CZ389991A3

CZ389991A3 - Novel tetraoxo compounds

Info

Publication number: CZ389991A3
Application number: CS913899A
Authority: CZ
Inventors: Uwe Dr Schon; Wolfgang Dr Kehrbach; Werner Dr Benson; Andreas Dr Fuchs; Michael Dr Ruhland
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1985-08-21
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 1993-02-17
Also published as: EP0212551B1; IE59381B1; IL79785A0; FI863150A7; JPH07267953A; FI82048B; NO164901C; PH25352A; JPH0739416B2; ES8801272A1; NZ217276A; NO863346L; ZA866243B; ATE57702T1; JPS6296489A; NO863346D0; PT83142B; ES8801271A1; AU6161986A; JP2525560B2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových tetraoxosloučenin, způsobu jejich výroby, léčiv obsahujících uvedené tetraoxosloučeniny a jejich farmaceuticky použitelné soli s kyselinami a způsobu^ýroby takovýchto léčiv. 0 farmakologic_z Á , kých účincích sloučenin nového strukturního typu dosud není nic známo.

Dosavadní stav techniky

Základní struktura tetraoxosloučenin podle předloženého vynálezu,'totiž 2,4₅6>8-tetraoxo-3,7-d.iazabicyklo-/3,3»l/-nonan, jakož i jeho deriváty, substituované v’poloze 3,7 a/nebo 9 alkylovou skupinou nebo fenylovou skupinou nebo v poloze 9 alkylenovou-skupinou, jsou již známé. V této problematice je možno odkázat na publikace HÍJrlein, Eur. J. Med. Chem. 1977? 301-305 ; HÍJrlein a kol., Chem. Ber. 110 /1977/, 3894 a dále ; McElvain a kol., J. Amer. Chem. Soc /1958/ 80, 3915 a dále ; DE-OS'26 58 558 a DE-OS 32 34 697 .

Podstata vynálezu

Úkolem předloženého vynálezu je nalezení nových tetraoxosloučenin s výhodnými farmakologickými účinky.

Úkolem předloženého vynálezu je dále nalezení nových tetraoxosloučenin, které by představovaly cenné

- 2 meziprodukty pro výrobu farmakologicky účinných nových tetraoxosloučenin.

Uvedený úkol byl podle předloženého vynálezu vyřešen syntesou nových tetraoxosloučenin obecného vzorce I

ve kterém značí.

R¹ alkylovou nebo álkenylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou fenylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy ,

R² a R^ nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy nebo fenylovou-skupinu, nebo společné alkylenovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a

W skupinu » přičemž n značí Číslo 2 až 10 a Q značí a/ odštěpítelnou skupinu Σ ze skupiny zahrnující halogen, tosylátovou skupinu, mesylátovou skupinu, sulfátovou skupinu a fosfátovou skupinu /to znamená W = -/Ofy//sloučeniny obecného vzorce Ia_7/ , nebo b/ skupinu Z-R^ ' , ve které značí Z 1-piperazinylovou skupinu a R^ vodíkový atom v poloze 4 /to.znamená W = /sloučeniny obecného vzorce Ib/_7 , nebo c/ skupinu Z-R^- , ve které značí Z 1-pipe' Λ £ razinylovou skupinu a R + skupinu R v poloze 4 , přičemž tato značí fenylovou skupinu, fenylovou skupinu monosubstituovanou substituenty ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu Sjá 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, atom halogenu, 'nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu a trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu disubstituovanou substituenty ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, me.thylendioxyskupinu a ethylendioxyskupinu nebo N-heteroarylovou skupinu, vybranou ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu,. 2-pyrimidylovou skupinu a ’ 2-pyrazinylovou skupinu, popřípadě mono substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy /to znamená W = -CHg-Z-R^ /sloučeniny obecného vzorce Ie/_7 , jakož i jejich solí a addičních soli s kyselinami.

Substituent, R^ obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 7 uhlíkových atomů.

- 4 Pokud, substituent R^ značí alkylovou skupinu, přichází v úvahu jak rozvětvená, tak také nerozvětve- | ná alkylová skupina. Jako nerozvětvené alkylové skupí- | ny je možno jmenovat methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu nebo n-heptylovou skupinu, jako rozvětvené alkylové skupiny isopropylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu /2-methylpropylovou skupinu/, 3-methylbu- j tylovou skupinu, 2,2-dimethylpropylovou skupinu, 2-me- i thylpentylovou skupinu a 3,3-dimethylbutylovou skupinu.

Pokud substituent R^ značí alkenylovou skupinu, potom přichází rovněž v úvahu jak růzvětvená, tak také nerozvětvená, výhodně však nerozvětvená alkenylová J skupina. Nerozvětvená alkenylové skupiny jsou allylová j skupina /2-propenylová skupina/, 2-butenylová skupina,

3-butenyldvá skupina, 2-pentenylová skupina, 3-penteny- lová skupina, 4-pentenýlová skupina, rozvětvené alkenylové skupiny jsou například 2-methyl-2-propenylová skupina . ' .

. y další variantě může substituent R také obsahovat fenylový zbytek nebo cykloalkylový zbytek. Při tom obsahuje cykloalkylový zbytek 3 až 6 uhlíkových · atomů. Cykloalkylový zbytek nebo fenylový zbytek jsou s příslušným dusíkovým atomem spojeny přes alkylenový řetězec s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 3 uhlíkovými atomy. Příklady pro takovéto zbytky jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina, které jsou výhodně vázány s příslušným dusíkovým atomem přes methylenovou skupinu.

^ς Pokud značí substituenty Rg a Ry při výhodné variantě alkylovou skupinu, obzvláště nerozvetvenou alkylovou skupinu, tak platí odpovídajícím způsobem údaje uvedené pro substituent R~ . Substituenty R^ a R^ obsahují 1 až 7 uhlíkových atomů, obzvláště 1 až 4 uhlíkové atomy.

Substituenty R? ^a R-j mohou být principielně stejné nebo různé. Je výhodné, když tyto substituenty mají stejný význam.

Jako příklady pro substituenty R a R- je možno uvést methylovou skupinu a pro substituent R^ n-butylovou skupinu.

z z - 2 3

Zvláštní případ pro R = fr je, že substituenty R a R^ společně tvoří alkylenový řetězec -/ΟΗ^/β- » přičemž zde n značí číslo 3 až , obzvláště 3 . až ' 5 . _

Jedna podskupina sloučenin obecného vzorce I je vyznačená tím, že substituent .W značí skupinu /CH₂/_n-Q , přičemž' Q = X .

Tato skupina sloučenin představuje cenné meziprodukty pro výrobu farmakologický účinných tetraoxosloučenin.

Když se pro zjednodušení následující tetraoxozbytek

0

0 .--6označí Τ , to znamená, že pro vozrec I platí všeobee-» ná forma T-W , potom' má uvedená podskupina sloučenin obecný vzorec la

nebo ^T-/CH₂/_n-X /la/ .

Koeficient n pro alkylenový řetězec má hodnotu 2 až 10 , obzvláště 2 až 6 .

Substituent X představuje odštěpitelnou reaktivní skupinu, obzvláště pomocí aminu odštěpitelnou skupinu. -Obzvláště značí X atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu, nebo tosylátovou skupinu, mesylátovou skupinu, sulfátovou skupinu nebo fosfátovou skupinu.

Další podskupinou sloučenin jsou takové, ve kterých substituent W značí skupinu ' /CHg-Z-H , tedy sloučeniny typu Ib

Ή nebo T-/CH₂/_n-ZH /Ib/ .

Se zřetelem na T a údaje ve stejném smyslu ; Z. má

Také tyto sloučeniny n platí výše uvedené výše uvedený význam.

Ib jsou cennými meziprodukty pro výrobu farmakologicky účinných tetraoxoslou cenin.

Další podskupinou předmětných sloučenin jsou takové, ve kterých substituent W značí skupinu /CH_o/„-Z-R^ , přičemž má výše uvedený význam pro

R* .kromě vodíkového atomu. Tyto sloučeniny tedy odpoví dají obecnému vzorci lc

nebo T-/CH₂/_n-Z-R⁴ /lc/ .

. Tyto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti.

- 8 6

V obecném vzorci' Ic mají Τ , η , Z a R výše uvedený význam, přičemž R& značí fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu,' N-heteroarylovou skupinu nebo substituovanou N-heteroarylovou skupinu, přičemž N-heteroaryl je zvolený ze skupiny zahrnující

2- pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrimidylovou skupinu nebo 2-pyrazinylovou skupinu.

