CZ387092A3

CZ387092A3 - Pyridazinoacetic acids, their derivatives, process of their preparation and use

Info

Publication number: CZ387092A3
Application number: CS923870A
Authority: CZ
Inventors: Banavara L Mylari; William J Zembrowski
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-03-28
Filing date: 1992-03-09
Publication date: 1994-02-16
Also published as: EP0582643A1; MX9201414A; IL101325A0; WO1992017446A3; NZ242152A; PT100301A; ZA922238B; YU30392A; TW207998B; HU9302728D0; IE920979A1; WO1992017446A2; AU1779692A; JPH06500793A; HUT67836A; FI934222L; FI934222A0; CA2107104A1; BR9205810A; FI934222A7

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových pyridazinonoctových kyselin a derivátů těchto sloučenin, které představují inhibitory aldosoreduktásy a které jsou vhodné pro léčení určitých chronických komplikací souvisejících s diabetes mellitus, jako například diabetická katarakta (šedý oční zákal), retinopatie, nefropatie a neuropatie. Tyto sloučeniny je možno rovněž použít jako hypourikemická činidla, která jsou vhodná pro snižování hladiny močové kyseliny v krvi. Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy

-t . . 4 uvedených sloučenin, meziprodukty používané při tomto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a použití uvedených sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky, byly již učiněny mnohé pokusy připravit účinná perorální antidiabetická činidla. V patentu Spojených států amerických č. 3 821 383 jsou popisovány inhibitory aldosoreduktásy, jako například 1,3-dioxo-lH-benz-[d,e]-ísochínolin-2-(3H)octová kyselina a deriváty ódvozené^od této sloučeniny, které jsou vhodné pro léčení chronických komplikací souvisejících s diabetes. V patentu Spojených států amerických č. 4 226 875 se popisuje použití spiro-oxazolidindionů pro léčení komplikaci souvisejících s diabetes, přičemž tyto látky představují inhibitory aldosoreduktásy. Tyto inhibitory aldosoreduktásy fungují tak, žé inhibují účinek enzymu aldosoreduktásy, který hlavně účinkuje jako regulátor redukce aldos, jako je například glukosa a galaktosa, na odpovídající polyoly. jako je například sorbitol a galaktitol, jak u lidí tak i u zvířat.

Tímto způsobem se zabrání nebo zpomalí nežádoucí akumulace galaktitolu v čočkách osob trpících galaktosemií a sorbitolu v čočkách, periferálních nervech a ledvinách subjektů trpících diabetes. Z výše uvedeného je patrné, že takovéto 1 sloučeniny jsou z terapeutického hlediska cenné v tom, že představují inhibitory aldosoreduktášy a tím umožňují kontrolování určitých chronických komplikací vyskytujících se u diabetes, včetně komplikací oční povahy, neboť je všeobecně známo z dosavadního stavu techniky, že přítomnost polyolů v čočce oka vede ke tvorbě kataraktu (zákalu) a s tím souvisící ztrátě jasnosti čočky.

Ve francouzské zveřejněné patentové přihlášce č.

2647676 se popisují pyridazinonové deriváty, které mají substituované benzylové boční řetězce a benzothiazolové boční řetězce, přičemž se zde uvádí, že tyto sloučeniny představují inhibitory aldosoreduktásy. ’

V patentu Spojených států amerických č. 4 251 528 se popisují aromatické karbocyklické oxoftalazinyloctové kyseliny, které mají vlastnosti inhibitorů aldosoreduktásy.

V tomto patentu se rovněž uvádí, že 2-(2-pyrid-2-ylethyl)3,4-dihydro-4-oxoftalazin-1-yloctová kyselina nepředstavuje inhibitor aldosoreduktásy. V Chemical Abstracts, 1970, 73,

77173y se popisují heterocyklické oxoftalazinyloctové kyseliny a jejich ethylestěry, přičemž se zde uvádí, že tyto sloučeniny máji’účinek ha systém sráženi krve. .......

V patentu Spojených států amerických č. 4 939 140 jsou chráněny heterocyklické oxoftalazinyloctové kyseliny.

V patentu Spojených států amerických č. 4 868 301 se chrání postup přípravy oxoftalazinyloctových kyselin, které mají benzothiazolový nebo jiný heterocyklický boční řetězec a meziprodukty tohoto postupu.

V patentu Spojených států amerických č. 4 996 204 se chrání pyridopyridazinonoctové kyseliny.

Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č.

397 350' se chrání způsob přípravy oxoftalazinylových kyselin a analogů těchto sloučenin a rovněž meziprodukty tohoto postup přípravy.

Mezinárodní patentová přihláška PCT č. PCT/US89/05637 se týká substituovaných oxoftalazinyloctových kyselin a analogů těchto sloučenin.

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I :

ve kterém znamená :

X skupinu CH₂, CH₂CH₂, -CH(CH₃) nebo -CH₂-C-NH,

Y

Y znamená kyslík nebo síru.

znamená případně substituovanou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, benzothiazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzofuran-2-yl, benzothiofen-2-yl, thiazolopyridin-2-yl, oxazolopyridin-2-yl, 3-fenyl1,2,4-,oxadiazol-5-yl a 5-fenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, přičemž uvedené substituované skupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru

...zahrnujícího fluór , chlór, bróm.,. methylovou skupinu, methylthioskupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, fluóru, chlóru, brómu, alkylové skupiny ř

obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující

-1 až 4 , atomy -uhlíku, alkoxyskupiny .obsahuj..ící—1™až -4-atomy—uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo

R a R společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří skupinu V představující

1' 2 ve kterých p znamená 1 nebo 2 a U a U představují nezávisle CH₂, kyslík nebo síru, s tou podmínkou, že oba ' 2 ......

a U neznamenají kyslík nebo síru, představuje atom vodíku nebo skupinu prekurzoru léčiva, a farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin .

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceuticky přijatelné soli sloučenin uvedeného obecného vzorce I. Mezi tyto farmaceuticky přijatelné soli patří sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl a amonná sůl a soli odvozené od nižších alkylaminů (jako například ethylaminová sůl) , od nižších alkanolaminů (jako například triethanolaminová sůl) a megluminu.

Jako konkrétní příklad výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést následující sloučeniny

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethyi-3-[(5,7-difluor-2benzothiazolyl)methyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[(5-trifluormethy12-benzothiazolyl)methyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethyi-3-[(2-fluoro-4brom) benzyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-cyklohexan-3-((5,7-difluor2-benzothiazolyl)methyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-cyklohexan-3-[[5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-cyklohexan-3-[(2-fluor4-brom)benzyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

3»4-dihydro-4-oxo-3- (_;('5,7-dif luor-2-benz'othiažolyl) methyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-[[5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-l-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-6-methyl-3-[[5-trifluormethyl]2-benzo.thiazolyl] methyl] -1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-cyklopentan-3-[[5-(trifluormethyl) -2-benzothiazolyl]methyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

O

3.4- dihydro-4-οχo-5,6-dimethyl-3-[(5-brom-2benzoxazolyl)methy1]-1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[[3-(2,3-difluorfenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-cyklohexan-3- [ (5,7-dichlor-2benzothiazolyl) methyl ]-1-pyridazinoctová kyselina, a )

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[(5,7-dichlor-2- j benzothiazolyl) methyl)-1-pyridazinoctová kyselina. '

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží sloučeniny, které jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I, přičemž tyto meziprodukty mají obecný vzorec IV :

ch₂co₂r⁴ (IV) .

N

R

O

X znamená skupiny C^, CH2CH2, -CHfCH^) , -CI^-C-NH nebo -CH₂-C-NH, a

II

R znamená skupinu CN, C , nebo případně nh₂ substituovanou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, benzothiazol-2-yl, benzoxazol-2-y1, benzofuran-2-yl, benzothiofen-2-yl, thiazolopyridin-2-yl, oxazolopyridin-2-yl, 3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl a 5-fehyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, přičemž uvedené substituované skupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího fluór, chlór, bróm, methylovou skupinu, a trifluormethylovou skupinu,

R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku fluóru, chlóru, brómu a trifluormethylovou skupinu, nebo o 3

* 1 2 “•', ve^-kterých;ep.-_szn.amená*l-jnebo_i';2·· a _?U7 .a ^představuj í- _t nezávisle Cl·^, kyslík nebo síru, s tou podmínkou, že oba U¹ *

a U neznamenají kyslík nebo siru, a

R⁴ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro inhibování účinku aldosoreduktásy, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny v množství účinném pro inhibování účinku aldosoreduktásy ve směsi s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou. Jako konkrétní příklad farmaceutických prostředků podle uvedeného vynálezu a příklad výhodných farmaceutických prostředků podle vynálezu je možno uvést farmaceutické prostředky obsahující výše uvedenou konkrétní sloučeninu obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu a výhodnou výše uvedenou sloučeninu.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení subjektů trpících diabetes, jako jsou například zvířata nebo lidé, a komplikací spojených s diabetes, přičemž se při tomto postupu podává danému subjektu účinné množství sloučeniny obecného* vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny. Jako konkrétní a výhodný příklad tohoto postupu je možno uvést postup, při kterém se danému subjektu podává výše· uvedená konkrétní sloučenina obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu a výhodná.výše uvedená sloučenina.

