[go: up one dir, main page]

CZ383297A3 - Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje - Google Patents

Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ383297A3
CZ383297A3 CZ973832A CZ383297A CZ383297A3 CZ 383297 A3 CZ383297 A3 CZ 383297A3 CZ 973832 A CZ973832 A CZ 973832A CZ 383297 A CZ383297 A CZ 383297A CZ 383297 A3 CZ383297 A3 CZ 383297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxylic acid
hydroxypyridine
formula
carbon atoms
amide
Prior art date
Application number
CZ973832A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dr. Weidmann
Karl-Heinz Dr. Baringhaus
Georg Dr. Tschank
Martin Dr. Bickel
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ383297A3 publication Critical patent/CZ383297A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny, způsob ;;
44 4 jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje·, • · · •4 4
Oblast techniky ··
44
44
Vynález se týká esteramidů 3-hydroxypyridin-2-karboxy-* lové kyseliny, způsobu jejich přípravy a jejich použití k .
44 inhibici biosyntézy kolagenu a jejich použití jako léčiva k·
4· léčení fibrotických onemocněni.··
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které inhibují enzymy prolyl- a lysylhydroxylasu, způsobují velmi selektivní inhibici biosyntézy kolagenu pomocí ovlivňování hydroxylačních reakcí specifických pro kolagen. V jejich průběhu je hydroxylován působením enzymů prolylhydoxylasy respektive lysylhydroxylasy prolin nebo lysin navázaný v proteinu. Pokud se tato reakce znemožní působením inhibitorů, vzniká nefunkční podhydroxylovaná molekula kolagenu, která se může dostávat z buněk do extracelulárního prostoru pouze v malém množství. Podhydroxylovaný kolagen kromě toho nemůže být zabudován do kolagenové matrix a je velmi snadno proteolyticky odbouráván. V důsledku těchto účinků se celkově snižuje množství extracelulárně ukládaného kolagenu.
Inhibitory prolylhydroxylasy jsou tudíž vhodné látky pro terapii onemocnění, při kterých ukládání kolagenu rozhodujícím způsobem přispívá k projevům choroby. Patří sem mimo jiné fibrózy plic, jater a kůže (sklerodermie a jizvy po zánětech, poraněních a chirurgických zákrocích), jakož i arteriosklerosa.
Je známo, že enzym prolylhydroxylasa je účinně inhibován pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylovou kyselinou (K. Majamaa a kol., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239 - 245). Tyto
sloučeniny jsou však v buněčné kultuře účinné jako inhibujíci látky pouze ve velmi vysokých koncentracích (Tschank, G. a kol., Biochem. J. 238 (1987) 625 - 633).
Známé jsou též profarmaka pyridin-2,4(5)-dikarboxylátu. Tyto látky jsou popsány v patentových přihláškách EP-A-0 590 520, DE-A-42 38 506 a EP-A-0 562 512.
N-oxalylglyciny jsou známé jako inhibitory prolyl-4-hydroxylasy z J. Med. Chem. 1992, 35, 2652 - 2658 (Cunliffe a kol.) a EP-A-0 457 163.
Z EP-A-0 661 269 jsou známé (glycyl)amidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny a jejich profarmaka, jakož i jej ich použití.
Dále je v J. Org. Chem. 31, 636 - 638 (1966) popsán (glycylethylester)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
Přetrvává tedy potřeba připravit sloučeniny, které se vyznačují obzvláště vysokou účinností in vivo nebo/a in vitro, zejména při jejich systémovém nebo/a místním použití.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny níže uvedeného obecného vzorce I jsou obzvláště silně účinnými inhibitory biosyntézy kolagenu. Tyto sloučeniny se vyznačují obzvláště vysokou účinností in vivo a in vitro, zejména při jejich systémovém nebo/a místním použití proti fibrotickým onemocněním. Patří k nim například fibrosy plic, jater, ledvin, srdce a očí, jakož i kůže, a při arteriosklerose.
Sloučeniny obecného vzorce I způsobují silnou inhibici biosyntézy kolagenu v nej různějších buňkách (například normálních lidských fibroblastech kůže, primárních tukových zásobních buňkách z jater krys, epitelových buňkách z jater krys a v orgánových kulturách lebky).
Jsou vhodné zejména k místnímu použití jako inhibitory biosyntézy kolagenu, k místními použití jako antifibrotické účinné látky a k místnímu použití při onemocněních, která jsou způsobena zvýšenou tvorbou vazivové tkáně (kolagenu). Tak jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné například k místnímu použití k zabránění nebo snížení zajizvení po chirurgických zákrocích na lidském těle a k místnímu použití při pooperačním léčení onemocnění očí, například při pooperačním léčení glaukomu, a při zářením vyvolané nebo chemoterapií vyvolané fibrose, zejména plic.
Sloučeniny podle vynálezu jsou esterovými profarmaky odpovídajících karboxylových kyselin obecného vzorce I, ve kterých B představuje karboxylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou v živém organismu (in vivo) a v buněčných kulturách (in vitro) štěpeny na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých B představuje karboxylovou skupinu nebo její soli.
