ··· ··· ·· ·· popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo síry nebo sulfoxylovou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě je substituovaný, nebo

R.9 a R¹® značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, jakož i popřípadě substituovanou arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, nebo

R^ _a βΐθ značí společně spirocyklický kruh, který je popřípadě substituovaný, značí karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, skuH¹ pinu -C=CH-NO₂ , -C=CH-CN nebo -C=N-R^1:L , solfo^1x xylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -P(O)-O-R5 nebo -P(S)-O-R^ , značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, halogenalkylkarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu,

Ql značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované , nebo popřípadě zbytek ze skupiny o

zahrnuj ící G a G • · · <G¹)

Y, ·· • · · • · · • · · · • <

• · · ··

R¹Á (G*)

2,14 pncemz může značit karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu,

Z značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu

-NR¹³ ,

R^³ může značit v případě, že Z značí dusíkový atom, cyklickou aminoskupinu, připojenou přes dusíkový atom,

R-*-³ a R·*·³ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo r!2 _a značí společně s ohraničujícím dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sed mičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkem, sírou, sulfoxylovou skupinou, sulfony

► 9 9 » · 9

9 « lovou skupinou, karbonylovou skupinou, skupinou -N-O , -N= , nebo kvarternisovaným dusíkem a popřípadě je substituovaný, r14 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu a r15 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupi, nu, alkylkarbonylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou v závislosti na druhu substituentů vyskytovat jako geometrické a/nebo optické isomery nebo směsi isomerů různého složení. Vynález se týká jak čistých isomerů, tak také libovolných směsí isomerů .

Ve vzorci I může být namísto přerušované čáry jednoduchá vazba nebo dvojná vazba mezi uhlíkovým atomem, který nese substituent R a sousedním uhlíkovým atomem.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby nových derivátů 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a/nebo 6-hydroxy-1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ia a Ib , jakož i jejich solí ·· ♦ · ·· ·· • · ·· ·· · · · * • 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 999 999 • 9 9 9 9

9999 999 999 99 99

(!b) (la) ve kterých mají R¹, R², R³, R⁴ a B výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se hydrogenují deriváty 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a/nebo -1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]f uro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecných vzorců Ha a lib , jakož i jejich solí

(lib) (Ha) ve kterých maj í R^J

R~

R⁴ a B výše uvedený význam, za přítomnosti vhodného zřeďovacího činidla, nebo se v prvním reakčním kroku hydrogenují deriváty 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a/nebo 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-okta• · hydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecných vzorců líc a lid , jakož 1 jejich solí

ve kterých mají R¹, R², R³ a R⁴ výše uvedený význam, za přítomnosti vhodného zřeďovacího činidla, na deriváty 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a/nebo 6-hydroxy-1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ic a Id

ve kterých maj i R⁴, R², R³ a R⁴ výše uvedený význam, * 4

4 4

444 444 nebo se pro selektivní přípravu nových derivátů obecného vzorce Ila a jejich solí v prvním reakčním kroku hydrogenuj í deriváty

4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’, 4 ’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce III a jejich soli

ve kterém maj í R¹, R², R³ a R⁴ výše uvedený význam, za přítomnosti vhodného zřeďovacího prostředku, na deriváty 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce Ic,

(lc) ve kterém mají R¹, R², R³ a R⁴ výše uvedený význam, a potom se ve druhém reakčním kroku tímto způsobem získané deriváty obecných vzorců Ic a Id ··

I Φ » · • ·· «·· »«·

(Id) (lc) ~ť j O A ve kterém maj í R , R , R a R výše uvedený vyznám,

a) nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce IV

B - Ε (IV) ve kterém má B výše uvedený význam a

E značí elektrony přitahující odštěpitelnou skupinu, popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel a popřípadě za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla, nebo se

b) nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce V

Y

II ,G.

Q W (V) ve kterém

Y q a Q maj í váše uvedený význam a

V značí vhodnou odštěpítelnou skupinu, jako je například halogen, alkoxyskupina, alkylthioskupina nebo aryloxyskupina, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo se pro získání nových derivátů 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a/nebo 6-hydroxy-l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’_t4’;4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ia a Ib , jakož i jejich solí,

Y ve kterých skupina značí karboxyskupinu, tak se sloučeniny obecných vzorců Ic nebo Id

c) nechají reagovat s anhydridem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI (Q-C=O)₂O (VI) ve kterém má Q výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti katalysátoru a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo se sloučeniny obecného vzorce Ic nebo Id

d) nechají reagovat s deriváty aminokyselin obecného vzorce VII

Q,

OH ,10 ve kterém mají A , Q , R&, R* a R^xu výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti kopulačního činidla a za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla a popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel, nebo se sloučeniny obecného vzorce Ic nebo Id

e) nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VIII nebo IX

R¹²— N=C=Y (Vlil) ve kterých maj i

Y, .12 ^R ^₂'°²χΝ=Ο=Υ (ix)

2

Z a R výše uvedený význam a značí kyslíkový atom nebo atom síry, popřípadě za přítomnosti katalysátoru a popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel.

··· · ·· · ···

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby 6-substituovaných derivátů 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6Hpyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a/nebo 6-substituovaných derivátů 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ie a If , jakož i jejich soli

(le) (If) ve kterých maj í

R¹, R², R³, R⁴ a B výše uvedený význam,

X značí kyslíkový atom, atom síry nebo sulfonylovou skupinu a

R¹⁶ značí alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo značí

Y popřípadě skupinu q 'Q ve které mají G, Y a Q výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se

a) deriváty obecných vzorců Ia a Ib jakož i jejich soli,

získané výše popsanými postupy,

<la)

(Ib) ve kterých mají , R², R², R⁴ a B výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce X

H-X-R¹⁶ (X) ve kterém mají R^ _a X výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel, nebo se

b) pro získání nových 6-substituovaných derivátů

1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a/nebo 6-substituovaných derivátů 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ie a If , jakož i jejich solí ve kterých zbytek R značí skupinu

Y

II

G » · · · •44 444 přičemž

Y

H a Q maj í výše uvedený význam, nechaj í reagovat se sloučeninami obecného vzorce V

Y

II /^Gx Q W (V) \s ve kterém maj í |j V a Q výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla a popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel, nebo se

c) pro získání nových derivátů obecných vzorců Ie a If, jakož i jejich solí

Y ve kterých skupina p značí karboxyskupinu, nechají reagovat s anhydridem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI (Q-C=0)₂0 (VI) ve kterém má Q výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti katalysátoru a popřípadě za • · · přítomnosti zřeďovacích činidel, nebo se

d) nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VIII nebo IX

Y,

R¹²—N=C=Y (Vlil) (IX)

Y ~ -i o ve kterých mají II , Z, Y a výše uvedeny vyz/^G2x nam, popřípadě za přítomnosti katalysátoru a popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel, nebo se

e) pro získání nových 6-substituovaných derivátů

1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a/nebo 6-substituovaných derivátů 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ie a If , jakož i jejich solí • ·· · · ·· ·· ···· ·· ·· ···· • · · · 9··· • ·· · 99··9··>

- · · · · ··· 9999 999 «·· ··

(le) (10 ve kterých maj i význam a zbytky

R¹, R²,

B a R¹⁶

R³, R⁴, X a B výše uvedený Y značí stejné skupiny _G ^x 'Q přičemž

Y

Π a Q mají výše uvedený význam, se nechají reagovat deriváty obecných vzorců Ic a Id

<»c) (Id) ve kterých maj i

R¹, R², R³ a R⁴ výše uvedený význam s acylačními činidly obecného vzorce IV ••4 444

E-B (IV) , popř. E-R¹⁶ buď na zbytku -NH- v poloze I nebo na zbytku -OH v poloze 6 , nebo na obou zbytcích, přičemž E-B , popřípadě E-R¹^ značí některou z následujících slou cenin obecných vzorců V, VI, VIII nebo IX

Y

II

G .

Q W	(V)
(Q-C=O)2O	(VI)
r,2-n-c=y	(VIII)

Y, ^R12^z^^G2^N=C=Y (IX) ve kterých maj í uvedený význam,

Y

U /^GY,

II² /^G>

, Q, Z, V a R výše přičemž reakce se provádí popřípadě za přítomnosti ka talysátoru, popřípadě za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla a popřípadě za přítomnosti zře ďovacích činidel, nebo se

f) pro získání nových 6-substituovaných derivátů 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro21 ··· [3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a/nebo 6-substituovaných derivátů 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ie a If , jakož i jejich solí

(le)

ve kterých mají R^, , R^, R^, X a B výše uvedený

Y ti /^G'Q fy význam a zbytek R ° značí skupinu ti ,G prtcemz li a Q maj í výše uvedený význam, se nechají reagovat deriváty obecných vzorců Ic a Id

(lc)

(Id) ve kterých maj í , R³, R³ a R⁴ výše uvedený význam, s acylačním činidlem obecného vzorce IV

E-R¹⁶ (IV) na zbytku -OH v poloze 6 , přičemž E-R¹^ značí sloučeninu obecného vzorce VII

ve kterém mají , Q¹, R⁸, R⁹ a výše uvedený ' G význam, a v následujícím druhém reakčním kroku se tímto zpuso bem získané deriváty obecných vzorců Ig a Ih

(ig)

(lh) • · « ve kterých maj i R¹, R², R³, R⁴ a X výše uvedený význam a

Y

R-*-^ značí skupinu q , přičemž 'Q

Y ti a Q mají výše uvedený význam, nechají reagovat s acylačním činidlem obecného vzorce IV

E-B (IV na zbytku -NH- v poloze 1 , přičemž E-B značí některou z výše uvedených sloučenin vzorců V, VI, VII nebo IX ,

Y

II ve kterých _ZG_S uvedený význam, ^Y2 , Q, z, V a R¹² mají výše přičemž reakce se provádí popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla a popřípadě za přítomnosti zřeďovadel.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby 6-substituovaných derivátů 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6Hpyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a/nebo 6-substituovaných derivátů 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ie a If , jakož i jejich solí

• 0 ·«

0 0

0 0

0« 0

0 00 00 ··· »00

(Π) di) ve kterých maj í

R¹, R², R³ , R⁴ a B výše uvedený význam a

R¹² značí alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo thiokarbamoylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo značí popřípadě zbytek ze skupiny A²

O

zr η ve kterém mají R° a R výše uvedený význam, jakož i jejich optických isomerů a racemátů, jehož podstata spočívá v tom, že se buď výše uvedeným způsobem získané deriváty obecných vzorců Ia a Ib

(Ib) (la) ve kterých mají R¹, R², R³, R⁴ a B výše uvedený význam, nebo obzvláště výhodně výše uvedeným způsobem získané deriváty obecných vzorců Ie a If

(Ie)

(If) ve kterých maj í R¹, R², R³, R⁴ a B výše uvedený význam, r!6 značí alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo acylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované a

X značí kyslíkový atom, atom síry nebo sulfonylovou skupinu, • · ·· · ·· ·

a) nechají reagovat s organokovovými sloučeninami obecného vzorce XI (R¹⁸)₃M-R¹⁷ (XI) ve kterém

R¹⁸ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

M značí atom kovu, obzvláště křemíku nebo cínu a

R¹⁷ značí alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo značí kyanoskupinu, popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel a popřípadě za přítomnosti katalysátoru, nebo

b) se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce

XII

z- 7 ve kterém mají R° a R výše uvedený význam a

R¹⁹ značí vodíkový atom, skupiny -O-acyl ,

O-Sn-O-SO₂-CF₃ nebo -0-B(CH₂-CH₃)₂ , nebo zbytky

20

-O-M(R¹⁸)₃ a , pncemz

M a Rl⁸ mají výše uvedený význam a a R²^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu nebo arylalkylovou skupí, které jsou popřípadě substituované, nebo a R značí společné s ohraničujícím dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruhový systém, který může být popřípadě přerušený kyslíkem, sírou nebo dusíkem a který je popřípadě substituovaný, popřípadě za přítomnosti katalysátoru a popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel, nebo

c) se nechaj i reagovat s heteroaromáty obecného vzorce XIII

H-R (XIII) ve kterém

R¹⁷ značí arylovou skupinu nebo heteroarylovou sku- 28

pinu, které jsou popřípadě substituované, popřípadě za přítomnosti katalysátoru a popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel.

6-substituované deriváty 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’: 4,5 ]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a jejich soli podle předloženého vynálezu jsou všeobecně definované obecným vzorcem I .

6-substituované deriváty 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a jejich addiční soli s kyselinami a komplexy s kovovými solemi podle předloženého vynálezu mají velmi dobré endoparasiticidní, obzvláště anthelmintické účinky a mohou se výhodně použít v oblasti veterinární medicíny .

Popřípadě substituovaná alkylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, pentylovou, 1-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, l-ethylpropylovou, hexylovou, l-methylpentylovou, 2-methylpentylovou, 3-methylpentylovou, 4-methylpentylovou, 1,2-dimethylbutylovou,

1,3-dimethylbutylovou, 2,3-dimethylbutylovou, 1,l-dimethyl- 29 • · · · 4 4 4 • 4 · · · 444444 • · · · • 4 «·· 444 44 44 butylovou, 2,2-dimethylbutylovou, 3,3-dimethylbutylovou,

1,1,2-trimethylpropylovou, 1,2,2-trimethylpropylovou, 1-ethylbutylovou a 2-ethylbutylovou skupinu.

Jako výhodné je možno uvést methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sek.-butylovou a terč.-butylovou skupinu.

Popřípadě substituovaná alkenylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s výhodně 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, l-methyl-2-propenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, 2-pentenylovou, 3-pentenylovou, 4-pentenylovou, l-methyl-2-butenylovou, 2-methyl-2-butenylovou, 3-methyl-2-butenylovou, 1-methyl-3-butenylovou, 2-methyl-3-butenylovou, 3-methyl-3-butenylovou, 1,l-dimethyl-2-propenylovou, 1,2-dimethyl-2-propenylovou, l-ethyl-2-propenylovou, 2-hexenylovou, 3-he xenylovou, 4-hexenylovou, 5-hexenylovou, l-methyl-2-pentenylovou, 3-methyl-2-pentenylovou, 2-methyl-2-pentenylovou, 4-methyl-2-pentenylovou, 3-methyl-3-pentenylovou, 4-methyl -3-pentenylovou, 1-methyl-4-pentenylovou, 2-methyl-4-pentenylovou, 3-methyl-4-pentenylovou, 4-methyl-4-pentenylovou, 1,1-dimethyl-2-butenylovou, 1,l-dimethyl-3-butenylovou, 1,2-dimethyl-2-butenylovou, 1,2-dimethyl-3-butenylovou, 1,3-dimethyl-2-butenylovou, 1,3-dimetyl-3-butenylovou

2.2- dimethyl-3-butenylovou, 2,3-dimethyl-2-butenylovou,

2.3- dimethyl-3-butenylovou, l-ethyl-2-butenylovou, 1-ethyl -3-butenylovou, 2-ethyl-2-butenylovou, 2-ethyl-3-butenylovou, 1,1,2-trimethyl-2-propenylovou, l-ethyl-l-methyl-2-propenylovou a l-ethyl-2-methyl-2-propenylovou skupinu.

Jako výhodné je možno uvést popřípadě substituovanou ethenylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou nebo l-methyl-2-propenylovou skupinu.

Popřípadě substituovaná alkinylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu s výhodně 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou ethinylovou, 2-propinylovou, 2-butinylovou, 3-butinylovou, 1-methyl-2-propinylovou, 2-pentinylovou, 3-pentinylovou, 4-pentinylovou, l-methyl-3-butinylovou, 2-methyl-3-butinylovou, l-methyl-2-butinylovou, 1,l-dimethyl-2-propinylovou, l-ethyl-2-propinylovou, 2-hexinylovou, 3-hexinylovou, 4-hexinylovou, 5-hexinylovou, 1-methyl-2-pentinylovou, 1-methyl-3-pentinylovou, 1-methyl-4-pentinylovou, 2-methyl-3-pentinylovou, 2-methyl-4-pentinylovou, 4-methyl-2-pentinylovou, 3-methyl-4-pentinylovou, 1,l-dimethyl-2-butinylovou, 1,l-dimethyl-3-butinylovou, 1,2-dimethyl-3-butinylovou, 2,2-dimethyl-3-butinylovou, l-ethyl-3-butinylovou, 2-ethyl-3-butinylovou a 1-ethyl-1-methyl-2-propinylovou skupinu.

Jako výhodné je možno rovněž uvést popřípadě substituovanou ethinylovou, 2-propinylovou nebo 2-butinylovou skupinu.

Popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí monocyklickou, bicyklickou a tricyklickou cykloalkylovou skupinu s výhodně 3 až 10 uhlíkovými atomy, obzvláště 3, 5 nebo 7 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě · · ·· · · • ·· · · ···· • · · · · · · • · · ········ • · · · · ··· 9·· 999 99 99 substituovanou cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, bicyklo[2.2.l]heptylovou, bicyklo[2.2.2]oktylovou a adamantylovou skupinu.

HHalogenalkylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích obsahuje výhodně 1 až 4 uhlíkových atomů, obzvláště 1 nebo 2 uhlíkové atomy a výhodně 1 až 9 , obzvláště 1 až 5 stejných nebo různých atomů halohenu, výhodně fluoru,.chloru a bromu, obzvláště fluoru a chloru. Jako příklady je možno uvést trifluormethylovou, trichlormethylovou, chlordifluormethylovou, dichlorfluormethylovou, chlormethylovou, brommethylovou,

1-fluorethylovou, 2-fluorethylovou, 2,2-difluorethylovou,

2,2,2-trifluorethylovou, 2,2,2-trichlorethylovou, 2-chlor-2,2-difluorethylovou, pentafluorethylovou a pentafluor-terc.-butylovou skupinu.

Popřípadě substituovaná alkoxyskupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu a terč.-butoxyskupinu.

Popřípadě substituovaná halogenalkoxyskupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxyskupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, trichlormethoxyskupinu, chlordifluormethoxyskupinu, 1-fluorethoxyskupinu, 2-

·· ·· »» » · « * • · ·

-fluorethoxyskupinu, 2,2-difluorethoxyskupinu, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupinu, 2,2,2-trifluorethoxyskupinu a 2-chlor-l,1,2-trifluormethoxyskupinu.

Popřípadě substituovaná alkylthioskupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou methylthioskupinu, ethylthioskupinu, n-propylthioskupinu, isopropylthioskupinu, n-butylthioskupinu, isobutylthioskupinu, sek.-butylthioskupinu a terč.-butylthioskupinu.

Popřípadě substituovaná halogenalkylthioskupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou halogenalkylthioskupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou difluormethylthioskupinu, trifluormethylthioskupinu, trichlormethylthíoskupinu, chlordifluormethylthioskupinu, 1-fluorethylthioskupinu, 2-fluorethylthioskupinu, 2,2-difluorethylthioskupinu, 1,1,2,2-tetrafluorethylthioskupinu, 2,2,2-trifluorethylthioskupinu a 2-chlor-l,1,2-trifluorethylthioskupinu .

Popřípadě substituovaná alkylkarbonylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkylkarbonylovou skupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou methylkarbonylovou, ethylkarbonylovou, n-propylkarbonylovou, isopropylkarbonylovou, n-butylkarbonylovou, isobutylkarbonylovou, sek.-butylkarbonylovou • · a terč.-butylkarbonylovou skupinu.

Popřípadě substituovaná cykloalkylkarbonylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí monocyklickou, bicyklickou a tricyklickou cykloalkylkarbonylovou skupinu s výhodně 3 až 10 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, obzvláště se 3,5 nebo 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou cyklopropylkarbonylovou, cyklobutylkarbonylovou, cyklopentylkarbonylovou, cyklohexylkarbonylovou, cykloheptylkarbonylovou, cyklooktylkarbonylovou, bicyklo[2.2.2]heptylkarbonylovou, bicyklo[2.2.2]oktykkarbonylovou a adamantylkarbony lovou skupinu.

Popřípadě substituovaná alkoxykarbonylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, n-propoxykarbonylovou, isopropoxykarbonylovou, n-butoxykarbonylovou, isobutoxykarbonylovou, sek.-butoxykarbonylovou a terč.-butoxykarbonylovou skupinu.

Arylová skupina je například jednojaderný, dvoujaderný nebo vícejaderný aromatický zbytek, jako je fenylová, naftylová, tetrahydronaftylová, indanylová, fluorenylová a podobné skupiny, výhodně fenylová nebo naftylová skupina.

Popřípadě substituovaná arylová skupina v obecných vzorcích značí výhodně popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu.

Popřípadě substituovaná arylalkylová skupina v obecných vzorcích značí výhodně popřípadě v arylové a/nebo alkylové části substituovanou arylalkylovou skupinu s výhodně 6 nebo 10 uhlíkovými atomy, obzvláště s 8 uhlíkovými atomy v arylové části (výhodně fenylovou nebo naftylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu) a výhodně s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 nebo 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž tato alkylová část může být přímá nebo rozvětvená. Jako příklady je možno uvést benzylovou skupinu a fenylethylovou skupinu.

Popřípadě substituovaná heteroarylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí pětičlenné až sedmičlenné kruhy s výhodně 1 až 3 , obzvláště 1 nebo 2 stejnými nebo různými heteroatomy. Jako heteroatomy se v heteroaromátech vyskytují kyslík, síra a dusík. Příkladně a výhodně je možno uvést popřípadě substituovanou furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu,

1,2,4-triazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu, 1,3,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,5-oxadiazolylovou skupinu, azepinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, 1,3,5-triazinylovou skupinu, 1,2,4-triazinylovou skupinu, 1,2,3-triazinylovou skupinu, 1,2,4-oxazinylovou skupinu, 1,3,2-oxazinylovou skupinu, 1,3,6-oxazinylovou skupinu, 1,2,6-oxazinylovou skupinu, oxepinylovou skupinu, thiepinylovou skupinu a 1,2,4-diazepinylovou skupinu.

Popřípadě substituované zbytky obecných vzorců mohou

• · · nést jeden nebo více, výhodně jeden až tři, obzvláště jeden až dva stejné nebo různé substituenty. Jako substituenty je možno příkladně a výhodně uvést :

Alkylovou skupinu s výhodně 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jako je methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-butylová a terč.-butyová skupina; alkoxyskupinu s výhodně 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina a terč.-butoxyskupina; alkylthioskupinu, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, isopropylthioskupina, n-butylthioskupina, isobutylthioskupina, sek.-butylthioskupina a terč.-butylthioskupina; halogenalkylovou skupinu s výhodně až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy a výhodně s 1 až 5 , obzvláště 1 až 3 atomy halogenu, přičemž halogeny jsou stejné nebo různé a jedná se výhodně o fluor, chlor nebo brom, obzvláště fluor nebo chlor, jako je difluormethylová, trifluormethylová a trichlormethylová skupina; hydroxyskupinu; atom halogenu, výhodně fluoru, chloru, bromu a jodu, obzvláště fluoru a chloru; kyanoskupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; monoalkylamino- a dialkylaminoskupinu s výhodně 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy v každém alkylu, jako je methylaminoskupina, methylethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, n-propylaminoskupina, isopropylaminoskupina a methyl-n-butylaminoskupina; alkylkarbonylové zbytky, jako je methylkarbonylová skupina; alkoxykarbonylovou skupinu s výhodně 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště se až 3 uhlíkovými atomy, jako je methoxykarbonylová a ethoxykarbonylová skupina; alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4

• · 9 · 9·· uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy; halogenalkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy as 1 až 5 atomy halogenu, jako je trifluormethylsulfinylová skupina; sulfonylovou skupinu (-SO₂-OH); alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jako je methylsulfonylová a ethylsulfonylová skupina; halogenalkylsulf onylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy as 1 až 5 atomy halogenu, jako je trifluormethylsulfonylová skupina, perfluor-n-butylsulfonylová skupina a perfluorisobutylsulfonylová skupina; arylsulfonylovou skupinu s výhodně 6 nebo 10 uhlíkovými atomy, jako je fenylsulfonylová skupina; acylovou, arylovou, aryloxylovou, heteroarylovou nebo heteroaryloxylovou skupinu, které samy mohou nést výše uvedené substituenty; jakož i formiminoskupinu (-HC=N-O-alkyl).