Uvedený vynález se dále týká farmaceutického prostředku, který je možno použít pro snižování hladiny kyseliny močové v krvi u savců, jako například u lidí, přičemž tento prostředek obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl 'odvozenou'od této sloučeniny v množství účinném pro snížení hladiny kyseliny močové v krvi ve směsi s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.

Vynález se rovněž týká způsobu snižování hladiny kyseliny močové v krvi u savců, při kterém se těmto savcům, potřebujícím toto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny. Jako konkrétní a výhodný příklad tohoto postupu je možno uvést postup, při kterém se danému subjekru podává výše uvedená konkrétní sloučenina obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu a výhodná výše uvedená sloučenina.

Pokud nebude v dále uvedeném textu výslovné uvedeno jinak, potom se termínem alkyl, který byl použit v tomto textu, míní skupiny s přímým řetězcem, rozvětvené skupiny nebo cyklické skupiny, a rovněž se tímto termínem míní skupiny, které mají jak část s přímým řetězcem tak i cyklickou část nebo skupiny, které mají rozvětvenou část a cyklickou část.

Výše uvedeným termínem skupina prekurzoru léčiva , který byl použit u definování substituentu R⁴ se míní skupina, která se konvertuje in vivo, přičemž dojde k nahrazení vodíkem. Tyto skupiny jsou z dosavadního stavu techniky všeobecné známé, přičemž jako příklad těchto skupin je možno například uvést skupiny tvořící ester, jako je například benžyloxyskupina, dialkylaminoethyloxy skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, acetoxymethylová skupina pivaloylmethylová skupina, ftalidoylová skupina, ethoxykarbonyloxyethylová skupina,

5. - m e t hy 1 - 2 - o x o ? 13 - d i ox ol - 4 - ý 1 -.me t h.y 1 o.vá, s ku p i na a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku případně substituované N-morfolinovou skupinou a skupinami tvořícími amid, jako je například dialkylaminová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu.

o o

o

R³

R³ (Ph)₃P=CHCO₂R⁴

R²

(4)

O (Ph)₃P=CHCO₂R⁴

R²

(s) O Zn/BrCH₇CO,R⁴

(5)

O (o)

nh₃nh₂

o (3)

CO_?R⁴

---v- ιΛ

N

I

NH

NaH/LXR¹

► (11)

- I# ’’ <·«·*

R³.

R²

O

Oj) vodný KOH

R³R² co₂r⁴

N [

^Nx / X

R¹

H-,SO₄ nebo TFA.

I t

CO^H

N !

N.

.R¹

O (12)

X

Výchozí anhydridy obecného vzorce 1, 4 a S jsou budxo běžně obchodně dostupné látky nebo je možno je připravit standardními postupy známými z dosavadního stavu techniky. Sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterých je substituentem R.3 ethylová skupina nebo t-butylová skupina je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce 1

s. (t-butoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem nebo s (karboethoxymethylen)trifenylfosforaném, přičemž se postupuje podle Vittigovy reakce, která je popisována v Tetrahedron Letters, 1965, 2537.

Sloučeniny obecného vzorce 5 je možno rovněž připravit stejným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce 9 se připraví metodou Reformatskyho reakce za standardních, podmínek, přičemž tato reakce se provádí v přítomnosti zinku nebo směsi zinku a mědi nebo za použití různých běžně dobře známých modifikací této Reformatskyho reakce (viz. například Tetrahedron Letters, 1984, 2569). Vhodnými rozpouštědly pro tuto konverzi sloučenin obecného vzorce 8 na sloučeniny obecného vzorce 9 jsou aromatické uhlovodíky (jako je například benzen) a dialkylethery a cyklické ethery (jako je například tetrahydrofuran). Teplota reakční směsi se ve výhodném provedení.udržuje v rozmezí od asi 35 C do asi 100 C, přičemž ještě výhodnějši^jé-použít teplotyvaru pod zpětným chladičem.

Sloučeninu obecného vzorce 6 je možno připravit pomocí standardní allylové bromace, při které se používá N-bromsukcinátu ve chloridu uhličitém za teploty varu pod zpětným chladičem.

Sloučenina obecného vzorce 3 se připraví reakcí, sloučeniny obecného vzorce 2, 6 nebo 9 s bezvodým hydrazinem nebo vodným roztokem hydrazinu v alkoholickém rozpouštědle (jako je například ethanol) při teplotě v rozmezí od asi 20, °C do asi 80 ’C, ve výhodném provedení při teplotě asi 60 ^eC. Při praktickém provádění tohoto postupu může být použitou teplotou teplota místnosti nebo teplota varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Sloučeninu obecného vzorce 13 je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 3 se sloučeninou obecného vzorce :

L—X—R¹ ve kterém znamená L chlór nebo bróm.

Tento postup se obvykle provádí v polárním rozpouštědle, jako je například alkanol obsahující jeden až čtyři atomy ^: I uhlíku (jako je například methanol nebo ethanol), dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, v přítomnosti · bazické látky. Vhodnými bazickými látkami jsou hydridy alkalických kovů nebo alkoxidy alkalických kovů obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, jako je například hydrid Sodný nebo hydrid draselný, methoxid sodný nebo draselný nebo ethoxid sodný nebo draselný. V případě, že se použije

’. t hydr i dut ^potomt jev nutno pouzí t^neyodného^roz^pouštědlaé j ako „ je například dimethylformamid. Tato reakce se provádí při teplotě okolí nebo při teplotě vyšší (jako například při teplotě asi 100 *C) za účelem urychlení celého procesu.

Sloučenina obecného vzorce 11, ve které substituentem r! je fenylová skupina s hydroxyskupinami, se připraví demethylací odpovídajících methoxyskupin. Tato demethylace se provádí zahříváním pod zpětným chladičem při teplotě varu v přítomnosti bromovodíkové kyseliny nebo bortribromidu v methylenchloridu při teplotě v rozmezí od asi -70 ’C do asi 0 °C. Ve výhodném provedení se tato teplota pohybuje v rozmezí od -20 *C do asi 0 C.

Sloučenina obecného vzorce 11, ve které je substituentem X skupina CH₂, CH₂CH₂ nebo -CH(CH^) a substituentem je případné substituovaný benzothiazol se rovněž připraví z odpovídající sloučeniny obecného vzorce

13. Sloučenina obecného vzorce 13, ve které X znamená skupinu CH₂, CH₂CH₂ nebo -CHÍCH^) a substituentem R¹ je skupina CN se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 3 se sloučeninou obecného vzorce :

ve kterém L-^ znamená chlór nebo bróm, v přítomnosti bazické látky. Vhodnými bazickými látkami jsou • · ** pro tuto reakci hydridy alkalických kovů nebo alkoxidy alkalických kovů obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku.

Mezi vhodná rozpouštědla pro tuto reakci je možno zařadit nevodná rozpouštědla, jako je například dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Sloučenina obecného vzorce 13, ve které je substituentem R^ skupina CN se uvede do reakce s adiční solí 2-aminobenzenthiolu^vnebo*ámiriópyridinth’ioP*s'kyselinou*· (jako je například hydrochlorid) v přítomnosti alkanolu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 80 ’ C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce 11, ve které substituent R¹ je případně substituovaný benzothiazol. Tento postup je možno rovněž aplikovat na postup přípravy sloučenin, ve kterých je substituentem R^

1Ó thiazolpyridin.