Po aplikaci způsobují sloučeniny obecného vzorce I in vivo a in vitro pozorovatelnou inhibici biosyntézy kolagenu, přičemž se tvoří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých B představuje karboxylovou skupinu nebo její soli. Tyto sloučeniny inhibují prolyl-4-hydroxylasu a vedou proto k inhibici biosyntézy kolagenu.
Sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného
vzorce I
1
R2\ R OH
(I
1 .NH-A-B
R3 N Π 0
ve kterém ·***’· • · • 4 4 4 •4 symboly R1, R2 a R3 představují atomy vodíku, i*·..·
A znamená skupinu -CH2-, ve které může být atom vodíku ..
444444 nahrazen methylovou skupinou, aI .
44
4· •4 4
B znamená skupinu -CO2G, kde • 4 • 44
44
G představuje organický zbytek, činící ze sloučenin ···*,
4 44 obecného vzorce I profarmaka,*.í včetně jejich fyziologicky účinných solí, s výjimkou (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých symboly R1, R2 a R3 představují atomy vodíku,
A znamená skupinu -CH2-, ve které může být atom vodíku nahrazen methylovou skupinou, a
B znamená skupinu -CO2G, kde
G představuje zbytek alkoholu GOH, včetně jejich fyziologicky účinných solí, s výjimkou (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých symboly R1, R2 a R3 představují atomy vodíku,
A znamená skupinu -CH2-, ve které může být atom vodíku nahrazen methylovou skupinou, a
B znamená skupinu -CO2G, kde
G představuje rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek s 1 až 20 atomy uhlíku, rozvětvený nebo nerozvětvený alkenylový zbytek se 2 až 20 atomy
uhlíku, odpovídající alkinylový zbytek se 2 až 20 atomy uhlíku, odpovídající alkeninylový zbytek se 4 až 20 atomy uhlíku, nebo cykloalkylový zbytek se 3 až 12 atomy uhlíku, nebo retinylový zbytek, přičemž tyto zbytky mohou vždy obsahovat jednu nebo více vícenásobných vazeb, nebo fenylalkylový zbytek, přičemž výše uvedené zbytky zejména obsahují jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenů, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny s 5 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, fenylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxylové části, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonyloxyskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, benzoyloxyskupinu a fenylalkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, včetně jejich fyziologicky účinných solí, s výjimkou (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých symboly R1, R2 a R3 představují atomy vodíku,
A znamená skupinu -CH2-, ve které může být atom vodíku představuje rozvětvený nebo nerozvětvený alifanahrazen methylovou skupinou, a znamená skupinu -CO2G, kde
tický alkylový zbytek s 1 v az 18 atomy uhlíku,
cykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku,
cykloalkylalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku
v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v
alkylové části, rozvětvený nebo nerozvětvený alkenylový zbytek se 2 až 18 atomy uhlíku, jako například geranylový, farnesylový nebo retinylový zbytek, nebo odpovídající alkinylový zbytek se 2 až 18 atomy uhlíku, benzylový, fenethylový, fenylpropylový nebo fenylbutylový zbytek, přičemž výše uvedené zbytky obsahují substituent vybraný ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonyloxyskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, benzoyloxyskupinu a fenylalkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, včetně jejich fyziologicky účinných solí, s výjimkou (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých symboly R1, R2 a R3 představují atomy vodíku,
A znamená skupinu -CH2-, ve které může být atom vodíku nahrazen methylovou skupinou, a
B znamená skupinu -CO2G, kde
G představuje rozvětvený nebo nerozvětvený alifatický alkylový zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový zbytek s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, rozvětvený nebo nerozvětvený alkenylový zbytek se 2 až 18 atomy uhlíku, benzylový, fenethylový, fenylpropylový nebo fenylbutylový zbytek, včetně jejich fyziologicky účinných solí, s výjimkou (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
Zvláště výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých symboly R1, R2 a R3 představují atomy vodíku,
A znamená skupinu -CH2-, ve které může být atom vodíku nahrazen methylovou skupinou, a
B znamená skupinu -CO2G, kde
G představuje rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený alkenylový zbytek se 2 až 18 atomy uhlíku, včetně jejich fyziologicky účinných solí, s výjimkou (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
Zvláště výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých symboly R1, R2 a R3 představují atomy vodíku,
A znamená skupinu -CH2-, a
B znamená skupinu -CO2G, kde
G představuje rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový ···· zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku nebo rozvětvený· • · · nebo nerozvětvený alkenylový zbytek se 2 až 18* ý’ atomy uhlíku, ·· • · včetně jejich fyziologicky účinných solí, J·.!
s výjimkou (glycylethylester) amidu 3-hydroxypyridin-2- , ,··.
• · · -karboxylové kyseliny.
··· · • · • «
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých symboly R1, R2 a R3 představují atomy vodíku,
A znamená skupinu -CH2-, a
B znamená skupinu -CO2G, kde
G představuje lineární alkylový zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku, včetně jejich fyziologicky účinných solí, s výjimkou (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
G představuje lineární alkylový zbytek s 1 až 16 atomy uhlíku, včetně jejich fyziologicky účinných solí, s výjimkou (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
Vynález dále zahrnuje soli sloučenin obecného vzorce I.