Jako vhodné cyklické aminoskupiny přicházejí v úvahu heteroaromatické nebo alifatické kruhové systémy s jedním nebo více dusíkovými atomy jako heteroatomy, u kterých jsou heterocykleny nasycené nebo nenasycené, může to být jeden kruhový systém nebo více kondensovaných kruhových systémů a mohou popřípadě obsahovat další heteroatomy, jako je dusík, kyslík, síra a podobně. Kromě toho mohou cyklické aminoskupiny značit také spiro-kruh nebo můstkový kruhový systém. Počet atomů, který tvoří cyklické aminoskupiny, není omezen, například sestávají v případě jednokruhového systému ze 3 až 8 atomů a v případě tříkruhového systému ze 7 až 11 atomů.

Například je možno pro cyklické aminoskupiny s nasycenými nebo nenasycenými monocyklickými skupinami s dusí37

kovým atomem jako heteroatomem uvést 1-acetidinylovou skupinu, pyrrolidinoskupinu, 2-pyrrolidin-l-ylovou skupinu, 1-pyrrolylovou skupinu, piperidinovou skupinu, 1,4-dihydropyridin-l-ylovou skupinu, 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-ylovou skupinu nebo homopiperidinovou skupinu; například je možno pro cyklické aminoskupiny s nasycenými nebo nenasycenými monocyklickými skupinami se dvěma nebo více dusíkovými atomy jako heteroatomy uvést 1-imidazolidinylovou skupinu,

1- imidazolylovou skupinu, 1-pyrazolylovou skupinu, 1-triazolylovou skupinu, l-tetrazolylovou skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, 1-homopiperazinylovou skupinu, 1,2-dihydropyrazin-1-ylovou skupinu, 1,2-dihydropyrimidin-l-ylovou skupinu, perhydropyrimidin-1-ylovou skupinu a 1,4-diazacykloheptan-1-ylovou skupin; například je možno pro cyklické aminoskupiny s nasycenými nebo nenasycenými monocyklickými skupinami s jedním až třemi dusíkovými atomy a s jedním až dvěma atomy síry jako heteroatomy uvést thiazolidin-3-ylovou skupinu, isothiazolin-3-ylovou skupinu, thiomorfolino -skupinu nebo dioxothiomorfolinoskupinu; například je možno pro cyklické aminoskupiny s nasycenými nebo nenasycenými kondensovanými cyklickými skupinami uvést indol-l-ylovou skupinu, 1,2-dihydrobenzimidazol-l-ylovou skupinu a perhydropyrrolo[l,l-a]pyrazin-2-ylovou skupinu; například je možno pro cyklické aminoskupiny se spirocyklickými skupinami uvést

2- azaspiro[4,5]děkan-2-ylovou skupinu; například je možno pro cyklické aminoskupiny s můstkovými heterocyklickými skupinami uvést 2-azabicyklo[2,2,1]heptan-7-ylovou skupinu .

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli • 0

ve kterém r! značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo arylaikylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu se vždy 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo r! a R^ znáči společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který je popřípadě substituovaný, nebo

R^ _a R^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště chlormethylovou, brommethylovou, difluormethylovou, trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, hydroxyalkylovou ♦ · · ··· ··· skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkanoyloxylu, obzvláště acetoxymethylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methoxymethylovou skupinu, alkylthioalkylovou slupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylthiomethylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylsulfinylmethylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylsulfonylmethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethýlovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylaminoskupině as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-methylaminomethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, Ν,Ν-dimethyTaminomethylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, obzvláště cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou nebo cyklobutylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu, r4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště • · ·

methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, pentylovou, 1-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou, 1,l-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, l-ethylpropylovou, hexylovou nebo 1-methylpentylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště fluormethylovou, difluormethylovou, difluorchlormethylovou, trifluormethylovou, trichlormethylovou, 1-fluorethylovou, trifluorethylovou nebo 2-chlor-1,1,2-trifluorethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou, hydroxyethylovou nebo 2-hydroxypropylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu i alkylu, obzvláště acetoxymethylovou, acetoxyethylovou nebo 2-acetoxypropylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alylu, obzvláště methoxymethylovou, methoxyethylovou nebo 2-methoxypropylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, obzvláště methoxykarbonylmethylovou, ethoxykarbonylmethylovou, terč.-butoxykarbonylmethylovou, methoxykarbonylethylovou nebo ethoxykarbonylethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou, aminoethylovou nebo 2-aminopropylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště N-methylaminomethylovou nebo N-methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště Ν,Ν-dimethylaminomethylovou nebo Ν,Ν-dimethylaminoethylovou skupinu, alkenylovou sku41 • · · 9 • · · · · · • · · • · · · • · · ··· ···· «·· ·· ·· • · · · • · · · • ··· ··« • 9 pinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou,

2-propenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, l-methyl-2-propenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, 2-pentenylovou, l-methyl-2-butenylovou, 2-methyl-2-butenylovou, 3-methyl-2-butenylovou, l-methyl-3-butenylovou, 1,1-dimethyl-2-propenylovou, 1,2-dimethyl-2-propenylovou, 1-ethyl-2-propenylovou, 2-hexenylovou,

1,l-dimethyl-2-butenylovou, 1,2-dimethyl-2-butenylovou nebo 1-ethyl-2-butenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinylovou, 2-propinylovou, 2-butinylovou, 3-butinylovou, l-methyl-2-propinylovou, 2-pentinylovou, 1-methyl-3-butinylovou, 2-methyl-3-butinylovou, 1,l-dimethyl- 2-propinylovou nebo l-ethyl-2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou, cyklobutylmethylovou, cyklopentylmethylovou nebo cyklohexylmethylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou, 1-fenylethylovou a 2-fenylethylovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou, thiazolylovou nebo N-morfolinylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou indolylethylovou nebo thiazolylmethylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, • Φ φ

φ φ

• φφφφ • · * Φ · ► Φ Φ Φ • Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ ·· ΦΦ isopropylovou, sek.-butylovou nebo terc.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště Ν,Ν-dimethylaminoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, nebo může R^ značit dále alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo cykloalkylaminoskupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,

A značí hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terc.-butylovou, pentylovou, 1-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou, 1,1-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpro43

pylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou nebo 1-methylpentylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, l-methyl-2-propenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, 2-pentenylovou, 1-methyl-2-butenylovou, 2-methyl-2-butenylovou,

3-methyl-2-butenylovou, 1-methyl-3-butenylovou, 1,1-dimethyl-2-propenylovou, 1,2-dimethyl-2-propenylovou, l-ethyl-2-propenylovou nebo 2-hexenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinylovou, 2-propinylovou, 2-butinylovou, 3-butinylovou, l-methyl-2-propinylovou, 2-pentinylovou, 1-methyl-3-butinylovou, 2-methyl-3-butinylovou, nebo 1,1-dimethyl-2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou, cyklobutylmethylovou, cyklopentylmethylovou nebo cyklohexylmethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, isopropoxylovou, isobutoxylovou sek.-butoxylovou, terč.-butoxylovou, pentoxylovou, 1-methylbutoxylovou, 2-methylbutoxylovou, 3-methylbutoxylovou, 1,2-dimethylpropoxylovou, 1,1-dimethylpropoxylovou, 2,2-dimethylpropoxylovou, 1-ethylpropoxylovou, hexoxylovou nebo l-methylpentoxylovou skupinu, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinyloxylovou, 2-propenyloxylovou, 2-butenyloxylovou, 3-bulenyloxylovou, l-methyl-2-propenyloxylovou, 2-methyl-2-propenyloxylovou, 2-pentenyloxylovou, 1-methyl-butenyloxylovou, 2-methyl-2-bute44 * · ♦ 4 · 4 • · 9 · 4 · > · * · 4 4 4 4 * · · 444 444 * · 4 4 ··· 444 4 4 44 nyloxylovou, 3-methyl-2-butenyloxylovou, 1-methyl-3-butenyloxylovou, 1,l-dimethyl-2-propenyloxylovou,

1,2-dimethyl-2-propenyloxylovou, l-ethyl-2-propenyloxylovou nebo hexenyloxylovou skupinu, alkinyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinyloxylovou, 2-propinyloxylovou, 2-butinyloxylovou, 3-butinyloxylovou, l-methyl-2-propinyloxylovou, 2-pentinyloxylovou, 1-methyl-3-butinyloxylovou, 2-methyl-3-butinyloxylovou a 1,l-dimethyl-2-propinyloxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, isopropoxykarbonylovou nebo terč.butoxykarbonylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthio-, ethylthio-, propylthio-, isopropylthio-, isobutylthio, sek.-butylthio- nebo terč.-butylthioskupinu, alkenylthioskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylthio-, 2-propenylthio-, 2-butenylthio-, 3-butenylthio-, l-methyl-2-propenylthionebo 2-methyl-2-propenylthio-skupinu, alkinylthioskupinu, obzvláště ethinylthio-, 2-propinylthio-, 2-butinylthio- nebo 3-butinylthio-skupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, arylalkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště benzyloxylovou, l-fenylethoxylovou nebo 2-fenylethoxylovou skupinu, aryloxyskupinu, obzvláště fenoxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště pyridylmethoxylovou a thiazolylmethoxylovou skupinu, heteroaryloxyskupinu, arylalkylthioskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylthio-, 1-fenylethylthio a 2-fenylethylthio-sulinu, arylalkylthioskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště ben45

zylthio-, 1-fenylthio a 2-fenylethylthio-skupinu, heteroarylalkylthioskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště pyridylmethylthio- a thiazolylmethylthioskupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou, 1-fenylethylovou a 2-fenylethylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou, furylovou, thienylovou, thiazolylovou nebo N-morfolinylovou skupinu, nebo heteroarylaikylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou nebo thiazolylmethylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, isopropylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylamínoskupínu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště ··· ··· • · • · · ·

Ν,Ν-dimethylaminoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu, obzvláště trimethylsilylovou skupinu, nebo popřípadě zbytek ze skupiny zahrnující zbytky vzorců A , A a A ^(A1) (A²) ^Q-θ¹ (A³)

R⁶ ve kterých

X značí atom kyslíku nebo síry, γ

II značí karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, sulA / \ foxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -P(O)-O-R⁵ nebo -P(S)-O-R⁵

Q značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, pentylovou, l-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou,

1,1-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou,

1-ethylpropylovou, hexylovou nebo l-methylpentylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, l-met·· ·

hyl-2-propenylovou, 2-methyl-2-propenylovou,

2-pentenylovou, 1-methyl-2-butenylovou, 2-methyl -2-butenylovou, 3-methyl-2-butenylovou,

1- methyl-3-butenylovou, 1,l-dimethyl-2-propenylovou, 1,2-dimethyl-2-propenylovou, l-ethyl-2-propenylovou nebo 2-hexenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinylovou, 2-propinylovou, 2-butinylovou, 3-butinylovou, l-methyl-2-propinylovou, 2-pentinylovou, l-methyl-3-butinylovou,

2- methyl-3-butinylovou nebo 1,l-dimethyl-2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkoxylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, obzvláště cyklopropyloxylovou, cyklobutyloxylovou, cyklopentyloxylovou nebo cyklohexyloxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, isopropoxylovou, isobutoxylovou sek.-butoxylovou, terč.-butoxylovou, pentoxylovou, l-methyibutoxylovou, 2-methylbutoxylovou, 3-methylbutoxylovou, 1,2-dimethylpropoxylovou, 1,1-dimethylpropoxylovou, 2,2-dimethylpropoxylovou, 1-ethylpropoxylovou, hexoxylovou nebo l-methylpentoxylovou skupinu, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinyloxylovou, 2-propenyloxylovou, 2-butenyloxylovou, 3-butenyloxylovou,

1-methyl-2-propenyloxylovou, 2-methyl-2-propenyloxylovou, 2-pentenyloxylovou, 1-methyl-butenyloxylovou, 2-methyl-2-butenyloxylovou, 3-met48 • · * · • · • 6 • · • · * » · · · hyl- 2 -butenyloxylovou, 1-methyl-3-butenyloxylovou, 1,l-dlmethyl-2-propenyloxylovou, 1,2-dimethy1-2-propenyloxy1ovou, 1-ethyl-2-propeny1oxylovou nebo hexenyloxylovou skupinu, alkinyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinyloxylovou, 2-propinyloxylovou, 2-butinyloxylovou, 3-butinyloxylovou, l-methyl-2-propinyloxylovou, 2-pentinyloxylovou, l-methyl-3-butinyloxylovou, 2-methyl-3-butinyloxylovou a 1,l-dimethyl-2-propinyloxylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylaminoskupinu a N-ethylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště N,N-dimethylaminoskupinu a N,N-diethylaminoskupinu, přes dusík připojenou cyklickou aminoskupinu, obzvláště morfolinovou, thiomorfolinovou, piperazinovou, piperidinovou nebo pyrrolidinovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, aryloxyskupinu, obzvláště fenoxyskupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou, 1-fenylethylovou nebo 2-fenylethylovou skupinu, arylalkoxylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště benzyloxylovou, 1-fenylethyloxylovou a 2-fenylethyloxylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou a thiazolylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou nebo thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované,

ΦΦΦ φ • φ φφ • « · φ φ φ φ φ • φ φ φφφ

R³ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu,

R⁸ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu,

R⁷ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, pentylovou, l-methylbutylovou, 2-methylbutylovou,

3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou,

1,1-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou,

1- ethylpropylovou, hexylovou nebo 1-methylpentylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, 1-methyl-2-propenylovou, 2-methyl-2-propenylovou,

2- pentenylovou, l-methyl-2-butenylovou, 2-methy1-2-butenylovou, 3-methyl-2-butenylovou, l-methyl-3-butenylovou, 1,1-dimethy1-2-butenylovou, 1,2-dimethyl-2-butenylovou, l-ethyl-2-propenylovou nebo 2-hexenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, nebo heteroarylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo

R⁶ a R⁷ znáči popřípadě s atomy, na které jsou váza50

né, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný karbocyklický kruh, který může být popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinou a

B značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, pentylovou, l-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou, 1,1-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou nebo l-methylpentylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště fluormethylovou, difluormethylovou, difluorchlormethylovou, trifluormethylovou, trichlormethylovou, 1-fluorethylovou, trifluorethylovou nebo 2-chlor-1,1,2-trifluorethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou, hydroxyethylovou nebo 2-hydroxypropylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu i alkylu, obzvláště acetoxymethylovou, acetoxyethylovou nebo 2-acetoxypropylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alylu, obzvláště methoxymethylovou, methoxyethylovou nebo 2-methoxypropylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou skupinu nebo aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště N-methylaminomethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu • 9

9 ·» · · • · · 9 9 · s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště Ν,Ν-dimethylaminomethylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou,

2- propenylovou, 2-butenylovou, 3-bulenylovou, 1-methyl- 2- propenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, 2-pentenylovou, 1-methyl-2-butenylovou, 2-methyl-2-butenylovou, 3-methyl-2-butenylovou, l-methyl-3-butenylovou, 1,l-dimethyl-2-propenylovou, 1,2-dimethyl-2-propenylovou, l-ethyl-2-propenylovou nebo 2-hexenylovou vou, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinylovou, 2-propinylovou, 2-butinylovou,

3- butinylovou, l-methyl-2-propinylovou, 2-pentinylovou, l-methyl-3-butinylovou, 2-methyl-3-butinylovou, nebo 1,1-dimethyl-2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště karbamoylmethylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště karboxymethylovou a formylovou skupinu, alkoxydikarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxydikarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou, 1-fenylethylovou a 2-fenylethylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou, pyrimidylovou, pyrrolidylovou, imidazolylovou, thiazolylovou nebo N-morfolinylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště

• * · » • · · · • * · · · ♦ • · • * ·· pyridylmethýlovou nebo thiazolylmethylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, isopropylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště Ν,Ν-dimethylaminoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, nebo popřípadě značí zbytek ze skupiny zahrnující skupiny B¹, B², B³ a B⁴

O « 9

O

(B⁴) přičemž r8 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobnutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou a cyklobutylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště benzylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu, obzvláště pyridylmethylovou nebo thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo r8 _a r9 značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který může být popřípadě přerušený kyslíkem, sírou, sulfoxylovou skupinou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě je substituovaný hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, arylalkoxyskupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo aminoskupinou, nebo

R⁹ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou nebo sek.-butylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou nebo l-hydroxyethylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu i v alkylu, obzvláště acetoxymethylovou nebo l-acetoxyethylovou skupinu, arylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, obzvláště benzyloxymethylovou nebo 1-benzyloxymethylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště merkaptomethylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině i alkylu, obzvláště methylthiomethylovou skupinu, alkylsulfonylaikylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu i alkylu, obzvláště methylsulfonylmethylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště karboxymethylovou nebo karboxyethylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, obzvláště methoxykarbonylmethylovou a ethoxykarbonylmethylovou skupinu, arylalkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, obzvláště benzyloxykarbonylmethylovou skupinu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště karbamoylmethylovou a karbamoylethylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methoxymethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště aminopropylovou nebo aminobutylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště Nmethylaminopropylovou nebo N-methylaminobutylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště Ν,Ν-dimethylaminopropylovou nebo N,N-dimethylaminobutylovou skupinu, guanidinoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště guanidinopropylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, obzláště terč.-butylkarbonylaminopropylovou nebo terč.-butylkarbonylaminobutylovou skupinu, alkenylovou skupinu se až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou nebo l-methyl-2-propenylovou skupinu, cykloalkylaikylovouovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou, cyklobutylmethylovou nebo cyklohexylmethylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou, furylmethylovou, thienylmethylovou, indolylmethylovou, N-methyl-indolylmethylovou, imidazolylmethylovou nebo N-methylimidazolylmethylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, • η

9«· »

9

9 9 «« • «9 9

9 9 9

999 999 • 9

9 9 9 ethylovou, isopropylovou, sek.butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo terč.-butyloxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště N,N-dimethylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou, thiomorf olinovou , dioxothiomorfolinovou a N-methylpiperazinovou skupinu, r8 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

Y

II značí karboxy skupinu, thiokarboxyskupinu, sku^K piny -C=CH-N0₂ , -C=CH-CN , -C=N-R^1]- , sulfoxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu • * · · · · 9 · · ···«>· * · · · ·*···* ·· ·«

-P(0)-0~r5 nebo -P(S)-O-R^, přičemž rH značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo sek.-butyloxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou nebo ethylkarbonylovou skupinu, halogenalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště trifluormethylkarbonylovou a trichlormethylkarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou, ethylsulfonylovou nebo propylsulfonylovou skupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a q! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, sek.butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou, trichlormethylovou, chlordifluormethylovou, dichlorfluormethylovou, 1-fluorethylovou, chlormethylovou, brommethylovou, 2,2,2-trifluorethylovou nebo 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 1-methyl-2-propenylovou nebo 2-butenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou

·· ·» • * · » • · · · ··· ·Φ· • · ♦ · nebo cyklohexylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou a thiazolylmethylovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, nebo heteroarylovou skupinu, obzvláště furylovou, thienylovou, pyrolylovou, thiazolylovou, oxadiazolylovou, imidazolylovou, pyridylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo terc.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou, difluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylaminoskupinu, obzvláště N-methylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště N,N-dimethylaminoskupinu, nebo popřípadě zbytek ze skupiny zahrnující 1 9 zbytky vzorců G a G

• 99

99 ·9 •9 9 9 9 9

9 9 9 9 · 999 «99

9 9

999 99 99

R

(G¹)

O

Z

o (θ) přičemž

Y l’|2 značí karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu a

Z značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu Nr13 ,

R^² může značit v případě, že Z značí dusíkový atom, přes dusíkový atom připojenou cyklickou aminoskupinu, obzvláště 1-azetidinylovou, pyrrolidinovou, 2-pyrrolin-1-ylovou, 1-pyrrolylovou, piperidinovou,

1,4-dihydropyridin-l-ylovou, 1-imidazolidinylovou, 1-homopiperazinylovou, 1,2-dihydro-pyrazin-l-ylovou, 1,2-dihydropyrimidin-l-ylovou, perhydropyrimidin-l-ylovou, 1,4-diazacykloheptan-l-ylovou, thiazolidin-3-ylovou, isothiazolin-2-ylovou, morfolinovou, thiomorfolinovou nebo dioxothiomorfolinovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, ami- 60

·· noalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethýlovou nebo aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště N-methylaminomethylovou skupinu nebo N-methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště N,N-dimethylaminomethylovou nebo Ν,Ν-dimethylaminoethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylkarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obzvláště methoxykarbonyovou skupinu,

R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, l-methyl-2-propenylovou nebo 2-butenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinylovou, 2-propinylovou, 2-butinylovou skupinu, l-methyl-2-propinylovou, 2-pentinylovou, 1-methyl-3-butinylovou, 2-methyl-3-butinylovou a 1,l-dimethyl-2-propinylovou skupinu, • ♦ 9 9 9 99 9 • · 9 9 9 9 • · · 99· 999 • ♦ 9 9

999 999 99 99 cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, fenylcyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou, cyklobutylmethylovou, cyklopentylmethylovou a cyklohexylmethylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methoxyethylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou a thiazolylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou, thiazolylmethylovou, tetrahydrofurylmethylovou a N-morfolinoethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou nebo aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště N-methylaminomethylovou skupinu nebo N-methylaminoethylovou skupinu, dialkylami·*

• · · • · · ··· ··· • · ·· ·· noalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště N,N-dimethylaminomethylovou nebo N,N-dimethylaminoethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonyovou skupinu, nebo i o i Q

R a R ^J tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pěti-, šesti nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být také popřípadě přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-0, -N= nebo -NR·*³nebo kvarternisovaným dusíkovým atomem, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnuj ící alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou nebo aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště N-methylaminomethylovou *· · · · · • · · 4 · • · ·«· ·«· • · · ··· ·· ·· nebo N-methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště N,N-dimethylaminomethylovou nebo N,N-dimethylaminoethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonyovou skupinu, nebo atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

R-L4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu a r!5 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, pentylovou, 1-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou,

1,l-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, l-ethylpropylovou, hexylovou a l-methylpentylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 1-met64

·· • · · · • · · · ··· ·♦· • · ·· ·· hyl-2-propenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, 2-pentenylovou, 1-methyl-2-butenylovou, 2-methy1-2-butenylovou, 3-methyl-2-butenylovou, 1-methyl-3-butenylovou, 1,1-dimethyl -2-butenylovou, 1,2-dímethyl-2-butenylovou, 1-ethyl-2-propenylovou nebo 2-hexenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinylovou, 2-propinylovou, 2-butinylovou, 3-butinylovou, l-methyl-2-propinylovou, 2-pentinylovou, l-methyl-3-butinylovou, 2-methyl-3-butinylovou nebo 1,1-dimethyl-2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, n-propoxykarbonylovou, isopropoxykarbonylovou sek.butoxykarbonylovou a terč.-butoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou, ethylkarbonylovou, isopropylkarbonylovou, sek.-butylkarbonylovou nebo terč.-bulylkarbonylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu,

·♦ ·<· • · · • · · ··· « « · • ·

Μ « » obzvláště cyklopropylkarbonylovou, cyklobutylkarbonylovou, cyklopentylkarbonylovou a cyklohexylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou nebo thiazolylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou a thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zvláště methylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, ob66