Sloučeniny obecného vzorce 11, ve kterých substituentem je monosubstituovaná benzothiazolová skupina v poloze 5 nebo 7 nebo 5,7-disubstituovaná benzothiazolová skupina, přičemž uvedené substituenty se zvolí ze souboru zahrnujícího fluór, chlór, bróm a trifluormethylovou skupinu, je možno rovněž připravit prostřednictvím sloučenin obecného vzorce 13, ve kterých p'· substituentem R je skupina CN nebo C

NH,

Sloučenina obecného vzorce 13 (ve kterých substituentem X je CH2, CH2CH2 nebo -CHfCHj) a R^ je skupina ČN nebo skupina

S c^x ^XNH₂ se potom uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 14,..x ve které substituentem A je fluór, chlór, bróm nebo jód v přítomnosti sirovodíku. Obvykle se tato reakce provádí <··; v polárním rozpouštědle. Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadit sulfolan, pyridin a N-měthylpyrrolidon. Ve výhodném provedení tohoto postupu se jako rozpouštědla používá dimethylformamid. Reakční teplota se obvykle pohybuje -v ~r ozm ě zí ódⁱaš'i“’ⁱT 10 C d o” asi*·! 8 0^ ° C vě*v ý h o d ném’* pr o v ě de ní “ se používá teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Sloučenina obecného vzorce 13, ve kterém substituentem je skupina CN se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce 14 v přítomnosti terciárního aminu. Mezi vhodné terciární aminy je možno zařadit trialkylaminy obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako jě například triethylamin. Tyto postupy je možno rovněž aplikovat na postup přípravy sloučenin, ve kterých substituentem je thiazolpyridin. Sloučeninu obecného vzorce 13, ve kterém X znamená skupinu CH2, CH2CH2 nebo

^nh₂ , je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 13, -ve které X představuje skupinu Cl^, CH2CH2 nebo -CHfCH^) a

. . terciárního ..aminu,..j.ako. je_: například trialkylamin obsahující 2 aŽ 6 atomů uhlíku, například triethylamin, a v přítomnosti rozpouštědla jako je například pyridin nebo dimethylformamid. Ve výhodném provedení se tato reakce provádí v přítomnosti dimethylformamidu, V obvyklém provedení se tato reakce provádí při teplotách pohybujících se v rozmezí od asi teploty_okolí (to znamená obecné .asi______ *C) do asi 100 ’C. Ve výhodném provedení še teplota pro tuto reakci pohybuje v rozmezí od asi 40 C do asi 60 ’C.

Sloučenina obecného'vzorce-11, ve’které X znamená S skupinu -G-NH- , se připraví-reakcí sloučeniny obecného vzorce 11, *

v přítomnosti aromatického uhlovodíkového rozpouštědla, jako je například benzen, toluen nebo xyleny. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 100 ’C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty v rozmezí od 40 do 60 ‘C.

Sloučeninu obecného vzorce 11 je možno hydrolyzovat, /

přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce 12. Taxo hydrolýza se provádí v přítomnosti koncentrované kyseliny sírové nebo kyseliny trifluoroctové, a v případě, kdy je substituentem R⁴ t-butylová skupina, se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do teploty místnosti.

V případě, kdy je substituentem R⁴ methylová skupina nebo ethylová skupina, potom se tato hydrolýza provádí při obvyklých teplotách používaných při těchto postupech, _f ' Ϊ Ί a kromě toho je třeba uvést, že se tato hydrolýza provádí v přítomnosti kyseliny nebo bazické látky, jako je například’ minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, nebo hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Pokud není výslovně uvedeno jinak, potom je možno obecně uvést, že tlak nepředstavuje pro výše uváděné procesy kritickou veličinu. V obvyklém provedení se hodnoty reakčních tlaků pohybují v rozmezí od asi 0,05 MPa do asi 0,2 MPa, přičemž ve výhodném provedení se používá tlaku okolí (to znamená asi 0,1 MPa).

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I je možno připravit reakcí s farmaceuticky přijatelnými kationty obvyklými metodami známými z dosavadního stavu techniky. Například je možno uvést, že je možno ~tytq~ sol i,„snadno,. při pravit., zpracováním» sloučenin obecného vzorce I s vodným roztokem obsahujícím požadovaný farmaceuticky přijatelný kation, přičemž potom následuje odpařeni takto získaného roztoku do sucha, ve výhodném provedení za sníženého tlaku. V alternativním provedení,je možno sloučeninu obecného vzorce I v roztoku nižšího alkoholu smíchat s alkoxidem požadovaného kovu a takto získaný roztok odpařit do sucha. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými kationty pro tento účel jsou' kationty alkalických kovů, jako je například draslík a sodík, amonný kation nebo adiční soli ve vodě rozpustných aminů, jako je například N-methylglukamin (meglumin), dále nižší alkanolamonné soli a jiné bazické soli S organickými aminy, které jsou farmaceuticky přijatelné, a kationty kovů alkalických zemin, jako je například vápník a hořčík, přičemž ovšem rozsah vynálezu není uvedenými látkami- nijak omezen.

Sloučeniny obecného vzorce l.a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin (v uvedeném textu někdy označované jako aktivní látky) je možno vhodně využít jako inhibitorů enzymu aldosoreduktásy při léčení chronických komplikací v souvislosti s diabetes, jako například diabetická katarakta, retinopatie, nefropatie a .neuropatie. - Aktivních -látek podle uvedeného-vynáležu _j.e.......

možno rovněž použít pro snížení hladiny kyseliny močové v krvi u savců, jako například u lidí. Deposita obsahující kyselinu močovou (rovněž známá pod označením trophi) vznikající jako důsledek nefyziologicky zvýšené hladiny kyseliny močové v krevním plasmatu projevuj i'tendenci se vyskytovat v různých tkáních v těle, což vede k onemocnění, které je známo pod označením dna nebo dnová artritida. Depozita obsahující kyselinu močovou se při tomto onemocnění mohou vyskytovat“ v ' chrupavkách/koštech ,- burzách' , šlachách, spojovacích tkáních překrývajících kostní výčnělky a rovněž tak i v subkutánních místech a v oblasti ledvin. Zvýšené hladiny kyseliny močové v krvi se mohou rovněž vyskytovat při jiných četných onemocněních, včetně myeloidní‘leukémie, myeloidní dysplazie, perniciózní anémie, psoriázy, diabetes mellitus a renálních onemocnění. V patentových nárocích a v popisu uvedéného vynálezu se termínem léčení míní jak prevence tak i zmírnění uvedených stavů. Výše uvedené aktivní látky je možno podávat danému subjektu běžnými aplikačními metodami, včetně perorálního podávání, parenterálního podávání a místní aplikace. Obvykle se tyto sloučeniny podávají perorálně nebo parenterálně v dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 2 miligramů/kilogram do 100 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti daného subjektu, který je léčen, za den, přičemž ve výhodném provedení se používá dávky v rozmezí od 5 miligramů/kilogram do 50 miligramů/kilogram za den. Ovšem je samozřejmé, že v případech kdy je to nutné, je možno upravit uvedené dávkování, což závisí na stavu daného subjektu, který je léčen. Pro.každý individuální případ ovšem musí osoba odpovědná za léčení v každém případě rozhodnout o vhodném dávkování.

Aktivní látky podle uvedeného vynálezu je možno podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami, přičemž aplikování může být prováděno buďto ve formě jednotlivých dávek nebo ve formě několikanásobných dávek. Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné nosičové látky je možno zařadit inertní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Takto připravené farmaceutické prostředky, které se získají kombinováním aktivní látky s farmaceuticky přijatelnou· nosičovou látkou,, je potom možno formulovat a podávat ve formě různých dávkových forem, jako jsou například tablety, prášky, pastilky, sirupyroztoky pro injekce a podobné další aplikační formy. Tyto farmaceutické prostředky mohou v případě potřeby obsahovat kromě-výše uvedených složek rovněž aromatizační přísady, pojivové látky,.vehikula a pod. Například pro účely, perorálního podávání je možno použít tablet obsahujících různá vehikula, jako je například citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, přičemž tyto látky je možno použít společně s různými dezintegračními prostředky, jako je například škrob, kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, a s pojivovými látkami, jako je například polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie. Kromě toho jsou při přípravě tablet používány často i různé kluzné látky, jako je například stearát hořečnatý,-laurylsulfátsodný a mastek. Pevné směsi podobného typu je možno rovněž použít jako náplně do měkkých a tvrdých želatinových kapslí. Pro výrobu těchto kapslí jsou výhodnými, materiály laktóza.. nebo mléčný cukr a vysokomolekulární polyethylenglykoly.