Ke tvorbě solí může s kyselými činidly docházet na dusíkovém atomu pyridinu.
Činidly, jejichž použití přichází v úvahu, jsou
například kyselina toluensulfonová, methansulfonová, chlo···· rovodíková, sírová či fosforečná, a léčiva, které obsahují ·, ·, • · · kyselou skupinu. *
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí pro použití k inhibici biosyntézy kolagenu.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí pro použití k inhibici prolyl-4-hydroxylasy in vivo a in vitro.
Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí pro použití při fibrotických onemocněních plic, jater, ledvin, srdce, očí a kůže. Tyto sloučeniny lze použít rovněž při arteriosklerose. Přitom se používá systémová nebo/a místní aplikace.
Vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí pro místní použití, zejména jako inhibitorů biosyntézy kolagenu, jako antifibrotických účinných látek a při onemocněních, která jsou způsobena zvýšenou tvorbou vazivové tkáně (kolagenu). Sem patří použití k zabránění nebo snížení zajizvení po chirurgických zákrocích na lidském těle a při pooperačním léčení onemocnění očí, například při operacích glaukomu, a při zářením vyvolané nebo chemoterapií vyvolané fibrose, zejména plic.
Konečně se vynález týká sloučenin obecného vzorce I pro použití jako léčivo.
Zejména se vynález týká sloučenin obecného vzorce I k místnímu použití při fibrose kůže, plic a očí, zejména k pooperačnímu léčení glaukomu.
Dále se vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I.
...........J
Příprava sloučenin obecného vzorce I, ve kterých A ···· představuje skupinu -CH2-, ve které může být atom vodíku·.
·· nahrazen methylovou skupinou, a B znamená skupinu CO2G, se * e“ provádí tak, že se .· • ·
11. ) pyridin-2-karboxylová kyselina obecného vzorce II, ve í*. í
9· · kterém Rs představuje atom vodíku, podrobí reakci s · • · aminoestery obecného vzorce III nebo jejich solemi za ·,·,,· vzniku esteramidů obecného vzorce I, nebo že se ···. í • ·
12. ) estery pyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce
II, ve kterém R5 představuje nízkou alkylovou skupinu, tedy alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, za aminolytických podmínek převedou na sloučeniny obecného vzorce I, nebo že se ii) sloučeniny obecného vzorce IV esterifikují alkoholem
GOH.
Schéma 1
(II)
H2N-A-CO2G
III
11.) i2.)
NH-A-COOH
O (IV)
Vhodnými postupy pro vytváření amidů (reakce il) jsou ·””· způsoby využívající aktivaci karbonylu a kondenzační reakce · * • · · známé z chemie peptidu. · ··
Jako reakční činidla pro aktivaci karboxylové kyseliny ······ lze použít látky, které jsou odborníkovi známé, jako je ··. J • · · thionylchlorid, oxalylchlorid, pivaloylchlorid, deriváty · • · esterů chlormravenčí kyseliny nebo N,N-karbonyldiimidazol.
Aktivované deriváty sloučenin obecného vzorce II se po ···, · • · přípravě in šitu podrobí reakci s amidovými deriváty obecného vzorce III.
Vhodným kondenzačním činidlem je například kombinace N,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu nebo N-hydroxy-lH-benzotriazolu a N-ethylmorfolinu.
Vhodnými rozpouštědly jsou dichlormethan, tetrachlormethan, butylacetát, ethylacetát, toluen, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, 1,4-dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitromethan nebo/a pyridin.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti a vykazují zejména antifibrotickou účinnost.
Antifibrotické působení lze stanovit v následujících modelech na zvířatech:
vytvoření vazivového pouzdra okolo subkutánně implantované osmotické minipumpy (Unemori, E. N. a kol., J. Invest. Dermatol., 101: 208 - 5, 1993), obsah kolagenu v subkutánně implantovaných bavlněných kuličkách nebo polyvinylových houbičkách (Boyle, E., Mangan,
F. R. , Br. J. Ep. Pathnol. 61: 351 - 60, 1980), a obsah kolagenu v plicích po zářením indukované nebo chemicky indukované fibrose (Ward, Η. E. a kol., REs. , 136, 15 - 21,
1993; jakož i Santana, A. a kol., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 13: 34 - 44, 1995).
• · · · • · • ·
• · · • · ·
Inhibice prolyl-4-hydroxylasy v buněčných kulturách
Jako buněčné modely se použijí normální lidské fibroblasty kůže (normál human fibroblasts, NHDF), epitelové buňky z jater krys (rat liver epithelial cells, Schrode, W. , Mecke, D., Gebhard, R. 1990, Induction of glutamine synthetase in periportal hepatocytes by co-cultivation with a liver epithelial cell line, Eur. J. Cell. Biol. 53: 35 - 41), a tukové zásobní buňky z jater (fat storing cells, Blomhoff, R. , Berg, T. 1990, Isolation and cultivation of rat liver stellate cells, Methods Enzymol. 190: 59 - 71) . Buňky se kultivují za přítomnosti inhibujících látek. Současně se v této době nově syntetizovaný kolagen metabolicky značí 4-3H-L-prolinem a 14C-prolinem. Vliv testovaných látek na stupeň hydroxylace kolagenu se nakonec stanoví podle způsobu, který popsali Chojkier, M., Peterkofsky, B., Bateman, J. 1980, A new method for determining the extent of proline hydroxylation by measuring changes in the ratión of [4-3H] : [14C] proline in collagenase digests, Anal. Biochem. 108: 385 - 393. Jako referenční sloučenina se použije 2,2'-dipyridyl.