Jako nrauiEsubstituovaná fenylová skupina, přichází pro R^ v úvahu obzvláště monosubstituovaná. Jako substituenty při tom přicházejí v úvahu obzvláště alkylová skupina, výhodně 2-alkylová skupina, jako je 2-me- j thylová skupina a 2-ethylová skupina, nebo 3-alkylová skupina, jako je 3-methylová skupina a 3-ethylová skupina, nebo 4-alkylová skupina, jako je 4-methylová skupina a 4-ethylová skupina, nebo alkoxylová skupina, výhodně 2-alkoxy lová skupina, jako je 2-methoxyskUpina a 2-ethoxy skupina,. nebo atom halogenu, výhodně 2-halo- , gen, jako je 2-chlor a 2-fluor, nebo 3-halogen, jako je

3- chlor, nebo 4-halo gen, jako je 4-chlor a 4-fluor, nebo hydroxyskupina, výhodně 2-hydroxyskupina, nebo nitroskupina, výhodně 2-nitroskupina, nebo kyanoskupina, výhodně 2-kyanoskupina, nebo trifluormethylová skupina, výhodně 3-trifluormethylová skupina.

Jako disubstituovanou fenylovou.skupinu je možno obzvláště jmenovat 2'j6-dialkylfenylovou skupinu, obzvláště 2,6-dimethylfenylovou skupinu, 2,6-diethylfenylovou skupinu nebo 3»4-dihydroxyfenylovou skupinu , 3,4-dialkoxyfenylovou skupinu, 3,4-methylendioxyfenylovou skupinu, 3»4-ethylendioxyfenyIovou skupinu a

3-trifluor-4-halogenfenylovou skupinu, obzvláště 3-trifluor-4-chlorf eny lovou skupinu.

V případě substituované N-heteroarylové skupiny přichází v úvahu obzvláště monosubstituce. Například

- 9 pro 2-pyridylovou skupinu přichází v úvahu alkylová skupina, výhodně 5-alkylová skupina, jako je 5-methylová skupina nebo 5-ethylová skupina, dále 4-alkylová skupina, jako je 4-methylová skupina a 4-ethylová skupina,

- nebo nitroskupina, výhodně 5-nitroskupina, nebo halogen, výhodně 5-halogen, jako je 5-chlor, nebo alkoxyskupina, výhodně 6-alkoxyskupina, jako je 6-methoxyskupina nebo 6-ethoxyskupina.

Obzvláště výhodné sloučeniny z této skupiny s obecným vzorcem Ic jsou sloučeniny s následujícími kombinacemi substiťuentů.

R¹ . ^x	R² a R³	R⁴
alkyl, popřípadě substituovaný cyklo alkylem	a/alkyl b/alkylen c/aryl	popřípadě substituovaný fenyl
/fenyl/-alkyl	a/alkyl b/alkylen c/aryl	popřípadě substituovaný fenyl
alkenyl'	a/alkyl b/alkylen c/aryl	popřípadě substituovaný . fenyl'
alkyl, popřípadě substituovaný cykloalkylem	a/alkyl b/alkylen c/aryl	popřípadě substituovaný - 2- nebo 4-pyridyl
/fenyl/-alkyl	a/alkyl b/alkylen c/aryl	popřípadě substituovaný 2- nebo 4-pyridyl

R¹	R² a R³	R⁴
alkenyl	a/alkyl	popřípadě
	b/alkylen	substituovaný
	c/aryl	2- nebo 4-pyridyl
alkyl, popřípadě	a/alkyl	popřípadě
substituovaný	b/ alkylen	substituovaný
cykloalkylem	c/aryl	2-pyrimidyl nebo
-		2-pyrazinyl ₍
/fenyl/-alkyl	a/alkyl	popřípadě
	b/alkylen	substituovaný
	c/aryl	2-pyrimidyl nebo
·-.'·· 'i		2-pyrazinyl :
alkenyl	a/alkyl	; popřípadě
	b/alkylěn	substituovaný
	c/aryl	2-pyrimidyl nebo
λ		2-pyrazinyl

Stejné výhodné kombinace substituentů pro R¹ /jakož i R² a R³ platí pro sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib .

Předložený vynález zahrnuje také soli a addiční..soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I .

Pojem soli při tom značí pravé soli například sloučenin typu Ib obzvláště se sodíkem.nebo lithiem, nebo soli, které se tvoří se substituenty na aromátech, schopnými tvorby solí,- jako jsou například fenolátové soli.

Addiční soli s kyselinami se získají o sobě známou reakcí basických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Obzvláště výhodné jsou addiční soli sloučenin typu Ic s farmaceuticky vhodnými kyselinami.

Jako farmaceuticky vhodné a použitelné addiční soli s kyselinami je možno například uvést ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné soli anorganických nebo organických kyselin, jako je například hydrochlorid , hydrobromid , hydrojodid , fosfát , nitrát sulfát , perchlorát , acetát , citrát-, glukonát , benzoát , pro. pionát . butyrát , sulfosalicylát , maleinát., laurát fumarát , sukcinát ,, oxalát , tartát , stearát , tosylát^. /p- toluensulfonát/ , - 2-hydroxy-3-naf toát , 3-hydroxy-'2-naftoát , mesylát /methaňsulfonát/ nebo naftalensul- fonát. ' .,/ _>

: Předložený vynález; se také týká léčiv, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce Ic nebo její. farmaceuticky použitelnou addiční. sůl s kyselinou, j akož i způsobu, výroby takovýchto lé čiv. Při·tomto způsobu se uvedené sloučeniny smísí s inertními, farmaceuticky vhodnými nosnými látkami a o sobě známým způsobem se převedou na galenické přípravky. Jako takovéto přípravky je možno uvést například tablety, dražé, kapsle, ' prášky, granuláty, vodné a olejové suspense,' emulse, sirupy nebo roztoky pro orální aplikaci, čípky pro rektální aplikaci nebo injikovatelné suspense nebo roztoky pro parenterální aplikaci. ‘ '

,. A .Dále se vynález týká způsobu výroby tetrao^osloučenin Obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, ·že se meziproduktová sloučenina obecného vzorce

Ia , Ib nebo Id /W. = H/ nechá reagovat za vhodných .a':Pc

reakčních podmínek se sloučeninou obecného vzorce II

Y - R/11/, pricemz Y a R^ mají následující významy :

a/ pokud W = H ./sloučenina Id/ , jsou

- al/ Y = reaktivní odštěpitelná skupina X a

R^ = /CHg/^Q. nebo a2/ pro případ, že n = 4 ,

' ' R⁵ = R⁶ , přičemž substituent R^ má význam Ř⁴ kromě vodíkového atomu, nebo j ' b/ - . pokud -W = /CH₂/_n-X /sloučenina la/, jsou

Y = H a / R^ = Z-R⁴ nebo ' :

c/ . pokud W = /CH₂/_n-ZH /sloučenina Ib/,· jsou

Y = nukleofilní odštěpitelná reaktivní skupina V , výhodně fluor, chlor nebo b±om a __ R^ = aktivovaný fenyl nebo popřípadě substituovaný N-heteroaryl , přičemž X , Q , R⁴ , n a Z mají výše uvedený význam.

^f . Výše uvedené všeobecné formy provedení variant způsobu a/ b/ a c/ představují jednotný způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , ve kterém. W značí zbytek' /CH₉/ -Q , jak je výše popsáno, který se 13 vyznačuje tím, že se sloučenina, obecného vzorce T-H /Id , la nebo Id/ nechá reagovat s vhodným meziproduktem vzorce II v rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní.

Sloučeniny typu T-H /Id/ , použité jako výchozí sloučeniny, jsou zčásti z již uvedené literatury známé, popřípadě, pokud jsou nové, mohou se vyrobit analogicky jako při známých způsobech. Rovněž tak jsou sta-, vební části typu II již známé, popřípadě se mohou syntetisovat lehce za použití známých metod.

Způsoby ' b/ a c/ se obyčejně provádějí za reakčních podmínek, které, se používají při výrobě terciárních aminů alkylací sekundárních aminů. Tak se získají sloučeniny, obecného vzorce I tak, že se nechají reagovat vhodné meziprodukty T-H /Id/ , /la/ nebo /Ib/ se sloučeninou obecného vzorce II v inertním reakčním mediu při teplotách v rozmezí asi 20 až- asi 200 °C •zá přítomnosti base, .která je použitelná jako činidlo'vázající kyseliny. Použitelné/Anorganické a organické base, vázající kyseliny, jsou terč. aminy, výhodně triethylamin, uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, nebo hydridy alkalických kovů 'nebo kovů alkalických zemin, přičemž obzvláště výhodný je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný. Označení 'inertní reakční medium se týká každého prótiského nebo aprotického rozpouštědla nebo zřeďovacího prostředku, který v žádném podstatném·stupni nevstupuje do reakce. V této souvislosti je dimethylformamid obzvláště výhodné rozpouštědlo^ přičemž reakce se vhodně provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem.