V případech, kdy je nutno pro perorální aplikaci použít vodných suspenzí nebo elixírů, potom je možno základní aktivní látku kombinovat s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvivý nebo zbarvovacími činidly, a _______dále, rovněž v případě potřeby s-emulgačnimi nebo— - - suspendačními přísadami, které se používají současně š ředidly, jako je například voda, ethanol, propylenglykol, glycerol, a rovněž je možno připravovat různé kombinace uvedených látek. '

V. případě parenterálního podávání je možno použít roztoků aktivní látky v sezamovém oleji nebo v podzemnicovém oleji, ve vodném roztoku propylenglykolu nebo ve sterilním vodném‘roztoku. Tyto vodňé^roztoky'výhodně obsahuj i v případě potřeby tlumící látky (pufry) a vodné ředidlo je nejdříve upraveno na isotonický roztok za pomoci* dostatečného množství solného roztoku nebo glukózy. Tyto vodné roztoky jsou zejména vhodné pro intravenózní, intramuskulárni, subkutánní a intraperitoneální podávání.

V této souvislosti je nutno uvést, že uvedená sterilní vodná média jsou všechna snadno na trhu dostupná a rovněž je možno tyto látky připravit standardními metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky.

Aktivní sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno nejenom výhodně použít pro přípravu vodných farmaceutických prostředků pro parenterální použití, jak bylo uvedeno výše, ale rovněž i pro přípravu farmaceutických prostředků vhodných pro použití jako oftalmické roztoky. Tyto oftalmické roztoky mají hlavní význam při léčení šedého očního zákalu (diabetická katarakta), přičemž se při tomto léčení tyto oftalmické roztoky aplikují místně a léčení tohoto onemocnění tímto uvedeným způsobem patří mezi základní výhodná provedení uvedeného vynálezu. Při léčení diabetických katarakt se tedy tyto aktivní sloučeniny podle vynálezu aplikují na oko ve formě oftalmiekého prostředku připraveného běžným způsobem známým z dosavadního stavu techniky z běžné farmaceutické praxe, viz například Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15. vydání, str.

1488 až 1501 (Mack Publishing Co., Easton, Pa). Tyto oftalmické prostředky obsahují aktivní sloučeninu v koncentraci v rozmezí od asi 0,01 % hmotnostního do asi 1 % hmotnostního, ve výhodném provedení podle vynálezu v koncentraci v rozmezí od 0,05 % hmotnostního do asi 0,5 % hmotnostního ve farmaceuticky přijatelném roztoku, suspenzi nebo masti. Ovšem pokud se týče výše uváděných koncentrací je samozřejmě možné použít i koncentrací ležících mimo , . uvedené rozmezí, což závisí na konkrétní použité sloučenině, na stavu léčeného subjektu a podobně, přičemž pro každý individuální případ musí stanovit nejvhodnější koncentraci odpovědný ošetřující lékař. Tyto oftalmické roztoky jsou ve výhodném provedení ve formě sterilních vodných roztoků obsahujících v případě potřeby další složky, jako jsou například konzervační .přísady, tlumící látky, činidla pro úpravu tonicity, anxioxidační přísady a stabilizační přísady, dále neíontová smáčecí činidla nebo čistící prostředky, látky zvyšující viskozitu a podobné další látky. Mezi vhodné konzervační přísady patří benzalkoniumchlorid, benzothoniumchlorid, chlorbutanol, thimerosal a podobné další látky. Mezi vhodné tlumící látky patří kyselina orthoboritá, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, borát sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo d-raselný, acetát sodný, hydrogenfosforečnan sodný podobné další látky, přičemž tyto látky se používají v množství dostatečném k udržení . hodnoty. pH v. rozmezí od. asi 6__do 8 _v.e výhodném ______ provedení podle vynálezu v rozmezí od asi 7 do asi 7,5.

Vhodnými látkami pro úpravu tonícity jsou dextran 40, dextran 70, dextrósa, glycerin, chlorid draselný, propylenglykol, chlorid sodný a podobné další látky, přičemž tyto látky se používají v takovém množství, aby ekvivalent chloridu -sodného ...v tomto oftalmickém. roztoku bylrozsahu _____ asi 0,9 plus mínus 0,2 %. Mezi vhodné anxioxidační látky a stabilizátory je možno zařadit hydrogensiřičitan sodný, disiřičitan sodný, thiosiřičitan sodný, thiomočovinu a podobné další látky. Mezi vhodné smáčecí a čistící látky patří polysorbát 80, polysorbát 20, poloxamer 282 a tyloxapol. Vhodnými látkami pro zvyšování viskozity j-sou například dextran 40, dextran 70, želatina, glycerol, hydroxyethylcelulóza, hydromethylpropylcelulóza, lanolin, njethylcel^;ulóza7petrO-latumr poIyéthýlěhglykol' ' polyvinylalkohol, polyvínylpyrrolidon, karboxymethylcelulóza a podobné další látky. Tyto oftalmické prostředky se aplikují místním způsobem na oko léčeného subjektu, u kterého je potřeba provést toto léčení, což se provádí běžnými metodami běžně známými ž dosavadního stavu techniky, jako je například aplikace pomocí očních kapek nebo aplikace oftalmických roztoků ve formě promývacích roztoků

- 23 používaných k promytí oka.

Účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu jako činidel pro kontrolování komplikací spojených s diabetes je možno stanovit pomocí celé řady standardních biologických a farmakologických testů. Mezi tyto vhodné testy je možno zařadit například :

(1) měření schopnosti těchto látek podle vynálezu inhibovat účinek isolované aldosoreduktásy;

(2) měření schopnosti těchto sloučenin podle vynálezu snižovat nebo inhibovat akumulování sorbitolu v ischiatických nervech a v čočkách akutně streptozotocinovaných krys, to znamená diabetických krys (u krys s akutním diabetem vyvolaným streptozotocinem);

(3) měření schopnosti těchto sloučenin změnit již zvýšenou hladinu sorbitolu v ischiatických nervech a. čočkách u krys s chronickým diabetem vyvolaným streptozotocinem;

(4) měření schopnosti těchto sloučenin zabránit tvorbě nebo inhibovat tvorbu galaktitolu v čočkách u krys s akutní galaktosemií;

(5) měření schopnosti .těchto.sloučenin zpomalovat tvorbu šedého očního zákalu (katarakta) a zmenšovat intenzitu zákalu v čočkách u krys s akutní galaktosemií;

(6) měření schopnosti těchto sloučenin zabraňovat akumulování sorbitolu a tvorbě šedého očního zákalu

- (katarakta)·^4, v’ isolovanýčh7čóekách¹í •kryš.řink.ub.ovaň.ých.·* -η-, r' glukosou; a (7) měření schopnosti těchto sloučenin podle vynálezu snižovat již zvýšenou hladinu sorbitolu v isolovaných čočkách krys inkubovaných glukosou.

Příklady provedení vynálezu

Pyridazinonoctové kyseliny a jejich deriváty podle uvedeného vynálezu, postup přípravy a meziprodukty používané při tomto postupu budou v dalším ilustrovány pomocí konkrétních příkladů provedení. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu pokud se týče zde uváděných detailů. Hodnoty teploty tání v těchto příkladech jsou nekorigovány.

Příklad 1

Postup přípravy t-butylesteru kyseliny 3,4-dihydro-4-oxo5 , ó-aimethyl-3-[[5-(trifluormetnyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1-pyridazin-l-yloctové.

A. Příprava t-butylesteru kyseliny 3-oxo-4,5-dimethylfuranPodle tohoto provedení byl roztok obsahující anhydrid kyseliny 2;3-dimethylmaleinové (v množství 6,3 gramu, což představuje 50 mmolů) a (t-butoxykarbonylmethylen)- . trifenylfosforán:(v množství 20,7 gramu, což představuje 55 mmolů) v methylenchloridu (200 mililitrů) zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 16 hodin. Takto získaný roztok byl potom odpařen do sucha a získaný zbytek

- 't»y]_~př_eQÍštěn*mžikovým řchromátograf ickým - postupem na i.. - .

silikagelu, přičemž bylo použito směsi methylenchloridu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 9:1a tímto způsobem byl získán t-butylester kyseliny 3-oxo-4,5-dimethylfuran-1ylidenoctové.