Inhibice prolyl-4-hydroxylasy in vitro (na lebkách kuřecích embryí) podle Biochem. J. (1994) 300, 525 - 300:
1. Metabolické značení
Z 15 dnů starých kuřecích embryí se vypreparují lebky a 3 minuty se promývají v Eaglově minimálním esenciálním mediu s Hanksem vyváženým obsahem solí (Hanks' balanced salt solution minimum essential medium Eagle, HMEM, BioWhittaker Walkersville, MD, USA) . Vždy 4 lebky se po dobu 2,5 hodiny při teplotě 37° C inkubuj í ve skleněných nádobách s 1,5 ml HMEM za přidání 2 mmol glutaminu a 1 /xCi [U-14C] prolinu, • · ·« · ·· ······ **·· ···· ·· · * · · · · · ♦ · • * ·· · ······ • · · · · · · - 13 - ·· ···· ······· ·· * jakož i různých koncentrací inhibitoru. Inkubace se ukončí umístěním nádob se vzorky na led. Medium se odstraní a lebky se krátce promyjí 1 ml dvakrát destilované vody. Poté se k lebkám přidají 3 ml 0,5M kyseliny octové a 18 /zg fenylmethan-sulfonylfluoridu a extrahují se po dobu 16 hodin. Extrakční roztok se pro odstranění volného [U-14C] prolinu dialyzuje při 4° C proti 0,5M kyselině octové a poté se po částech vysuší vymražením.
2. Analýza hydroxyprolinu
Část vzorku vysušeného vymražením se rozpustí ve 2 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a hydrolyzuje se po dobu 24 hodin při teplotě 105° C. Poté se kyselina chlorovodíková odpaří. Zbytek se resuspenduje ve 300 μΐ dvakrát destilované vody, přenese se do Eppendorfových zkumavek a znovu se vysuší. Zbylý hydrochlorid se neutralizuje rozpuštěním v 60 μΐ směsi ethanolu, vody a triethylaminu v poměru 2:2:1 (objem:objem:objem) a opětovným vysušením. Poté se aminokyseliny derivatizují po dobu 20 minut při teplotě místnosti v roztoku ethanolu, triethylaminu, fenylisothiokyanátu a vody v poměru 7:1:1:1 (objem:objem:objem:objem) a znovu se vysuší. Pro analýzu pomocí HPLC (vysokotlaké kapalinové chromatografie) se vzorky rozpustí ve 150 μΐ fosfátového pufru (směs 5mM hydrogenfosforečnanu sodného o pH 7,4 a acetonitrilu v poměru 95 : 5 (objem: objem) ) a centrifugu jí se po dobu 5 minut při 10000 g. Pro analýzu se použije 50 μΐ vzorku. Vysokotlaká kapalinová chromatografie se provádí na C18-sloupci s obrácenými fázemi Ultrasphere ODS 3 μτα, o rozměrech 4,6 mm x x 7,5 cm (Beckman) při teplotě 50° C za použití následujícího gradientového systému:
• 9 •0 0 ·· 000000 • 000 0000 00 0 • 0 · 0 0·00 • 0 0 0 · · · ··· i
Čas - 14 Pufr A — 000000 0 Pufr B
0 minut 100 %
0-9 minut 100 - 90 % 0 - 10 %
9-11 minut 90 - 0 % 10 - 100 %
11 - 12 minut 0 % 100 %
12 - 14 minut 0 - 100 % 100 - 0 %
14 - 19 minut 100 %
pufr A: 70mM natriumacetát o pH 6,14 s 0,1 % acetonit-
rilu
pufr B: směs acetonitrilu, methanolu a vody v poměru
45 : 15 : 40 (objem: obj em:obj em)
3. Elektroforesa v SDS-polyakrylamidovém gelu.
Část vzorků vysušených vymražením ze stupně 1. se pro elektroforesu v SDS-polyakrylamidovém gelu rozpustí ve směsi obsahující 10 mM Tris-HCl (tris(hydroxymethyl)aminomethan-hydrochloridu) o pH 8, 1 mM EDTA (kyseliny ethylendiamintetraoctové) , 1 % SDS (dodecylsulfátu sodného) a 5 % merkaptoethanolu a denaturuje se po dobu 5 minut při teplotě 95° C. Elektroforesa se provádí s lineárním gradientem (5 - 15 %) . Po fixaci ve směsi methanolu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 3:1:6 (objem:objem:objem) se gely vysuší a použijí se k osvitu filmu Kodak X-Omat při teplotě -70° C.