	··	•
	• ·	··	• ·
	•	•
	• ·	•
	•	•
		···	« 9

»· ·· * · · · • · · · • ··· ··· • · * · ·» zvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylamlnoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště N,N-dimethylaminoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu, nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, a jejich optické isomery a racemáty.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli

(I) ve kterém

R¹ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou nebo sek.-butylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, • · · · 0 0 • 00 00 000

0 0 0 0 0 «0 0 00000

0 0 0

000 000 000 00

R.2 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště chlormethylovou nebo brommethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkanoyloxylu, obzvláště acetoxymethylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxymethylovou skupinu, alkylthioalkylovou slupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, obzvláště methylthiomethylovou skupinu, alky lsulfiny laiky lovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu, obzvláště methylsulfinylmethylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu, obzvláště methylsulf ony lmethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylaminomethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště Ν,Ν-dimethylaminomethylovou skupinu, cykloalkylamlnoalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, obzvláště morfolinomethylovou nebo thiomorfolinomethylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou al68

kýlovou skupinu, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu,

R⁴ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terč.-butylovou, pentylovou, l-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou, 1,1-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou nebo 1-methylpentylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště fluormethylovou, difluormethylovou, difluorchlormethylovou nebo 1-fluorethylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu 1 alkylu, obzvláště methoxykarbonylmethylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou nebo cyklobutylmethylovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou, 1-fenylethylovou a 2-fenylethylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou, thiazolylovou nebo N-morfolinylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště 2-chlorpyrid-5-yl-methylovou nebo chlorthiazol-5-yl-methylovou skupinu, které mohou být popřípa69 dě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště Ν,Ν-dimethylaminoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu,

A značí hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou nebo l-methyl-2-propenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinylovou, 2-propinylovou, 2-butinylovou nebo 3-butinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, isopropoxylovou, isobutoxylovou nebo sek.-butoxylovou skupinu, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propenyloxylovou, 2-butenyloxylovou nebo 3-butenyloxylovou skupinu, alkinyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinyloxylovou, 2-butinyloxylovou nebo 3-butinyloxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthio-, ethylthio-, propylthio- nebo isopropylthioskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, arylalkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště benzyloxyskupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště furylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

obzvláště trifluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště N,N-dimethylaminoskupinu, nebo popřípadě zbytek ze skupiny zahrnující zbytky vzorců A⁴, A^ a A³

Y

R7 (A³) (A²) ve kterých

X značí atom kyslíku,

Y

II '^Gx značí karboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu,

Q značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíko -vými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, l-methyl-2-propenylovou nebo 2-methyl-2-propenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými • · • · ·· · ··· atomy, obzvláště 2-propinylovou, 2-butinylovou nebo 3-butinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkoxylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, obzvláště cyklopropyloxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, isopropoxylovou, isobutoxylovou sek.-butoxylovou nebo skupinu, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinyloxylovou, 2-propenyloxylovou, 2-butenyloxylovou, 3-butenyloxylovou, 1-methyl-2-propenyloxylovou nebo 2-methyl-2-propenyloxylovou skupinu, alkinyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinyloxylovou nebo 2-butinyloxylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylaminoskupinu a N-ethylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště Ν,Ν-dimethylaminoskupinu a N,N-diethylaminoskupinu, přes dusík připojenou cyklickou aminoskupinu, obzvláště morfolinovou, thiomorfolinovou, piperazinovou, piperidinovou nebo pyrrolidinovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou skupinu nebo arylalkoxylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště benzyloxylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované , • · ·· ·· · · · • · · · • 9 9 999

9

9 9 9

R° značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou nebo 3-butenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou nebo cyklopentylovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, nebo heteroarylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované , nebo

R^ a R^ značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný karbocyklický kruh, který může být popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinou a

B značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou nebo sek.-butylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyloxylu, obzvláště acetoxymethylovou, acetoxyethylovou nebo 2-acetoxypropylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxymethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou skupinu nebo aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště N-methylaminomethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště N,N-dimethylaminomethylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou nebo 2-butenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou skupinu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště karbamoylmethylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště karboxymethylovou, alkoxydikarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxydikarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou, 1-fenylethylovou a 2-fenylethylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou, pyrimidylovou, pyrrolidylovou, imidazolylovou, thiazolylovou nebo N-morfolinylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou nebo thiazolylmethylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště

9 9

9

9

trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště N,N-dimethylaminoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, nebo popřípadě značí zbytek ze skupiny zahrnující skupiny B¹, B², B² a B⁴

O přičemž r8 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, nebo

O Q

R° a R^y značí společně s atomy, na které jsou vázané pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který může být popřípadě přerušený sírou a popřípadě je substituovaný hydroxyskupinou, terč.-butoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou, nebo

R^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou isopropylovou nebo sek.-butylovou skupinu, rIO značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

Y

II¹ značí karboxyskupinu, skupinu -C=CH-N0₂,

-C=CH-CN nebo -C=N-R^⁴ nebo sulfonylovou skupinu, přičemž rH značí halogenalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště trifluormethylkarbonylovou a trichlormethylkarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou nebo ethylsulf onylovou skupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a q! značí zbytek ze skupiny zahrnující zbytky vzorců G² a G² • · ·

G, ^{x 2}'N' (G²) • 9 9

9 9

999

4

9 9 9 9 pricemz

Y,

II² /^G2s značí karboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu, značí kyslíkový atom nebo skupinu NR ^J , může značit v případě, že Z značí dusíkový atom, přes dusíkový atom připojenou cyklickou aminoskupinu, obzvláště pyrroli dinovou, 2-pyrrolin-2-ylovou, 1-pyrrolylovou, piperidinovou, 1,4-dihydropyridin-1-ylovou, 1-homopiperazinylovou, morfoli novou, thiomorfolinovou nebo dioxothiomorfolinovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou nebo ami noethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště N-methylaminomethylovou skupinu nebo N-methylaminoethylovou

• φφ φφ φφφ • φ φ · φ φ φφφ φ · φ φφφ φφ φφ φφφ skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště Ν,Ν-dimethylaminomethylovou nebo Ν,Ν-dimethylaminoethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylkarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obzvláště methoxykarbonyovou skupinu,

R-L2 _a r!3 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou nebo sek.-butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou,

2-propenylovou, 1-methyl-2-propenylovou nebo 2-butenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinylovou, 2-propinylovou nebo 2-butinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou a thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými

··· · ·· ·♦ ·· atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou nebo aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště N-methylaminomethylovou skupinu nebo N-methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště N,N-dimethylaminomethylovou nebo N,N-dimethylaminoethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonyovou skupinu, nebo

R¹² a R*·³ tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být také popřípadě přerušen kyslíkovým atomem, atomem siry, sulfoxylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-0, -N= nebo -NR¹^nebo kvarternisovaným dusíkovým atomem, které jsou popřípadě substituované zbytky

9 9 99 99

9 99 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 4 4 444444

4 4 4 4 • 444 444 444 44 44 ze skupiny zahrnuj ící alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou nebo aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště N-methylaminomethylovou nebo N-methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště N,N-dimethylaminomethylovou nebo N,N-dimethylaminoethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonyovou skupinu, nebo atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu a r!5 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu, alkenylovou skupinu • ·· 9 · ·» fl·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 999 999

9 9 9 9 9

999 9999 999 999 99 99 se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou nebo 2-propenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, obzvláště cyklopropylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou skupinu neboi heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou nebo thiazolylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zvláště methylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxysku82 • ·0 0 0 0 0 0 0 00 00

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0000000 000 0 0« ·0 0 0 0 0

0 0 0 »00 0 0 0 «

»· 00 pinu nebo ethylendioxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulf onylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště N,N-dimethylaminoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu, nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, a jejich optické isomery a racemáty.

Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli

B

H

O • « ve kterém r! značí vodíkový atom,

O

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu,

R³ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu,

R⁴ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.butylovou, n-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou, l-fenylethylovou nebo 2-fenylethylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-chlorpyrid-5-yl-methylovou a chlor-thiazol-5-yl-methylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu ·· · ·· · halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu a difluormethoxyskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště N,N-dimethylaminoskupinu,

A značí hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště propylovou nebo sek.-butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou nebo 3-butenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou, 2-butinylovou nebo 3-butinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, isopropoxylovou nebo sek.-butoxylovou skupinu, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propenyloxyskupinu, alkinyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinyloxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, arylalkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště benzyloxyskupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště furylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbyt ky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláš tě N-methylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště N,N-dimethylaminoskupinu, nebo popřípadě zbytek ze skupiny zahrnující zbytky vzorců A , A a

Y

II

(A¹)

R7

O (ΑΊ

(A³)

R⁶ ve kterých značí atom kyslíku, _ Y II <3 značí karboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu,

Q značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou nebo sek.-butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou nebo 2-propenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, cykloalkylalkoxylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, obzvláště cyklopropyloxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, isopropoxylovou, isobutoxylovou nebo sek.-butoxylovou skupinu, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propenyloxylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylaminoskupinu a N-ethylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště N,N-dimethylaminoskupinu a Ν,Ν-diethylaminoskupinu, nebo přes dusík připojenou cyklickou aminoskupinu, obzvláště morfolinovou, piperazinovou, piperidinovou nebo pyrrolidinovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou skupinu nebo arylalkoxylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště benzyloxylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované , r6 značí vodíkový atom,

R² značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou nebo sek.-butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou nebo 2-butenylovou skupinu, cyk87 loalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, nebo heteroarylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované , nebo r6 a R⁷ značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný karbocyklický kruh, který může být popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinou a

B značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propenylovou nebo 2-butenylovou skupinu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště karbamoylmethylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště karboxymethylovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou, pyrimidylovou, pyrrolidylovou, imidazolylovou, thiazolylovou nebo N-morfolinylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou nebo thiazolylmethylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, • · » · · · • · · · hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště Ν,Ν-dimethylaminoskupinu, nebo popřípadě značí zbytek ze skupiny zahrnující skupiny B¹, B², B³ a B⁴

O přičemž

R® značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, nebo r8 a R^ značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který může být popřípadě přerušený sírou a popřípadě je substituovaný hydroxyskupinou, terč.-butoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou, nebo

R^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou

- 89 isopropylovou nebo sek.-butylovou skupinu, značí vodíkový atom, ηΐ značí karboxyskupinu nebo sulfonylovou skupínu,

Q^J značí zbytek ze skupiny zahrnuj ící zbytky vzorců G¹ a G²

Y-, ,12 (Gj ^r’V^G2-n ^(g’>

pricemz ^Y2

II² značí karboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu, značí kyslíkový atom nebo skupinu NR může značit v případě, že Z značí dusíkový atom, přes dusíkový atom připojenou cyklickou aminoskupinu, obzvláště pyrroli dinovou, 1-pyrrolylovou, piperidinovou, morfolinovou, thiomorfolinovou nebo dioxo thiomorfolinovou skupinu,

1

R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, • ·· ·· · · 9 9 • · · · 9 · · * 9 99999999 • 9 · · • ··· 999 *· 99 obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou nebo sek.-butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou nebo l-methyl-2-propenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinylo vou nebo 2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště 5-chlor-pyridyl-methylovou a chlor-thiazol-5-yl-methylovou skupinu, nebo r!2 a R^³ tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pěti-, šes ti- nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být také popřípadě pře rušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sul foxylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou skupinou, skupinou -N-0, -N= nebo -NR⁴^nebo kvarternisovaným dusíkovým atomem, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště met hýlovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hyd roxymethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště N,N-dimethylaminomethylovou nebo N,N-dimethylaminoet91 • ·· · · 44 ··

4 · · · 4 · · 4 · · 4 • · * · · · · ·

4 4 4 44 444 ···

4 4 4 4 4

444 4444 444 444 44 44 hýlovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alko xylu, obzvláště methoxykarbonyovou skupinu ,

R-L4 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu a

Ί S

R^XJ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou nebo 2-propenylovou sku pinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu, nebo cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, obzvláště cyklopropylkarbonylovou skupinu, a jejich optické isomery a racemáty.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli podle předloženého vynálezu , obsahují jedno nebo více opticky • 9 » · » ·

999 aktivních center a mohou se tedy vyskytovat jako čisté stereoisomery nebo ve formě různých směsí enantiomerů a diastereoisomerů, které se mohou podle potřeby dělit pomocí o sobě známých způsobů. Vynález se tedy týká jak čistých enantiomerů a diastereomerů, tak také jejich směsí. Používají se pro potírání endoparasitů, obvzvláště v oblast medicíny a veterinární medicíny.

Vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I ve formě adičních solí s kyselinami. Kyseliny, které je možno použít pro tvorbu solí, jsou anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná, nebo organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina malonová, kyselina šťavelová, kyselina fumarová, kyselina adipová, kyselina stearová, kyselina vinná, kyselina olejová, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina toluensulfonová.

Jako vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možnou uvést obvyklé netoxické soli, to znamená soli s různými basemi a soli s přidanými kyselinami. Výhodně je možno jmenovat soli s anorganickými basemi, jako jsou soli s alka lickými kovy, například soli sodné, draselné nebo česné, soli s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté nebo hořečnaté, amonné soli, soli s organickými basemi, jakož i s organickými aminy, například triethylamoniové, pyridiniové, pikoliniové, ethanolamoniové, triethanolamoniové, dicyklohexylamoniové nebo N,N’-dibenzylethylendiamoniové soli, soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, dihydrosulfáty nebo trihydrofosfáty, soli s organickými karboxylovými kyselinami nebo organickými sulfonovými kyselinami, například mravenčany,' octany, ··· ··· trifluoracetáty, maleáty, tartáty, methansulfonáty, benzensulfonáty nebo p-toluensulfonáty, soli s basickými aminokyselinami nebo kyselými aminokyselinami, například argináty, aspartáty nebo glutamáty.

Příklady nových sloučenin podle předloženého vynálezu jsou uvedené v následujících tabulkách 1 až 26 .

Sloučeniny v tabulce 1 odpovídají obecnému vzorci 1-1 , ve kterém = -H , R³, R³, R^ = -methyl , A = -OH a B má následuj ící významy .

• ·

Tabulka 1

sloučenina Př.	B		sloučenina . Př.	B
1	-SO2-Me		22	-CO-NH-iPr
2	-SO2-iPr		23	-CO-NH-CH2-CH=CH2
3	-CO-Me		24	-CO-CH2-NMe-Z
4	-co-ch2-ci		25	-CO-CH2-NMe-Boc
5	-CO-CFs		26	-CO-CHMe-NH-Me
6	-CO-CC13		27	-CO-CHMe-NMe2
7	-CO-Cyklopropyl		28	-CO-CHMe-NMe-Z
8	-CO-O-Me		29	-CO-CKMe-NMe-Boc
9	-CO-NMe-CO-NMe2		30	-CO-CHEt-NH-Me
10	-CO-NMe-CO-NEt2		31	-CO-CHEt-NMe2
11	-CO-O<CH9)?-CF=CF2		32	-CO-CHEt-NMe-Z
12	Pyrazin-2-yl-		33	-CO-CHEt-NMe-Boc
13	-CS-NH-Me		34	-CO-CHiBu-NH-Me
14	-CS-NH-iPr		35	-CO-CHiBu-NMe2
15	-CS-NH-nBu		36	-CO-CHiBu-NMe-Z
16	-CS-NH-sBu		37	-CO-CHiBu-NMe-Boc
17	-CS-NH-Cyfclopropy!		38	-CO-CHiPr-NMe-Boc
1S	-CS-NH-CH2-CH=CH2		39	-CO-CHiPr-NMe-Z
19	-CS-NMe2		40	-CO-O-CHMe-CH=CH2
20	-CO-NMe2		41	-CO-CH2-CF=CF2
21	-CO-NH-Me		42	-co-ch2-ch=ch2

• * ·· · · • · · ·· · ···

Tabulka 1 (pokračování)

sloučenina Př.	B
43	° <V'Et O
44	O U>N
45	O kzN^N nJ
46	° <Nn
47	ra°
48	Ή'1 ? o <o
49	Vn- <O
50	o o
51	' Ί,ί ° <N'Me
52	Me V-N^ O <,o
53
54	%O Me _ J T~Me ΧΤΑ Me O L-/

• «4 « ·

4*4 4 44 · · • · · · * 4 * · · • · · ·

444 4444 «44 444 ·· «4 • 4 4 4

4 4 4 • 4 4 4 4 »

4 ·4

Tabulka 1 (pokračování)

sloučenina Př.	B		sloučenina Př.	B
67	° Me Sj^ci	79	Me NC^N
68	Y~nY pr° o A-N AxzAo	80	yQ O Me
69	r^rcl o	81	A'Me <!
70	Me ynJyn - JJ O + N Ó	82	γθ o
71	N^N'H \_/	83	γθ o
72	Me-O-OCX^zřC^H N N 1 CO-O-Me	84	γΗ Τ’ o o
73	O <.S		85	V'0
74	o <o An-nA 1 H	86	r^N γθ o
75	~ A'o 0 H	87	V^° o
76	Me 'ΛΝ> o o	88	O
77	ch3 IT H NOr N	89	Me rf- γ-ο-Ύ o
78	CH3 1 Γ ii y NCY	90	γ»°2 Y°YU O

• · · · · ·

Použité zkratky :

Ac	acetylová skupina
Bu	butylová skupina
Me	methylová skupina
Ph	fenylová skupina
Pr	propylová skupina
Et	ethylová skupina
i- ,	s- a t- : iso-, sek.- a
Boc	: terč.-butyloxykarbonyl
Z :	benzyloxykarbonyl
T a	bulka 2

Tabulka 2 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 ,

3 4 ve kterém R = -H ; R , R = methylová skupina ; R = ethylová skupina ; A = -OH ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 3

Tabulka 3 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 ,

3 4 ve kterém R^x = -H ; R , R - methylová skupina ; R = n-propylová skupina ; A = -OH ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 4

Tabulka 4 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 ,

3 4 ve kterém R = -H ; R , R = methylová skupina ; R = isopropylová skupina ; A = -OH ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

• · · » ► · · · » · * « ·· · ··· « · e · · ·

Tabulka 5

Tabulka 5 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 , ve kterém R⁴ = -H ; R², R³ = methylová skupina ; R⁴ = cyklopropylová skupina ; A = -OH ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 6

Tabulka 6 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 , ve kterém R⁴ = -H ; R², R³ = methylová skupina ; R⁴ = n-butylová skupina ; A = -OH ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 7

Tabulka 7 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 , ve kterém R^ ~ -H ; R², R³ = methylová skupina ; R⁴ = sek.-butylová skupina ; A = -OH ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 8

Tabulka 8 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 , ve kterém R¹ = -H ; R², R³ = methylová skupina ; R⁴ = 2-fenylethylová skupina ; A = -OH ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 9

Tabulka 9 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 ,

Ί 2 2 4 ve kterém R = -H ; R , R , R = methylová skupina ; A =

-O-Me ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

99 99

Tabulka 10

Tabulka 10 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 , ve kterém R^ = -H ; R^, R^ = methylová skupina ; R^ = ethylová skupina ; A = -O-Me ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 11

Tabulka 11 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 , ve kterém R^ = -H ; R^, R^, R^ = methylová skupina ; A =

-0-isopropylová skupina ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 12

Tabulka 12 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 , ve kterém R = -H ; R , R = methylová skupina ; R = ethylová skupina ; A = -0-isopropylová skupina ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 13

Tabulka 13 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 ,

9^4 ve kterém R = -H ; R , R , R = methylová skupina ; A = -0-acetylová skupina ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 14

Tabulka 14 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 , ve kterém R = -H ; R , R = methylová skupina ; R = ethylová skupina ; A = -0-acetylová skupina ; B má význa100 • 4' my, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 15

Tabulka 15 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 , ve kterém = -H ; R², R³ = methylová skupina ; R⁴ = cyklopropylová skupina ; A = -O-acetylová skupina ; B má významy , uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 16

Tabulka 16 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 , ve kterém R⁴ = -H ; R², R³, R⁴ = methylová skupina ; A =

-CN ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 17

Tabulka 17 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 , ί o 3 4 ve kterém R = -H ; R , R = methylová skupina ; R = ethylová skupina ; A = -CN ; B má významy, uvedené v tabulce .

Tabulka 18

Tabulka 18 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 , ve kterém R¹ = -H ; R², R³, R⁴ = methylová skupina ; A = -CH₂-CH=CH₂ ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 19

Tabulka 19 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 , ve kterém R¹ = -H ; R², R³ = methylová skupina ; R⁴ = ethylová skupina ; A = -CH₂-CH=CH2 ; B má významy, uvedené

101 « 4 4 ·

4 4 4 4 v tabulce 1 .

Tabulka 20

Tabulka 20 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 , 1 9 3 4 ve kterém R = -H ; R , R , R = methylová skupina ; A = fur-2-ylová skupina ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 21

Tabulka 21 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-1 , ve kterém R¹ = -H ; R², R² - methylová skupina ; R⁴ = ethylová skupina ; A = fur-2-ylová skupina ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 22

Tabulka 22 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-2 , ve kterém R⁴ = -H ; R², R², R⁴ = methylová skupina ; A = -OH ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 23

Tabulka 23 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-2 , ve kterém R⁴ = -H ; R², R² = methylová skupina ; R⁴ = ethylová skupina ; A = -OH ; B má významy, uvedené v tabulce

102

0 0 0 0 0 0 0 00 .

Tabulka 24

Tabulka 24 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-2 , ve kterém = -H ; R^, R^ = methylová skupina ; R^ = cyklopropylová skupina ; A = -OH ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 25

Tabulka 25 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-2 , ve kterém R^ = -H ; R^, R^, R^ = methylová skupina ; A = -O-acetylová skupina ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Tabulka 26

Tabulka 26 obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1-2 , ve kterém R^ = -H ; R^, R^ = methylová skupina ; R^ = ethylová skupina ; A = -O-acetYlová skupina ; B má významy, uvedené v tabulce 1 .

Sloučeniny obecného vzorce I jsou nové a dají se vyrobit piomocí výše uvedených způsobů.

Překvapivě a podle předloženého vynálezu se daj í nové deriváty 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexyhydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8-(7H)-onu a 6-hydroxy-l,2,3,4, 4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8 (7H) - onu obecných vzorců Ia až Id vyrobit regioselektivní hydrogenací imidkarbonylfunkce v pyrrolidinové strukturní části z odpovídajícících derivátů 1,2,4a,5a,8a,8b• ·

103

-hexahydro- nebo 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecných vzorců Ha až lid a použít pro následné reakce.

Podle očekávání se mohou sloučeniny obecných vzorců Ia až Id v závislosti na substituentech vyskytovat ve formě směsi isomerů, sestávající z 6a-hydroxy-isomeru a όβ-hydroxy-isomeru.

V následujícím jsou způsoby podle předloženého vynálezu objasněny pomocí zvolených pžíkladů (viz také příklady provedení vynálezu).

Když se například při způsobu použije pro hyderogenaci 7- (p-tolyl) -4aa , 5aa , 8aa , 8bot- (±) -tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’: 4,5 ]fůro[3,2-b]pyridin-6,8-(7H)-dion jako sloučenina obecného vzorce III , tak vznikají dva 6a-hydroxy- a 6p-hydroxy-7-(p-tolyl)-l,2,4aa,5aa,8aa,8ap-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3 ’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-ony jako směs isomerů. Tato reakce je znázorněna jako schéma I .

Schéma I

směs isomerů 6α/6β

104 ·· · ··· 9·· ·· ··

Jako příklady pro regio- a stereoselektivní výrobu 6β-isomerů podle předloženého vynálezu je možno uývést hydrogenaci l-allyloxykarbonyl-7-ethyl-l, 2,4aa , 5aa , 8aa , 8bct- (±) -hexahydro-3,4a-dimethyl- a 1-alkoxykarbonyl-1,2,3,4,4aa, 5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3p,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu jako sloučenin obecných vzorců Ila a lib , které podle uvedeného způsobu vedou regioselektivně a stereoselektivně k 1-allyloxykarbonyl-7-ethyl-όβ-hydroxy-l,2,4aa, 5act,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl- a l-allyloxykarbonyl-6β-hydroxy-l,2,3,4,4aa 5aa,8aa,8ba-(±)-okΐahydro-3β,4a7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,

4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu (viz schéma II).