. > Při variantě c/ se,jak bylo výše popsáno, nechá reagovat sloučěnina typu /Ib/ se sloučeninou

typu /11/ . Jako sloučeniny typu /11/ se při této variantě rozumí substituované aromatické sloučeniny, které jako částečný znak Y mají odštěpitelnou, obzvláště nukleofilně odštěpitelnou reaktivní skupinu V . Výhodné reaktivní skupiny jsou halogeny, jako je fluor, chlor nebo brom. Částečný znak R⁹ je v této variantě aktivovaný fenyl nebo substituovaný N-heteroaryl. Aktivovaná fenylová skupina je fenylová skupina, která je v ortho .a/nebo para poloze substituována elektrony přitahujícími skupinami. .

Uspokojivých výtěžků sloučenin podle předloženého vynálezu še dosáhne při reakčních dobách v-rozmezí asi 2 až 24 hodin. Produkty obecného vzorce I • se dají-získat pomocí krystalisačních postupů ze standardních roztoků, jako- jsou roztoky v acetonitrilu, isopropylalkoholu, methylalkoholu, ethylalkoholu a podobně, .nebo pomocí jiných dosud známých způsobů, jako je například chromatografie na. silikagelu nebo na oxidu hlinitém ’ za použití směsí ethylesteru kyseliny octové,, hexanu nebo 'alkoholů, jako je methylalkohol nebo ethylalkohol, ja- ko elučních činidel.

Ve variantě a/ se sůl, výhodně sůl s alkalickým kovem imidu obecného vzorce -Id , alkýluje. Pro provádění této reakce se-používají obvyklé laboratorní postupy, jaké se používají například pro alkylaci při Ga• brielově syntese. V předloženém případě se.-účastníci reakce smísí v inertním reakčním mediu při teplote v rozmezí 50 až 200 °C . - Obzvláště výhodná rozpouštědla . pro provádění této reakce jsou toluen, xylen a/nebo dime thylf ormamid, mohou se ale také použít jiná rozpouštědla, která negativně neovlivňují průběh reákce nebo účastníky reakce. Jsou zde vhodná také rozpouštědla, jako je % dioxan, beazen, aceton, acetonitril, n-,butanol a. podobně. . - 15 Všeobecně se soli s alkalickými kovy sloučenin obecného vzorce Id vyrobí tak, že se odpovídající látka poskytující imid nechá, ve vhodném rozpouštědle reagovat s anhydridem alkalického kovu, jako je například hydrid sodný, alkoholátem.alkalického kovu, jako je například natriumethoxid, amidem alkalického kovu, jako je například amid sodný, alkalickým hydroxidem, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo uhličitanem alkalického kovu, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný. Není nutné vyrábět předem separátně soli alkalických kovů obecného vzorce IV , mohou se také vyrobit in šitu.

V další formě provedení varianty a/ se vhodné meziprodukty , T-H /Id/ , /Ia/ nebo Ib/ nechají reagovat se ..sloučeninou óbeónéhó vzorce II. v inertním reakčním raeditC při teplotách v rozmezí asi 20 až asi 200 °C zapřítomnosti base,která je použitelná jako činidlo.vázající kyseliny. _Jako použitelné organické .base vázající kyseliny jé- možné uvést terč.-aminy, výhodně triethylamin.

Při variantě 'al/ se jako alkylační činidlo . použije odpovídající sloučenina typu /11/ . Ve variantě. a2/ tohoto.způsobu se pro případ, že. n = A » se jako alkylační použije v poloze 8 odpovídajícím způsobem substituovaná sůl 8-aza-5-&zoniaspiro/4,5/dekanu , tedy sloučenina s kationtem struktury · . ·

ΥΓΛ

H 'H-Z \ / u které jako aniont přichází v úvahu běžný zbytek soli, obzvláště bromid.

Sloučeniny-obecného vzorce lc a jejich .farmakologie ky akceptovatelné addiční soli s kyselinami mají zajímavé farmakologické vlastnosti, obzvláště jsou ZNS-účinné a působí výhodným vlivem na společenské reakce. Vyznačují se dobrým profilem účinku s anxiolytickými, antipsychotickými a antidepresivními účinnými komponentami a nízkou toxicitou. ZNS-účinné vlastnosti uvedených- látek se mohou dokázat farmakologickými standardními testy na zvířatech.

V následujícím jsou. popsány farmakologické zkušební metody. V následujících tabulkách výsledků testů se týkají čísla, uváděná pro sloučeniny obecného vzorce lc , dále uvedených příkladů.

l.< . - ' Stanovení minimální toxické dávky • . _K ^am-oííB) myší» o hmotnosti 20 až 25 g se per-os a i.p. aplikuje maximální dávka 300 mg/kg testované látky. Zvířata se po dobu 3 hodin pečlivě sledují na symptomy toxicity. V časovém úseku 24 hodin po aplikaci se dodatečně registrují všechny symptomy a případy úmrtí. 'Když nas’tane smrt nebo x±± se pozorují silné toxické symptomy, aplikuj® ,se dalším myším postupně nižší dávky, dokud se nevyskytují již žádné toxické symptomy. . Nejnižší dávka, která vyvolá smrt nebo silné toxické symptomy, se uvádí jako minimální toxická dávka.

< V následující tabulce jsou uvedeny minimální toxické dáyky v mg/kg u myší, aplikované p.o. a i.p.

T a b.u 1 k a - minimální toxická dávka u myší v mg/kg

sloučenina	p.o.	i.p.
3135 ,	>300	>300
3143	>300	>300
3107	>300	200
3110	>300	>300

Zkouška na antipsychotické vlastnosti .'···. Pro důkaz antipsychotických vlastností se '-pro antipsychotiká typický inhibiční účinek látek zkouší na vyvarovacích reakcích /kondiciováných/ /= conditioneď avoidanče response = CAR/ u krys.

y

CAR-test se provádí v pokusném uspořádání podle Capaldiho a kol. . /R. D. Myers, Methods in Psychobiology, Academie Press, London, New York, str. 71 - 74/. Použijí se ,plně automatické jednosměrné kondicionační klece, které jsou rozdělené na dvě komory, spojené navzájem průchodem, jejichž dno je tvořeno ocelovou mřížkou, přes kterou je možno v první komoře vytvářet -elektrická podráždění. Zvířata mohou, aby se zbavila elektrického dráždění, přejít z této první komory /startovací komora/ do druhé komory -/bezpečné/. Na stropě klecí se nachází lampa a reproduktor, který vydává bzučivý ton.

V průběhu pokusu se zvířata dají do startova- 18 cí komory a současně se zapojí lampa a reproduktor jako výstražný signál /= kondiciovaný stimul/ . Pokud zvířata již na tento varovný signál přecházejí do bezpečnější druhé komory, jsou považována za CAR . Pokud zvířata nepřejdou během 5 s ďo bezpečné komory, zavede se do mřížky tvořící dno na dobu 15 s elektrický proud /= nekondiciovaný stimul/ . Pokud zvířata při tomto dráždění přejdou do bezpečné komory, hodnotí se toto jako zásiachranná reakce /= unoonditioned escape response = UER/. Jakmile se. zvířata přesunou do bezpečné komory, vyřadí se oba stimulyx automaticky.

/ Pro uvedený pokus se používají pouze samice krys o tělesné hmotnosti 140 až 210 g , které byly v tréningu v předchozích dnech, zahrnujícím 20 proběhnutých pokusů, naučeny reagovat vždy již při zapnutí svět-* la a reproduktoru, tedy. vykazují kondiciovanou vyvarovací reakci /CAR/ ► Vždy skupinám po 4 zvířatech se aplikuje dávka testované látky a zvířata sě patnáctkrát podrobí pokusné situaci s pauzami - 1,5 až 4 minuty. Vyhodnocuje se střední hodnota posledních deseti pokusů.

Jednu hodinu před počátkem pokusu se zvířatům aplikuje testovaná látka per os, suspendovaná v 10 ml/kg 2% roztoku tylosy. Kontrolní skupina obdrží pouze odpovídající .množství tylosového roztoku. Stanoví se dávka v /umol/mg , která vede k. 50% potlačení CAR , tedy k 50% avmidance-blokádě /= Εϋ^θΑΒ/ . Dále se stanoví dávka, která vede k 50%' potlačení UER , tedy k 50% potlačení záchranné reakce /= ED^qEB/ . Výsledky jsou uvedeny v. následující tabulce.

T a b u 1 k a

Antipsychotický účinek

sloučenina č.	ED^AB 50 /umo1/kg	BDcnBB 50 /umol/kg
3107	27	70
3110	50	200
3150	57	*215 /215 « 43% EB/

Sloučeniny vykazují dobrý poměr AB ku EB .

3·

Zkouška.na antidepresivní vlastnosti . Antodepresivní vlastnosti byly ukázány důka- . zem pro antidépresiva typické schopnosti sloučenin, zesilovat účinek..podprahových dávek 5-hydroxytryptofanu /5-HTP/. K tomu se v modifikaci methody, popsané Cornem a kol. /Br. J. Pharmacol. 20, 10.6-120/ , stanovuje 'schopnost lájfcék vytvářet u myší, zpracovaných podprahovými dávkami 5-HTP , za spolupůsobení s 5-HTP syndrom třesení hlavy. ' .