Překvapivé výhody sloučenin podle vynálezu ve srovnání se sloučeninami z EP-A-0 661 269 zjištěné pomocí srovnávacích testů inhibice prolyl-4-hydroxylasy (biosyntézy kolagenu) v jaterních buňkách krys jsou zřejmé z následujících tabulek:
Tabulka 1
sloučeniny z příkladu inhibice biosyntézy kolagenu v jatemích buňkách krys
EP-A-0 661 269 tukové zásobní buňky z jater krys (Ito)
1 -50 %: 53 μτηοΐ
EP-A-0 661 269 epitelové buňky z jater krys
1 -50 %: 38 μιηοΐ
Tabulka 2
sloučeniny z příkladu inhibice biosyntézy kolagenu v buňkách
podle vynálezu epitelové buňky z jater krys
1 -100 %: 25 μιηοΐ
podle vynálezu normální lidské fibroblasty kůže (NHDF)
1 -50 %: 0,6 μιηοΐ
2 -50 %: 1,6 μνηοΐ
Tabulka 3
sloučeniny podle vynálezu z příkladu v lebkách
19 -50 %: < 0,8 μιποί
20 (vyjmutá sloučenina) -50 %: < 0,8 μτηοΐ
• · · · · ·
Sloučeniny léčiva ve formě tyto sloučeniny nosiči. Sloučeniny například ve formě tyto sloučeniny ve anorganickým parenterální a arabská guma, . natý, mastek, atd.
j ako použít které obsahují farmaceutickými použít jako lék, které obsahují organickým nebo perkutánní, obecného vzorce I je možno farmaceutických preparátů, popřípadě s přijatelnými podle vynálezu lze farmaceutických preparátů, směsi s farmaceutickým, vhodným pro enterální, jako je například voda, cukr, škrob, stearát hořečpolyalkylenglykoly, vazelína nosičem inhalační želatina, rostlinné pro aplikaci, mléčný olej e,
Mohou být za tímto účelem aplikovány orálně v dávkách od 0,1 do 25 mg/kg a den, výhodně 1 až 5 mg/kg a den, nebo parenterálně v dávkách od 0,01 do 5 mg/kg a den, výhodně 0,01 až 2,5 mg/kg a den, zejména 0,5 až 1,0 mg/kg a den. V těžkých případech může být dávkování i zvýšeno. V mnoha případech postačují ale i menší dávky. Tyto údaje se vztahují na dospělého člověka o hmotnosti zhruba 75 kg.
V příkladech popsaných dále se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu označují jako substituované (glycylester)amidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny. Pod tímto označením se rozumí substituované N-((alkoxykarbonyl)methyl)amidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny. Další možností je klasifikovat je jako substituované N-(3-hydroxypyridyl-2-karbonyl)glycinestery.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(((1-dodecyloxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
a) Tosylát 1-dodecylesteru glycinu g (0,5 mol) glycinu, 93,2 g (0,5 mol) 1-dodekanolu a •9 9999
115 g (0,6 mol) p-toluensulf onové kyseliny se s 400 ml toluenu zahřívá na odlučovači vody až již neodchází žádná voda. 4 hodiny po ochlazení se škrábáním vyvolá krystalizace, směs se naředí diethyletherem, vysrážený produkt se odsaje, promyje se diethyletherem a vysuší. Získá se 140 g produktu o teplotě tání 106° C (spéká se při 80° C).
b) 7 g (50 mmol 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny se suspenduje v 800 ml bezvoděho dichlormethanu, přidá se 7,5 g (55 mmol) 1-hydroxy-lH-benzotriazolu, 19,2 ml (150 mmol) N-ethylmorfolinu, 21,2 g (50 mmol) N-cyklohexyl-N-(2-morfolinoethyl)karbodiimid-methyl-p-toluensulfonátu (CMC) a 20,8 g (50 mmol) tosylátu 1-dodecylesteru glycinu, a směs se míchá po dobu 50 hodin při teplotě 20° C.
Poté se odsaje vysrážená močovina, matečný louh se postupně protřepe s 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, organická fáze se vysuší, zahustí se ve vakuu a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Z odpovídajících frakcí se získá 12 g světle hnědého oleje, který stáním krystaluje. Tento surový produkt se zpracuje studeným petroletherem, produkt se odsaje a promyje se studeným petroletherem, čímž se získá 8,5 g bezbarvého krystalického produktu o teplotě tání 53 až 56° C.
Příklad 2
N-(((1-butyloxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
a) Tosylát 1-butylesteru glycinu
Ke 38 g (0,5 mol) glycinu ve 400 ml toluenu se přidá 37 g (0,5 mol) 1-butanolu a 115 g (0,6 mol) p-toluensulfonové kyseliny a směs se zahřívá na odlučovači vody až již neodchází žádná voda. Směs se nechá stát přes noc, poté se • · · ·
odsaje vysrážený produkt a promyje se diethyletherem. Získá se 20 g produktu o teplotě tání 80 - 82° C. Z matečného louhu se získá dalších 130 g produktu.
b) Sloučenina uvedená v názvu se získá tak, že se 4,9 g (35 mmol) 3-hydroxypyridin-4-karboxylové kyseliny analogicky jako v příkladu lb) podrobí reakci se 4,7 g (35 mmol) 1-hydroxy-lH-benzotriazolu, 19,8 ml (150 mmol) N-ethylmorfolinu, 14,8 g (35 mmol) N-cyklohexyl-N'-(2-morfolinoethyl)karbodiimid-methyl-p-toluensulfonátu (CMC) a 10,6 g tosylátu 1-butylesteru glycinu. Po chromatografickém zpracování surového produktu na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získají 3 g olejovitého světle hnědého produktu.