Schéma II

Nové deriváty 6-hydroxy-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexa105 • 9 9 999 hydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce Ia se dají ale také alternativně získat podle výše uvedeného způsobu současnou selektivní hydrogenací C=N dvojné vazby dihydropyridinové části, jakož i regioselektivní a stereoselektivní hydrogenací imidkarbonylové funkce v pyrrolidinové strukturní části z odpovídajících derivátů 4aa , 5aa , 8aa , 8bct-(±)-tetrahydro-6H-pyrrolo[ 3 ’ ,4’ :

4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce III.

Jako další příklad způsobu podle předloženého vynálezu pro regioselektivní a stereoselektivní výrobu 6p~isomeru podle předloženého vynálezu z 6-hydroxy-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce Ia je možno uvést hydrogenací

4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-tetrahydrohexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu, jak j e uvedeno ve schéma III.

Schéma III

Sloučeniny, potřebné jako výchozí sloučeniny pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorci II a III . V těchto vzorcích značí substituenty R¹, R², R³ , R⁴ a B výhodně takové zbytky, jaké byly již uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek

106

podle předloženého vynálezu obecného vzorce I pro tyto substituenty .

T¹

Deriváty 4aa , 5aot , 8aa , 8bce- (±) - tetrahydro- 6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu, používané jako výchozí látky, jsou částečně známé a mohou se zčásti získat podle metod známých z literatury (viz například T. Hisano a kol., Chem. Pharm. Bull. 35 (3), (1987), str. 1049-1057; Heterocycles 29 (6), (1989), str. 1029-1032; Chem. Pharm. Bull. 38 (3), (1990), str. 605-611; Chem. Pharm. Bull. 39 (1), (1991), str. 10-17 a DE-OS 19 538 960-A1).

Pro hydrogenaci derivátů 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a jejich solí přicházejí v úvahu různá hydrogenační činidla, jako jsou například hydridy alkalických kovů, obzvláště natriumborhydrid (NaBH₄) , lithiumaluminiumhydrid (LiAlH^) , lithiumtriethylborhydrid (Li[Et₃BH]) , lithium-tri-sek.-borhydrid (Li[sek.-Bu^BH]) , natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid a alkylaluminiumhydridy, obzvláště diisobutylaluminiumhydrid (DI-BAL-H) nebo tetramethylamoniumtriacetoxyborhydrid a podobně (viz H. de Koning a V. N.

Speckamp, Houben Veyl E 21, str. 1953 a zde citovaná literatura) .

Samozřejmě je také možné použít pro hydrogenaci také borhydridovou pryskyřici, například Borhydride on Amberlite^ IRA-406 (viz Sande A.R. a kol., Tetrahedron Lett., 1984, 25, str. 3501).

Pro provádění hydrogenace se používají obzvláště hydridy alkalických kovů, obzvláště natriumborhydrid (NaBH^) nebo lithiumaluminiumhydrid (LiAlH^).

107 • · 9 9 9 ·

Všeobecně je výhodné provádět způsob podle předloženého vynálezu za přítomnosti zřeďovacích činidel. Zřeďovací činidla se výhodně používají v takovém množství, aby reakční směs zůstala během celého průběhu postupu dobře míchatelná. Jako zřeďovací činidla pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu všechna inertní organická rozpouštědla.

Jako příklady je zde možno uvést halogenované uhlovodíky, obzvláště chlorované uhlovodíky, jako je například tetrachlorethylen, tetrachlorethan, dichlorpropan, methylenchlorid, dichlorbutan, chloroform, tetrachlormethan, trichlorethan, trichlorethylen, pentachlorethan, difluorbenzen, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen, dichlorbenzen, chlortoluen a trichlorbenzen ; alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol a butylalkohol ; ethery, jako je například ethylpropylether, methyl-terc.-buty1ether, n-butylether, di-n-butylether, diisobutylether, diisoamylether, anisol, fenetol, cyklohexylmethylether, diethylether, ethylenglykoldimethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dichlordiethylether a polyether ethylenoxidu a/nebo propylenoxidu ; aminy, jako je trimethylamin, triethylamin, tripropylamin, tributylamin, N-methylmorfolin, pyridin a tetramethylendiamin ; nitrované uhlovodíky, jako je například nitromethan, nitroethan, nitropropan, nitrobenzen, chlornitrobenzen a o-nitrotoluen ; nitrily, jako je například acetonitril, propionitril, butyronitril, isobutyronitril, benzonitril a m-chlorbenzonitril ; dále sloučeniny jako je například tetrahydrothiofendioxid, dimethylsulfoxid, tetramethylensulfoxid, diisopropylsulfoxid, benzylmethylsulfoxid, diisobutylsulfoxid a diisoamylsulfoxid ; sulfony, jako je dimethylsulfon, diethylsulfon, dipropylsulfon, dibutylsul108

·· ·♦ • · · 9 9 9

999 999 fon, difenylsulfon, dihexylsulfon, methylethylsulfon, ethylpropylsulfon, ethylisobutylsulfon a pentamethylensulfon; alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky, jako je například heptan, hexan, heptan, oktan, nonan a technické uhlovodíky, například takzvaný Vhite Spirits s komponentami s teplotou varu v rozmezí 40 až 250 °C , cymol, frakce benzinu v rozmezí teploty varu 70 až 190 °C , cyklohexan, methylcyklohexan, petrolether, ligroin, oktan, benzen, toluen, chlorbenzen, brombenzen, nitrobenzen a xylen ; estery, jako je například methylester, ethylester, butylester a isobutylester kyseliny octové, dimethylkarbonát, dibutylkarbonát a ethylenkarbonát ; amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylenfosforečné, formamid, N-methylformamid, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dipropylformamid, N,N-dibutylformamid, N-methylpyrrolidon, N-methyl-kaprolaktam,

1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidin, oktylpyrrolidon, oktylkaprolaktam, 1,3-dimethyl-2-imidazolindion, N-formylpiperidin, Ν,Ν’-1,4-diformylpiperazin a ketony, jako je například aceton, methylethylketon a methylbutylketon.

V úvahu přicházej i pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu samozřejmě také směsi uvedených rozpouštědel a zřeďovacích činidel.

Výhodná zřeďovací činidla pro hydrogenaci jsou inertní organická rozpouštědla, jako jsou například alkoholy, obzvláště methylalkohol nebo ethylalkohol a ethery, obzvláště tetrahydrofuran a dioxan.

Hydrogenace se provádí tak, že se deriváty 4a,5a,8a, 8b-tetrahydro- , 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro- nebo 1,2,3,4,

4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyri109 ··· ·<· ··· ··· ·· ·· din-6,8(7H)-dionu obecných vzorců II a III nechají reagovat za přítomnosti vhodného hydrogenačního činidla, například natriumborhydridu, v některém z uvedených zřeďovacích činidel .

Reakční doba činí 10 minut až 48 hodin. Reakce probíhá při teplotě v rozmezí -60 °C až 100 °C , výhodně -30 °C až 80 °C , obzvláště výhodně -10 °C až teplota místnosti. Pracuje se za normálního tlaku a pod atmosférou ochranného plynu (dusík, helium).

Pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu se použije pro jeden mol sloučenin obecného vzorce II a III všeobecně 1,0 až 3,0 mol, výhodně nepatrný přebytek hydratačního činidla.

Po úplné hydrogenaci se celá reakční vsázka zneutralisuje, ve vakuu se zahustí, získaný zbytek se vyjme do zřeďovacího činidla a několikrát se promyje. Získané produkty se dají čistit obvyklými způsoby krystalisací, vakuovou destilací nebo sloupcovou chromatografi! (viz také příklady provedení) .

Jako příklad výroby vhodné soli sloučenin obecného vzorce Ic , jako je například hydrogensulfát, je možno ukázat na 7-ethyl-6p-hydroxy-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu (viz schéma IV).

110

·· · »· ·

Schéma IV

6P-Isomer

Tvorba soli se provádí tak, že se sloučeniny obecného vzorce Ic , nechají reagovat například v přítomnosti anorganických kyselin, jako je kyselina sírová, v některém z vý še uváděných zřeďovacích činidel.

Reakční doba činí 10 minut až 24 hodin. Reakce se provádí při teplotách v rozmezí -60 °C až 150 °C , výhodně -10 °C až 80 °C , obzvláště výhodně 0 °C až teplota místnosti a pracuje se za normálního tlaku. Pro tvorbu solí se používá pro jeden mol sloučeniny obecného vzorce Ic obvykle přebytek kyseliny.

Po úplném proběhnutí reakce se většinou vysrážená sůl oddělí, promyje a ve vakuu se usuší (viz také příklady provedení) .

Když se například při způsobu výroby nových 6-hydroxy-1,2,4a,5a,8a,8b-(±)-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onů obecného vzorce Ia použije jako sloučeniny obecného vzorce Ic hydrogensulfát 7-ethyl-63-hydroxy-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a jako sloučenina obecného vzorce V allylester kyseliny chlor• ♦ · pomocí následu111 mravenčí, tak se jícího reakčniho dá průběh reakce znázornit schéma V .

Schema V

HSO₄

1. Base

Base

Deriváty 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,Sb-hexahydro-óH-pyrrolot 3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a jejich soli, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem Ic . V tomto vzorci Ic mají R⁴, R², R³ a R⁴ výhodně takové významy, jaké byly uváděné jako výhodné v souvislosti s popisem sloučenin obecného vzorce I jako výhodné pro tyto substituenty.

Deriváty 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a jejich soli obecného vzorce Ic , potřebné jako výchozí látky, jsou nové a mohou se získat pomocí zde popsaných hydrogenačních postupů z derivátů obecného vzorce III .

Y

I!

Ve vzorci V mají , Q a V výhodně takové významy, jaké byly uváděné jako výhodné v souvislosti s popisem sloučenin obecného vzorce I jako výhodné pro tyto substituenty .

·

112

4 · · ·

Sloučeniny obecného vzorce V jsou všeobecně známé sloučeniny organické chemie, popřípadě se mohou získat zčásti komerčně nebo pomocí z literatury známých metod (například persubstituované halogenidy kyseliny allofanové : DE-OS 2 008 116 ; karbamoylchloridy : Liebigs Ann. 229, str. 85 ; karbamáty : Houben Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl E 4).

Uvolnění sloučenin vzorce Ic z jejich solí a na to navazující reakce se sloučeninami obecného vzorce V se provádí výhodně za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla za použití zřeďovacích činidel.

Jako zřeďovací činidla pro provádění tohoto způsobu nacházejí použití inertní aprotická rozpouštědla, jako je například dioxan, acetonitril nebo tetrahydrofuran, ale také halogenované uhlovodíky, obzvláště chlorované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid nebo chloroform.

Jako basická pomocná reakční činidla pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu je možno použít všechna vhodná činidla vázající kyseliny, jako jsou aminy, obzvláště terciární aminy, jakož i sloučeniny alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.

Příkladně je možno pro toto uvažovat hydridy, hydroxidy, oxidy a uhličitany lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a barnaté a dále další basické sloučeniny, jako jsou amidinové base a guanidinové base, jako je 7-methyl-1,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dec-5-en (MTBD), diazabicyklo(4.3.0)nonen (DBN), diazabicyklo(2.2.2)oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undecen (DBU), cyklohexyltetrabutyl113 ·· · · ·· • ·· ·· · · • · · · · • · · · · 999

9 9 9 9

999 99 9 ··· ♦· ·» guanidin (CyTBG), cyklohexyltetramethylguanidin (CyTMG), N,N,N,N-tetramethyl-l,8-naftalendiamin nebo pentamethylpiperidin, terciární aminy, jako je triethylamin, trimethylamin, tribenzylamin, triisopropylamin, tributylamin, tribenzylamin, tricyklohexylamin, triamylamin, trihexylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-dimethyltoluidin, N,N-dimethyl-p-aminopyridin, N-methyl-pyrrolidin, N-methylpiperidin, N-methylimidazol, N-methyl-pyrrol, N-methyl-morfolin, N-methyl-hexamethylenimin, pyridin, 4-pyrrolidino-pyridin, 4-dimethylamino-pyridin, chinolin, α-pikolin, β-ρϊkolin, isochinolin, pyrimidin, akridin, Ν,Ν,Ν’,N’-tetramethylendiamin, Ν,Ν,Ν’,N’-tetraethylendiamin, chinoxalin, N-propyldiisopropylamin, N-ethyldiisopropylamin, N,N’-dimethylcyklohexylamin, 2,6-lutidin, 2,4-lutidin nebo triethylendiamin.

Výhodně nacházejí použití terciární aminy, obzvláště trialkylaminy, jako je triethylamin, N,N-diisopropylamin, n-propyl-diisopropylamin, N,N’-dimethyl-cyklohexylamin nebo N-methylmorfolin, jakož i deriváty pyridinu, obzvláště 4-pyrrolidino-pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin.

Tento způsob se provádí tak, že se nejprve z popřípadě přítomné soli sloučeniny obecného vzorce Ic uvolní za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla sloučenina obecného vzorce Ic a ve druhém reakčním kroku se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V v některém z výše uvedených zřeďovacích činidel.

Reakční doba činí 4 až 72 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí -5 °C až 80 °C , obzvláště výhodně při teplotě 0 °C až tep lota místnosti, přičemž se pracujew za normálního tlaku.

114 ·· « 9 • · • · » ··« ·*·· ·· 9

999 ti

99 « · ♦ 9

9 9 9

51 · 9 999 *

9 t

Pro provádění tohoto způsobu podle předloženého vynálezu se používá pro jeden mol sloučeniny obecného vzorce Ic všeobecně 1,0 až 3,0 mol , výhodně 1,0 až 1,5 mol , acylačního činidla.

Po úplném proběhnutí reakce se reakční roztok promyje, organická fáze se oddělí, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Získané produkty se dají čistit obvyklými způsoby krystalisací, vakuovou destilací nebo sloupcovou chromatografií (viz také příklady provedení).

Alternativně může výroba karbamátů probíhat přirozeně také ze sloučenin obecných vzorců Ic a Id , oxidu uhličitého a alkylačního činidla obecného vzorce IV za přítomnosti solí alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo solí amonných (viz například EP-OS 511 948, EP-OS 628 542 a zde citovaná literatura a DE-A 195 38960.3).

Když se například při způsobu výroby nových 6-hydroxy-1,2,4a,5a,8a,8b-(±)-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onů obecného vzorce Ia použije jako sloučenina obecného vzorce Ic 7-ethyl-6β-hydroxy-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on a jako sloučeniny obecného vzorce VII a VIII N-benzyloxysarkosin (Z-Sar-OH) popřípadě methylisokyanát, tak je možno tento způsob znázornit pomocí následujícího reakčniho schéma VI .

115 ) 9 · · ·· · ·· ·

Schem VI

Z: -CO-O-Benzyl

ό-β-Isomer

Deriváty 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo- [3,2-b]pyrid-8(7H)-onu, potřebné jako výchoz! látky pro prováděni tohoto způsobu podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem Ic .

V tomto vzorci Ic značí substituenty R¹, R², R³ a R⁴ výhodně takové zbytky, jaké byly již uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce I pro tyto substituenty.

Sloučeniny, používané obzvláště pro provádění tohoto způsobu podle předloženého vynálezu jako výchozí látky, jsou všeobecně definované vzorcem VII.

ř’

Ve vzorci VII mají R®, R^, R¹⁰, a Q¹ výhodně takové významy, jaké byly již uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného

116 vzorce I pro tyto substituenty.

Přírodní nebo syntetické aminokyseliny, používané jako výchozí látky, se mohou vyskytovat, pokud jsou chirální, v (S)- nebo (R)-formě (popřípadě L- nebo D-formě).

Například je možno uvést :

Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, PAib, Ala, PAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, pLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nic, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp,Trta, Tyr, Val, Nal, Tbg, Npg, Chg, Thia, (viz například Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie, díl XV/1 a 2, Stuttgart, 1974)

Sloušeniny obecného vzorce VII se mohou zčásti získat komerčně nebo pomocí metod známých z literatury (viz například : N-methylaminokyseliny : R. Bovmann a kol., J. Chem. Soc. (1950), str. 1346 ; J. R. McDermott a kol., Can. J. Chem. 51 (1973, str. 1915 ; H. Vurziger a kol., Kontakte (Merck, Darmstadt) 3 (1987), str. 8).

Reakce 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-8(7H)-on obecného vzorce Ic s deriváty aminokyselin obecného vzorce VII se provádí výhodně za přítomnosti kopulačních reagencií a za přítomnosti basického reakčního pomocného činidla za použití zřeďovacích činidel.

0 0 · 0 0 0 0 0

0 0 · 0 0 ·· 0 0 0 0 • 0 0 0 0000 • 0· 0 00000000

0 0 0 0 0

000 0000 000 000 ·0 00

117

Jako kopulační činidla pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu nacházejí použití všechna činidla, která jsou vhodná pro výrobu amidových vazeb (viz například Houben Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl 15/2 ; Bodanszky a kol., Peptide Synthesis 2. vydání /Viley & Sons, New York 1976/ nebo Gross, Meinhofer, The Peptides: Analysis synthesis, Biology /Academie press, New York 1979/) .

Výhodně je možno uvést následující metody :

Metoda aktivních esterů s pentachlorfenolem (Pcp) a pentafluorfenolem (Pfp) , N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxamidem (HONB) , l-hydroxy-benzotriazolem (HOBt) nebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazinem jako alkoholovými komponentami, kopulací s karbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCCI), způsobem

DCC-additiv nebo s anhydridem n-propanfosfonové kyseliny (PPA) a metoda směsných anhydridů s pivaloylchloridem, ethylchlorformiátem (EEDQ) nebo isobutylchlorformiátem (IIDQ) nebo kopulací s fosfoniovými reagenciemi, jako je benzotriazol-l-yl-oxy-tris(dimethylaminofosfonium)-hexafluorfosfát (BOP) , chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) , benzotriazol-l-yl-tris-pyrrolidino-fosfonium-hexafluorfosfát (PyBOP^R) , bromo-tris-pyrrolidino-fosfonium-hexafluorofosfát (PyBroP^R) , nebo reagenciemi na basi esterů kyseliny fosfonové, jako je diethylester kyseliny kyanfosfonové (DEPC) a difenylfosforylazid (DPPA) , nebo uroniovými reagenciemi, jako je 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoro-borát (TBTU) , 2-(5-norbornen-2,3-dikarboxamido)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborát (TNTU), 2-(2-oxo-l(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-bis-pentamethylen-tetramethyluronium-tetra-

118 fluoroborát (TOPPipU) , 0-(N-sukcinimidyl-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorofosfát (HBTU) .

Výhodná je kopulace s fosfoniovými reagenciemi, jako je benzotriazol-l-yl-oxy-tris-(dimethylaminofosfonium)-hexafluorofosfát (BOP) , chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (B0P-C1) , benzotriazol-l-yl-tris-pyrrolidino-fosfonium-hexafluorfosfát (PyBOP^) , bromo-tris-pyrrolidinfosfonium-hexafluorofosfát (PyBroP^) a reagenciemi na basi kyseliny fosfonové, jako je diethylester kyseliny kyanfosfonové (DEPC) nebo difenylfosforylazid (DPPA) .

Jako basická pomocná reakční činidla pro provádění výše uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu všechny vhodné látky vázající kyseliny, uvedené výše.

Jako basická pomocná reakční činidla pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu přicházej í v úvahu také všechna výše uvedená činidla vázající kyseliny.

Výhodně přicházejí v úvahu terciární aminy, obzvláště trialkylaminy, jako je triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, N-propyldiisopropylamin, N,N’-dimethylcyklohexylamin nebo N-methylmorfolin.

Jako zřeďovací činidla pro provádění výše uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu nacházejí použití výše uvedená rozpouštědla, jako jsou například halogenované uhlovodíky, obuzvláště chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo 1,2-dichlorethan a směsi těchto s jinými uvedenými zřeďovacími činidly.

119 » · · · · · · · • · · · · · < · ♦ • · · · · · · * Q * · ♦ «·»··· • · · · · ··· ··· · · · · · · ·

Výše uvedený způsob se všeobecně provádí tak, že se sloučeniny obecného vzorce Ic nechají reagovat za přítomnosti uvedených kopulačních činidel a za přítomnosti uvedeného basického pomocného reakčního činidla se sloučeninami obecného vzorce VII a v některém z výše uvedených zřeďovacich činidel.

Reakční doba činí 4 až 72 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až 120 °C , výhodně -5 °C až 50 °C a obzvláště 0 °C až teplota místnosti. Pracuje se za normálního tlaku.

Pro provádění uvedeného způsobu se použije pro jeden mol sloučeniny obecného vzorce Ic všeobecně 1,0 až 3,0 mol, výhodně 1,0 až 1,5 mol, kopulačního činidla.

Jako výchozí látky pro provádění výše uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu je možno použít sloučeniny definované obecným vzorcem VIII nebo IX .

^Y2

II²

V těchto vzorcích VIII nebo IX mají R¹², Y , x^G2x a Z významy, které jsou uváděné jako výhodné pro tyto substituenty již v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .

Sloučeniny obecných vzorců VIII nebo IX jsou zčásti komerčně dostupné nebo je možno je získat pomocí z literatury známých metod (viz například Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl E 4).

Reakce derivátů l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce Ic se

120

sloučeninami obecných vzorců VIII nebo IX se provádí výhodně za přítomnosti zřeďovacích činidel, popřípadě za přítomnosti basického pomocného reakčniho činidla.

Jako zřeďovací činidla pro provádění tohoto způsobu podle předloženého vynálezu je možno uvést výše uvedená zřeďovací činidla, jako jsou například halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo 1,2-dichlorethan, nitrily, jako je acetonitril, propionitril nebo butyronitril, obzvláště acetonitril, ethery, jako je ethylpropylether, n-butylether, diethylether, dipropylether, diisopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, obzvláště tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo alifatické nebo aromatické uhlovodíky, jako je n-hexan, n-heptan, benzen, toluen nebo xyleny a směsi těchto zřeďovacích činidel s jinými uvedenými zřeďovacími činidly.

Tento způsob je možno provádět také za přítomnosti basických pomocných reakčních činidel. Jako takováto basická pomocná reakční činidla pro provádění tohoto způsobu podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu všechna výše uvedená činidla vázající kyseliny výhodně přicházejí v úvahu terciární aminy, obzvláště trialkylaminy, jako je triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin, N-methylmorfolin a amidinové base nebo guanidinové base, jako je diazabicyklo(4.3.0)nonen (DBN) , diazabicyklo(2.2.2)oktan (DABCO) a 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undecen (DBU) , obzvláště 1,8-diazabicyklo(5,4,0)undecen.

Tento způsob se všeobecně provádí tak, že se sloučeniny obecného vzorce Ic nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VIII nebo IX , popříopadě za přítomnosti některého z výše uvedených basických pomocných reakčních

121 • · · · · · · • · · · · 999999

9 9 9 9

999 999 999 99 99 činidel, v některém z uvedených zřeďovacích činidel.

Reakční doba činí 4 až 72 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až 180 °C , výhodně -5 °C až 120 °C a obzvláště 0 °C až teplota varu použitého zřeďovacího činidla.

Může se pracovat v zásadě se za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého. Výhodně se pracuje za normálního tlaku nabo za tlaku až do 1,5 MPa .

Pro provádění uvedeného způsobu se použije pro jeden mol sloučeniny obecného vzorce Ic všeobecně 1,0 až 3,0 mol, výhodně 1,0 až 1,5 mol, sloučeniny obecného vzorce VIII nebo IX .