. Použijí se samčí NMRI-myši o tělesné hmotnosti 20 až 30 g . 60 minut před podáním testované, látky sé zvířatům injikuje i.p. 25 mg/kg MAO-inhibitoru Pargylinu, rozpuštěného v objemu 10 ml/kg 2% roztoku tylosy. Použijí se skupiny 20 zvířat na jednu dávku testované substance. Testovaná látka se zvířatům aplikuje suspendovaná v objemu Kl· ml/kg 2% roztoku tylosy per os . 30 minut později se zvířatům aplikuje· z

50 mg/kg 5-HTP , rozpuštěného v 10 ml/kg 2% roztoku tylosy i.p. a zvířata se dají jednotlivě do klecí. Kontrolní skupina dostane pouze pargylinovou injekci, injekci 5-HTP a p.o. roztok tylosy. 60 minut po podání testované látky /30 minut po injekci 5-HT?/ se zvířata.po dobu 20 sekund pozorují a zjištuje se, zda nastal syndrom třesení hlavy.

Jako hodnota ED se stanoví taková dávka v /umol/kg , při které se počet zvířat se syndromem třesení hlavy zvýší o 50 % ve srovnaná s kontrolní .skupinou. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce

T a b u 1 k a '

Antidepresivní účinek ve spolupůsobení s 5-HTP vyvolaného. syndromu třesení hlavy

	sloučenina č. ',¹'·’'. -··/'. ·. . .> . >· h : i	L ýUmol/kg p.o.
	·: ?.·. .3135	72-
11-	' 3142	74 . ”
		'· ' r'·’
	3143	130 <

4. Zkouška na anxiolytické vlastnosti

Pro určení anxiolytické účinnosti se použije modifikace methody popsané Davidsonem a kol. /The Benzodiazépines, Raven Press New York, 1973, str.. 327 - 345/·

Při tom.se zkouší, jak dalece jsou látky schopné způsobit’ u krys změnu chování v konfliktních situacích. '

2£D K navození konfliktní situace se použije následující uspořádání pokusu. .Pokus se provádí v klecích podle Skinnera, které mají elektrifikovatelnou mřížkovou 31 L· . i podlahu a jsou opatřeny krysami ovladatelnou páčkou, automatickým podavačem potravy a dvěma různými zdroji světla. Pro test se použijí samicí- krysjř Wistar o tělesné hmotnosti 180 až 300 g . Pro přípravu absolvují zvířata tréning, při kterém se učí opatřit si potravu stlačením páčky, přičemž se navzájem střídají dvě fáze s různými podmínkami. Obě fáze se navzájem liší různým osvětlením. Během jedné fáze se odměna ve formě potravy obdrží v pevném poměru /fixed ratio/ po každém desátém stlačení páčky /= PR10/ , avšak současně s peletou potravy je provedeno potrestání krátkodobým zapojením elektrického proudu. Během druhé fáze se odměna ve formě potravy získá bez elektrického potrestání, avšak stlačování páčky, odměňované peletou potravy, je podstatně méně časté a pouze v kolísavých časových úsecích /průměr- _xný interval , 30 sekund = VI30/ . V průběhu jedné pokusné periody, trvající 47 minut,, se vystřídá 7 VI30-fází /vždy 300 sekund/ a 6 PRIO-fází /vždy 120 sekund/ .

Pro zkoušení testovaných látek absolvují zvířata ve 4 po sobě jdoucích dnech vždy ve stejnou dobu pokusný cyklus v-trvání 47 minut. V prvním, druhém a třetím dnu dostanou zvířata vždy 60 minut před začátkem pokusu per os 10 ml/kg 2% roztoku-tylosy. Čtvrtý den dostanou zvířata dávku testované látky v roztoku ťylosy. Pro každé zvíře se registruje počet stlačení páčky v trestané PRlffl-fázi .a v netrestané _ 7130-fáfei separátně pro každý den. Průměr z výsledků prvního až třetího dne se bere jako kontrolní, hodnota¹pro to které zvíře. S touto kontrolní hodnotou ;se srovnávají výsledky čtvrtého dne.

Hejnižší dávka, která způsobí signifikantní změnu počtu stlačení páčky jak pro beztrestnou fázi, tak í>ro fázi spojenou s trestem, se určuje jako minimální efektivní dávka /MED/ . Zvýšená aktivita během fáze spo· jene s trestem, spočívá na anxiolytickém účinku testované látky. Z výsledků, uvedených v následující tabulce, je patrné, že pro'sloučeniny je poměr MED^/MED^p výhodně nízký.

Tabulka

Změna chování krys v konfliktní situaci

sloučenina č.	yumol/kg p.o.	/umol/kg p.o.
3107 . , Λ	14,7	147 2
3110 >// 2.	• · 6',8 '	> 2i5 ; ' ·'' ··,·
3304	21,5. *-·- -.·	->215
Diazepam /srovn. látka/	31,6	46,4

Ha základě svých výše popsaných psycho-farmakologických účinků jsou vhodné sloučeniny obecného vzorce Ic a jejich farmakologicky akceptovatelné addiční soli s kyselinami jako psychofarmaka pro zpracování a profylaxi onemocnění a funkčních poruch centrálního né lávového systému. - .

X ***' - . ..·

Pomocí sloučenin /Ic/ podle předloženého vynálezu je. možno. ošetřovat savče /lidi a zvířata/ . K tomu se aplikuje ošetřovaným savcům syqtemicky terapeutic2 o

kžxxOTtžstxx-ky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ic nebo její farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou. Účinná dávka jev rozmezí asi 0,01 až 40 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž dávkování závisí na tom, jakých účinků se má dosáhnout, jaký typ aplikace se volí a jaké sloučeniny se použijí. Výhodné rozmezí dávkování je asi 0,5 až 1,5 mg/kg za den, přičemž aplikace se provádí v rozdělených dávkách. Pod systemickou aplikací se rozumí orální, rektální a parenterální /to zname' ná intramuskulární, intravenosní a subkutánní/ aplikace. ' Když se aplikuje sloučenina podle předloženého vynálezu orálně, potom je všeobecně potřebné podávat větší množství účinné látky, aby se dosáhlo stejného efektu,’jakého se dosáhne menším množstvím parenterálně aplikované látky. Sloučeniny podle předloženého.vynálezu se aplikují výhodně v takových koncentracích, které vyvolávají ' účinné efekty, bez toho, že by vyvolávaly při-tom škodlivé nebo nežádoucí vedlej ší účinky.

Příklady provedení vynálezu “7' , / . ' - _Λ . .. Následující příklady provedení blíže objasňují výrobu nových, sloučenin.

Příklad' 1

Varianta způsobu ' al/ : reakce sloučenin Id na sloučeniny Ia .

Varianta A/

Roztok 0,1 mol tetraoxosloučeniny vzorce Id , 0,1 mol 1,omega-dibromalkanu a 0,12 mol triethylaminu ve . 200 ml dime thylformamidu se nechá reagovat přes • ' , .. -7; --/7 . /' / / / , . '

7\·7, noc při teplotě místnosti. Sraženina, vzniklá během reakce se odfiltruje. Po oddestilování rozpouštědla se získaný zbytek vyjme do methylenchloridu a několikrát se promyje vodou. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, tento se odfiltruje a roztok se zahustí.

Uvedeným způsobem získaná olejovité kapalina se může přímo bez dalšího čištění použít k další reakci.

Varianta B/

Směs 0,1 mol tetraoxosloučeniny vzorce Id , 0,15 mol l,omega-dibromalkanu ~a 0,25 mol uhličitanu draselného ve 200 ml dimethylformamidu se zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Po odstranění rozpouštědla se získaný zbytek vyjme, pomocí vody a methylenchloridu. Po _? oddělení organické fáze -se vodná fáze ještě.dvakrát promyje methylenchloridem. . Spojené' organické extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého. Po odfiltro: -vání vysoušecího prostředku se’„získá -výše uvedený„olejovitý produkt vzorce Ia. ' ', ,

Podle tohoto předpisu byly například vyrobeny · sloučeniny, uvedené v tabulce _zl s výrobní variantou alA/ , popřípadě alB/ . .

Příklad 2

Varianta způsobu a2/ : reakce sloučenin Id na slouče' niny Ic .