1H-NMR (dimethylsulfoxid, 300 MHz) : δ = 12,21 (s, OH), 9,45 (t, NH), 8,20 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 4,12 (d, CH2) , 4,08 (OCH2) , 1,56 (m, 2H) , 1,33 (m, 2H) , 0,88 (t, CH3)
Příklad 3
N-(((1-oktyloxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 4
N-(((1-pentyloxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 5
N- ( ((1-hexyloxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 6
N-(((1-heptyloxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-219
-karboxylové kyseliny
Příklad 7
N-(((1-nonyloxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 8
N-(((1-decyloxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 9
N-(((1-tetradecyloxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 10
N-(((1-oktadecyloxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 11
N-[(((2-ethyl)-1-butyloxy)karbonyl)methyl]amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Olejovitá látka
Hmotová spektrometrie: m/e = 281,3 (M++H)
Příklad 12
N-(((1-tridecyloxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 13
N-(((1-hexadecyloxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 14
N-(((1-(cis-9-oktadecenyl)oxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 15
N-(((1-(trans-3-hexenyl)oxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 16
N-(((1-(3-methylbutyl)oxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 17
N-(((1-propyloxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 18
N-(((2-propyloxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 19
N-(((3-pentyloxy)karbonyl)methyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Teplota tání 84° C (po překrystalování ze směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1)
Příklad 20 (glycylethylester)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny (J. Org. Chem. 31, 636 - 638 (1966))
J. KUBÁT Patent Attorney

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Esteramidy obecného vzorce I
    3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny (I) ve kterém symboly R1, R2 a R3 představují atomy vodíku,
    A znamená skupinu -CH2-, ve které může být atom vodíku nahrazen methylovou skupinou, a
    B znamená skupinu -CO2G, kde
    G představuje organický zbytek, činící ze sloučenin obecného vzorce I profarmaka, včetně jejich fyziologicky účinných solí, s výjimkou (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
  2. 2. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých symboly R1, R2 a R.3 představují atomy vodíku,
    A znamená skupinu -CH2-, ve které může být atom vodíku nahrazen methylovou skupinou, a
    B znamená skupinu -CO2G, kde
    G představuje rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek s 1 až 20 atomy uhlíku, rozvětvený nebo nerozvětvený alkenylový zbytek se 2 až 20 atomy uhlíku, odpovídající alkinylový zbytek se 2 až 20 • · • · ·· ···· •4 ····
    Φ · · atomy uhlíku, odpovídající alkeninylový zbytek se 4 až 20 atomy uhlíku, nebo cykloalkylový zbytek se 3 až 12 atomy uhlíku, nebo retinylový zbytek, přičemž tyto zbytky mohou vždy obsahovat jednu nebo více vícenásobných vazeb, nebo fenylalkylový zbytek, přičemž výše uvedené zbytky zejména obsahují jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenů, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny s 5 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, fenylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxylové části, hydroxyalkýlové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonyloxyskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, benzoyloxyskupinu. a fenylalkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, včetně jejich fyziologicky účinných solí, s výjimkou (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
  3. 3. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterých symboly R1, R2 a R3 představují atomy vodíku,
    A znamená skupinu -CH2-, ve které může být atom vodíku • · · · · · ·· ·· · ·· ···· ·♦ · · ♦ · · • · · · · · · · • · ·· * ······ 0-1 · · · · ♦ · ♦
    - 23 - ·· ···· ··· ···· ·· · nahrazen methylovou skupinou, a
    B znamená skupinu -CO2G, kde
    G představuje rozvětvený nebo nerozvětvený alifatický alkylový zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové Části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, rozvětvený nebo nerozvětvený alkenylový zbytek se 2 až 18 atomy uhlíku, jako například geranylový, farnesylový nebo retinylový zbytek, nebo odpovídající alkinylový zbytek se 2 až 18 atomy uhlíku, benzylový, fenethylový, fenylpropylový nebo fenylbutylový zbytek, přičemž výše uvedené zbytky obsahují substituent vybraný ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonyloxyskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, benzoyloxyskupinu a fenylalkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, včetně jejich fyziologicky účinných solí, s výjimkou (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylová kyseliny.