Výtěžek : 6,5 gramu (60 %).

z J

B. Příprava t-butylesteru kyseliny 5,6-dimethyl-4-oxopyridazin-l-yloctové.

Podle tohoto provedení byla směs obsahující sloučeninu připravenou podle shora uvedeného provedení A (v množství 1,3 gramu, což odpovídá 4 mmolům), ethanol (v množství 5 mililitrů) a hydrát hydrazinu (v množství 3,9 mililitru, což je 8 mmolů) promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom zředěna vodou(2 mililitry) a okyselena kyselinou octovou (4 mililitry). Tímto způsobem se vysrážel pevný podíl, který byl oddělen, promyt vodou a potom usušen na vzduchu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení. Výtěžek : 1,3 gramu ( 92 %).

C. Příprava t-butylesteru kyseliny 3,4-dihydro-4-oxo5,6-dimethyl-3-[[5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-l-pyridazin-l-yloctové.

Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou postupem podle shora uvedeného ** provedení B (v množství 476 miligramů, což jsou 2 mmoly) v dimethylformamidu (4 mililitry) přidán t-butoxid draselný (v množství 236 miligramů, což odpovídá 2,1 mmolu) a tato směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti-:* K takto-zí skané -rěakcňí»směsi™ byl* pot o'ni'4 při dán 2-chlormethyl-5-trifluormethylbenzothiazol (v množství 554 miligramů, což představuje 2,2 mmolu) a tato směs byla potom dále promíchávána po dobu další 3 hodiny. Potom byla reakční směs ochlazena vodou (20 mililitrů), okyselena na vhodné pH přídavkem dostatečného množství zředěné kyseliny chlorovodíkové a potom byl rento podíl extrahován ethylesterem kyseliny octové. Erhylacetátová vrstva byla potom oddělena, odpařena do sucha a získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu. Jako elučniho činidla bylo použito směsi methylenchloridu

a ethylesteru	kyseliny octové v	poměru 9 :	1 , přičemž po
eluování byla	získána požadovaná	sloučenina	uvedená v
záhlaví.
Výtěžek : 490	miligramů (54 %).
²H NMR (CDCly,	₍ -250 MHz) δ : -		. .
1,45 (s, 9H),	2.1 (s, 3H),	2,2 (s,	3H) ,
3,6 (s, 2H),	5,7 (s, 2H),	7,5 (d.	J=8Hz, 1H),
7,9. (m„. 1H.) , .	......8,.25 (d_, J=8Hz	, lH)..	....... .: ...
Příklad	2

Postup přípravy t-butylesteru kyseliny 3,4-dihydro-4-oxo5,6-dimethyl-3-[(4-brom-2-fluor)benzyl]-1-pyridazin-lyloctové.

Sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu IC. Výtěžek : 87 % ¹H NMR (CDC1₃, 250 MHz) δ :

1,45 (s, 9H), .2,08 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) ,

3,54 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,2 (m, 3H), .

Příklad 3

Postup “ 'p ř i β r a vy^3 /4 i hýb řo-’4 χ ó <5 76 ime thy 1^3^( [ '5 - ' (trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl)-1-pyridazinoctové kyseliny.

Podle tohoto příkladu byla sloučenina získaná postupem podle příkladu 1 (v množství 450 miligramů, což představuje 1 mmol) přidána do koncentrované kyseliny sírové (2 mililitry) a tato směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs byla potom ochlazena ledovou vodou (20 mililitrů), čímž vznikl pevný podíl, který byl potom oddělen. Tato pevná látka byla potom krystalována z benzenu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu.

Výtěžek : 270 miligramů (68 %).

Teplota tání : 174 ^SC.

Příklad 4

Postup přípravy kyseliny 3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl3-[(4-brom-2-fluor)benzyl] -1-pyridazin-l-yloctové,

Podle tohoto provedení byla sloučenina připravená postupem podle příkladu 2 (v množství 740 miligramů, což představuje 1,74 mmolu) přidána ke kyselině trifluoroctové (2 mililitry) a tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs byla potom zpracována přídavkem ledové vody (15 mililitrů) , čímž sé vysrážel pevný podíl, který byl oddělen, usušen na vzduchu a krystalován z benzenu, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu. Výtěžek : 115 miligramů (33 %) .

Teplota tání : 162 ‘C.

Příklad·. 5

Postup přípravy t-butylesxeru'kyseliny3-oxo-4;5-dihydrofuran-l-octové.

Tato výše uvedená sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1A, přičemž podle tohoto provedení se vycházelo z anhydridu kyseliny jantarové (1,98 gramu, což je 20 mmolů), který byl použit místo anhydridu kyseliny 2,3-dimethylmaleinové.

^XH NMR (CÓC1₃,	300 MHz) 5 :
1.5 (s, 9H), '	2,72 (s, 2H), 3,35 (m, 2H),
5,62 (m, 1H).
Příklad	6
Postup přípravy	t-butylesteru kyseliny 5-brom-3-oxo-4,5-
dihydrofuran-1-	yloctové.

Podle tohoto příkladu byla směs obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 5, N-bromsukcinimid (v -množství -1-,96 gramu, což představuje 1-1 mmolů) a chlorid uhličitý (25 mililitrů) zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu reakční směsi po dobu 4 hodin, přičemž k tomuto zahřívání bylo použito UV-ozařování. Získaná reakční směs byla potom ochlazena, přebytek chloridu uhličitého byl odpařen a získaný zbytek byl zpracován chromatogřafickým postupem na' s'il'Í'KágěliE' Požadovaná sloučenina 'uvedená ~ v záhlaví tohoto příkladu byla získána eluováním, při kterém bylo použito směsi methylenchloridu a n-hexanu v poměru 1:1.

Výtěžek : 2,1 gramu (76 %).

^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz) 5 :

1.5 (s, 9H), 3,1 (m, 1H) , . 3,4 (m, 1H) ,.......

5.6 (s, 1H) , 5,8 (m, IH).

Příklad 7

Postup přípravy t-butylesteru kyseliny 4-oxo-3-H-pyridazinl-ylidenoctové.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k roztoku obsahujícímu sloučeninu získanou postupem podle příkladu 6 (v množství 2,77 gramu, cóž představuje 10 mmolů) v ethanolu (10 mililitrů) přidán hydrát hydrazinu (v množství 1 mililitr, což je 20 mmolů) a potom byl tento roztok promícháván při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Přebytkový ethanol byl potom odpařen a získaný koncentrát byl extrahován ethylesterem kyseliny octové (15 mililitrů) . Organický extrakt byl promyt vodou, oddělen a odpařen do sucha. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickým postupem na silikagelu. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví byla získána eluováním směsí methylenchloridu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1:1.

Výtěžek : 1,03 gramu (49 %).

Teplota tání ; 135 ’C.

Příklad 8

Postup přípravy t-butyl~l,3-dihydro-l-hydroxy--3-oxo-5methyl-l-isof uranacetátu.

Podle tohoto provedení byla k roztoku obsahujícímu anhydrid kyseliny citrakonové (v množství 11,2 gramu, což je 0,1 molu) v tetrahydrofuranu (50 mililitrů) přidána směs zinku a mědi (v množství 15,0 gramů, což je 0,15 molu).

Potom byl k této směsi pomalu přidán t-butylester kyseliny bromoctové (v množství 23,4 gramu, což představuje 0,12 molu) a takto vzniklá reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 3 hodin. Takto získanáreakční“směs byla ochlazena; zfiltrována-afiltrát byl zkoncentrována za použití vakua. Zbytek byl rozdělen mezi 6 N kyselinu chlorovodíkovou (20 mililitrů) a ethylester kyseliny octové (250 mililitrů). Organický extrakt byl oddělen a odpařen do sucha. Získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu byla získána eluováním směsí methylenchloridu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1:1. Výtěžek : 6,2 gramu (27 %) .

²H NMR (CDCl-j, 300 MHz) 6 :

1,45 (s, 9H), 2,05 (s, 3H) ,

5,85 (s, 1H).

Příklad 9

Postup přípravy t-butylestéru kyseliny 5-methyl-4-oxopyridazin-1-yloctové. .....

Podle tohoto provedení byla sloučenina získaná postupem podle příkladu 8 rozpuštěna v ethanolu (20 mililitrů) a k tomuto roztoku byl potom přidán hydrát hydrazinu (v množství 0,6 gramu, což představuje 12 mmolů). Tato reakční směs byla,promíchávána po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, přičemž získaný roztok byl zkoncentrován odstraněním přebytkového ethanolu a zkoncentrovaný podíl byl triturován. 1 ,N ..roztokem kyseliny chlorovodíkové _(l_0_ _______ mililitrů). Získaná pevná látka byla oddělena, usušena na vzduchu.a vykrystalována z ethanolu,' přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví.