- 0,1 mol tetraoxosloučeniny vzorce Id ,

0,1 mol 8-/aryl, popřípadě heteroaryl/-8-aza-5-azoniaspiro-/4,5/-dekanbromidu a0,12 mol uhličitanu sodného se zahřívá v 500 ml dimethylformamidu po dobu 24 hodin, pod zpětným chladičem. Po odstranenx rozpouštědla

se získaný zbytek vyjme ďo vody a zalkalisuje se pomocí 10% vodného hydroxidu sodného. Vodná fáze se potom několikrát extrahuje methylenchloridem. Po vysušení spojených organických extraktů pomocí bezvodého síranu hořeěnatého a odfiltrování vysoušecího prostředku se lehce tekavé podíly oddestilují.

Pokud je to nutné, může se pro další čištění provádět sloupcová chromatografie na silikagelu nebo oxidu hlinitém za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Pokud však vypadává požadovaná sloučenina v krystalické formě, potom stačí pro.další čištění jednodu* chý proces krystalisace.

Sloučeniny obecného vzorce, Id se dají reakcí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami převést na svo- ‘ je soli. ·/ ·' ' . < '· ' . . . , Po.ďle tohoto předpisu byly například ^vyrobený sloučeniny uvedené v tabulce 323S s výrobní variantou · ť::'/a2/'.. .·'X V .pz' Xf' · - · / / ;

Příklad 3 ..·

Varianta způsobu b/ : reakce sloučenin la na sloučeni' ny Ib - ’ ·.' ;

Směs 0,1 mol sloučeniny vzorce la , 1 mol bezvodého piperazinu a 0,125 mol triethylaminu se ve 200 ml dimethylformamidu nechá reagovat přes noc při teplotě místnosti. Vsázka se potom ve vakuu zahustí a zbytek se. rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. ' Organická fáze se oddělí a vysuší, načež se po odfiltrování vysou- .

. secího prostředku ve vakuu zahustí. Tímto způsobem získaná olejovité kapalina se potom rozpustí v ethylalkoholu a nechá Se reagovat s ethanolickým chlorovodíkem.·

- 26 Podle tohoto předpisu vyrobené sloučeniny jsou uvedené v tabulce 2 s výrobní variantou b/ .

Příklad 4

Varianta způsobu b/ : reakce sloučenin Ia . na sloučeniny Ic .

Varianta A/

Směs 0,1 mol sloučeniny vzorce Ia , 0,1 mol sloučeniny vzorce II a 0,125 mol triethylaminu se ve 200 ml dimethylformamidu nechá reagovat přes noc. Pokud se během reakce vytvoří sraženina, odfiltruje se.- - Čirý roztok se potom odpaří do sucha a získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se oddělí, dvakrát se promyje vodou a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Po odfiltrování vysoušecího prostředku se organický roztok zahustí.

. Pokud je to nutné, může se pro další čištění použít sloupcová chromatografie na silikagelu nebo na oxidu hlinitém za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Když vsak vypadává žádaná sloučenina vfkrystalické formě, postačuje pro další čištění jednoduchý rekrystalisační proces.

Varianta B/

Staěs 0,1 mol sloučeniny vzorce Ia , 0,1 mol sloučeniny vzorce .II a 0,25 mol uhličitanu drasel- . ného. se ve- 250 ml dimethylformamidu zahřívá přes noc pod zpětným chladičem.. Po odstranění rozpouštědla se získá- | ný zbytek rozdělí mezi vodu a methylenchlorid a dále se zpracuje postupem popsaným ve variantě . A/ .

Podle těchto předpisů byly například vyrobené. / sloučeniny uvedené v tabulce 3 s výrobní variantou bA/, popřípadě bB/ .

Příklad 5

Varianta způsobu al/ : reakce sloučeniny Id na slouče· ninu lc .

Směs 0,1 mol sloučeniny vzorce Id , 0,1 mol sloučeniny vzorce II a 0,12 mol uhličitanu sodného se ve 300 ml dimethylformamidu zahřívá po dobu 7 hodin pod zpětným chladičem.. Po odstranění rozpouštědla se získaný zbytek vyjme vodou a zalkalisuje se pomocí 10% vodného hydroxidu sodného. Vodná fáze se několikrát extrahuje methylenchloridem. Po vysušení spojených organických extraktů pomocí bezvodého síranu hořečnatého se lehce těkavé podíly oddestilují. · , ' ^z Jako zbytek získaná olej ovitá kapalina se rozpustí visopropylalkoholu a smísí se s kyselinou chlorovodíkovou, rozpuštěnou v isopropylalkoholu.

Podle tohoto předpisu byly vyrobeny například sloučeniny uvedené v tabulce 3 s výrobní variantou alC/ ·..' ·

Příklad 6

Varianta způsobu c/ : reakce sloučenin Ib na sloučeniny lc . .

Směs 0,05 mol sloučeniny Č. 2101 /base/ jako příkladné sloučeniny typu Ib , 0,05 mol 2-chlorpyrimidinu jako příkladné sloučeniny typu II a 0,1 mol uhličitani* draselného se zahřívá přes noc ve 200 ml acetonitrilu pod zpětným chladičem. Po odstranění rozpou' , / - . - v./, ; - 4-n 7/ , /. , , štědla se získaný zbytek rozdělí, mezi vodu' a methylenchlorid, organická fáze se oddělí a vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého. Po odfiltrování vysoušecího prostředku se organický roztok ve vakuu zahustí, získaná olejovitá kapalina se rozpustí v ethylalkoholu a smísí se s ethanolickou kyselinou -chlorovodíkovou. Isolovaná sůl /sloučenina č. 3304/ obsahuje 2,1 ekvivalentu kyseliny chlorovodíkové a taje v rozmezí 216 . až 218 °C .

Podle tohoto předpisu byly vyrobeny například . sloučeniny uvedené v tabulce 3 s výrobní variantou c/ .

P ří klad 7 - tablety

Složení í

účinná látka č. 3209	20 dílů
kukuřičný škrob	30 dílů
laktosa ' '	55 dílů
Kollidón® 25^R	5 dílů
stearát hořečnatý .	• 2 díly
hydrogenoyaný ricinový olej	1 díl
Celkem :	113 dílů '

Výrobní předpis : , lí činná látka se v mísiči. smísí s kukuřičným škrobem a s jemně práškoyitou laktosou. Získaná směs sě provlhčí 20% roztokem polyvinylpyrrolidonu /Xollidon .

firmy BASE/ v.isopropylalkoholu. Pokud je zapotře-

- 29 bí, přidá se ještě další isopropylalkohol. ‘ Vlhký granulát se protlačí přes' síto s velikostí ok 2 mm , usuší se na lískách při teplotě 40 °C a potom se protlačí přes síto s velikostí ok 1 mm /Prewitt-Maschine/ . Po smísení granulátu se stearátem hořečnatým a hydrogenováným ricinovým olejem se z této směsi vylisují tablety o hmotnosti 113 mg, takže každá tableta obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad '8 - kapsle

Složení

účinná látka c. 3209	20	dílů
kukuřičný škrob _v - . .	20	dílů
> lakťosa ·'·;···-.' .-.m	. 45	dílů' .
Kollidon 25^R ' ' ' '' - - ' '	3	díly
• stearát hořečnatý	. 1_;	,5 dílu
, z Aerosil 200^R	0, w	>5 dílů
Celkem :	90	dílů

Výrobní předpis :

- Účinná látka se v mísiči smísí s kukuřičným škrobem a jemně práškovitou laktosou. Získaná směs se provlhčí 20% roztokem’ polyvinylpyrrolidonu - /Kollidon 25/ v isopropylalkoholu a pokud je zapotřebí, přidá se ještě další isopropylalkohol. Vlhký granulát se protlačí .přes sí$o s velikostí ok 1,6 mm /Prewitt/ , usuší se na lískách při teplotě do 40 °C a potom se protlačí přes síto s velokostí ok 1 mm ,/Prewitt/ . Po smísení granulátu se stearátem hořečnatým a aerogelem kyseliny křemičité /Aerosil 200 firmy Degussa/ se plní pomocí automatického kapslovacího stroje vždy 90 mg směsi do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 4 , takže každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad 9 - ampule

Složení /pro jednu ampuli/ :

účinná látka č. 3209 5 mg chlorid sodný . 16 mg voda pro injekce do 2,0 ml

Výrobní, předpis ' . · . Chlorid sodný se rozpustí ve vodě pro injekční účely, k tomuto roztoku se přidá účinná látka a za míchání se rozpustí. Vodou pro injekční účely se potom doplní na konečný objem. Roztok se potom nechá projít přes membránový filtr 0,25 /um a naplní se do ampuli z tmavého skla v množství 2,15 ml , které se zataví. Sterilisují jse parou po-dobu 30 minut při teplotě 121 °C .

ml injekčního roztoku obsahují 5 mg účinné látky.