  4. 4. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylová kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, ve kterých symboly R1, R2 a R3 představují atomy vodíku,
    A znamená skupinu -CH2-, ve které může být atom vodíku nahrazen methylovou skupinou, a
    B znamená skupinu -CO2G, kde :·
    99·· • 9 9 9· •· ·
    9 9 9·
    9 99 • 9 ····9 • 9 99999·
    9 9 9 99
    9 9 99
    9 99999
    9 99
    9999 999
    G představuje rozvětvený nebo nerozvětvený alifatický alkylový zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový zbytek s 5 až 6 atomy uhlíku, cyk.loalkylalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, rozvětvený nebo nerozvětvený alkenylový zbytek se 2 až 18 atomy uhlíku, benzylový, fenethylový, fenylpropylový nebo fenylbutylový zbytek, včetně jejich fyziologicky účinných solí, s výjimkou (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
  5. 5. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, ve kterých symboly R1, R2 a R3 představují atomy vodíku,
    A znamená skupinu -CH2-, ve které může být atom vodíku nahrazen methylovou skupinou, a
    B znamená skupinu -CO2G, kde
    G představuje rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený alkenylový zbytek se 2 až 18 atomy uhlíku, včetně jejich fyziologicky účinných solí, s výjimkou (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
  6. 6. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, ve kterých symboly R1, R2 a R3 představují atomy vodíku, • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· • · · ·· znamená skupinu -CH2-, a znamená skupinu -CO2G, kde představuje rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku nebo rozvětvený nebo nerozvětvený alkenylový zbytek se 2 až 18 atomy uhlíku, včetně jejich fyziologicky účinných solí, s výjimkou (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
  7. 7. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 6, ve kterých symboly R1, R2 a R3 představují atomy vodíku,
    A znamená skupinu -CH2-, a
    B znamená skupinu -CO2G, kde představuje lineární alkylový zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku, včetně jejich fyziologicky účinných solí, s výjimkou (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
  8. 8. Způsob přípravy esteramidů 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 7, ve kterých A představuje skupinu -CH2-, ve které může být atom vodíku nahrazen methylovou skupinou, a B znamená skupinu CO2G, vyznačující se tím, že se il.) pyridin-2-karboxylové kyselina obecného vzorce II, ve kterém R5 představuje atom vodíku, podrobí reakci s aminoestery obecného vzorce III nebo jejich solemi za vzniku esteramidů obecného vzorce I, nebo že se
    Í2 . ) estery pyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce II, ve kterém R5 představuje nízkou alkylovou skupinu, tedy alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, za aminolytických podmínek převedou na esteramidy obecného vzorce I, h2n-a-co2g
    III
    11.)
    Í2.) nebo že se ii) sloučeniny obecného vzorce
    IV esterifikují alkoholem
    GOH
  9. 9. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 včetně (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny k inhibici prolyl-4-hydroxylasy in vivo.
  10. 10. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 včetně (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny k inhibici biosyntézy kolagenu.
  11. 11. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny »·*·········· • ♦ · · «· « I · ·· • · · · · · ·♦ • · 9 · · ······
    2γί ··· · · 9· / ·· ···· · · · ····99 9 obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 včetně (glycylethylester) amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny k zabránění nebo snížení ukládání vazivové tkáně, tedy kolagenů, v nemocných lidských orgánech, tedy fibrosy.
  12. 12. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 včetně (glycylethylester) amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny k použití při fibrotických onemocněních.
  13. 13. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 12 včetně (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny k použití při fibrotických onemocněních plic, jater, ledvin, srdce, očí a kůže, a při arteriosklerose.
  14. 14. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 12 a 13 včetně (glycylethylester) amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny pro použití podle nároků 12 a 13, kdy se aplikace provádí místně nebo/a systémově.
  15. 15. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 14 včetně (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny k místnímu použití k zabránění nebo snížení zajizvení po chirurgických zákrocích na lidském těle.
  16. 16. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 9 až 14 včetně (glycylethylester) amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny k místnímu použití při zvýšené tvorbě vazivové tkáně, tedy fibrose, v kůži.
  17. 17. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny •9 9999 obecného vzorce I podle nároků 9 až 14 včetně (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny k místnímu inhalačnímu použití při zvýšené tvorbě vazivové tkáně, tedy fibrose, v plicích.
  18. 18. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 9 až 14 včetně (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny k místnímu použití při zvýšené tvorbě vazivové tkáně, tedy fibrose, v očích.
  19. 19. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 9 až 14 včetně (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny k místnímu použití v oku k pooperačnímu léčení glaukomu.
  20. 20. Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 9 až 14 včetně (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny k místnímu použití při zářením indukované nebo chemoterapií indukované fibrose, zejména fibrose plic.