Po úplném proběhnutí reakce se reakční směs promyje, organická fáze se oddělí, vysuší se a ve vakuu se odpaří. Získané produkty se daji čistit obvyklým způsobem krystalisací, vakuovou destilací nebo sloupcovou chromatografií (viz také příklady provedení).

Když se použijí například při způsobu podle předloženého vynálezu pro výrobu nových 6-substituovaných derivátů 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-/l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce I jako sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib 1-allyloxykarbonyl-6p-hydroxy-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl- a l-allyloxykarbonyl-6p-hydroxy-l,2,3,4, 4aa,5ace,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on a jako sloučenina obecného vzorce X ethanol (R^ = ethyl; X = -0-) nebo

122 hydroxid sodný (R¹⁶ = Η ; X = -0-) , tak se dá průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma VII :

Schéma VII

όβ-Isomer 6a-Isomen

6a-lsomep

Při použití όβ-isomerů sloučenin obecného vzorce Ia a Ib může při tomto způsobu podle předloženého vynálezu docházet k inversi v poloze 6 za tvorby 6a-isomeru.

Deriváty 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-/1,2,3, 4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]py

123 • Φ φ φ φφφφ φ φ · φ · φφφφ • φ φ φφφφ φφ φ φφφφφφφφ φ φ φ φ φ

ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ φφ φφ rid-8(7Η)-onu , potřebné jako výchozí látky pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorci Ia a Ib . V těchto vzorcích mají R⁴ , R², R² , R⁴ a B výhodně významy, které j sou uváděné j ako výhodné pro tyto substituenty již v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .

Deriváty 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-/1,2,3, 4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ia a Ib , potřebné jako výchozí látky pro provádění uvedeného způsobu, jsou nové a mohou se získat pomocí výše popsaného hydrogenačního postupu z derivátů 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-/1,2,3,4,4a,5a, 8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-6,8(7H)-dionu obecných vzorců II a III .

Sloučeniny, používané kromě toho jako výchozí látky pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem X .

A

V tomto vzorci X mají R a X významy, které jsou uváděné jako výhodné pro tyto substituenty již v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .

Všeobecně je výhodné provádět uvedený způsob podle předloženého vynálezu za přítomnosti zřeďovacích činidel a popřípadě za přítomnosti kyselého nebo basického pomocného reakčního činidla.

Jako zřeďovací činidla pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu všechna výše uvedená zřeďovací činidla.

• 4

- 124 • 4 4 4

4

Výhodná zřeďovací činidla jsou inertní organická rozpouštědla, jako jsou například alkoholy, obzvláště methylalkohol , ethylalkohol, propylalkohol a butylalkohol.

Jako kyselá pomocná reakční činidla pro provádění tohoto způsobu podle předloženého vynálezu se mohou použít všechny vhodné minerální kyseliny. Jako takové je možno uvést prakticky všechny minerální kyseliny. K minerálním kyselinám patří výhodně halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina fluorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková nebo kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina siřičitá, kyselina fosforečná, kyselina fosforitá a kyselina dusičná.

Výhodně se pro provádění tohoto způsobu používá kyselina sírová a kyselina chlorovodíková.

Tento způsob se provádí tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib za přítomnosti kyselého pomocného reakčního činidla se sloučeninami obecného vzorce X v některém z uvedených zřeďovacích činidel.

Reakční doba činí 30 minut až 48 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -60 °C až 100 °C , výhodně -30 °C až 80 °C , obzvláště výhodně -10 °C až teplota místnosti. Pracuje se za normálního tlaku.

Pro provádění tohoto způsobu podle předloženého vynálezu se používá pro jeden mol sloučenin obecného vzorce Ia a Ib všeobecně přebytek sloučenin obecného vzorce X a katalytické množství pomocného reakčního činidla.

125 • · • · · ··· ···

Po úplném proběhnutí reakce ce celý reakční roztok neutralisuje, ve vakuu se zahusti, získaný zbytek se vyjme do některého z uvedených zřeďovacích činidel a promyje se.

Po oddělení organické fáze se tato znovu zahustí a získaný produkt se dá čistit obvyklými způsoby krystalisací, vakuovou destilací nebo sloupcovou chromatografii (viz také příklady provedení).

Alternativně je možno získat 6-alkoxyderiváty také ve dvoustupňové reakci O-mesylací za přítomnosti base a následující reakcí s odpovídajícím alkoholem (viz V. N. Speckamp,

H. Hiemstra, Tetrahedron, Vol. 41, Č. 20 (1985), str. 4376 až 4416).

Když se použijí například při způsobu podle předloženého vynálezu pro výrobu nových 6-substituovaných derivátů

I, 2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce Ie jako sloučeniny obecného vzorce Ia l-allyloxykarbonyl-6p-hydroxy-l, 2,4act, 5aa ,

8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’;4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on a jako sloučenina obecného vzorce V chlorid kyseliny cyklopropankarboxylové a jako sloučenina obecného vzorce VI anhydrid kyseliny octové, tak se dá průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma VIII :

126 • · · · • · · · · · • · ·· ··

Schéma VIII

όβ-lsomer όβ-Isomer

V případě použití sloučenin obecného vzorce Ie jako 6β-isomerů neprobíhá většinou při acylaci podle předloženého vynálezu žádná inverse v poloze 6β , popřípadě se vzniklý β-isomer vyskytuje v přebytku.

Deriváty 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-/1,2,3, 4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8 (7H) -onu , potřebné jako výchozí látky pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem Ia . V tomto vzorci Ia mají , R², R³, R⁴ a B výhodně významy, které jsou uváděné jako výhodné pro tyto substituenty již v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .

127 *» · » ·« • · 99 99 9 • · · 9 9 9 9 • · · «9 999 999 • 9 9 9 ·

9« 99 *99 999 »9 »9

Deriváty 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-/l,2,3,

4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8 (7H) -onu obecného vzorce Ia , potřebné jako výchozí látky pro provádění uvedeného způsobu, j sou nové a mohou se získat pomocí výše popsaného hydrogenačního postupu z odpovídajících derivátů 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-6,8(7H)-dionu obecného vzorce III .

Když se použijí například při způsobu podle předloženého vynálezu pro výrobu nových 6-substituovaných derivátů 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ie a Ig jako sloučeniny obecného vzorce Ic 7-alkyl-6p-hydroxy-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on a jako sloučenina obecného vzorce V allylester kyseliny chlormravenčí a jako sloučenina obecného vzorce VII N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-leucin, tak se dá průběh reakce znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma IX :

• »

- 128 Schéma IX equiv.

ci

Base (R: -Me)

Z-MeLeu-OH

Z; -CO-O-Benzyl

Base, BOP-Cl (R: -Et) όβ-Isomer

Me

Sloučeniny, používané kromě toho pro provádění uvedeného způsobu jako výchozí látky, jsou všeobecně definované vzorci V a VII .

Y

II

V těchto vzorcích V a VII mají , , Q, V,

R⁸, R⁹ a rIO významy, které jsou uváděné jako výhodné pro tyto substituenty již v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .

Sloučeniny obecného vzorce V j sou všeobecně známé sloučeniny organické chemie, popřípadě se zčásti mohou získat komerčně nebo pomocí z literatury známých metod (například persubstituované halogenidy kyseliny allofanové: DE-OS

129 • · · » · · · • * · « · ······ • · · · • · ··· «·· · * ·*

008 116 ; karbamoylchloridy : Liebigs Ann. 229, str. 85 ; karbamáty: Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl E 4) .

Používané přírodní nebo syntetické aminokyseliny obecného vzorce VII jsou rovněž všeobecně známé sloučeniny organické chemie, popřípadě se mohou zčásti získat komerčně nebo pomocí z literatury známých metod (viz výše uvedené způsoby).

Reakce sloučenin obecného vzorce Ic se sloučeninami obecného vzorce V se provádí výhodně za přítomnosti basických pomocných reakčních činidel za použití zřeďovacích činidel.

Jako basická pomocná reakční činidla pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu mohou nalézt použití všechna výše uváděná činidla vázající kyseliny, jako jsou aminy, obzvláště terciární aminy, jakož i sloučeniny alkalických kovů a kovů alkalických zemin.

Výhodně se při tomto způsobu používají terciární aminy, obzvláště trialkylaminy, jako je triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, n-propyldiisopropylamin, N,N’-dimethylcyklohexylamin nebo N-methylmorfolin, jakož i pyridinové deriváty, obzvláště pyridin, 4-pyrrolidino-pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin.

Samozřejmě je možné při uvedeném způsobu podle předloženého vynálezu použít také směsi uvedených činidel vázajících kyseliny.

Jako zřeďovací činidla pro provádění tohoto způsobu • ·

- 130 podle předloženého vynálezu nacházejí použití výše uvedená inertní aprotická rozpouštědla, jako je například dioxan, acetonitril nebo tetrahydrofuran, nebo také halogenované uhlovodíky, obzvláště chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid nebo chloroform.

Tento způsob se provádí tak, že se sloučeniny obecného vzorce la nechají reagovat za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla se sloučeninami obecného vzorce V a VI v některém z uvedených zřeďovacích činidel.

Reakční doba činí 4 až 72 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až 150 °C , výhodně -5 °C až 80 °C a obzvláště 0 °C až teplota místnosti. Může se pracovat v zásadě se za normálního tlaku. Pro provádění uvedeného způsobu se použije pro jeden mol sloučeniny obecného vzorce la všeobecně 2,0 až 6,0 mol, výhodně 2,0 až 3,0 mol, acylačniho činidla.

Reakce derivátů 7-alkyl-6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce Ic s deriváty aminokyselin obecného vzorce VII se provádí výhodně za přítomnosti kopulačních činidel a za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla za použiti zřeďovacích činidel.

Jako kopulační činidla pro provádění uvedeného způsobu je možno použit výše uvedená kopulační činidla.

Výhodná je kopulace s fosfoniovými reagenciemi, jako je benzotriazol-l-yl-oxy-tris(dimethylaminofosfonium)-hexafluorofosfát (BOP) , chlorid kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) , benzotriazol-l-yl-tris-pyrro• ·

- 131 • · · · • · · · • · « · * ·· · ··· »· ·· lidino-fosfonium-hexafluorofosfát (PyBOP^) , bromo-tris-pyrrolidinofosfonium-hexafluorofosfát (ByBroP^) a reagencie kyseliny fosfonové, jako je diethylester kyseliny kyanfosfonové (DEPC) nebo difenylfosforylazid (DPPA).

Jako basická pomocná reakční činidla pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu je možno také použít uvedená vhodná činidla vázající kyseliny.

Výhodně přicházejí v úvahu terciární aminy, obzvláště trialkylamlny, jako je triethylamin, N,N-dilsopropylamin, N-propyldiisopropylamin, N,N’-dimethylcyklohexylamin nebo N-methylmorfolin.

Jako zřeďovací činidla pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu rozpouštědla jako jsou například halogenované uhlovodíky, obzvláště chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo 1,2-dichlorethan a směsi těchto rozpouštědel s jinými uvedenými zřeďovacími činidly.

Uvedený způsob se všeobecně provádí tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Ic za přítomnosti uvedených kopulačních reagencií a za přítomnosti některého z uvedených basických pomocných reakčních činidel se sloučeninami obecného vzorce VII v některém z uvedených zřeďovacích činidel.

Reakční doba činí 4 až 72 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až 120 °C , výhodně -5 °C až 50 °C a obzvláště 0 °C až teplota místnosti. Může se pracovat v zásadě se za normálního tlaku.

132 • · ·

Pro provádění uvedeného způsobu se použije pro jeden mol sloučeniny obecného vzorce Ic všeobecně 1,0 až 3,0 mol, výhodně 1,0 až 1,5 mol, kopulačního činidla.

Po úplném proběhnuti reakce se reakční roztok promyje organická fáze se oddělí, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Získané produkty se dají čistit obvyklými způsoby, jako je krystalisace, vakuová destilace nebo sloupcová chromatografie (viz také výrobní příklady).

Když se použijí například při způsobu podle předloženého vynálezu pro výrobu nových 6-substituovaných derivátů 1,2,4a,5a,8a,8b-(±)-hexahydro- a 6-substituovaných 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-(±)-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce Ig a Ih jako slou ceniny obecného vzorce Ia 1-allyloxykarbonyl-όβ-hydroxy-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on nebo jako sloučenina obecného vzorce Ie a If l-allyloxykarbonyl-6a-ethoxy-7-ethyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyla l-allyloxykarbonyl-6a-ethoxy-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8 ba-(±)-okΐahydro-3β,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on a jako sloučenina obecného vzorce X allyltrimethylsilan, tak se dá průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčniho schéma X :

Schéma X

6a-Isomer

6a-lsomer • · · ·

133

o.

Et

Et

6ct-lsomer

Me

Me

Me

BF₃Et₂O

R: -Methyl, -Ethyl

6cc-Isomer

Deriváty 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro- a 6-hydroxy-l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:

4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu , potřebné jako výchozí látky pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem la a Ib .

Deriváty 6-ethoxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro- a 6-ethoxy-l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:

4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu , potřebné dále jako výchozí látky pro prováděni uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem Ie a If .

V těchto vzorcích la, Ib, Ie a If mají , R², R³, R⁴, R-*·^, X a B výhodně významy, které jsou uváděné jako vý♦ · · 99 9 999

134

9 9 9 9

999 999 999 99 99 hodné pro tyto substituenty již v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .

Deriváty 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro- a 6-hydroxy-l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:

4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce Ia a Ib a deriváty 6-alkoxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro- a

6-alkoxy-l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:

4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce le a If , potřebné jako výchozí látky pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu, jsou nové a mohou se získat pomocí výše popsaných způsobů.

Sloučeniny, používané kromě toho jako výchozí látky pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem X .

18

V tomto vzorci X mají R , R a M významy, které jsou uváděné jako výhodné pro tyto substituenty již v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .

Organokovové sloučeniny obecného vzorce XI jsou všeobecně známé sloučeniny organické chemie, popřípadě se mohou zčásti získat komerčně nebo podle z literatury známých metod (viz Houben Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl 13/5 a 13/6, 1980).

Reakce sloučenin obecných vzorců Ia a Ib a obecných vzorců le a If se sloučeninami obecného vzorce X se provádí výhodně za přítomnosti katalysátoru za použití zřeďovacích činidel (viz také Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl E 21, str 1968).

135

Jako katalysátory pro provádění uvedeného způsobu mohou přicházet v úvahu všechny vhodné Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, fluorid boritý nebo jeho etherát, diisopropyloxydichlorid titaničitý, chlorid titaničitý, chlorid cíničitý, triflát cínatý, chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý, bromid hořečnatý, ethylaluminiumdichlorid nebo trimethylsilyltriflát.

Jako výhodné Lewisovy kyseiiny je možno uvést fluorid boritý nebo jeho etherát a chlorid titaničitý.

Jako zřeďovací činidla pro provádění tohoto způsobu podle předloženého vynálezu je možno jmenovat výše uvedená inertní aprotická rozpouštědla, jako jsou například ethery, dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, nebo halohenované uhlovodíky, obzvláště chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid nebo chloroform, ale také aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen.

Tento způsob se provádí tak, že se sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib nebo Ie a If nechají reagovat za přítomnosti katalysátoru se sloučeninami obecného vzorce XI v některém z uvedených zřeďovacích činidel.

Reakční doba činí 1 až 48 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -150 °C až 100 °C , výhodně -100 °C až 50 °C , obzvláště výhodně -85 °C až teplota místnosti. Pracuje se za normálního tlaku a pod atmosférou ochranného plynu. Pro prováděni tohoto způsobu se používá pro jeden mol sloučeniny vzorce Ia a Ib nebo Ie a If všeobecně 1,0 až 5,0 mol, výhodně 1,5 až 3,0 mol organokovové sloučeniny vzorce XI .

136 • · ·

Po úplném proběhnutí reakce se reakční roztok promyje, organická fáze se oddělí, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Získané produkty se dají čistit pomocí obvyklých způsobů krystalisací, vakuovou destilací nebo sloupcovou chromatografií (viz také výrobní příklady).

Když se použije například při způsobu podle předloženého vynálezu pro výrobu nových 6-substituovaných derivátů 1,2,4a,5a,8a,8b-(±)-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce li jako sloučenina obecného vzorce le l-allyloxykarbonyl-6p-ethoxy-7-ethyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on a jako sloučenina obecného vzorce XI l-fenyltrimethylsiloxyethylen, tak se dá tento způsob znázornit pomocí následujícího reakčního schéma XI

Schéma XI

6a-Isomer

Deriváty 6-alkoxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu , potřebné jako výchozí látky pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem le .

137 • · · · · «

V tomto vzorci Ie mají R^ , R², R², R^, R^bb, X a B výhodně významy, které jsou uváděné jako výhodné pro tyto substituenty již v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .

Deriváty 6-alkoxy-1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce Ie, potřebné jako výchozí látky pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu, jsou nové a mohou se získat pomocí výše popsaných způsobů.

Sloučeniny, používané kromě toho jako výchozí látky pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem XII .

V tomto vzorci XII mají R^b, R² a R^^ významy, které jsou uváděné jako výhodné pro tyto substituenty již v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .

Sloučeniny obecného vzorce XII jsou všeobecně známé sloučeniny organické chemie, popřípadě se mohou zčásti získat komerčně nebo podle z literatury známých metod (viz Houben Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl 13/5 a 13/6, 1980).

Reakce sloučenin obecného vzorce Ie se sloučeninami obecného vzorce XI se provádí výhodně za přítomnosti katalysátoru za použití zřeďovacích činidel.

Jako katalysátory pro provádění uvedeného způsobu mohou přicházet v úvahu všechny pro výše uvedený způsob vhodné

138 ·· · ·♦·

Lewisovy kyseliny.

Jako výhodné Lewisovy kyseliny je možno uvést fluorid boritý nebo jeho etherát, chlorid titaničitý nebo chlorid cíničitý.

Jako zřeďovací činidla pro prováděni tohoto způsobu podle předloženého vynálezu je možno jmenovat výše uvedená inertní aprotická rozpouštědla, jako jsou například ethery, dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, nebo halohenované uhlovodíky, obzvláště chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid nebo chloroform, ale také aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen.

Tento způsob se provádí tak, že se sloučeniny obecného vzorce Ie nechají reagovat za přítomnosti katalysátoru se sloučeninami obecného vzorce XII v některém z uvedených zřeďovacích činidel.

Reakční doba činí 1 až 48 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -150 °C až 100 °C , výhodně -100 °C až 50 °C , obzvláště výhodně -85 °C až teplota místnosti. Pracuje se za normálního tlaku a pod atmosférou ochranného plynu. Pro provádění tohoto způsobu se používá pro jeden mol sloučeniny vzorce Ie všeobecně 1,0 až 5,0 mol, výhodně 1,5 až 3,0 mol sloučeniny vzorce XII .

Po úplném proběhnutí reakce se reakčni roztok promyje, organická fáze se oddělí, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Získané produkty se dají čistit pomocí obvyklých způsobů krystalisací, vakuovou destilací nebo sloupcovou chromatografii (viz také výrobní příklady).

- 139

9 > 9 9 9 > 9 9 9

999 999

9

9 9 9

Když se použije například při způsobu podle předloženého vynálezu pro výrobu nových 6-substituovaných derivátů 1,2,4a,5a,8a,8b-(±)-hexahydro- a 6-substituovaných 1,2,3,4, 4a,5a,8a,8b-(±)-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce Ig a Ih jako sloučenina obecného vzorce Ie l-allyloxykarbonyl-6a-ethoxy-7-ethyl-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on a jako sloučenina obecného vzorce XIII furan, tak se dá tento způsob znázornit pomocí následujícího reakčniho schéma XII

Schéma XII

Furan p-T os-OH

Deriváty 6-alkoxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu , potřebné jako výchozí látky pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem Ie .

V tomto vzorci Ie mají , R², R³, R⁴, X a B výhodně významy, které jsou uváděné jako výhodné pro tyto substituenty již v souvislosti s popisem látek podle předlo ženého vynálezu obecného vzorce I .

Deriváty 6-alkoxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrro140 ·· · φ · ·

ΦΦΦ φ

Ιο[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7Η)-onu obecného vzorce le, potřebné jako výchozí látky pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu, jsou nové a mohou se získat pomocí výše popsaných způsobů.

Sloučeniny, používané kromě toho jako výchozí látky pro provádění uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem XIII .

V tomto vzorci XIII ma R významy, které jsou uváděné jako výhodné pro tento substituent již v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .

Sloučeniny obecného vzorce XIII jsou všeobecně známé sloučeniny organické chemie, popřípadě se mohou zčásti získat komerčně nebo podle z literatury známých metod (viz Furane: P. Bossard, C. H. Engster v : Advances Heterocycl. Chem.; A. R. Katritzky, A. J. Boulton, Vol. 7, New York, Academie Press 1966, str. 377).

Reakce sloučenin obecného vzorce le se sloučeninami obecného vzorce XIII se provádí výhodně za přítomnosti katalysátoru za použití zřeďovacích činidel.

Jako katalysátory pro provádění uvedeného způsobu mohou přicházet v úvahu všechny pro výše uvedený způsob vhodné kyseliny.

Jako výhodné kyseliny pro tento způsob je možno uvést minerální kyseliny, obzvláště kyselinu sírovou, nebo organické kyseliny, obzvláště kyselinu octovou, nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina

·· ·

141

-naftalensulfonová.

Jako zřeďovací činidla pro provádění tohoto způsobu podle předloženého vynálezu je možno jmenovat výše uvedená inertní aprotická rozpouštědla, jako jsou například ethery, dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, nebo halohenované uhlovodíky, obzvláště chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid nebo chloroform, ale také aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen. Je ale také výhodné použít pouze sloučeniny obecného vzorce XIII v ekvimolárním množství nebo v přebytku.

Tento způsob se provádí tak, že se sloučeniny obecného vzorce Ie nechají reagovat za přítomnosti katalysátoru se sloučeninami obecného vzorce XIII v některém z uvedených zřeďovacích činidel.

Reakční doba činí 1 až 48 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -100 °C až 100 °C , výhodně -50 °C až 50 °C , obzvláště výhodně -10 °C až teplota místnosti. Pracuje se za normálního tlaku. Pro provádění tohoto způsobu se používá pro jeden mol sloučeniny vzorce Ie všeobecně 1,0 až 5,0 mol, výhodně 1,5 až 3,0 mol sloučeniny vzorce XIII .

Po úplném proběhnutí reakce se reakční roztok promyje, organická fáze se oddělí, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Získané produkty se dají čistit pomocí obvyklých způsobů krystalisací, vakuovou destilací nebo sloupcovou chromatografií (viz také výrobní příklady).

Pomocí uvedených způsobů je možno získat z jednotlivých výchozích surovin jak s (S)-konfigurací, tak také s

142 ··· (R)-konfigurací (popřípadě L- a D-konfigurací) sloučeniny podle předloženého vynálezu za zachování původních konfigurací výchozích látek. V závislosti na použitých výchozích látkách je však ale také možná cílená inverse v poloze 6 sloučenin podle předloženého vynálezu.

Jako rozpouštědla, označovaná v předcházejících variantách způsobů jako inertní rozpouštědla, jsou míněna vždy rozpouštědla, která jsou za daných reakčních podmínek inertní, avšak nemusí být inertní za libovolných reakčních podmínek.

Účinné látky jsou vhodné při dobré toxicitě pro teplokrevné pro potírání patogenních endoparasitů, kteří se vyskytují u lidí a při chovu a pěstování zvířat, jako jsou chovná zvířata, užitková zvířata, zvířata v zoologických zahradách, laboratorní a pokusná zvířata a zvířata chovaná pro potěšení. Jsou při tom účinné proti všem nebo jednotlivým vývojovým stadiím škůdců, jakož i proti resistentním a normálně citlivým druhům. Potíráním patogenních endoparasitů se mají potlačit onemocnění, případy úmrtí a snížení výkonu (například při produkci masa, mléka, vlny, kůže, vajec, medu a podobně) , takže použitím účinných látek je umožněné hospodárnější a jednodušší využití zvířat.