Výtěžek : 0,58 gramu (24 %).

Teplota tání : 114 - 116 ’C/

Příklad 10

Postup přípravy (E) a (Z) isomerů t-butylesteru kyseliny

3-oxo'-4\“5*cyklbhexárifuran-l-yrid’ehc>čt'óv'éT^T ~

Tato sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena ve výtěžku 46 % (11,1 gramu), způsobem jako je uvedeno v místo anhydridu kyseliny 2 anhydridu kyseliny 3,4,5,6-tetrahydroftalové (v množství 15,2 gramu, což představuje 0,1 molu). Takto získaná směs přičemž se postupovalo stejným příkladu ÍA s tím rozdílem, že ,3-dimethylmaleinové bylo použito

E-isomeru a Z-isomeru byla zpracována chromatograf..ickým postupem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 9:1. Méně polární E-isomer byl eluován jako první. Polárnější^:Z-isomer byl získán z posledních frakcí.

Příklad, 11

Postup přípravy t-butylesteru kyseliny 3,4-dihydro-4-oxo5.6- cyklohexanpyridazin-l-yloctové.

Podle tohoto provedeni byla směs (E) a (Z)-isomerů t-butylesteru kyseliny 3-oxo-4,5-cyklohexanfuran-lylidenoctové (t. zn. sloučeniny získané postupem podle příkladu 10) rozpuštěna v ethanolu (20 mililitrů), přičemž do takto získaného roztoku byl potom přidán hydrát hydrazinu. (v množství 2,5 gramu, což představuje 50 mmolů). Tato směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 4 hodin a potom byla odpařena, čímž vznikl gumovitý zbytek. Tento zbytek byl potom triturován 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 mililitrů), čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 2,18 gramu.(44 %).

Teplota tání : 179 - 131 ‘C.

P ř í k1 a d 12

Postup přípravy t-butylesteru kyseliny- 3,4-dihydr,o?4-oxo.5.6- dímethyl-3-kyanomethyl-l-ftalazinoctové.

Podle tohoto příkladu byl k roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 1B (v množství 7,05 gramu, což představuje 29,6 mmolu). v dimethylformamidu DMF (65 mililitrů) přidán terč,-butoxid draselný (v množství 3,65 gramu, což je 32,5 mmolu) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 30 minut. K této reakční směsi byl potom přidán bromacetonitril (v množství 4,26 gramu, což představuje 35,5 mmolu) a tato směs byla potom dále promíchávána po dobu další 1,5 hodiny. Potom byla tato reakční směs zchlazena vodou (200 mililitrů), okyselena na hodnotu pH 2 přídavkem dostatečného množství zředěné kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikl-pevný podíl, který byl oddělen. Tato pevná látka byla potom sušena na vzduchu a potom byla vykrystalována ze směsi cyklohexanu a methylenchloridu v poměru 3:1.

Výtěžek : 6,26 gramu (76 %) .

Teplota táni : 120 - 123 ’C. · ‘ Příklad 13

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3,4-dihydro-4-oxo5ζ 6xcy.klohexan-3-kyan.om.qthyl.- l-.f talazinoctové..;____________..........

Podle tohoto příkladu byla uvedená požadovaná sloučenina (v kapalné formě) připravena postupem stejným jako je uvedeno v příkladu 12 s tím rozdílem, že podle tohoto provedení se vycházelo z ethylesteru kyseliny

5,6-cyklohexan-l-ftalazinoctové.. ..... .......

Výtěžek : 58 %.

²Η NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ :

1,25 (t, J=Hz, 3H), ' 1,8 (m, 4H), 2,4 (m, 2H),

2,6 (m, 2H) , 4,1 (q, J=8Hz, 2H) ,

5,0 (s, 2Hj.

Postupem podle uvedeného vynálezu byly připravena i další sloučeniny, které jsou uvedeny v následujících tabulkách č. 1-3-, kde jsou rovněž uvedeny hodnoty teploty tání a NMR spektra pro tyto připravené sloučeniny.

Tabulka ě. 1

R²	R³	R⁴	Produkt
ch₃	ch₃	τ-butyl	Teplota tání ;	73 - 74	’C
(ch₂)	3	Et	Teplota táni :	64 - 65	•c
(ch₂)	4	t-butyl	E-isomer ²H NMR (CDC1₃,	250 MHz)	δ :
			1,48 (s. 9H),	1,73 (m	♦ 4H>,
			2,3 (m, 2H) , 5,8 (s, IH) .	2,75 (m	, 2H),
-	f '				»’».* í -j ^f it. t
			Z-isomer
			^XH NMR (CDC1₃, 1,53 (s, 9H),	250 MHz) 1,75 (	δ : m, 4H),
			2,35 (m, 4H),	5,,25	(2, IH).

Tabulka č. 2

R^Ž			___	.... ......... ... .....—.............
	R³	,· R⁴	Produkt
H		H	t-Bu	viz. příklad 7
H		ch₃	t-Bu	viz. příklad 9
.. .			—-----.. .. --μ- -	- ·......- ----- --------- --------------
^CH3		ch₃	x-Bu	viz. příklad 1B
	(CH₂)	3	Et	NMR (CDC1₃, 250 MHz) δ : 1,2 (t, J=8 MHz, 3H), 2.1 (m. 2H), 2.9 (m, 4H) , 3,6 (s, 2H), 4.2 (q, J=8 MHz, 2H),
	(ch₂)	4 '	’ ' ' t-Bu	viz’, příklad 11
		•j, lí
		ΊΙ r¹	Et’	Teplota tání : 240 - 242 ’C

- jj Tabulka ΰ. 3

R'

Produkt t-Bu

5,7-difluorbenzoτhiazol2-yl

Teplota tání : 119 ’C

H

t-Bu

5-trifluor- methylbenzo- thiazol-2-yl

Teplota tání 134 *C

^CH3 t-Bu 5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl

NMR (CDC1₃,25O MHz) 5: 1,45 (s, 9H),

2,1,7.. (s, 3H) , . /. ·; 3.55 (s. 2H),

5.7 (s, 2H) ,

6,72 (m, 1H).

7,5 (m, 1H),

7,92 (m, 1H),

8,25 (m, 1H).

Tabulka č. 3 (pokračování)

R'

R^J

Produkt

CHCHt-Bu 5-trifluormexhylbenzoxhiazol-2-yl viz. příklad 1C

CH-

5,7-difluor-	NMR
benzothiazol-	(CDClj,	250 MHz) δ:
²-yi -.....	1,45 (s	, 9H) ,-
	2,13 (s	, 3H) ,
	2,2 (s,	3H) ,
	3,6 (s,	2H) ,
	5,7 (s,	2H) ,
	6,9 (m,	IH) ,
	7,53 (m	; 1H)~ ~

CH₃ CHj t-Bu 4-brom-2fluorfenyl viz. příklad 2 (CH₂)₃ Et

5-xrífluor- ^XH NMR

methylbenzo-	(CDCl-j	,200 MHz) δ:
rhiazol-2-yl	1,2 (t	, J=8Hz, 3H)
	2,1- (m	, 2H) ,
	2,9 (m	, 4H) ,
	3,6 (s	, 2H),

4,15 (q, J=8Hz, 2H),

5.8 (s, 2H),

7.5 (d, J=9Hz, IH),

7.9 (d, J=9Hz, IH), 8,2 (s, IH) .37

Tabulka č. 3 (pokračování)
R² R³ R⁴ R¹	Produkt

(CH₂)₄

5-trifluor- Teplota tání :

methylbenzo- 201 ^eC thiazol-2-yl (ch₂)₄ t-Bu 5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl

Teplota tání ; 136 “C (CH₂)₄ t-Bu 5,7-difluorbenzothiazol2-yl (CH₂)₄ t-Bu 4-broni72fluorfenyl ^XH NMR

(CDC	l₃,250 MHz)
1.45	(2, 9H),
1,73	'(m, 4H),
2,4	(m, 2H),
2,63	(m, 2H),
3,55	(s, 2H),
5,3	(s, 2H),
6,9	(m, IH),
7.6	(m, IH).
*h n:	MR
(CDC	l₃,250 MHz)
1,45	(S. 9H),
1,72	(m, 4H),
2,4	(m, IH)
2,58	(m, 2H),
3,51	(s, 2H),
5,27	(s, 2H),
7,2	(m, 3H),

- 3H Tabulka č. 3 (pokračování)