V následujících tabulkách se kromě již uvedených označení používají následující zkratky : /B = base , S ='sůl , Ph = fenyl , Py » pyridyl , Pra = pyrimidyl ,

Pz' = pyrazinyl a Ch, = cyklohexyl. ' Tak se^například substituent. 2-methoxyfenyl označuje jako Ph-2-OCH^ a

4-methyl-2-pyridyl . jako 2-Py-4-CH^

Sloučeniny typu Ia r-I «5

A

A a

ec

varianta	«tj A ca	A A ca	«4 A ca	<4 A 3	<4 A 3	<4 A 3	*4 A 3

o
o

Ή
3
'cti
-P
3	o-
-P	OJ		cn		/
o	A	p-		cn	ω	tn
r—1	1	o-	o-	•ra	Ό	P·	tn
ft	tn	1	1	Cl)	1	1	1
3	OJ	rp	o-	A	tn	tn	OJ
-P	A	O-	o-	O	KO	.p-	tn
	3	3	3	3	3	3	3 .
M	A	- A	A	A	A	A	A
			—		\
• ,	\	' -
	t	·			/
3	*	OJ	<n	P- ^:	tn	p-	tn
	cn	<n	cn	cn	cn	cn	cn
cn	a	A	A	A '	A	• A .	A
A	O	O	O	O	o	O	O
		z·
-	cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn
OJ	A	a	A	A	A	A	A
Pí	o	o	O	O	O	O	O
						cn	cn
		cn	cn	cn	cn	A	A
		a	. A	' A	A	A	A
	tn	P^-	. P	p-	p-	Ό	Ό
A	A	o	O	o	o	O	O
OJ	1	1	1	1	«	1
A	o	3	3	3	3 '	3	3
	A	CM	cn	P· :	tn	Ό	Ο-
	O	O	o	O	o	O	Ο
·- '	. . A	A	A	A	A	A	A
>O	rP	A	A	A	A Z	A	A

tí •P a

cd •H tí tí >

M tí 'tí tí •p o

r—l .ft o

•P «tí

Φ tí tr\

O

OJ

I

OJ o

OJ r-l

O ffi

OJ

Sloučeniny typu Ib

OJ

o)

H SS 43 •<B et

C\ «

OJ «

>o

Ctí

W o

ítí o

(Tí ss

M*

O i

p4

O rH

CM

O •tí /pokračování/

-4	rt	rt
45	4J	43
O	LA O ι—1 1 co	OJ CO 1
O	o	o
rt	(—1	co
··	«·	··
rt	rt	rt
co	-cí-	ia
	1
co	CO	• σ
rt	rt	rt
o	. O	O
o	o	O
\|	1	«
OJ	OJ 44	OJ A
4}
rt		rt
\
ΓΟ	- ro	σ
W	W	W
O	* rt	rt
CO	CO	o
w	rt	W
o	o	O
co	co	0
W	w	W
4-	-4-	r
o	o	rt
1	1	i
tí	tí
VO	C- ;	CO
o	O	o
ι—1	r-1	rt
CO '	. co	co

=4 45	«4 43	<4 45	rt 43	04 tí	CM tí	CM tí
	OJ	O	o	LA	OJ	O CO 1 vo co
Ο-	O rt	-4* CM	co OJ	O rt	ro rt	\
νο	I	1	1	1	1	w
1	O	VO	o	CO	o	fe
OJ	o	co	OJ	O	co	rt
vo	i—1	OJ	0J	rt	rt
··	·»	··	·«	««	·*	··
w	rt	rt	rt	rt	rt	w
VO :	*4-	tn	CO	-4-	-4- '	-4-

						^: ’ -
				-
•^z	la	IA
. CO :	W	rt			co	CO
rt t-M	OJ	OJ	co	' co'	H—t ; ·—<	- W
	o	o . :,··	rt	rt	:,^;O	. O
O	o	Ό	o	P	O	o
1	1	1	1	1	1	\|
OJ A	OJ 44	04 1 44 .	0J 44	>04 A	CM	OJA
1 44
rt	rt	rt	p·*	rt	rt .	rt
co	CO	CO :	co	co -	co	co
-W	W	rt	, M	rt	W.	rt .
o	O	O	O	. O	o	O
co	co	co	co	co	co	co
W	rt	rt	w	rt	rt .	- w
o	o	O	o	o	o	rt ,
co	co	co	co	co	co -rt •4	! 44.
W	rt	rt	rt	rt	O	o
•4-	-4-	<·	<4- .	'ί-	• ’	I
u	o	o	rt	ο	Λ4 <	CM
1	1	J . -	1	1	<D .	.«
tí '	tí	tí	tí	tí	02	O
CO '	> o	rt ^/	OJ	CO	O	rt
o	rH	rt	rt	rt	LA	LA
rt	rH	rt <.	rt	rt	rt	rt
CO	σγ	CO	CO	CO.	CO	CO

		'O

r o

«3 (¾

LJ

Ή
a	rd
	«a
-P	ra
a	o
-P	ra
0	a
rd rt tU -P	rQ

i

CM CM <£j sS aj r

VO o

rd

I ro

O

CM -aj

CÍ rQ <i «a!

rQ r <1 «!

r rt c

rQ

CO O ro CO

CM rd νλ uo ro t>

rd	rd		'šf-			o	LO	CM	rd
ro			CV1			VO	ro
rd		o	rd		CM	rd	CM
1	CO	co	1		00	1	1	a	a
CO	fe	1	CM		1	CO	ro	rt	rt
CM	rd	00	CM		o	LO	ro	a	M
r-1		CO	rd	•1-3	00	rd	CM
				tu
♦·'	♦♦	*·	t«	rd	··	♦ · .	··'	·«	«·
rt	co	rt	FQ	O	rt	- pq	rt	ca	w
-4	-	ro		-a-	LO		LO	”4-	LO

ro	ro		- v						• '¹
W	: W			CM	CM
O	••'.o-, .	, rd	rd	o -	O	a	. ia	: a	a '
o;	v O ·	O	.-0-.--	a	a	o	o	o	o	.
\|	1		1	1	1	1	\| -	1	I
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	. CM	CM	.CM
1	I	1	1	1	I	I	1	1	J
rt	rt	rt	rt '	rt	rt	rt·	rt	rt	rt
Pd	Pd	rt	rt	Pd	rt	rt	rt	rt	rt

Ή a

Stí í>

o

->o a

λ o

rt

ΓΟ •M r-T a

rt

Ed ro rt

CM rt rd rt.

>o

ro	J	ro	’ ro	rO	ro	ro	ro	rO
W	LO	«	a	SP	W	ffl .	W	a
O		O	O	β)	o	O	o	o

CM ro «

o ro rt

O

ro	ro	ro	ro	ro	ro	ro	ro
a	a	a	a	a	a	a	a
o	o	o	o	o	O	o	o

rt	rt	σν	co	CO	cn	co ·	0>	cn	co
rt	rt	a	a	a	a	a ·	a	a	a
	1	'V	«$·	«φ	•á-	-M-	^j·		««5ý·
CM	CM	O	o	o	o.	O	o	o	b
a	•a	i	1	1	1	i	1	1	^:i. i '
o	. o	a -	a	a	a	a	a	a	;; a
VO	. rd	-•«φ- :	tn	vo :	t>	co -	co -	o	rd ..
C- .	co	. -rd	. rd	rd	. rd	-.· rd	• rd	CM	CM
rd	. rd '.	rd	rd ·	rd	rd	rd	rd	rd
(O.	ΓΟ	.CO	ro -	ro	CO	ro		CO	ro
		'.J_č		#	·Τ	- v			'.
							'ί'/ίί-·-	/ •‘•/.rť. ..	~ ? Čí í

	- ' '•V							'ί'.. 2	V. číč

- 35 3a o

ra «3 a

N

Ή Stí	a
^xra
a	ra
ra.	\ o
-P	ra
o	ra
i-t	a
a ra +->
H rW R<

'V

Pá

OJ <* <ϋ a oj pq ra J2 oj ra *4 «5) OJ

32 05

c—	tn	00	co
OJ	o							r-4	OJ
r-i	OJ				OJ			i—t	a
1	I				co			r	1
CO	OJ .	to			1	o		KO	LO
OJ	o	r—1			co	OJ		rH	OJ
(—t	OJ	i-t	•o	*í”3 .	00	r~t	•r-S	H	a
			Φ	O			ra
··	·«	··	rH	rH	··	·· \	a	·♦	··
pq	PP ·	pq	O	O	pq	pq	o	PQ	pq

OJ co.

CO in ro co

z	co	co	\ - CO	Stí	, V' '' CO	' CO 0
1	Stí - '	Stí	, w	O	a	a	(á	Setí	Stí
	..O -	O .·	O ·	O	- o	o	O	o	O
«« -	1	1	1	1	1 '	1	I	I	1
OJ :	co	CO	co	co	co	CO	co	'V	’Φ
1	1	1	I	1	1	1	Λ	xi	i 3tí
3tí	3tí	X)	XJ	Λ	3tí	3tí
PM	PM ·	P4	PM	Ph	PM .	Pj	a	PM	a

Ή '§ >

O >o ra

Fh λ

o a

CO ra

Λ4

H

X>

ra

Et co

Pá

OJ

Pá

CO	co	co	co	CO :	co	co :	co
Stí	sc	Stí	w ,	Stí ...	Stí .	Stí ,	Stí
o	o	O	O	. O	O	O	o

co		CO	co '	CO
Stí	HM Hm	Stí	• Stí	Stí
o	O	O	o	o.

co	co	co	CO	CO
Stí		Stí	H-f l-H	Stí
a- '	¹		•M·
o b	o	O Éj .	O V	o Éj
i

CM	co	·.'	mo	b-
CM	CM	- OJ .	OJ -	OJ
a	a	a	. a	a
co	co	co	co	CO

CO co Stí · Stí o o

CO w

o co

Stí

O co w

o

. co	co ·	co	CO	' co
Stí A	Stí	Stí	Stí	Stí
	V	'á-	-'J- :
O	u . i	O	O	o 3
C3	-· i ’ ·

co	. σν	o	r4	CM
04	CM	co	cn	CO
a	a	a -	r—1	a
CO	co	co	<n	co

v

- 36 da !>

o >o

a) fH cs jo o

«ί

Λ

N

Ή

G ι—I 'ctí »G +-> ra tó cu pq cm pq rO Ctí o

ko

CM

I pq &

O

CS rd pq jo pq <4 jo jo

O

CM rd <4

JQ

-P	ra	LfK	xf-		co		LfK		1
o	aj	LfK	CS		CM		CM	c-	co
rd	JO	CM	rd	•r-3	rd	•Γζ>	rd	LfK	KO
				Φ		Φ
Φ		··	··	rd	««	rH	··	·«	··
-P		pq	pq	O	pq	O	pq	pq	pq

CS tis <4

JO in o

rd

I

CS

O rd pq <4 jo .

KO r4 c— pq lck xf« cs «

. aj 44 . rd

G . ,a Λ ed.

rd P4 >o ./W>'

rd

O

I

Má r4

Ό

Λ

Jj

Pd

/		rd -O
		1 xf·
P<4	cs . ffi O	1 CS P=c
O ·	O
f	I	1
Xt jžj	xfJCJ	cs Λ
Pd	Pd	Pj

O

CM ffi

O

4CS á

cs

K o

o

I

CM á

. cs ffi o

o .

Λ

Jr

Pd

cs	cs	CS	CS	cs	CS	CS
ffi	M-	w		-ÍG	ÍC	W
O	o	o	o	O '	o	O

cs

W

O cs w· o

cs w

o

CS	cs	cs	CS	CS	CS	cs	CS	CS
tc-	w	W	«	K	w	. w	w
o	o	O	O	O	o	o	o	o

o\ «

xfO i

ok o

Εί ok w .

xř o

G ok •ffi χίο σκ ®^· o

i

OK w

xř

O £j

CS rd

W

KO

O

CS rd ko o

CS rd

W

KO

O

J cs «

o cs rd w

KO

O

J

cs	xf-	tr\	KO	0- :	co	OK	O	H	OJ
cs	CS	cs	cs	CS	cs	CS	xř
rd	rd	rd	- rd	rd i	rd	rd	rd	r-4	rH
- cs	CS	<	CS	CS	CS	CS	cs
^; γ	.7	_ --	t

O ra «tí

Pí

N

O

Ή
tí	r-4
'tí	«tí
+»	ra
tí	<0
-P	ra
O	tí
r-1 ft Φ -P	43

tí

-=4 *4

43 <4 '“=4 <4

43 43

PS PS

43

OJ PS *=4 tí 43 43 řoO I

CO cn -51-

m	in	xř ·:	0-	CO		<n
o				OJ	'rH			co	o
i—l	<n	CO		rH	rH	\		ĚS-	ι—1
1	CO	kO	•ro ‘	1	•	co	co		1
cn	\|	1	Φ	4	rH		-	r4	kO
O	kD	kO ;	H	CM	rH			*k	o
H	CO	kO	O	r-4	γΗ	<n	cn	cn	r4
								\
··	♦·	··	*·	··	··				·«
PS	PS	PS	PS	PS	PS - -	co	co	co	PS

«4· , tn •tí- LC cn -4· tn ko

cn o 1 cn ¹	cn W < o 1 m	Pm I 4 .	P4 1 Ά .
>5		i»		^0	í>0
1	1	1	1	Pí	Pí - -	Pí	Pí	Pí	P<
4tí	4tí	Λ	4tí	1	1	1	1	1	i
Pí	Pí	Pí	Pí	CM	04 :	CM	OJ	cu ·	OJ

/pokračo vání/ cn tí r-4 tí tí

E4

OJ ‘rt >o

cn	<n	cn	cn	<n	<n	cn	<n	cn	cn
W '	ttí	ttí	W	Stí	W	W	W	řtí	W
O	. o	o	o	O	o	o	O	o.	o

cn	m	cn	cn	cn	<n	cn	m	cn	rn
w	w	ití	w.	w	ttí	«	3tí	ÍXÍ .	w
o	o	o	o	o	O-	o	' O	o	o

cn	m	cn	cn
r4,	r4	r4	i-f		cn	cn	cn	cn	cn
Stí	« -	«	m		Stí ,	Stí	Stí	Stí	Stí
kO	kO	kO	kO	tn :	<4-	«4-	•5J-
O	O	O	O	řtí .	o	O	o-	o	o
1	1	1	1	OJ	1	1	1	I	Γ
tí	tí	tí -	tí	O	. tí	tí	CJ	tí .	tí

	rC		in	r4	CM .	cn		tn	kO
«Φ			^4- .	O	O	o	o	O	o
rH	rH	rH.	H	04	OJ	CM	04	0J	CM
rc	rc	rc	<n	<n	m	cn	cn	cn	cn

,x

Xi

O ra a

N

M tí 'Ctí p

ctí •P o i—t PU CD P r—I «d ra \ φ ra ctí rQ

Ci <j pq pq rQ rQ .Q ««!

^2 <i <5 <4 pq

Λ3 3=» 3=2

CM -4 ctí &

ί-	O	CM
σο		rM					ro
\|	LO	i—1					rd	LO
A co	CO 1	1 LO					cí)	VO ι—1
	ιο	Q					CM	1
	co	A	CM	LO		VO	H	LO :
OT			A	ι—1		r4		LO
		\	rH	rH	CO	H	\	(—1	r~f
	OT	OT	1	1	CO	1	OT		1
CO		Ba	O	ro	1	ro	&	\	Cd
•t.			H	H	c-	i—1		OT	*?á
CM	ro	ro	rd	H	co	H	ro	&	rd
	\	\	·«	··	··	«« '*'	\	\	··
OT	OT.	OT -	pq	pq.	• pq	pq	OT	OT	pq

M· ro •'T

M-

	ro W O	ro .« O	s-T'	H ' O	CM - §	ro O , , o . -
	I .	I -	1	1	1	I
	x±·	sír :	LO	LO :	LO	, VO :
	I	1	1	1	• 'i 1	1
í?	>5 PM	&	>s PM	£	' >» P4	' £	£	(& Š
1	1	S 1	1	1	1	1	1	• . ·
	CM	CM	CM	CM	CM ’	CM	cm ;	CM CM :

/pokračování ro ctí ι—I ,a a}

E-f

CO

P4

CM

Pí

H Pí >O

ΓΟ ’	ro	- ro	CO	ro	ro	fO	. ro
ffi	W	W	ίτ{	«	«	M	1 .	\|	.w
O	o	O	O	O	O	O		LO -	o

í							CM	CM :
							W .	«'
							O	O
								X
ro	ro	ro	ro	ro	ro	ro		1	ro
ÍC ,	M	tri	w .	W	tri	M			tc
O	O	o	O	O	o	O			O

co	CO	a\	OÝ	CO
«	, w	W	w -	w
. M·	'V '	tJ·	.	V
O i	O	O ři	o	O řj
St
C— '^!	03 '·'	co ^v	o	r-t
O ·„'	O	o	, rd -.	H
CM	CM	CM	CM ;.	CM
ro	co >	ro	ro '	ro

co ·	CO	co	CO
W	W	W ,	W
•V	V	«Φ	M·	LO
O	o	. O	O	W
1	1	1	1	CM
tí	£3	ci	ři	<D
CM	ro	Ή	CM	H
i—1	H	VO :	VO :	O
CM :	CM ?	CM	CM :	ro
CO	ro	ro :	ro :	CO