K patogenním endoparasitům se počítají Cestody, Trematody, Nematody a Acantocephaly, obzvláště :

Ze třídy Pseudophylidea například :

Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp. a Diphlogonoporus spp..

Ze třídy Cyclophyllidea například :

Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala

143 ·· · spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp.,

Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp. a Diplopylidiu spp..

Z podtřídy Monogenea například:

Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp. a Polystoma spp..

Z podtřídy Digenea například:

Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp.,

Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp. a Metagonismus spp..

Ze třídy Enoplida například:

Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp. a Trichinella spp..

Ze třídy Rhabditia například:

Micronema spp. a Strongyloides spp..

• 9

144

99 · 9 9

9 9 9 • 999 999

9 «9 fc 9

Ze třídy Strongylida například:

Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chbertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp.,

Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp.,

Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp.,

Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Gilaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostartagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp. a Ollulanus spp..

Ze třídy Oxyurida například:

Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp. a Heterakis spp..

Ze třídy Ascaridia například:

Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Tarascaris spp., Anisakis spp. a Ascaridia spp..

Ze třídy Spirurida například:

Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp. a Dracunculus spp..

Ze třídy Filariida například:

Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa

Λ 4 · 4 · 4 4 4

4 4 44 44 4 4 4 4 d /1 C · 4 · 4444 ~ l^Tj “ 4 4 4 4 4 4 >44 444

4 4 4 4 4 *44 4*44 444 444 44 >4 spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Vuchereria spp. a Onchocerca spp..

Ze třídy Gigantorhynchida například:

Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp. a Prosthenorchis spp..

K chovným a užitkovým zvířatům patří savci, jako jsou například krávy, koně, ovce, prasata, kozy, velbloudi, vodní bůboli, osli, králíci, daňci, sobi a kožešinová zvířata, jako jsou norci, činčily a mývali, dále ptáci, jako jsou například kuřata, husy, krůty a kachny, sladkovodní a mořské ryby, jako jsou například pstruzi, kapři a úhoři a také plazi a hmyz, například včely a bourec morušový.

K laboratorním a pokusným zvířatům patří myši, krysy, morčata, křečci, psi a kočky.

Ke zvířatům, chovaným pro potěšení, patří psi a kočky.

Aplikace účinných látek se může provádět jak profylakticky, tak také terapeuticky.

Aplikace účinných látek se provádí přímo nebo ve formě vhodných přípravků enterálně, parenterálně, dermálně, nasálně, zpracováním okolí nebo pomocí tvarových těles, obsahujících účinnou látku, jako jsou například proužky, destičky, pásy, obojky, ušní známky, pásy na končetiny a značkovací zařízení.

Enterální aplikace účinné látky se provádí například orálně ve formě prášků, tablet, kapslí, past, nápojů, granulátů, orálně aplikovatelných roztoků, suspensí nebo emulsí, boli, medikovaného krmivá nebo pitné vody. Dermální

146 • ·· * 9 9999 ♦99 9 99 99 9 · · ♦

9 9 9 9999 • 99 9 99999999

9 9 9 9 9

999 9999 999 999 99 99 aplikace se provádí například formou máčeni (dippen), postřikování (sprej) nebo polévání (pour-on a spot-on). Par enterální aplikace se provádí například formou injekcí (intramuskulární, subcutánní, intravenosní, intraperitoneální) nebo pomocí implantátů.

Jako vhodné přípravky je možno uvést :

Roztoky, jako jsou injekční roztoky, orální roztoky, koncentráty pro orální aplikaci po zředění, roztoky pro po užití na kůži nebo v tělních dutinách, polévací přípravky a želé ;

Emulse a suspense pro orální nebo dermální aplikaci, jakož i pro injekce, polopevné přípravky ;

Přípravky, u kterých je účinná látka zabudována v masťovém základu nebo v emulsním základu olej ve vodě nebo voda v oleji ;

Pevné přípravky, jako jsou prášky, premixy nebo koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolí, kapsle ; aerosoly a inhaláty, tavarová tělesa s obsahem účinné látky.

Injekční roztoky se aplikují intravenosně, intramuskulárně a subcutánně.

Injekční roztoky se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle a přidají se eventuelně přísady, jako jsou látky zprostředkující rozpouštění, kyseliny, base, pufrovací soli, antioxidanty a konservační prostředky. Získané roztoky se potom sterilně filtrují a plní.

147 • · · ♦ · · · · • · ·· ·· · « · · • · · · · · φ * *> · · · ······ • · · · · ···· ··· ··· ·· ··

Jako rozpouštědla je možno uvést fyziologicky přijatelná rozpouštědla, jako je například voda, alkoholy, jako je ethylalkohol, butylalkohol, benzylalkohol, glycerol, propylenglykol a dále polyethylenglykoly, N-methyl-pyrrolidon a jejich směsi.

Účinné látky se mohou případně také rozpustit ve fyziologicky přijatelných rostlinných nebo syntetických olejích, které jsou pro injekce vhodné.

Jako prostředky usnadňující rozpouštění je možno uvést rozpouštědla, která podporuji rozpouštění účinné látky v hlavním rozpouštědle nebo zabraňují jejímu vysrážení. Jako příklady je možno uvést polyvinylpyrrolidon, polyoxyethylovaný ricinový olej a polyoxyethylovaný sorbitanester.

Konservační činidla jsou například benzylalkohol, trichlorbutanol, estery kyseliny p-hydroxybenzoové a n-butylalkohol.

Orální roztoky se používají přímo. Koncentráty se orálně aplikují po předchozím naředění na požadovanou koncentraci. Orální roztoky a koncentráty se vyrábějí stejně jako je popsáno u injekčních roztoků, může se však vypustit sterilní práce.

Roztoky pro aplikaci na kůži se nakapávají, natírají, vtírají, nastřikují nebo rozprašují. Tyto roztoky se vyrobí stejně, jako je popsáno u injekčních roztoků.

Může být výhodné při výrobě přidávat zahušťovací činidla. Jako zahušťovací činidla je možno uvést anorganic0 0

148

ká zahušfovací činidla, jako jsou bentonity, koloidní kyselina křemičitá nebo monostearát hlinitý, nebo organická zahušfovací činidla, jako jsou deriváty celulosy, polyvinyl alkoholy a jejich kopolymery, akryláty a methakryláty.

Gely se nanášejí nebo natírají na kůži, nebo se vnášejí do tělních dutin. Tyto gely se vyrobí tak, že se připraví roztoky postupem popsaným u injekčních roztoků, a smísí se s takovým množstvím zahušfovacího činidla, že vznikne čirá hmota s mastí podobnou konsistencí. Jako zahušf ovací činidla se používají činidla, která jsou uvedená výše.

Prostředky pro nalévání se nalij i nebo nastříkaj i na ohraničené oblasti kůže, přičemž účinná látka pronikne kůží a systemicky působí.

Prostředky pro nalévání se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí, suspenduje nebo emulguje ve vhodném pro kůži přijatelném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Případně se mohou přidat další pomocné látky, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, antioxidanty, ocgranné prostředky vůči světlu a látky zprostředkující přilnavost.

Jako rozpouštědla je možno uvést vodu, alkanoly, glykoly, polyethylenglykoly, glycerol, aromatické alkoholy, jako je například benzylalkohol, fenylethylalkohol nebo fenoxyethylalkohol, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové a benzylester kyseliny benzoové, ethery, jako jsou například alkylenglykolalkylethery, jako dipropylenglykolmonomethylether a diethylenglykolmonobutylether, ketony, jako je například aceton a methylethylketon, aromatické a/nebo alifatické

149 • · · uhlovodíky, rostlinné nebo syntetické oleje, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a 2,2-dimethyl-4-oxy-methylen-l,3-dioxolan.

Barviva jsou všechna barviva, přípustná pro použití na zvířatech, která se dají rozpustit nebo suspendovat.

Jako resorpci podporující látky je možno uvést například dimethylsulfoxid, oleje, jako je isopropylmyristát a dipropylenglykolpelargonát, silikonové oleje, estery mastných kyselin, triglyceridy a mastné alkoholy.

Antioxidanty jsou siřičitany nebo meta-hydrogensiřičitany, jako je meta-hydrogensiřičitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol nebo tokof erol.

Jako látku chránící vůči světlu je možno například uvést kyselinu novantisolovou.

Látky zprostředkující přilnavost jsou například deriváty celulosy, deriváty škrobu, polyakryláty, přírodní polymery, jako jsou algináty, nebo želatina.

Emulse se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce.

Emulse jsou buď typu voda v oleji nebo typu olej ve vodě.

Uvedené emulse se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí buď v hydrofobní nebo v hydrofilní fázi a tato se homogenisuje za pomoci vhodných emulgátorů a popřípadě dal150 šleh pomocných látek, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, konservační látky, antioxidanty, ochranné látky vůči světlu a viskositu zvyšující látky, s rozpouštědlem druhé fáze.

Jako hydrofobní fáze (oleje) je možno jmenovat parafinové oleje, silikonové oleje, přírodní rostlinné oleje, jako je například sezamový olej, mandlový olej a ricinový olej, syntetické glyceridy, jako je biglycerid kyseliny kaprylové a kaprinové, směsi triglyceridů s rostlinnými mastnými kyselinami s délkou řetězce s 8 až 12 uhlíkovými atomy nebo jinými specielně zvolenými přírodními mastmými kyselinami, směsi parciálních glyceridů nasycených nebo nenasycených, eventuelně také hydroxylové skupiny obsahujících mastných kyselin nebo monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin s 8 až 10 uhlíkovými atomy.

Dále je možno jmenovat estery mastných kyselin, jako je například ethylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny laurinové, dipropylenglykolpelargonát, estery rozvětvených mastných kyselin se střední délkou řetězce s nasycenými mastnými alkoholy se 16 až 18 uhlíkovými atomy, isopropylmyristát, isopropylpalmitát, estery kyseliny kapryl/kaprinové s nasycenými mastnými alkoholy s délkou řetězce s 12 až 18 uhlíkovými atomy, oleylester kyseliny olejové, decylester kyseliny olejové, ethyloleát, ethylester kyseliny mléčné, voskovíté estery mastných kyselin, jako je umělý tuk mastné žlázy kachen, dibutylftalát, diisopropylester kyseliny adipové, směsi uvedených esterů a podobně .

Také je možno uvést mastné alkoholy, jako je isotridecylalkohol, 2-oktyldodecylalkohol, cetylstearylalkohol ne-

151 bo oleylalkohol

Také jsou vhodné mastné kyseliny, jako jsou například kyseliny olejové, nebo jejich směsi.

Jako hydrofilní fázi je možno uvést : vodu a alkoholy, jako je například propylenglykol, glycerol, sorbitol a jejich směsi.

Jako emulgátory se používají : neionogenni tensidy, například polyoxyethylovaný ricinový olej, polyoxyethylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyethylstearát nebo alkylfenolpolyglykolether ;

amfolytické tensidy, jako je například di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionát nebo lecitin ;

anionaktivní tensidy, jako je například Na-laurylsulfát, ethersulfáty mastných alkoholů nebo monoethanolaminová sůl esterů kyseliny mono/dialkylpolyglykoletherortofosforečné .

Jako další pomocné látky se mohou použít viskositu zvyšující a emulse stabilisující látky, jako je například karboxymethylcelulosa, methylcelulosa a jiné deriváty celulosy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatina, arabská guma, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymery z methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové, polyethylenglykoly, vosky, koloidní kyselina křemičitá nebo směsi uvedených látek.

Suspense se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce. Vyrobí se tak, že se účinná látka suspenduje v

152 nosné kapalině, popřípadě za přídavku dalších pomocných látek, jako jsou smáčedla, barviva, resorpci podporující látky, konservační látky, antioxidanty, ochranná činidla vůči působení světla a podobně.

Jako nosné kapaliny je možno použít všechna homogenní rozpouštědla a směsi rozpouštědel.

Jako smáčedla (dispergační činidla) je možno jmenovat již výše uvedené tensidy.

Jako další pomocné látky se mohou použít látky již výše uvedené.

Polopevné přípravky se mohou aplikovat orálně nebo dermálně. Liší se od výše popsaných suspensí a emulsí pouze svojí vyšší viskositou.

Pro výrobu pevných přípravků se účinná látka smísí s vhodným nosičem, popřípadě za přídavku pomocných látek, a převede se na požadovanou formu.

Jako nosiče je možno uvést všechny fyziologicky přijatelné pevné inertní látky. Jako takové slouží anorganické a organické látky. Anorganické látky jsou například chlorid sodný, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyselina křemičitá, jílové zeminy, srážený nebo koloidní oxid křemičitý nebo fosforečnany.

Organické látky jsou například cukr, celulosa, živiny a krmivá, jako je sušené mléko, živočišná moučka a obilná mouka nebo šrot, nebo škrob.

153 » · · · ··· ···

Pomocné látky jsou konservační činidla, antioxidanty, barviva a podobně, které již byly výše jmenovány.

Dalšími pomocnými látkami jsou maziva, jako je například stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek a bentonit, rozpadání podporující látky, jako jsou škroby nebo příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, pojivá, jako je například škrob, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon, jakož i suchá pojivá, jako je například mikrokrystalická celulosa.

Účinné látky se mohou v přípravcích vyskytovat také ve směsi se synergisty nebo s jinými účinnými látkami, působícími proti patogenním endoparasitům. Takovéto účinné látky jsou například L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazothiazol, benzimidazolkarbamáty, praziquantel, pyrantel nebo také febantel.

Přípravky vhodné k aplikaci obsahují účinnou látku v koncentracích 10 ppm až 20 % hmotnostních, výhodně 0,1 až 10 % hmotnostních.

Přípravky, které se před použitím ředí, obsahují účinnou látku v koncentraci 0,5 až 90 % hmotnostních, výhodně 5 až 50 % hmotnostních.

Příklady provedení vynálezu

Příklad A

Test Nematodů in vivo

Haemonchus contortus/ovce

154 • · · ·· · ···

Ovce, infikované experimentálně Haemonchus contortus, byly zpracovány po uplynutí preparační doby parasita. Účinná látka byla aplikována jako čistá substance orálně a/nebo intravenosně.

Stupeň účinku byl zjišťován tak, že se z trusu oddělila vyloučená vajíčka a kvantitativně se spočetla před a po zpracování.

Úplné zastavení vyměšování vaj íček po zpracování znamená, že červi byli vyhnáni, nebo byli tak poškozeni, že již neprodukují žádná vajíčka (Dosis effectiva).

Zkoušené účinné látky a účinné dávky (Dosis effectiva) jsou patrné z následující tabulky :

Účinná látka příklad č.	účinná dávka v mg/kg
7	1,0
13	1,0
17	1,0
40	1,0
52	1,0
88	1,0

155 ··· ··· • · · · ······ ·*

Příklad B

Test Nematodů in vivo

Trichostrongylus colubriformis / ovce

Ovce, infikované experimentálně Trichostrongylus colubriformis byly zpracovány po uplynutí preparační doby parasita. Účinná látka byla aplikována jako čistá substance orálně a/nebo intravenosně.

Stupeň účinku byl zjišťován tak, že se z trusu oddělila vyloučená vajíčka červů a kvantitativně se spočetla před a po zpracování.

Úplné zastavení vyměšování vaj íček po zpracování znamená, že červi byli vyhnáni, nebo byli tak poškozeni, že již neprodukují žádná vajíčka (Dosis effectiva).

Zkoušené účinné látky a účinné dávky (Dosis effectiva) j sou patrné z následuj ící tabulky :

Účinná látka	účinná dávka
příklad č.	v mg/kg
13	1,0
17	1,0
40	1,0

156 • 0« 0« • · · 0 0 0 • 0 0 0 0 • 0 000 000 • 0 0

Výrobní příklady

6α- a 6p-hydroxy-7-(p-tolyl)-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3 ’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-ony

1,6 g (4,9 mmol) 7-(p-tolyl)-4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-tetrahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu se suspenduje v 50 ml methylalkoholu a při teplotě -5 °C se po částech smísí s 0,24 g (6,37 mmol) NaBH₄ . Po jednohodinovém míchání při teplotě 0 °C se směs míchá po dobu asi 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou (pH 7 až 8) a celý reakční roztok se ve vakuu zahusti. Potom se získaný zbytek vyjme do chloroformu a organická fáze se několikrát vytřepe s vodou a s nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto směs 6a-/6p-hydroxy-isomerů, která se dá rozdělit na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitost: 0,04 až 0,063 mm) za použití pohyblivé fáze cyklohexan : aceton (2:1).

• · ·

157

Přiklad 1

6a-hydroxy-7-(p-tolyl)-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

T.t.: 171 °C 'il-NMR (400 MHz, CDC1₃, δ): 1,25, 1,73, 2,33 (s, 9H, -CH₃); 3,19-3,26 (m, 3H, -N-CH₇-, -N-CH-); 3,63 (dd, 1H, -CH-CO-); 4,08, 4,93 (2d, 2H, -Cl 1₂-Aryl; J =

14,6 Hz); 4,68 (dd, 1H, -O-CH-); 4,78 (d, 1H, -CH-OH); 5,53 (s, 1H, =CH-), 6,1 (br.s, 1H, -OH); 7,12, 7,14 (2d, 4H, Aryl-H, J = 8,1 Hz) ppm.

Příklad 2

6p-hydroxy-7- (p-tolyl) -1,2,4aa , 5aa , 8aa, 8 ba- (±) -hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

T.t.: 143 až 144 °C 'H-NMR (400 MHz, CDC1₃, δ): 1,17, 1,41, 2,31 (s, 9H, -CH₃); 3,18 (br, 2H, -N-OCH2-); 3,25 (d, 1H, -N-CH-); 3,64 (dd, IH, -CH-CO-); 4,04, 4,65 (2d, 2H, -CH₂-Aryl; J = 14,6 Hz); 4,37 (dd, IH, -O-CH-); 5,05 (d, IH, -CH-OH); 5,43 (s, IH, =CH-); 7,10, 7,23 (2d, 4H, Aryl-H, J = 8,1 Hz) ppm.

EI-MS m/z (%) : 328 (M⁺,2); 310 (28); 108 (100).

Přiklad 3 όβ-hydroxy-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl158

-6H-pyrrolo[3 ’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

Příprava 6p-hydroxy-isomeru probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 1 z :

5,00 g (0,020 mol) 4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-tetrahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu,

0,98 g (0,026 mol) NaBH₄ a

100 ml methylalkoholu.

Získá se takto 3,2 g (66,9 % teorie) όβ-hydroxy-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu

T.t.: 158 až 160 °C ¹³C-NMR (150 MHz, CDC1₃, δ): 20,5 25,2 (2 x -CH₃); 51,2 (-CO-CH-);

27,2 -N-CH₃); 75,4, 84,9 (1 x -O-CH-); 83,9 (HO-CH-N-); 170,8 (I x -N-C=O);

47,7 (1 x -NH-CH2-); 59,0 (-NH-CH-); 122,8 (=CH-); 135,0 (=C-Me) ppm.

EI-MS m/z (%): 338 (M\ 3); 108 (100).

Příklad 4

7-ethyl-6β-hydroxy-1,2,4aa,5act,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

O

159

Příprava óp-hydroxy-isomeru probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 3 z :

8,00 g (0,034 mol) 7-ethyl-4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-tetrahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’: 4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu,

1,67 g (0,044 mol) NaBI^ a

160 ml methylalkoholu.

Získá se takto 6,7 g (78,5 % teorie) 7-ethyl-6p-hydroxy-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu

T.t.: 114 °C

Příklad 5

Hydrogensulfát 7-ethyl-6p-hydroxy-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu

10,0 g (0,04 mol) 7-ethyl-6p-hydroxy-l, 2,4aa , 5ace,

8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’: 4,5 ] furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu se předloží do 50 ml ethylalkoholu, smísí se s 21 ml 2 M kyseliny sírové v ethylalkoholu (pH 2) a míchá se po dobu 72 hodin při teplotě míst- 160 • · · ► · · · ·· · ··· nosti. Vysrážená pevná látka se oddělí a promyje se ethylalkoholem. Získá se takto 8,4 g (60,4 % teorie) hydrogensulf átu 7-ethyl-6p-hydroxy-l, 2,4aa, 5aot, 8aa , 8ba- (±) -hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

T.t.: 168 až 170 °C (rozklad)

Příklad 6

7-ethyl-6a-ethoxy-l,2,4aa,5aa,8aa, 8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

Po zahuštění matečného louhu z příkladu 5 se získaný surový produkt chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitost: 0,04 až 0,063 mm) za použití pohyblivé fáze cyklohexan : aceton (2 : 1). Získá se takto 0,5 g (4,5 % teorie) 7-ethyl-6a-ethoxy-l,2,4aa,5aa,8aa,

8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

‘H-NMR (400 MHz, CDC1₃, 6): 1,19, 1,25 (2t, 6H, -CH₃); 1,71, 1,88 (2s, 6H, -CH₃); 3,17-3,70 (m, 7H; 2 x -N-CH₂-, -O-CH₂, -N-CH-, -Ο-CH-, -CH-); 4,36 (d, 1H, -O-CH-); 4,85 (s, III, -CH-OH); 5,62 (s, 1H, =CH-) ppm.

EI-MS m/z(%): 280 (M+., 16); 251 (30); 108 (100).

161

Příklad 7

6β-hydroxy-1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3p,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

Příprava όβ-hydroxy-isomeru probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 1 z :

6,40 g (0,020 mol) l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3β,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,

5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu,

0,98 g (0,026 mol) NaBH₄ a

100 ml methylalkoholu.

Získá se takto 6,3 g (96,6 % teorie) όβ-hydroxy-1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3β,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

T.t.: 88 až 89 °C ^BC-NMR (150 MHz, CDC1₃, δ): 20,0, 24,5 (2 x -CH₃); 23,4 (-CH-); 26,5 (-N-CH0; 73,2, 82,2, 82,9 (3 x -O-CH-); 156,3, 169,5 (2 x -N-OO); 40,5, 48,1 (2 x -CH₂-);

48,8 (-CH-); 62,4 (-N-CH-); 66,1 (-O-CH₂-); 117,0 (=CH₂); 133,0 (-CH=) ppm.

El-MS m/z (%); 324 (M\ 8); 239 (12); 221 (100).

162

Příklad 8 l-allyloxykarbonyl-7-eΐhyl-6β-hydroxy-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

5,0 g (14,2 mmol) 7-eΐhyl-6β-hydroxy-l,2,4aa,5aa,

8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu hydrogensulfátu se suspenduje ve 100 ml methylenchloridu, smísí se se 30 ml vody a 5,0 g (39,0 mmol) Ν,Ν-diisopropylaminu (Hunnigova base) a míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Po oddělení vodné fáze se organická fáze ve vakuu zahustí, načež se roztok 2,8 g (11,0 mmol) uvolněného 7-εΐ1ιγ1-6β-1ιγΗηοχγ-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu, 2,7 g (20,8 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu (Hunnigova base) a 1,4 g (12,0 mmol) allylchlormravenčanu v 50 ml methylenchloridu míchá nejprve po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se celá reakční směs několikrát promyje vodou, po oddělení organické fáze se tato vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, ve vakuu se zahustí a získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití pohyblivé fáze cyklohexan : aceton (2:1) . Získá se takto 2,6 g (70,2 % teorie) • ·

I ·

I · • · ·

163 l-allyloxykarbonyl-7-ethyl-6p-hydroxy-l, 2,4act, 5aa , 8aa , 8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃, δ): 4,73 (dd, 1H, 5act-H; J¹ = 7,4 Hz; J² = 1,0 Hz); 5,54 (s, 1H, =CH-); 6,11 (d, 1H, NH, J = 12,1 Hz) ppm.

EI-MS m/z (%): 336 (M\ 18); 318 (20); 251(45); 233 (100).

APCI-MS-LOOP kyselý m/z (%): 337 (MH⁺,21); 319 (100).

Příklad 9

1-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-glycyl)-7-ethyl-6p-hydroxy-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

K roztoku 2,2 g (8,7 mmol) 7-ethyl-6p-hydroxy-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a 1,6 g (7,25 mmol) N-benzyloxykarbonyl-sarkosinu (Z-Sar-OH) v 80 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidají 2,2 g (17,2 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu (Hiinnigova base) a 2,2 g (8,7 mmol) chloridu kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) a mícháí se po dobu 30 minut při teplotě

164

Ο °C a potom po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se dvakrát vytřepe s vodou, organická fáze se oddělí, vysuší se pomoci bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití pohyblivé fáze cyklohexan : aceton (2:1). Získá se takto 2,3 g (57,8 % teorie) l-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-glycyl)-7-ethyl-6p-hydroxy-l,2,4aa, 5aa,8act,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:

4,5]furo[3,2-b ]pyr id-8(7H)-onu.

EI-MS m/z (%) : 457 (M⁺,19); 251 (80); 233 (85); 91 (100).

Příklad 10

1-(N-methylaminokarbonyl)-7-ethyl-6p-hydroxy-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

Me

2,2 g (8,7 mmol) 7-ethyl-6p-hydroxy-l,2,4aa,5aa,

8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’: 4,5 ] furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu se míchá s 0,6 g (8,7 mmol) methylisokyanátu ve 20 ml toluenu po dobu jedné hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vysrážená pevná látka oddělí a rozmíchá se s ethyesterem kyseliny octové.

• » ♦ ·

- 165 * · · · · · • · · · · • · · · ♦ · · · • · · ··· ·» 99

Získá se takto 2,0 g (74,3 % teorie) 1-(N-methylaminokarbonyl) -7-ethyl-6p-hydroxy-l,2,4aa , 5aa, 8aa, 8bct- (±) -hexahydro-3 ,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

^lH-NMR (300 MHz, CDC1₃, δ): 4,61 (dd, 1H, 5aa-H; J¹ = 7,4 Hz; J² = 1,0 Hz); 5,06 (d, 1H, 6β-Η, J = 7,4 Hz); 5,32 (s, 1H, =CH-) ppm.

¹³C-NMR (150 MHz, CDCI3, δ): 13,1, 20,0, 26,2, 27,6 (4 x -CH₃); 35,1 (1 x -N-CH2-); 158,3 (1 x -NH-C=O); 170,3 (1 x -N-C=O); 46,3 (1 x -CH-); 73,9 (1 x -O-CH-); 81,7 (1 x H0-CH-N-); 78,2 (1 x C-Me); 58,8 (1 x -N-CH-); 45,6 (1 x -N-CH2-); 129,8 (1 x =C-Me); 125,6 (1 x -CH=) ppm.

El-MS m/z (%): 309 (M\ 8), 234 (22), 108 (100).

Příklad 11 l-allyloxykarbonyl-6a-ethoxy-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3 , 4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3 ’ ,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

1,6 g (5,0 mmol) 1-allyloxykarbonyl-6p-hydroxy-1,2,4aa , 5aa , 8act, 8bct- (±) -hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu se rozpustí v 50 ml • ·

166

ethylalkoholu, smísí se se 2 ml 2 M kyseliny sírové a míchá se po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Potom se hodnota pH upraví pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na 7 a celý reakční roztok se ve vakuu zahustí. získaný zbytek se vyjme do methylenchloridu a organická fáze se několikrát vytřepe vodou. Po oddělení organické fáze a vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého se tato ve vakuu zahustí a získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití pohyblivé fáze cyklohexan : aceton (4 : 1) . Získá se takto 0,8 g (45,7 % teorie) 1-allyloxykarbonyl-6a-ethoxy-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

T.t. : 68 až 69 °C ¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 4,43 (d, 1H, 5aβ-H) ppm.

Příklad 12 l-allyloxykarbonyl-6a-ethoxy-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3p,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

·· · ··

167

Příprava 6a-ethoxy-isomeru probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 7 z :

2,0 g (0,020 mol) l-allyloxykarbonyl-6p-hydroxy-l,2,3,4, 4aa,5aa,8aa,8 ba-(±)-oktahydro-3p,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3, 2-b]pyrid-8(7H)-onu,

0,5 ml 2 M kyseliny sírové a ml ethylalkoholu.

Získá se takto 1,0 g (47,3 % teorie) 1-allyloxykarbonyl-6a-ethoxy-l,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3β,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

T.t.: olejovitá látka

C-NMR (150 MHz, CHC1₃, 5): 48,1, 39,2, 40,4 (3 x -CH₂-); 62,7, 62,9, 66,0, 66,1 (4 x -O-CH₂-); 15,0; 15,8, 20,2, 26,7, 27,1 (5 x -CH₃); 23,3, 47,3, 47,4 (3 x -CH-);

61,3 (1 x -N-CH-); 77,7, 78,0, 92,6, 92,8 (4 x -O-CH-); 27,5 (1 x -N-CH₃); 156,1, 156,6, 171,3, 171,4 (4 x-N-C=O); 133,0, 133,3 (2 x-CH=); 116,9, 117,0 (2 x =CH₂) ppm.

(E/Z-směs isomerů)

EI-MS m/z (%): 352 (M⁺,8); 267 (100); 108 (40); 41 (46).

Příklad 13 l-allyloxykarbonyl-6a-hydroxy-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-on • ·

168

1,1 g (3,0 mmol) 1-allyloxykarbonyl-όβ-hydroxy-l,2, 4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu se rozpustí v 75 ml ethylalkoholu, smísí se s 6,5 ml 4 N hydroxidu sodného a míchá se po dobu 18 hodin oři teplotě místnosti. Potom se hodnota pH upraví pomocí 10% kyseliny chlorovodíkové na 7 a celý reakční roztok se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se vyjme do methylenchloridu a organická fáze se několikrát vytřepe vodou. Po oddělení organické fáze a vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého se tato ve vakuu odpaří a získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití pohyblivé fáze cyklohexan : aceton (2:1) . Získá se takto 0,65 g (67,4 % teorie) l-allyloxykarbonyl-6a-hydroxy-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

T.t. : 102 °C ¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 5,30 (s, 1H, 6β-Η) ppm.

^I3C-NMR (150 MHz, CHC1₃, δ): 45,8, 46,0 (2 x -CH₂-); 66,4, 66,5 (2 x -O-CH₂-); 20,0, 20,1, 25,9, 26,0 (4 x -CH₃); 45,3, 45,9 (2 x -CH-); 60,6, 60,9 (2 x -N-CH-);

77,7, 77,9, 82,0, 82,1, 90,2, 90,3 (6 x -O-CII-); 26,9 (1 x -N-CH₃); 131,1, 130,4 (2 x Me-C=); 124,2, 124,7 (2 x =CH-), 172,0, 172,3, 155,6, 156,2 (4 x -N-C=O); 132,6,

132,8 (2 x -CH=); 117,5 (1 x =CH₂) ppm (E/Z-směs isomerů).

169 • 4 ·

Příklad 14

6p-acetoxy-l-allyloxykarbonyl-7-ethyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’, 4 ’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

4,4 g (13,0 mmol) l-allyloxykarbonyl-6p-hydroxy-7-ethyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a při teplotě 0 °C se smísí s

1,4 g (13,5 mmol) triethylaminu a 0,16 g (1,3 mmol)

4-(Ν,Ν-dimethylamino)-pyridinu. Potom se přikape 2,0 g (19,5 mmol) acetanhydridu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C a po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom promyje 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po oddělení organické fáze a vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého se tato ve vakuu odpaří a získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití pohyblivé fáze cyklohexan : aceton (4:1) . Získá se takto 3,4 g (69,9 % teorie) 6p-acetoxy-l-allyloxykarbonyl-7-ethyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3 ,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

170 • · · · · ······ • · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 5,85 (d, 1H, 6a-H) ppm.

EI-MS m/z (%): 3,78 (M⁺,12); 318 (25); 293 (19); 233 (100); 148 (60).

Příklad 15 l-allyloxykarbonyl-6p-cyklopropylkarbonyloxy-7-ethyl-l,2, 4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

Příprava 6p-cyklopropylkarbonyloxy-isomerů probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 14 z :

1,20 g (3,6 mmol) l-allyloxykarbonyl-63-hydroxy-7-ethyl-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,

4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu,

0,37 g (3,7 mmol) triethylaminu,

0,56 g (5,4 mmol) chloridu kyseliny cyklopropankarboxylové asi 0,04 g 4-(Ν,Ν-dimethylamino)-pyridinu a ml methylenchloridu.

Získá se takto 0,25 g (17,1 % teorie) 1-allyloxykarbonyl-6p-cyklopropylkarbonyloxy-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±) -hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]~

·· » · » 0 • 00

171 pyrid-8(7H)-onu.

EI-MS m/z (%); 404 (M⁺,7); 319 (30); 108 (82).

Příklad 16

6β-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-leucinyloxy)-7-ethyl-l,2, 4act, 5aa , 8aa , 8ba- (±) -hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

Příprava όβ-O-acylderivátu probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 9 z :

2,2 g (8,70 mmol) 7-eΐhyl-6β-hydroxy-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5] f uro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu,

1,9	g	(7,25	mmol)	N-benzylkarbony1-N-methyl-leucinu (Z-MeLeu-OH),
2,2	g	(17,2	mmol)	N,N-diisopropylethylaminu (Hiinnigova
2,2	g	(8,70	mmol)	base), chloridu kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazoli
80 ml	dinyl)-fosfoniové (BOP-C1) a methylenchloridu.

Po zpracováni se získaný surový produkt chromatografu9 «99

172 • 9· • · 9 9 • 9 • 9 t

9 • · • » · • 9 9 • 99

9

9» »9

999

9 je na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití pohyblivé fáze cyklohexan : aceton (2 : 1) . Získá se takto 150 mg (3,4 % teorie)

6β~(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-leucinyloxy)-7-ethyl-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu jako směs diastereomerů.

T.t. : olej ovitá látka ^I3C-NMR (150 MHz, CDCb, δ): 12,8, 12,9,21,3,23,3,24,4,24,5, (4 x -CH₃); 36,0,

36,7 (1 x -N-CH₂-); 30,1 (1 x -N-CH0; 24,2, 24,4 (1 x -CH-); 36,2, 37,5 (1 x -CH₂-); 49,0 (1 x -NH-CH₂-); 50,1, 50,3 (1 x -CO-CH-); 56,7 (1 x -CO-CH-); 60,7, 60,8 (1 x -NH-CH-); 67,4, 67,5 (1 x -O-CH,-); 72,8, 73,0 (1 x -O-CH-); 83,6, 84,1 (1 x C0O-CH-); 83,5, S3,6 (1 x -C-Me); 122,8, 123,3 (1 x=C-H); 136,3, 136,5 (1 x =C-Me); 127,7, 17,9, 128,4, 139,1, 140,1 (4 x Aryl -CH=) 156,0, 156,7, 170,9 (1 x -N-C=O); ppm.

EI-MS m/z (%): 513 (M\ 1), 234 (18), 108 (100).

Příklad 17 l-allyloxykarbonyl-6β-allyloxykarbonyloxy-l,2,

4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

H

Ν_χ ^{0 X}Me

173 • · · · · · · • · · · · ······ • · · · ·· · · · ··· 9 9 · ·

K roztoku 5,0 g (0,02 mol) όβ-hydroxy-l,2,4aa,5aa, 8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:

4,5]furof3,2-b]pyrid-8(7H)-onu ve 150 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přikape 12,9 g (0,10 mol) N,N-diisopropylethylaminu (Hunnigova base) a 5,7 g (0,048 mol) allylchlormravenčanu a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, načež se dvakrát promyje vodou. Po oddělení organické fáze a vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého se tato ve vakuu odpaří a získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití pohyblivé fáze cyklohexan : aceton (2:1). Získá se takto

1,4 g (17,2 % teorie) l-allyloxykarbonyl-6p-allyloxykarbonyloxy-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

^-H-NMR (300 MHz, CDClg) δ : 5,67 (d, 1H, 6a-H; J=5,6 Hz) ppm

EI-MS m/z (%): 322 (M⁺,38); 237 (88); 219 (100).

Příklad 18 l-acetyl-6p-acetoxy-7-ethyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3 ,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-bj pyrid-8(7H)-on

• 0

- 174

Příprava όβ-acetoxy-isomeru probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 14 z :

1,20 g (3,6 mmol) 6p-hydroxy-7-ethyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu,

1,80 g (17,9 mmol) triethylaminu,

2,04 g (20,0 mmol) anhydridu kyseliny octové, asi 0,22 g 4-(Ν,Ν-dimethylamino)-pyridinu a ml methylenchloridu.

Získá se takto 0,5 g (38,8 % teorie) 1-acetyl-6p-acetoxy-7-ethyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 5,85 (d, 1H, 6a-H; J=5,6 Hz) ppm.

EI-MS m/z (%): 336 (M⁺,21); 233 (42); 108 (100).

Příklad 19

6a-allyl-l-allyloxykarbonyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3 ,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

1,2 g (3,0 mmol) l-allyloxykarbonyl-6a-ethoxy-l,2, 4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo175 [3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu a při teplotě -70 °C se postupně smísí s 0,68 g (6,0 mmol) allyltrimethylsilanu a 0,85 g (6,0 mmol) BF₃.Et₂O (argonová atmosféra). Potom se reakční směs míchá po dobu 5 minut při teplotě -70 °C a po dobu dalších

1,5 až 2 hodin při teplotě místnosti, načež se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po oddělení organické fáze a vysušeni pomocí bezvodého síranu hořečnatého se tato ve vakuu odpaří a získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití pohyblivé fáze cyklohexan : aceton (4:1). Získá se takto 0,42 g (40,4 % teorie) 6a-allyl-l-allyloxykarbonyl-l,2,4aa,5aa,

8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,

5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 4,42 (dd, 1H, 5a-H; 1^^=5,6 Hz;

J²=l,0 Hz) ppm.

EI-MS m/z (%): 346 (M⁺,42); 261 (100).

Příklad 20

6a-allyl-1-allyloxykarbonyl-7-ethyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

··» ·

Příprava 6a-allyl-isomeru probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 19 z :

176 ··· ··»

1,90 g (5,00 mmol)

1,10 g 1,42 g (10,0 mmol) (10,0 mmol) ml methylenchloridu.

1-allyloxykarbony1-6β-hydroxy-7-ethyl-1,2,4aa , 5ace, 8aa , 8ba- (±) -hexahydro-3β , 4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu, allyltrimethylsilanu,

BF₃.Et2O a

Získá se takto 0,75 g (41,6 % teorie) 6a-allyl-l-allyloxykarbonyl-7-ethyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro- 3 , 4a-dimethyl-6H-pyrrolo [ 3 ’ ,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

⁴H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 4,42 (dd, 1H, 5aa-H; J⁴=7,4 Hz;

J²=l,0 Hz) ppm.

EI-MS m/z (%): 360 (M⁺,38); 275 (100); 148 (62); 41 (54).

Příklad 21

6a -allyl-1-allyloxykarbony1-1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3p,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

Ν_χ ^XMe

H • c

Příprava 6a-allyl-isomeru probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 19 z :

1ΊΊ * · ·· · ·· ♦ * · · · · · • « > ·····« • · · · • · · · · « · · · ·

0,80 g (2,3 mmol) l-allyloxykarbonyl-6a-ethoxy-l,2,3,4, 4aa , 5aa , 8aa , 8 ba- (±) -oktahydro-3p ,

4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’ : 4,5 ] fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu,

1,07 g (4,6 mmol) allyltrimethylsilanu,

0,66 g (4,6 mmol) BF₃.Et2O a ml methylenchloridu.

Získá se takto 0,3 g (33,7 % teorie) 6a-allyl-l-allyloxykarbonyl-1,2,3,4,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-oktahydro-3β,4a,7-trmethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ : 4,28 (dd, 1H, 5aa-H; J=5,5 Hz) EI-MS m/z (%): 348 (M⁺,9); 263 (100); 138 (12); 41 (54).

Příklad 22

6a-benzoylmethyl-l-allyloxykarbonyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

Et • ·

Příprava 6α-benzoyl-isomeru probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 19 z :

178

2,00 g (5,50 mmol)

2,10 g 1,60 g 50 ml (11,0 mmol) (11,0 mmol) methylenchloridu.

1-allyloxykarbony1- 6a -ethoxy-7-ethy1-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3, 4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu, l-fenyltrimethylsiloxyethylenu, BFg.Et^O ^a

Získá se takto 0,5 g (21,4 % teorie) 6a-benzoylmethyl-l-allyloxykarbonyl-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3 , 4a-dimethyl-6H-pyrrolo[ 3 ’ ,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

EI-MS m/z (%): 338 (M⁺,38); 353 (75); 105 (100).

Příklad 23 l-allyloxykarbonyl-6a-kyan-7-ethyl-l,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

Příprava 6a-kyan-isomeru probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 19 z :

179 » · · « ·· · »·«

1,20 g (3,0 mmol)

0,59 g 0,85 g 30 ml (6,0 mmol) (6,0 mmol) methylenchloridu.

1-allyloxykarbonyl-6a-ethoxy-7-ethyl-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3, 4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu, trimethylsilylkyanidu,

BF₃.Et₂O a

Získá se takto 0,3 g (31,2 % teorie) 1-allyloxykarbonyl-6a-kyan-7-ethyl-l, 2,4aot, 5aa , 8aa , 8ba- (±) -hexahydro- 3,4a-dimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 4,27 (s, IH, 6β-Η); 4,90 (d, IH, 5aa-H, J=7,4 Hz) ppm.

^bC-NMR (150 MHz, CDC1₃, δ): 11,6, 11,7 20,2, 20,3, 26,0, 26,1 (6 x -CH₃); 36,2 (1 x -CO-N-CHz-); 155,3, 156,0, 170,3, 170,6 (4 x -N-C=O); 45,3, 46,0 (2 x -CH-CO-);

45.8, 46,0 (2 x -N-CH₂-), 55,5, 60,3, 60,6 (2 x -N-CH-); 66,4, 66,5 (2 x -O-CH₂-);

76.8, 78,6, 78,8 (3 x -O-CH-); 116,0 (1 x -CN); 117,5; 117,7 (2 x =CH₂); 123,7,

124,2 (2 x -CH=); 131,4, 131,9 (2 x Me-C=); 132,6; 132,7 (2 x =CH-CH₂-) ppm (E/Z-směs isomerů).

EI-MS m/z (%): 345 (M⁺,12); 260 (100); 124 (18); 41 (15).

Příklad 24 l-allyloxykarbonyl-6a-(fur-2-yl)-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±) -hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-on

180

1,3 g (3,9 mmol) l-allyloxykarbonyl-6a-kyan-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu se míchá za přítomnosti 0,74 g (3,9 mmol) kyseliny p-toluensulfonové s 5 ml furanu po dobu 24 hodin za varu pod zpětným chladičem Po ochlazení se smísí s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí a ve vakuu se zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Merck, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití pohyblivé fáze cyklohexan : aceton (6 : 1) . Získá se takto 0,7 g (48,3 % teorie) l-allyloxykarbonyl-6a-(fur-2-yl)-1,2,4aa,5aa,8aa,8ba-(±)-hexahydro-3,4a,7-trimethyl-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 4,42 (s, IH, 6β-Η); 4,64 (d,

IH, 5aa-H, J=7,4 Hz); 6,23; 6,32; 7,36 (3m, 3H, furyl-H) ppm.

EI-MS m/z (%): 345 (M⁺,12); 260 (100); 124 (18); 41 (15).

Analogicky jako je popsáno výše je možno vyrobit sloučeniny obecných vzorců 1-1 a 1-2 , uvedené v následujících tabulkách 27 a 28 .

9 9

181 • 9 · • 9 · 9 9

9 9 9 · « · 9

Tabulka 27

Příklady sloučenin vzorce 1-1

(Μ)

Př.	R‘	Iť	R·’	R4	A	Β	fyz. dat. *
25	-H	-Me	4act-Me	2,6-Ck-BcnzyI	6α-/ 6p-0H	-Η	282 (M\ 87)
26	-H	-Me	4aa-Me	4-Cl,3-CF3-Bcnzyl	6P-0H	-11	t t . . 130-131 “C
27	-I-I	-Me	4act-Me		6P-0H	-Η	4,33 (d, 1H, 6a-H); 4,66 (dd, 1H, 5aa-II)
28	-H	-Me	4aa-Me	Me αχ/“·	6β-ΟΙ-Ι	-Η	t.t. : 130-131 °C
29	-H	-Me	4act-Me	Me ΐχζ/'	6ct-0II	-Η	t.t. ·. 159-160 °C
30	-H	-Me	4act-Me	2,6-CI2-Phenyl	όβ-ΟΙΙ	-Η	t. t. . 200-204 °C
31	-H	-Me	4aa-Me	'ΎΪ N Cl	6β-ΟΙΙ	-II	t.t.: 180-182 °C
32	-II	-Me	4aa-Me		6a-0H	-Η	t.t. : 185-186 °C
33	-H	-Me	4aa-Mc	4-MeO-Benzyl	6β-ΟΙ I	-II	t.t. : Π3-114 °C
34	-II	-Me	4act-Mc	4-Cl-Benzyl	6β-ΟΙΙ	-Η	t.t. : 153-154 ’C
35	-H	-Me	4act-Me	4-Cl-Bcnzyl	όα-ΟΗ	-11	t.t.: 175 °C roz.
36	-II	-Me	4aa-Me	-Me	6β-ΟΙ 1	-Me	t.t.: KO-82 °C
37	-II	-Me	4act-Me	-Et	6β-ΟΙ I	-ll UBr

Tabulka 27 (pokračování)

182

T*· Př.	IV	R2	R·'	R*	A	13	fyz. dat. *
38	-H	-Me	4acx-Me	-El	6J5-OH	-1-1 111	45,8 (CIlo-NI L1')
39	-H	-Me	4aa-Me	-Me	όβ-ΟΙΙ	-CO-O- CHCI-Me	5,93 (iii,111,CH-Cl)
40	-H	-Me	4aa-Me	-Me	ύβ-OH	-CO-O-Allyl	t.t. : 103-105 °C
41	-II	-Me	4aa-Me	-Me	6a-0-Mc	-CO-O-AIlyl	336 (iVr,25)
42	-H	-Me	4aa-Me	-Me	6a-O-iPr	-CO-O-Allyl	t.t. : 153-154 °C
43	-H	-Me	4aa-Me	-Et	όα-0-Et	-CO-O-AHyl	t.t. : 68-69 °C
44	-II	-Me	4aa-Me	-Me	6α-Ο-Α11γ!	-CO-O-Allyl	t.t.:75 -c roz.
45	-H	-Me	4aa-Me	-Me	6c£-CN	-CO-O-Allyl	331 (NT; 12)
46	-H	-Me	4aa-Me	-Et	°O 6a-	-CO-O-Allyl	417 (ΜΡΓ, 100)
47	-H	-Me	4acc-Me	-Et	6β-ΟΗ	-CS-NH-Et	339 (191*; 35)
48	-H	-Me	4aa-Me	-Et	6a-O-Ac	-Ac	336 (ΝΓ; 23)
49	-H	-Me	4aci-Me	-Et	6a-0-Me	-CO-O-AJlyl	350 (Ivf ·, 7)
50	-H	-Me	4act-Me	-Et	6β-ΟΗ	-Z	386 (Jvf ·, 8)
51	-H	-Me	4aci-Me	-Et	6β-ΟΗ	-CS-NH-Cpm	t.t. : 80-SrC
52	-H	-Me	4act-Mc	-Et	6a-0H	-CS-NH-Cpm	365 (Jvf, 65)
53	-H	-Me	4act-Me	-Et	6β-ΟΗ	-CO-Fur-2-yi	346 (Jvf; 42)
54	-H	-Me	4act-Me	-Et	óa-Fur-2-yl	-CO-O-AIlyl	386 (M\ 50)
55	-II	-Me	4aa-Me	-Et	6a-Thten-2-yl	-CO-O-Allyl	350 (Μ’ , 28)
56	-H	-Me	4act-Me	-Et	όβ-ΟΙΙ	-CO-O- CH2-Pnp	431(Jvf , 12)
57	-H	-Me	4aa-Me	-Et	6β-ΟΗ	-CO-O-Me	t.t. : 130-32“C
58	-I-í	-Me	4aa-Me	-Et	6β-ΟΗ	-CO-O-Pnp	t.t.: 72-75’C
59	-H	-Me	4act-Me	-Me	6β- 0 ° ^Ν_/ / Boc	-CO-O-Allyl	537 (IvT; 1)
60	-II	-Me	4acx-Me	-Me	όβ- Ο Ό [δ]Λ’ / Ν—’ / Ζ	-11	483 (M’ , 16)