R²	R³	R⁴	R¹	Produkt
H	H	H	5,7-difluor-	Teplota tání :
			benzotriazol-	169 ’C
H	H	H	5-trifluor-	Teplota tání. :
			methylbenzo-	172 - 173 °C ..
.....	- ...... -	—	thiazol-2-yl
H	ch₃	H	5-trifluor-	Teplota táni ;
			mexhylbenzo-	172 “C
	v		thiazol-2-yl
CH.	CH.	H	5-trifluor-	Teplota tání :
		__· ... —. . ·	..........-^- —· t ··· —----- —- ’	_ · —-----— · - -----' ---- - — w.—
			methylbenzo-	174 °C
			thiazol-2-yl
ch₃	ch₃	H	5,7-difluor-	Teplota tání :
			benzothiazol-	183 ⁴C
			2-yi	-
ch₃	ch₃	H	5 -brombenzoxa-	Teplota tání :
	*		zol-2-ýl ’ r-	206' - 207 ’C *
ch₃	ch₃	H	[3-(2,3-difluor-	Teplota tání :
			fenyl)-1,2,4-	185 - 186 ^gC
			oxadiazol-5-yl]
ch₃	k > ch₃	H	4-brom-2-fluor-	Teplota tání :
			fenyl	162 ’C

Tabulka č. 3 (pokračování)

R² R³ R⁴ R¹ Produkt

(CH₂)3	H	5-trifluor- methylben20- thiazol-2-yl	Teplota 184 °C	tání
(ch₂)₄	H	5-trifluor-' methylbenzothiazol-2-yl	Teplota 201 ^eC	tání
(CH₂)₄	H	5,7-difluor- benzothiazol- 2-yl	Teplota 157 °C	tání
(ch₂)₄	H	4-brom-2-fluorfenyl	Teplota 164 ”*C	tání

4-brom-2-fluorfenyl benzothiazol2-yl

Teplota tání 202 - 204 C

Teplota tání 207 - 208 ‘C

H r

5-trifluorniethylbenzothiazol-2-yl

Teplota tání : 224 - 225 ^eC

Tabulka č. 3 (pokračování)

_r2	R³	R⁴	R¹	Produkt
ch₃	ch₃	t-Bu	5,7-dichlor-	Teplota tání :
-	•		benzothiazol- 2-yi-.........	113 - 116 °C
(CH₂)	4	Et	5,7-dichlor-	Teplota tání :
.. — .....		..............	... benzothiazol.-— 2-yl	.....136..- 139- °C - - -
ch₃	ch₃	H	5,7-dichlor- benzothiazol- 2-yl	Teplota tání : 200 - 201 ‘C
...............		--------	—-----------—r ------	...... -------................... _ _
(CH₂)	4	H	5,7-dichlor- benzothiazol- 2-yl	Teplota tání : ,193 - 195 °C
		-f-JWk ^Λ IW**· ^J	w. iUřX ii·». J.. · Mk. · >»4·

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

Sloučenina obecného vzorce I ve kterém znamená :

X skupinu CH₂, CH₂CH₂, -CH(CH₃) nebo -CH₂-C-NH,

Y znamená kyslík nebo síru,

Rl znamená případně substituovanou skupinu vybranou zé souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, benzothiazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzofuran-2-yl, benzothiofen-2-yl, thiazolopyridin-2-yl, oxazolopyriďin-2-yl, 3-fenyl1,2,4-oxadiazol-5-yl a 5-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl, přičemž uvedené substituované skupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího fluór, chlór, bróm, -methylovou skupinu, a trifluormethylovou skupinu,

R a R^J jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku fluór, chlór, bróm, a trifluormethylovou skupinu, nebo

Λ A

R^z a'R^J společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří skupinu V představující

Ί 9 ve kterých p znamená 1 nebo 2 a U a U“ představují nezávisle CH2, kyslík nebo síru, s tou podmínkou, že oba U¹o a U neznamenají kyslík nebo síru,

R⁴ představuje atom vodíku nebo skupinu prekurzoru ................léčiva,.

a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které substituentem je případně substituovaný benzothiazol-2-yl,

--------- benzoxazol-^^-yl nebo .3.-.feny 1-1,2., 4-ox.adiazol-.5-yl._____________
3. Sloučenina podle nároku 1, ve které X představuje skupinu CH2, Rl je případně substituovaný benzothiazol-2-yl, substituent R⁴ znamená atom vodíku a substituenty R a R jsou každý atom vodíku nebo methylová skupina nebo R představuje atom vodíku a R je methylová skupina nebo R a R dohromady tvoří cyklohexylový kruh nebo cyklopentylová kruh.
4. Sloučenina podle nároku 1, ve které X znamená skupinu CH2, substituent R¹ představuje případně substituovanou fenylovou skupinu, substituent R⁴ znamená atom vodíku a substituenty R a R představují každý 7 3 methylovou skupinu nebo R a R společně tvoří cyklohexylový kruh.
5. Sloučenina podle nároku 1, ve které X znamená skupinu CH2, substituent znamená případně substituovaný benzoxazol-2-yl nebo 3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl, substituenty R a R představují každý methylovou skupinu a R⁴ znamená atom vodíku.
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je :

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[ (5,7-difluor-2benzothiazolyl)methyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3- [ (5-trifluormethyl2-benzothiazolyl)methyl]-l-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[(2-fluoro-4brom)benzyl]-l-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-cyklohexan-3-((5,7-difluor2-benzothiazolyl)methy1]-l-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-cyklohexan-3-[[5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolylJmethyl]-l-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-cykloheXan-3-[(2-fluor4-brom)benzyl]-l-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-3-[(5,7-difluor-2-benzothiazolyl)methyl]-l-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-[[5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolylJmethyl]-l-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-6-methyl-3-[[5-trifluormethyl]2-benzothiazolyl]methyl] -1-pyridaz.inoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-cýklopentan-3-[[5-(trifluormethyl) -2-benzothiazolyl]methyl]-l-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethy1-3-[(5-brom-2benzoxazolyl)methyl]-l-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[[3-(2,3-difluorfenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-l-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,ό-cyklohexan-3- [ (5,7-dichlor-2benzothiazolyl) methyl ]-1 - pyridazinoctová kyselina, nebo

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[(5,7-dichlor-2benzothiazolyl)methyl]-1-pyridazinoctová kyselina.
7. Sloučenina obecného vzorce IV :

ve kterém znamená :

atom vodíku nebo skupinu XR¹, ve které

X znamená skupiny Cl·^, -CHÍCH-j) , -C^-C-NH

S | Λ nebo -CH2-C-NH, a

R znamená skupinu CN, C , nebo případně

NH₂ . · ' * , ' ) _ substituovanou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, benzothiazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzofuran-2-yl, benzothiofen-2-yl, thiazolopyridin-2-yl, oxazolopyridin-2-yl, 3-fenyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl a 5-fenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, přičemž uvedené substituované skupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma \ substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího fluór, chlór, bróm, methylovou skupinu, a trifluormethylovou skupinu,

R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku fluóru, chlóru, brómu a trifluormethylovou skupinu, nebo 2 3

R a R společně s. atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří skupinu V představující _: ve kterých p znamená 1 nebo 2 a U¹ a představují nezávisle kyslík nebo síru, s tou podmínkou, že oba U^{1 *} a U neznamenají kyslík nebo síru, a

R⁴ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

' . *

2 3
8. Sloučenina podle nároku 7, ve které R a R znamenají každý methylovou skupinu, substituent R⁴představuje skupinu -C(CH₃)₃ a substituentem je atom vodíku.
9. Sloučenina podle nároku 7, ve které substituenty R a R^J společně tvoří cyklohexylový kruh, substituent R⁴znamená ethylovou, skupinu a substituentem je atom vodíku.

y představuje SKupinu λκ , vc Kiere λ znamena s>A.up±4iLi R³'' znamená případně substituovaný benzothiazol-2-yl nebo fenylovou skupinu a substituent znamená ethylovou

Skupinu.................. ......... ........ ..............
12. Farmaceutický prostředek pro .inhibování účinku aldosoreduktásy, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v množství účinném k inhibování účinku aldosoreduktásy ve směsi s farmaceuticky přijatelnou.nosičovou látkou.....________ _______ ...
13. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny k přípravě léčiva k inhibování „účinku aldosoreduktásy.
14. Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny kyseliny močové v krvi,; vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I.podle nároku 1 v množství účinném ke snižování hladiny kyseliny močové v krvi ve směsi ’ s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
15Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny k přípravě léčiva ke snižování hladiny kyseliny močové v krvi u savců.
16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I ve kterém znamená : Y