i

- 39'/pokračování/ cn

Ctí

Λ

Η tí rQ

Ctí

Erl

způsob	«1 « •t o H aj	-«í d	pq rQ	«! rQ	«!	pq Ol	pq O>
·* ό	<5 fit
	OJ		co	VO			t—
	r-l		r-l '	00			O
o	OJ		OJ	r—1			OJ	c-~
o	\|		1	t			1	r—1
	O		VO		CT>		in	OJ
	r-l		r-l	co	OJ		O	1
	OJ		OJ	(—1	r-l		OJ	in
								r-l
M				\	\		\	OJ
a	r-l		r—1	i^-)	r—1		i—1
'ctí H	O	OO	O	o	O	in	O
-P »J3	cc	O	CC	cc	IX!	o	CC	rf
CQ		r-l				rf		O
Ctí \	CO '	1	rf	'V.	r-	1	tn	CC
-ρ ω	•v	0-	«%	·»	·%	cn	4K
O ca	rH	o	OJ		(—1	o	04	CM
i—1 Ctí		ι—1				r-l
ft d
Φ	··	··	«·	··	··	··	*·	«♦
-P i	CO ’	pq	co	co	co	pq	co	co
tí	OJ	cn		cn	vo		-sj“	«V ·
	\		X
	· ·
	s	β	S	s	S	N'	£	S
		«	fŠ	pEJ		PU
V	1	1	1	1	\|	1	1	\|
Ptí ,	OJ	04	OJ	CM	OJ	04._	OJ	OJ
			X
	cn	cn	cn	cn -	cn	cn
cn'	w .	cc	CC	tu.	cc .	Ctí	1	1
CC '	o	o	o	o	o	o		tn :
								\
							OJ	CM
	-						Ctí	CC
							O	o
							\
	cn	cn	cn	cn	cn	cn	1	1
04	Ctí	ca	Ctí	Ctí	Ctí	Ctí .
Pí .	o	o	o	o	o	o
	σν	σν	σ\	σν	σ\	cn	σ\	. σ\
- '	- Ctí	«	tu	CC	Ctí	Ctí	, CC	CC ·
			,	sf· ·	4·	<sj-	•af-	-τ-
	o	o	o	o	O	o	u	ο
r-1	1	1	I	í	1 ·	1	1	1
Ctí	tí	tí	tí	tí	. S	tí	tí	tí
	OJ	cn	v	in	vo	0-	rf	OJ
	o	o	o	O	o	o	vo	vo
“ ·	cn	cn'	cn	cn	<n	cn	cn	cn :
>o	cn	, cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn

•líc '

---I

Γ~λΗ«°’ J i . J

Γ z 6 ΊΗ- '1 r

PATEÍITOVS

Claims

NÁROKY

Nové tetraoxosloučeniny obecného vzorce lc /lc/,

Κ £*«· •vR² a R³ ve-kterém značí alkylovou skupinu nebo alkyňylovou skupinu s až 12. uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou fenylovou skupinou nebo_vcykloalkylovou skupinou se 3 až ,6 uhlíkovými atomy, nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy nebo fenylovou-skupinu, nebo společně alkylenovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy , číslo 2 až 10 ,

1-piperazinylovou skupinu a v poloze 4 stojící fenylovou skupinu, fenylovou skupinu monosubstituovanou substituentem, vybraným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu a trifluormethylovou skupinu , nebo disubstituovanou substituenty,vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými .atomy, alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, methylendioxyskupinu a ethylendioxyskupinu a dále N-heteroarylovou skupinu, vybranou ze. skupiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrimidylovou skupinu a 2-pyrazinylovou skupinu, která je popřípadě monosubstituovaná alkylovou skupinou s -1 až -2 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, atomem halogenu nebo' alkoxyskupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy , i . ' . - jakož i jejich soli a addiční soli s kyselinami.
2. Sloučeniny podle nároku 1 , ' v*z.orce ~ obsahuje 1 až 7 uhlíkových atomů .
3. Sloučeniny podle nároku značí nerozvětvenou alkylovou nebo nebo 2 ,

.....substituent R^ alkenylovou skupinu.
4. Sloučeniny podle nároku . 1 nebo 2 , ·

- Vzprcc I , substituent R^ značí rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu.
5. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 ,' /zorce Te. kde. substituent R^ značí fenylovou nebo cykloalkylovou skupinu, spojenou s dusíkovým atomem přes alkylenový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
6. Sloučeniny podle jednoho z předcházejících nároků, vz ovce J. e _f kde. substituent R a/nebo R^J značí alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy.
7. Sloučeniny podle nároku 6 , ' yiorce Tt ikde substituent

R^ a/neb,o R^ značí nerozvětvenou alkylovou skupinu.
8. ' Sloučeniny podle nároků 1 až 5 »^;··./.7 ,'viortt £c. / kde - 'substituenty ,

R^ a P? tvoří společně alkylenový řetězec '^r ve kterém značí' m / číslo 5 až 6 .·
9. Sloučeniny podle jednoho z předcházejících nároků , .Ic, /<4íe - subp -> . '· ’>

stituénty R a R^ jsou stejné .
10‘. Sloučeniny podle jednoho z předcházejících nároků, ViprCe 7Tc- _fkde y'·::?''.. /alkylenový řetězec -/CHg/^ obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů.
11. . Sloučeniny podle nároku 1 , ______ ? Vie re tí X c substituent

R značí monosubstituovanou fenylovou skupinu.
12. Sloučeniny podle nároku 11 , ......

p/-žr€>-v gď .. c. / kdetr—y /y 7/. | substituent77.77 777>

^'7

- 43 R° značí 2-methoxyskupinu nebo 4-chlorfenylovou skupinu.
13« Sloučeniny podle nároků 1 , 11 a 12 tvorceE&ffcfe, substituent

R¹ značí n-butylovou skupinu a substituenty- R² a R^ značí methylové skupiny.
14· Tetraoxosloučeniny obecného vzorce Ia a Ib ve kterých značí . ‘

R¹ alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou fenylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou se až 6 uhlíkovými atomy ,

3

R a R^J nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo společně alkylenovou skupinu se 6 až 6 uhlíkovými atomy, n číslo 2 až 10 ,

X odštěpítelnou reaktivní skupinu ze souboru zahrnujícího atom halogenu, tosylátovou skupinu, mesylátovou skupinu, sulfátovou skupinu a . fosfátovou skupinu a

Z 1-piperazinylovou skupinu .
15·.· Léčivo obsahující alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 , nebo její farmaceuticky použitelnou ad#lční sůl s kyselinou.
16. ' Způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ic (podle-nároku—li /Ic/,

- 45 ve kterém mají R¹ , R² , R^ , R^ , n _a 2 význam uvedený v nároku 1 , jakož i jejich solí a addičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ia , Ib nebo Id /CH₂/_n - X ' /Ia/, /CH₂/_n- ZH /Ib/, sebo /Id/,

- 46 _z l 2 3 z ve kterých mají R , R , R^ , n a Z výše uvedený význam a X význam'uvedený v. nároku 14 , se sloučeninou obecného vzorce II

Y - R/11/, ve kterém a/ al/ a2/ pro případ, že reaguje sloučenina obecného vzorce Id , značí

Y odštěpitelnou reaktivní skupinu X ., definovanou v nároku 14 a

R^ skupinu /CHg/^-Z-R^ , přičemž η , Z a R^ mají význam uvedený v,nároku 1 , nebo pro případ,, že n = 4 , značí

Y skupinu /·

N •Ύς 6 ·

R^J . zbytek R , nebo 'V*', b/ c/ pro případ, že reaguje sloučenina obecného vzorce la , značí

Y vodíkový atom a

R-³ skupinu Z-R , ve které mají Za R - význam uvedený v nároku 1 , nebo pro případ:, že reaguje sloučenina obecného vzorce Ib , značí

Y nukleofilně odštěpitelnou reaktivní skupinu V a ' v

R fenylovou skupinu, substituovanou v orto á/nebo para poloze elektrony přitahu^ísími substituenty ze skupiny uvedené v nároku 1 , nebo substituovanou N-heteroarylovou skupinu podle nároku 1 , a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svojí sůl nebo ač^iční sůl s kyselinou.
17o Způsob výroby sloučenin obecných vzorců Ia a Ib Jíůdle uču/uku. 14Í

Wf,¹ /0H₂/_n- ZH /Ia/, /Ib/,ve kterých mají R¹ , R² , R-^ , η , Z ku 14 uvedený význam, vyznačující se tím, a X výše v náraze se nechá reágoi48 a/ vat sloučenina obecného vzorce ' Id

N - H /Id/, ve kterém mají R¹ , R² a R-³ výše uvedený význam, f# «· · ·, se sloučeninou obecného vzorce II

Y - R⁵ /11/ ve kterém, má Y výše uvedený význam odštěpítelné reak.. tivní skupiny X a R^ značí zbytek «/CH₂^-X 'nebo

-/CH₂/_n-ZH , přičemž η , Z a X mají výše uvedený význam, nebo se .

b/ nechá’reagovat sloučenina obecného vzorce Ia.

'se sloučeninou obecného vzorce II , přičemž Y značí vodíkový atom a R^ zbytek ZH . . „ v

s