183

Tabulka 27 (pokračování)

		•	00	00
• 00			• *	0 ♦
• · ·	• 0	0 0	0 0	0 ·
• 0	0		0 00 0	0 0 0
• · ·			0	0
• 0 0· 000*	0 0 0	000	0 0	0 0

1 I Př.	R‘	~i7~	R·1	R	Λ	Β	fy z. dat. ,
61	-11	-Me	4aa-Me	-Me	6β- N—' / Boc	-11	t.c.: 90-94°c
62	-H	-Me	4aet-Me	-Mc	6(1- O ^0 (Sj \ / N—' / Boc	-11	t.t.: 70-73°C
63	-H	-Me	4aa-Me	-Mc	ύβ- ο Z Boc	-11	465 (M', 8). 365 (56)
64	-1-1	-Me	4act-Me	-Me	6β- O A \ / » N_i / Z	-11	t.t. : 74-76°C
65	-H	-Me	4aa-Me	-Me	6β- Ο-:;Γί^7^ Boc	-Η	t.t. : 91-95’C
66	-H	-Me	4aa-Me	-CHj-CHí-CI^CHí	6β-0Η	-Η	t-t. : 102-104 ’C
67	-H	-Me	4act-Me		6β-0Η	-Η	t.t. : 103-104 °C
68	-H	-Me	4aa-Me	-CHi-CHrCH=Clíj	6β-01Ι	-CO-0-AIlyl	362 (M\ 13)
69	-1-1	-Mc	4aa-Me		6β-0Η	-CO-0-Allyl	t.t.: R5-86 °C
70	-II	-Me	4aa-Me	-Et	6β-0Η	-CS-NH-Cpr	fc · t · : 84-86 °C

I

184 ··9 . 9 9 9

Tabulka 27 (pokračování)

1. Př.	R1	RJ	R’	RJ	A	13	fyz. dat.
71	-11	-Me	4aa-Me	-El	6β-ΟΗ	-CS-NH- Allyl	t.t. : 170-172 C
72	-H	-Me	4act-Me	-Et	. 6β-ΟΗ	-CO-Cpr	320 (M\ 50)
73	-H	-Me	4aa-Me	-Et	6β-ΟΗ		390 (M\ 42)
74	-H	-Mc	4aa-Me	-Et	6β-ΟΗ	-CO-O-Vinyl	t.t. : 7l_75 »C
75	-11	-Mc	4aa-Me	-Et	6β-ΟΗ	-CO-O-iBu	352 (M\ 18)
76	-H	-Me	4aa-Me	-Et	6β-ΟΗ	Λ-σ	402 (M\ 15)
77	-H	-Me	4act-Me	-Et	6β-Ο1Ι	-CO-O-tBu	t.t. : 142-144 °C
.73	-H	-Me	4act-Me	—4)	6β-ΟΗ	-Η	367 (M\ 20)
79	-II	-Mc	4aa-Me		6β-ΟΗ	-CO-O-Allyl	t.t. : 145 °c

4

185

Tabulka 27 (pokračování)

4 4

4 ·

• · · 4 4

4«

Př.	R1	R:	R’	R'1	A	Β	4 fyz. dat.
80	-11	-Me	4aa-Me	-El	6β-ΟΙ 1		412(ΜΙΤ,4)
81	-11	-Mc	4aa-Me	•—4)	- 6β- O-Ac	-CO-0-Allyl	t. t. ··: 145 °C
82	-H	-Me	4aa-Mc	-Me	6(i-	-CO-0-Allyl	445 (M*. 100)
83	-H	-Me	4aa-Mc	-El	6a/ 6β-0Η	s /''ο t Η	.t. 64-67 °C
84	-H	-Me	4a<x-Me	-Et	6β-0ΕΙ	έ Λ,-χθ Η Ο—/	t. t. : 160-62 °C
85 3422	-H	-Me	4act-Me	-El	6β-0Η	£ CH. Α -Α I Η	t. t. : 180 °C
86 3423	-H	-Mc	4aa-Me	-Et	6β-ΟΙΙ	-CS-NH-iBu	t.': 121-23 °C

Analytické metody: LC/MS (kyselá); El-MS m/z (%); ^H-NMR (300 MHz, CDC1₃, δ) 13C-NMR (150 MHz, CDC1₃ δ);

186

Používané zkratky značí :

Ac : -acetyl ; Allyl : -CH₂-CH=CH₂ ; Bu : -butyl ; Bn : -benzyl ; Boc : terč.-butyloxy-karbonyl ; Cpm : -cyklopropylmethyl ; Et : -ethyl ; Me : -methyl ; MeLeu : N-methyl-L-leucin ; Vinyl : -CH=CH₂ ; Cpr : -cyklopropyl ; Ph : -fe nyl ; Pnp : p-nitrofenyl ; Z : -benzyloxykarbonyl ; 1-, sa t- : iso, sekundární a terciární ; TMS : trimethylsilyl (-SiMe₃).

Tabulka 28

Příklady sloučenin vzorce 1-2

(1-2)

př.	R‘	RJ	R·'	R·'	A	Β	fyz. dat. *
87	-H	3ct-Me	4acc-Me	-Et	6J5-OH	-CO-O-Allyi	338 (IvT, 35)
88	-H	3ct-Me	4aa-Me	-Me	6β-0Η	-CO-O-Allyl	t.t. : 113-114 °C
89	-H	3β-Με	4aa-Me	-Me	όβ-0-Et	-CO-O-Allyl	352 (NT, 8)
90	-H	3β-'Με	4act-Me	-El	6β-ΟΙΙ	-CS-NH-Cpm	368 (ΝΓ, 10)
91	-H	3β-Μβ	4aa-Me	-Me	6α/6β-ΟΗ (89:11)	-CS-NH-Cpm	t.t. :135-137 °C

* Analytické metody: LC/MS (kyselá); El MS m/z (%), H NMR (300 MHz, CDC1₃, δ) v ppm .

187

00 9 9 99 99

9 9 99 99 9 9 9 9 • 0 0 0 0000 • ·· 0 ···«···« • · ·0 9 9

00· 0000 000 000 00 »·

Používané zkratky značí :

Ac : -acetyl ; Allyl : -CH2“CH=CH2 ; Bu : -butyl ; Me : -methyl ; Ph : -fenyl ; Pr ; -propyl ; i-, s- a t- : iso sekundární a terciární ; Et : -ethyl ; Cpm : -cyklopropyl methyl .

- 188 • · · / · · e f t • 9 «· 99 • φ*

I » · * ο · • · ·

4UDr. ϊύΟ'ΒΪΚΤ yftdvofcíí

W W J&AHA Z, Itótoa %

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 6-Substituované deriváty 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydroa 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce I a jejich soli ve kterém značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované ,

   R² značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo

   R-*· a R² značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě může být přerušen kyslíkovým atomem, atomem siry, sulfoxylovou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě je substituovaný,

   189

   R³ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované,

   R⁴ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu nebo cykloalkylaminoskupinu, které jsou popřípadě substituované,

   A značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkenyloxyskupinu, alkinyloxyskupinu, arylalkoxyskupinu, formyloxyskupinu, azidoskupinu, atom halogenu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupi nu, alkylsulfonylovou skupinu, alkenylthioskupinu, alkenylsulfonylovou skupinu, alkinylthioskupinu, allinylsulfonylovou skupinu, arylalkylthioskupinu, aryl alkylsulfonylovou skupinu, heteroarylalkylthioskupinu, heteroarylalkylsulfonylovou skupinu, arylthioskupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu nebo popřípadě zbytek ze skupiny zahrnující A¹, A² a A³

   Y

   II .G (A¹)

   R7 (A²) ^ď (A³)

   R⁶

   190 přičemž

   X značí atom kyslíku nebo siry,

   Y

   II značí karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, sulQ \ foxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, skupinu -P(O)-O-R⁵ nebo -P(S)-O-R⁵,

   Q může značit přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenyloxylovou skupinu, alkinyloxylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, cykloalkoxylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo přes dusík připojenou cyklickou aminoskupinu, které jsou popřípadě substituované,

   R³ značí alkylovou skupinu, r6 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, arylalkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, cykloalkylthioskupinu, arylthioskupinu nebo heteroarylthioskupinu,

   Ύ

   R značí alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované , nebo

   191 r6 a R? značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný karbocyklický kruh, který může být popřípadě substituovaný a

   B značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaikylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, formylovou skupinu, alkoxydikarbonylovou skupinu nebo popřípadě zbytek

   12 3 4 ze skupiny zahrnující skupiny Β , B , B^u a B přičemž r8 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo

   192 r8 a R^ značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který je popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo síry nebo sulfoxylovou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě je substituovaný, nebo

   R^ a R-1-θ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, jakož i popřípadě substituovanou arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, nebo

   R^ a R¹® značí společně spirocyklický kruh, který je popřípadě substituovaný,

   Y, značí karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, skupinu -C=CH-NO₂ , -C=CH-CN nebo -C=N-R^1:L , solfoxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -P(O)-O-R⁵ nebo -P(S)-O-R⁵ , rH značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, halogenalkylkarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, q! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substi193 • · · · ···· • ·· · ····· ··« _Λ·_Λ -ϊ- · · · · ··· ···· ··· ··· _{99 9t} tuované, nebo popřípadě zbytek ze skupiny -i 2 zahrnující G a G

   Y₂ (G¹) R¹k2/^G2-N^ (G²)

   Ř¹⁴ přičemž ^2 může značit karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu /2^ nebo sulfonylovou skupinu,

   Z značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu

   -NR¹³ , r12 může značit v případě, že Z značí dusíkový atom, cyklickou aminoskupinu, připojenou přes dusíkový atom,

   R^² a R^³ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo

   1 9 1 3

   RJ- a R^iJ značí společně s ohraničujícím dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sed mičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový

   194 ·· systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkem, sírou, sulfoxylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, karbonylovou skupinou, skupinou -N-0 , -N= , NR⁴² nebo kvarternisovaným dusíkem a popřípadě je substituovaný,

   R⁴⁴ znáči vodíkový atom nebo alkylovou skupinu a

   R⁴^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupí, nu, alkylkarbonylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované.

   přičemž ve vzorci I může být namísto přerušované čáry jednoduchá vazba nebo dvojná vazba mezi uhlíkovým atomem, který nese substituent R a sousedním uhlíkovým atomem.
2. 2. Způsob výroby derivátů 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a/nebo 6-hydroxy-l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ia a Ib , jakož i jejich solí

   195 ve kterých mají R¹, R , R , R⁴ a B v nároku 1 uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se hydrogenují deriváty

   1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’;4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a/nebo -1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecných vzorců Ha a lib , jakož i jejich solí (Na) (!lb) ve kterých maj í R⁴, R², R³, nam, za přítomnosti vhodného

   R⁴ a B v nároku 1 uvedený výz zřeďovacího činidla, nebo se v prvním reakčním kroku hydrogenují deriváty 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu a/nebo 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecných vzorců líc a lid , jakož i jejich solí

   196 (Ile) (lid) ve kterých maj i , R², R³ a R⁴ v nároku 1 uvedený význam, za přítomnosti vhodného zřeďovacího činidla, na deriváty 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a/nebo 6-hydroxy-1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ic a Id (Ic) 0Φ

   1 2 2 4 ve kterých maj i R , R , R a R v nároku 1 uvedený význam, nebo se pro selektivní přípravu derivátů obecného vzorce Ila a jejich solí v prvním reakčním kroku hydrogenují deriváty • · • · _ 197 -····

   4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyridin-6,8(7H)-dionu obecného vzorce III a jejich soli ve kterém maj i , R², R³ a R⁴ v nároku 1 uvedený význam, za přítomnosti vhodného zřeďovacího prostředku, na deriváty 6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce Ic, ve kterém maj i R¹, R², R³ a R⁴ v nároku 1 uvedený význam, a potom se ve druhém reakčním kroku tímto způsobem získané deriváty obecných vzorců Ic a Id

   - 198 • · · ·

   9 · ·* ·· . 9

   99 9 (Ic) (Id) ve kterém maj í R¹, R², R³ a R⁴ v nároku 1 uvedený význam

   a) nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce IV (IV) ve kterém má B výše uvedený význam a

   E značí elektrony přitahující odštěpitelnou skupinu, popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel a popřípadě za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla, nebo se

   b) nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce V

   Y

   II x G.

   Q W (V) ve kterém • 9 • ·

   199

   Y

   G_x a Q maj í v nároku 1 uvedený význam a

   V značí vhodnou odštěpítelnou skupinu, jako je například halogen, alkoxyskupina, alkylthioskupina nebo aryloxyskupina, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo se pro získání derivátů

   6-hydroxy-l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a/nebo 6-hydroxy-l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro~6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ia a Ib , jakož i jejich solí,

   Y ve kterých skupina značí karboxyskupinu, tak se sloučeniny obecných vzorců Ic nebo Id

   c) nechají reagovat s anhydridem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI (Q-C=O)₂O (VI) ve kterém má Q v nároku 1 uvedený význam, popřípadě za přítomnosti katalysátoru a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, nebo se sloučeniny obecného vzorce Ic nebo Id

   d) nechají reagovat s deriváty aminokyselin obecného

   1 * · · i · « · σ · · · · · ·

   - 200 vzorce VII

   Y,

   II ^R\ z^R

   OH

   O

   Q;

   'N

   I

   R° (Vil) ve kterém mají g , Q¹, R⁸, R⁹ a R¹⁰ v nároku 1 uvedený význam, popřípadě za přítomnosti kopulačního činidla a za pří tomnosti basického pomocného reakčního činidla a popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel, nebo se sloučeniny obecného vzorce Ic nebo Id

   e) nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VIII nebo IX

   Yo

   R —N=C=Y

   R¹²\_z'^G2^n=c=y (Vlil) (IX)

   Y,

   II² li 19 ve kterých mají , Z a R v nároku 1 uvedený význam a značí kyslíkový atom nebo atom síry, popřípadě za přítomnosti katalysátoru a popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel.

   201 _r
3. 3. Způsob výroby 6-substituovaných derivátu

   1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[ 3 ’ , 4 ’ : 4,5 ]fůro[3,2-b] pyrid-8(7H)-onu a/nebo 6-substituovaných derivátů 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ie a If , jakož i jejich solí (Ie) (If) ve kterých maj í nam,

   R¹, R², R³, R⁴ a B v nároku 1 uvedený výzX značí kyslíkový atom, atom síry nebo sulfonylovou skupinu a

   R-I^ značí alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo značí

   Y popřípadě skupinu q / 'Q ve které mají G, Y a Q výše uvedený význam, vyznačuj ící t í m , že se

   00 0 0

   0 · 0 0

   0 0 0 ·

   000 000 • 0

   0 · 0 0

   202

   a) deriváty obecných vzorců získané podle nároku 2 ,

   Ia a Ib jakož i jejich soli, (la) (lb) ve kterých maj í R¹, R^, R^, R⁴ a B v nároku 1 uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce X

   H-X-R¹⁶ (X) ve kterém maj í

   R¹⁶ a X výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel, nebo se

   b) pro získání 6-substituovaných derivátů

   1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a/nebo 6-substituovaných derivátů 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ie a If , jakož i jejich solí

   - 203 •· · · • · · · · « · · ♦ » · « · • · · ··* ·· · ··· ·· «·
4. 4 · φ · • · · · ··· · ·· • · • · » · ve kterých zbytek

   R¹⁶ značí skupinu

   Y

   II přičemž

   Y

   G a Q maj í v nároku uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce V

   Y

   II

   Q w (½ ve kterém maj í ή V a Q v nároku 1 uvedený význam, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla a popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel, nebo se

   c) pro získání derivátů obecných vzorců Ie a If, jakož i jejich solí ve kterých skupina

   Y

   II

   G značí karboxyskupinu, nechají reagovat s anhydridem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI (Q-C=O)₂O (VI) ve kterém má Q v nároku 1 uvedený význam,

   204 • φ ♦ φ • · · φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ popřípadě za přítomnosti katalysátoru a popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel, nebo se se sloučeninami obecného vzorce VIII ^Y2 _R” y ^R (IX) ^Y2 17

   II , Z, Y a v nároku 1 uvedený

   d) nechají reagovat nebo IX

   R¹²—N=C=Y (Vlil) ve kterých maj i význam, popřípadě za přítomnosti katalysátoru a popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel, nebo se

   e) pro získání 6-substituovaných derivátů

   1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a/nebo 6-substituovaných derivátů 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců le a If , jakož i jejich solí

   205 • · · » · · *

   • ·· · · (le) (10

   1 2 ve kterých maj í R , R , uvedený význam a zbytky

   R³, R⁴, X a B B a R^4ť> značí v nároku 1 stejné skupíY

   II ny G 'Q přičemž

   Y

   II a Q mají v nároku 1 uvedený význam, se nechají reagovat deriváty obecných vzorců Ic a Id ve kterých maj i (lc) (id)

   R¹, R², R³ a R⁴ v nároku 3 uvedený

   00 00 • * · *

   0 0 0 0

   206 • · ·· význam, s acylačními činidly obecného vzorce IV

   E-B (IV) , popř. E-R buď na zbytku -NH- v poloze I nebo na zbytku -OH v poloze 6 , nebo na obou zbytcích, přičemž E-B , popřípadě E-R^lť* značí některou z následujících sloučenin obecných vzorců V, VI, VIII nebo IX

   Y

   II ,G.

   Q W (V) (Q-C=O)₂O (VI) r¹²-n=c=y (VIII)

   Y, ^R '^x'_Z ^G2^N=C=Y (IX)

   Y, ve kterých maj i g , ,12

   A , Q, Z, V a R v naroku 1 a 2 uvedený význam, přičemž reakce se provádí popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti basického pomocného reakčního činidla a popřípadě za přítomnosti zřeďovací ch činidel,

   207

   9 99 9 9 99 99

   99 * 9 9« <·· · « 9 9 • · 9 9 9990

   9 «9 9 99999999

   - 9 9 9 9 9 9

   9999999 999 999 94 <9 nebo se

   f) pro získání 6-substituovaných derivátů l,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a/nebo 6-substituovaných derivátů 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ie a If , jakož i jejich solí (Ie) (If) ve kterých mají R¹, R , R^J, R⁴, X a B v nároku 1

   16 ^Y uvedený význam a zbytek R značí skupinu 'Q pricemz a Q maj i v nároku 1 uvedený význam, se nechají reagovat deriváty obecných vzorců Ic a Id (lc)

   208 (Id) ve kterých maj i R¹, R², R³ a R⁴ v nároku 3 uvedený význam, s acylačním činidlem obecného vzorce IV

   E-R (IV) na zbytku -OH v poloze 6 , přičemž E-R¹⁶ značí sloučeninu obecného vzorce VII

   Q

   OH ve kterém mají /θ¹' , Q¹, R⁸, R⁹ a R¹⁰ v nároku lma 2 uvedený význam, a v následujícím druhém reakčním kroku se tímto způsobem získané deriváty obecných vzorců Ig a Ih

   209 ve kterých maj í R², R², R³, R⁴ a X v nároku 1 uvedený význam a ,16 značí skupinu p , přičemž

   Y

   II

   G / a Q maj i výše uvedený význam, nechají reagovat s acylačním činidlem obecného vzorce IV

   E-B (IV na zbytku -NH- v poloze 1 , přičemž E-B značí některou z výše uvedených sloučenin vzorců V, VI, VII nebo IX ,

   Y Y₂ ve kterých ’ θ’ Z, ^a maj i v nároku 1 a 2 uvedený význam, přičemž reakce se provádí popřípadě za přítomnosti

   - 210 • · · · ·· · ··· katalysátoru, popřípadě za přítomnosti basického pomocného reakčniho činidla a popřípadě za přítomnosti zřeďovadel.

   4. Způsob výroby 6-substituovaných derivátů

   1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]fůro[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu a/nebo 6-substituovaných derivátů l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecných vzorců Ie a If , jakož i jejich solí (li) ve kterých maj i znám a

   R¹, R², R³, R⁴ a B v nároku 1 uvedený výR-¹-^ značí alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo thiokarbamoylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo značí popřípadě zbytek ze skupiny A²

   O

   R

   R <A

   211 • · • 4 · • · · • ··· • « • ·· ·· ve kterém maj i R⁶ a R⁷ v nároku 1 uvedený význam, jakož i jejich optických isomerů a racemátů, vyznačující se tím, že se buď například podle nároku 2 získatelné deriváty obecných vzorců Ia a Ib (Ia) db) ve kterých maj i R¹, R², R³, R⁴ a B v nároku 1 uvedený význam, nebo obzvláště výhodně výše například podle nároku 3 získá telné deriváty obecných vzorců Ie a If (Ιθ) (If)

   212 • ·♦ 4 4 • 4 · 4 44 44

   4 · · · • · 4 · 4 4 • 4 4 4

   444 4444 444 444

   4 4 4 4 • 4 4 ·

   4 4 4 4

   444 444

   4 4

   44 44 ve kterých mají , R⁷, R², R⁴ a B v nároku 3 uvedený význam , r!6 značí alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo acylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované a

   X značí kyslíkový atom, atom síry nebo sulfonylovou skupinu,

   a) nechají reagovat s organokovovými sloučeninami obecného vzorce XI (R¹⁸)₃M-R¹⁷ (XI) ve kterém r1® značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

   M značí atom kovu, obzvláště křemíku nebo cínu a

   R^⁷ značí alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo značí kyanoskupinu, popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel a popřípadě za přítomnosti katalysátoru, nebo

   b) se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce

   213 • 0 0

   XII ve kterém maj í R^ a R² výše uvedený význam a

   R¹⁹ značí vodíkový atom, skupiny -O-acyl ,

   O-Sn-O-SO₂-CF₃ nebo -O-B(CH₂-CH₃)₂ , nebo zbytky _r20 i

   -O-M(R¹⁸)₃ a , přičemž

   M a r1® mají výše uvedený význam a

   R²⁰ a R²¹ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu nebo arylalkylovou skupí, které jsou popřípadě substituované , nebo

   R²0 a R²^ značí společně s ohraničujícím dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruhový systém, který může být popřípadě přerušený kyslíkem, sírou nebo dusíkem a který je popřípadě substituovaný, popřípadě za přítomnosti katalysátoru a popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel,

   214 • 99 99 · · 9 9 • · 9 · 9 · 9 • 9 9 9 9 999999

   9 9 9 9 9

   999 999 999 99 99 nebo

   c) se nechají reagovat s heteroaromáty obecného vzorce XIII

   H-R¹⁷ (XIII) ve kterém

   R-*-⁷ značí arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, popřípadě za přítomnosti katalysátoru a popřípadě za přítomnosti zřeďovacích činidel.
5. 5. Endoparasiticidní prostředek, vyznačující se tím, že j ako účinnou látku obsahuje alespoň jeden 6-substituovaný derivát 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro- a 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce I podle nároku 1 .
6. 6. Způsob výroby endoparasiticidních prostředků, vyznačující se tím, že se 6-substituované deriváty 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro- a 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce I podle nároku 1 smísí s plnidly a/nebo povrchově aktivními činidly.
7. 7. Použití 6-substituovaných derivátů

   1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro- a l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-6H-pyrrolo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce I

   215 podle nároku 1 pro výrobu endoparasiticidních prostředků
8. 8. Použití 6-substituovaných derivátů

   1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro- a 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-6H-pyrro lo[3’,4’:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-onu obecného vzorce I podle nároku 1 pro potírání endoparasitů u lidí a zvířat