II '

X skupinu CH₂, CH₂CH₂, -CH(CH₃) nebo -CH₂-C-NH,

Y znamená kyslík nebo síru, :

R^X znamená případně substituovanou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, benzothiazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzofuran-2-yl, benzothiofen-2-yl, thiazolopyridin-2-yl, oxazolopyridin-2-yl, 3-fenyl1,2,4-oxadiazol-5-yl a 5-fenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, přičemž uvedené substituované skupiny jsou substituovány jedním nebó> dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího fluór, chlór, bróm, methylovou skupinu, a trifluormethylovou skupinu,

R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku fluór, chlór, bróm, a trifluormethylovou skupinu, nebo

R a R společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří skupinu V představující (CH₂) nebo ve kterých p znamená 1 nebo 2 a a U“ představují nezávisle CH2, kyslík nebo síru, s tou podmínkou, že oba 9 a U neznamenají kyslík nebo síru, představuje atom vodíku nebo skupinu prekurzoru léčiva, vyznačující se tím, že se (a) alkyluje sloučenina obecného vzorce II :

-ve které-znamená—ř— --R^ a R^ stejné-substituenty jako bylo uvedeno shora, a ' představuje alkylovou skupinu obsahující 1.až 4 atomy uhlíku, álkylačním činidlem obecného vzorce :

L-X-R¹ ve kterém znamená : , , . . _* __ _ .... ........ _

Odštépitelnou skupinujako je například chlor nebo brom, a

X ' a Rl mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti bazické látky za vzniku sloučeniny obecného vzorce III :

ve kterém znamená :

r! skupinu CN nebo případně substituovaný benzothiazol,

R a R·³ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,

R⁴ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

X znamená skupinu CH₂, CH2CH2 nebo -CH(CH-j), a (b) sloučenina obecného vzorce III se hydrolyzuje silnou kyselinou nebo vodným roztokem bazické látky za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁴ znamená atom vodíku a potom se v popřípadě převede takto získaná sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou y sůl nebo prekurzor léčiva této sloučeniny, nebo (c) se cyklokondenzuje výše uvedená sloučenina

1 2 obecného vzorce III, ve kterém R znamená skupinu CN, R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.a R......

představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, X znamená skupinu CH₂, CH2CH2 nebo -CH(CH^) , se substituovaným 2-aminobenzenthiolem a adičními solemi s kyselinou v přítomnosti polárního rozpouštědla, a (d) takto získaná sloučenina ve stupni (c) se hydrolyzuje stejným způsobem jako ve shora uvedeném stupni (b) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituentem R⁴ je atom vodíku, a potom popřípadě následuje převedení takto získané sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo prekurzor léčiva této sloučeniny, nebo (e) se cyklokondenzuje výše uvedená sloučenina obecného vzorce III, ve kterém znamená R^ skupinu CN nebo

R^z a R·⁵ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, R⁴představuje alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a X znamená skupinu CH₂, CH₂CH₂ nebo -CHfCH^), se sloučeninou obecného vzorce :

ve kterém A znamená atom fluóru, chlóru, brómu nebo jódu, v polárním rozpouštědle v přítomnosti sirovodíku, a (f) takto získaná sloučenina se hydrolyzuje stejným způsobem jako je uvedeno ve shora uvedeném stupni (b) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁴ znamená atom vodíku, a potom se popřípadě převede takto získaná . _sloučenina obecného vzorce I„na farmaceuticky přijatelnou •S ž-.rl-'ΐμ 11 li ÍwblÍR UM· *η·ι*η· ^·ΐχ’··ί II .íS· ίΐ^Ι 1 1 'J*:,. .d sůl nebo prekurzor léčiva této sloučeniny,
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že ve ve výchozích sloučeninách je substituentem R případně ' substituovaný benzothiazol-2-yl, benzoxazol-2-yl nebo

3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl.

J 1
18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že ve výchozích sloučeninách představuje X skupinu Cl·^, R^ je případně substituovaný benzothiazol-2-yl, substituent R⁴znamená atom vodíku a substituenty R² a R² jsou každý atom vodíku nebo methylová skupina nebo R“⁶ představuje atom vodíku a R je methylová skupina nebo R a R dohromady tvoří cyklohexylový kruh nebo cyklopentylová kruh.
19. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že ve výchozích sloučeninách znamená X skupinu CH2, substituent R* představuje případně substituovanou fenylovou skupinu, substituent R⁴ znamená atom vodíku a substituenty R² a R²představují každý methylovou skupinu nebo R a R společně tvoří cyklohexylový kruh.
20. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že ve výchozích sloučeninách znamená X skupinu CH2, substituent Rl znamená případně substituovaný benzoxazol-2-yl nebo 3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl, substituenty R² a R²představují každý methylovou skupinu a R⁴ znamená atom vodíku.
21. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tim, že uvedenými sloučeninami jsou sloučeniny ze souboru, do kterého náleží :

- 3 ^-dihyďro-^-oxo-Sró-dim&thýl-G-[{5,7-difluor-2- ^: benzothiazolyl)methyl ] -1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[(5-trifluormethyl2-benzothiazolyl)methyl] -1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[(2-fluoro-4brom)benzyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-cyklohexan-3-[(5,7-difluor2-benzothiazolyl)methyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-cyklohexan-3-[[5-(trifluormethyl) -2-benzothiazolyl]methyl] -1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-cyklohexan-3-[(2-fluor4-brom)benzyl]-1-pyridazínoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-3-[(5, 7-difluor-2-benzothiazolyl)methyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-[[5-(trifluormethyl)-2-benzo, ni thiazolyl]methyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-6-methyl-3-[[5-trifluormethyl]2-benzothiazolyl]methyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-cyklopentan-3-[[5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1-pyridazinoctová .kyselina,. . .

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[(5-brom-2benzoxazolyl)methyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[[3-(2,3-difluorfenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-1-pyridazinoctová kyselina,

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-cyklohexan-3-[(5,7-dichlor-2- .....

benzothiazolyl)methyl]-1-pyridazinoctová kyselina, a

3.4- dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[(5,7-dichlor-2benzothiazolyl)methyl]-1-pyridazinoctová kyselina.
22. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV :

O ve kterém znamená :

R³ atom vodíku nebo skupinu XR^, ve které

X znamená skupiny Cl·^, CH2CH9, -CHtCH^), -CHj-C-NH S

II nebo -CH^-C-NH, a

R znamená skupinu CN, C , nebo případně substituovanou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, benzothiazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, .>

benzofuran-2-yl, benzothiofen-2-yl, thiazolopyridin-2-yl, oxazolopyridin-2-yl, 3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl a 5-fenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, přičemž uvedené substituované skupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru _r zahrnujícího fluór, chlór, bróm, methylovou skupinu, a trifluormethylovou skupinu,

R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku fluóru, chlóru, brómu a trifluormethylovou skupinu, nebo ' -·-···* ', «

R á R společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří skupinu V představující (CH₂)_p nebo

1 9 „ ve kterých p znamená 1 nebo 2 a U a U“ představují nezávisle Cl·^, kyslík nebo síru, s tou podmínkou, že oba ΐΛ a U neznamenají kyslík nebo síru, a

R⁴ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce III :

R³ ch₂co₂r<

(III) ve kterém znamená X skupinu -C-NH, se sirníkem fosforečným v přítomnosti aromatického uhlovodíkového rozpouštědla.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že ve výchozí sloučenině R a R znamenají oba methylovou skupinu, R⁴ znamená skupinu -C(CH₃)₃ a R^ je'atom vodíku.
24. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že ve

9 'i výchozí sloučenině R a R společně tvoří cyklohexylový kruh, Ř⁴ je ethylová skupina a znamená atom vodíku.
25. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že ve výchozí sloučenině R a R každý představuje methylovou skupinu, r3. znamená skupinu XR^, ve které X je CH^, R¹ znamená případně substituovaný benzothiazol.-2-yl nebo fenyl a R⁴ je skupina -C(CH₃)₃.
26. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že ve výchozí sloučenině R“ a R^J společně tvoří cyklohexylový kruh, R³ znamená skupinu XR^, ve které X znamená skupinu Cl·^, R¹ je případné substituovaný benzothiazol-2-yl nebo fenylová skupina a R⁴ je ethylová skupina.