  21. 21. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje jeden nebo více esteramidů 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 včetně (glycylethylester)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
CZ973832A 1996-12-04 1997-12-02 Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje CZ383297A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19650215A DE19650215A1 (de) 1996-12-04 1996-12-04 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ383297A3 true CZ383297A3 (cs) 1998-06-17

Family

ID=7813570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973832A CZ383297A3 (cs) 1996-12-04 1997-12-02 Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6020350A (cs)
EP (1) EP0846685B1 (cs)
JP (1) JPH10168062A (cs)
KR (1) KR19980063725A (cs)
CN (1) CN1184104A (cs)
AR (1) AR010328A1 (cs)
AT (1) ATE214371T1 (cs)
AU (1) AU743750B2 (cs)
BR (1) BR9706129A (cs)
CA (1) CA2223366A1 (cs)
CZ (1) CZ383297A3 (cs)
DE (2) DE19650215A1 (cs)
HU (1) HUP9702345A2 (cs)
NO (1) NO309717B1 (cs)
NZ (1) NZ329299A (cs)
PL (1) PL323517A1 (cs)
SG (1) SG65705A1 (cs)
TR (1) TR199701490A2 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000015616A1 (en) 1998-09-16 2000-03-23 Dow Agrosciences Llc 2-methoxyimino-2-(pyridinyloxymethyl)phenyl acetamides with (derivatised) hydroxyalkyl derivatives on the pyridine ring
WO2001005769A2 (en) 1999-07-20 2001-01-25 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
CN102552263A (zh) 2001-12-06 2012-07-11 法布罗根股份有限公司 提高内源性红细胞生成素(epo)的方法
US8318703B2 (en) 2001-12-06 2012-11-27 Fibrogen, Inc. Methods for improving kidney function
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US8614204B2 (en) * 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
ATE470439T1 (de) 2005-06-15 2010-06-15 Fibrogen Inc Verwendung von hif 1alfa modulatoren zur behandlung von krebs
WO2007101204A1 (en) * 2006-02-27 2007-09-07 Alcon Research, Ltd. Method of treating glaucoma
US7745461B1 (en) 2006-02-27 2010-06-29 Alcon Research, Ltd. Method of treating dry eye disorders
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
ES2619522T3 (es) * 2006-03-30 2017-06-26 Lg Electronics, Inc. Un método y un aparato para descodificar/codificar una señal de video multivisión
MX2009000286A (es) * 2006-06-26 2009-03-20 Procter & Gamble Inhibidores de prolil hidroxilasa y metodos de uso.
WO2009002533A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inflammatory bowel disease therapies
KR20140095105A (ko) * 2009-11-06 2014-07-31 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 대장염 치료용 조성물 및 방법
RU2602498C2 (ru) 2011-06-06 2016-11-20 Акебиа Терапеутикс Инк. Соединения и композиции для стабилизации индуцируемого гипоксией фактора-2 альфа как способ лечения рака
NO2686520T3 (cs) 2011-06-06 2018-03-17
HUE066123T2 (hu) 2013-06-13 2024-07-28 Akebia Therapeutics Inc Készítmények és módszerek anémia kezelésére
TW201946625A (zh) 2013-11-15 2019-12-16 美商阿克比治療有限公司 {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途
CA2937349A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
CN107427503A (zh) 2015-01-23 2017-12-01 阿克比治疗有限公司 2‑(5‑(3‑氟苯基)‑3‑羟基吡啶甲酰胺)乙酸的固体形式、其组合物及用途
CN106146395B (zh) * 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
US11324734B2 (en) 2015-04-01 2022-05-10 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating anemia
EP3305293A4 (en) * 2015-05-28 2019-01-16 Japan Tobacco Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEPHROPATHIA DIABETICA
JP7440989B2 (ja) 2018-05-09 2024-02-29 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッド ２－［５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシピリジン－２－カルボニル］アミノ］酢酸を調製するための方法
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
IT201900021960A1 (it) * 2019-11-22 2021-05-22 Isagro Spa Composti ad attività fungicida, loro composizioni agronomiche e relativo metodo di preparazione
CN112979541B (zh) * 2019-12-17 2022-11-11 浙江大学 一种基于n-(3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸的抗肿瘤药物增敏剂及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
TW406076B (en) * 1993-12-30 2000-09-21 Hoechst Ag Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9702345A2 (hu) 2002-11-28
NZ329299A (en) 1998-11-25
JPH10168062A (ja) 1998-06-23
EP0846685A1 (de) 1998-06-10
EP0846685B1 (de) 2002-03-13
NO975513D0 (no) 1997-12-01
MX9709438A (es) 1998-06-30
AR010328A1 (es) 2000-06-07
DE59706602D1 (de) 2002-04-18
HU9702345D0 (en) 1998-03-02
NO309717B1 (no) 2001-03-19
ATE214371T1 (de) 2002-03-15
PL323517A1 (en) 1998-06-08
CA2223366A1 (en) 1998-06-04
AU743750B2 (en) 2002-02-07
CN1184104A (zh) 1998-06-10
NO975513L (no) 1998-06-05
BR9706129A (pt) 1999-05-18
TR199701490A2 (xx) 1998-06-22
DE19650215A1 (de) 1998-06-10
US6020350A (en) 2000-02-01
SG65705A1 (en) 1999-06-22
AU4679297A (en) 1998-06-11
KR19980063725A (ko) 1998-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ383297A3 (cs) Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje
CA2251647C (en) Substituted isoquinoline-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO1997041103A1 (de) 3-alkoxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
RU2129545C1 (ru) Амиды сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, способы их получения и фармацевтическая композиция
EP0650960B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0661269B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PL180042B1 (en) Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds
CZ289536B6 (cs) Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy
CZ458390A3 (en) Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon
US5274098A (en) Amidinophenylalanine derivatives, process for their preparation, their use and compositions containing them
US4968670A (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives, a process for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds
RU2168493C2 (ru) Производные l-аргинина, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей no-синтазу активностью
HUP9903414A2 (en) 3-alkoxypyridine-2-carboxylic acid amide esters,their preparation and their use as drugs
MXPA97009438A (es) Ester-amidas de acido 3-hidroxi-piridina-2-carboxilico, su preparacion y su utilizacion como medicamentos
HK1008851A (en) 3-hydroxypyridine-2-carboxamidoesters, their preparation and their use as pharmaceuticals
JPS6132310B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic