CZ351898A3 - 6-0-substituované erythromycinové sloučeniny a způsob jejich přípravy - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových polosyntetických makrolidů, které mají antibakteriální aktivitu a uplatňují se při ošetřování a prevenci bakteriálních infekcí. Přesněj i pak se vynález týká 6-O-substituovaných derivátů erythromycinu, směsí obsahujících takové sloučeniny, metod pro jejich použití, stejně jako procesů pro získávání takových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Erythromyciny A až D představované vzorcem (I):

j sou obecně známá a účinná užívaná při ošetřování a

Ervthromvcin	R’	R’ ’
A	-OH	-ch3
B	-H	-ch3
C	-OH	-H
D	-H	-H
ant i bakteriální	činidla,	široce

bakteriálních infekcí.

• « ·

X

Ά ί^: »

• ·· ·

Avšak jako u jiných antibakteriálních činidel, byly zjištěny bakteriální kmeny, které jsou. resistentní nebo mají nedostatečnou citlivost vůči erythromycinu. Tak erythromycin A má jenom slabou účinnost vůči gramnegativním bakteriím. Proto existuje neustálá potřeba identifikovat sloučeniny nových erythromycinových derivátů, které vládnou lepší antibakteriální aktivitou, které mají menší náchylnost k vyvinutí resistence, které mají požadovanou gramnegativní účinnost, anebo které jsou nadány neočekávanou selektivitou vůči cílovým mikroorganismům. Početní výzkumníci tudíž připravili chemické deriváty erytromycinu ve snaze získat analogy mající modifikované nebo zlepšené profily antibiotické účinnosti.

Morimoto a spol. popisuje přípravu 6-0-methyl erythromycinu A v J. Antibiotics 37:187 (1984). Morimoto a spol. publikovali dále sérii O-alkyl derivátů erythromycinu A v J. Antibiotics 43:286 (1990). Podle jejich zkušenosti O-alkylace, jiná než methylace, probíhá výhradně na hydroxyskupině C-ll. Avšak v evropské patentové přihlášce 272,110, zveřejněné 22. června 1988, publikuje Morimoto a spol. sloučeniny 6-O-alkyl C^-Cj erythromycinu.

V evropské patentové přihlášce 215,355, zveřejněné 28. března 1987, popisuje Omura a Itoh erythromyciny na 6-0 s nízkými alkyly, jako stimulanty gastrointestinálních kontrakcí,

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje novou třídu 6-0-substituovaných sloučenin erythromycinu, které mají antibakteriální účinnost.

Z jednoho hlediska jsou v předkládaném vynálezu popisovány 6-0 substituované sloučeniny erythromycinu vybrané ./ ί

ze sloučenin vzorců:

• 4 · >4*4 4444 •444« «4 4 4444

4 444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 •««444 «4

444 44 4444 44 44

(IV);

• fl • ··· • · · flflfl· · · · ♦ flflflfl* flfl · flflflfl • fl flflflfl flfl flflfl flflfl •fl···* flfl • fl flflfl fl* ···» fl* flfl

(V);

• · ·

stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekursory. Ve vzorcích (ll)-(IX) shora

X je vybráno ze skupiny, kterou tvoří (1) =0, (2) -N-OH, (3) =N-0-R¹, kde R¹ je vybráno ze skupiny, kterou tvoří (a) nesubstituovaný alkyl Č-j-C-j2, (b) alkyl C1-C12 substituovaný arylem, (c) alkyl C1-C12 substituovaný substituovaným arylem, (d) alkyl C1-C12 substituovaný heteroarylem, (e) alkyl C1-C12 substituovaný substituovaným heteroarylem, (f) cykloalkyl C3-C12, (g) -Sí-(R2)(r3)(r4)₍ kde každé R2, r3_ r4 j_e nezávisle vybráno z alkylu C-j-C^a (h) -Si-(aryl)3; a (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R¹, kde R1 je jak definováno shora a každé R$ a R§ je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří » 0 * · 4 * ·

0 0« ♦ 000 • « 4

I 0 0 « 0

0 0 4 · 4 (a) vodík, (b) nesubstituovaný alkyl C1-C12, (c) alkyl C1-C12 substituovaný arylem, (d) alkyl C1-C12 substituovaný substituovaným arylem, (e) alkyl C1-C12 substituovaný heteroarylem a (f) alkyl C1-C12 substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo . R^a R6 jsou brány spolu s. atomem, se kterým spojeny,, vytvářejí, kruh cykloalkylu C3-C12;

R3 je vodík nebo hydroxyi;

R^b je vodík nebo hydroxyi;

jedno z R^c a Rd je vodík a druhé z R^c a R^d je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří (1) hydroxyi, ..... ...... ..... .......

(2) chráněný hydroxyi, (3) halogen, (4) NR7r8, kde R? a R^ je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří (a) vodík, (b) alkyl C1-C12, (č) substituovaný alkyl C-j“C-12.

(d) cykloalkyl C3-C8, (e) substituovaný cykloalkyl C3-C8, (f) alkyl C1-C12 substituovaný arylem, (g) alkyl C-|-C12 substituovaný substituovaným arylem, (h) alkyl C1-C12 substituovaný heterocykloalkylem, (i) alkyl C1-C12 substituovaný substituovaným heterocykloalkylem, (j) alkylC-i-Cj 2 substituovaný cykloalkylem C3-C8, (k) alkyl C1-C12 substituovaný substituovaným cykloalkylem C3-C8, (l) alkyl C1-C12 substituovaný heteroarylem a (m) alkyl C1-C12 substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo

R?a R^jsou brány spolu s atomem, se kterým spojeny vytvářejí 3-1 Oti členný kruh heterocykloalkylu, (5) O-CO-NH-aryl,

I* ·· ·· fr * fr 9 9 β 9 « fr · fr · · « · · *·· «·* • fr · · • ·«· *· frfr

Ί (6) O-CO-NH-heteroaryl, (7) O-CO-NR^R®, kde a R® jsou jak bylo definováno shora, (8) O-SO₂-alkyl C^Cg, (9) 0-S0₂- (substituovaný alkyl C-j.-Cg) a (10) 0-S0₂-CH₂-CH₂-Nr7r8, kde R? a R® jsou jak bylo definováno shora, nebo

R^c a R^ jsou brány společně vytvářejíce seskupení vybrané ze skupiny, kterou tvoří (1) =0, (2) =N-0H, a (3) =N-0-R, kde R je jak definováno shora;

R^e je methoxy, fluor nebo hydroxyl;

-C

R je vodík nebo chránící skupina hydroxyskupiny;

V není přítomno nebo je zvoleno ze skupiny obsahující -0-, -NH-C0-, -N=CH- a -NH-;

RS je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (1) vodík;

(2) alkyl C^-Cg případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny obsahuj ící:

(a) aryl;

(b) substituovaný aryl;

(c) heteroaryl;

(d) substituovaný heteroaryl;

(e) hydroxyl;

(f) alkoxy C^-Cg;

(g) NR^rI-O kde R^ a R-^jsou nezávisle zvoleny mezi vodíkem a alkylem C^-Cg, nebo R^ a R·*·* •ιϊ « Ο 00 00 00

000 0 0 « 0 090 0

00000 00 0 0 000 • 0 0 · 0 0 0 « 00000« •««000 »0 00 000 00 0000 0« 00 spolu s dusíkovým atomen jsou navzájem spojeny a vytvářejí tří až sedmičlenný kruh, který, pokud je pěti až sedmičlenný, může případně obsahovat heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl . ^-Cg)-, . -N(aryl)-, -N(arylalkyl C^-Cg)-N(substituovaný arylalkyl C^-Cg)-,-N(heteroaryl)-, -N(heteroarylalkyl C^-Cg)-, -N(substituovaný heteroarylalkyl C^-Cg), -S- nebo -S(0)_n, kde n j e 1 nebo 2;

(h) -CH2-M-R¹¹, kde M je zvoleno ze skupiny obsahující:

(I) -C(O)-NH-, (II) -NH-C(O)-, (III) -NH-, (IV) -N=, (V) -n(ch₃)-, (VI) -NH-C(O)-O-, (VII) -NH-C(0)-NH-, (VIII) -O-C(O)-NH-, (IX) -0₇C(0)-0-, (X) -0-, (XI) -S(o)_n-, kde n je 0, 1 či 2, (XII) -C(0)-0-, (XIII) -0-C(0)-, (XIV) -C(0)-; a rH je voleno ze skupiny, (I) alkyl q-Cg, stituovaný zvoleným obsahuj ící: (aa) aryl, a

která obsahuje: případně subsubstituentem ze skupiny

· β 0 *

Ο

(bb)	substituovaný	aryl,
(cc)	heteroaryi a
(dd)	substituovaný	hetero-
	aryl;

(II) aryl, (III) substituovaný aryl, (IV) heteroaryi, (V) substituovaný heteroaryi, a (VI) heterocykloalkyl;

(3) cykloalkyl C3-C7, (4) aryl, (5) substituovaný aryl,__ _ (6) heteroaryi, (7) substituovaný heteroaryi; R^h je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří (1) vodík, (2) hydroxyskupina, (3) -0-C(0)-imidazolyl, (4) -0-C(0)-O-alkyl C₁-C₆, (5) -0-C(0)-0-aryl, (6) -0-C(0)-0-(substituovaný aryl), (7) -O-C(O)-C1, (8) -0-C(0)-NH₂;

R je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (1) methyl se substituentem, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

(a)	CN,
(b)	F,
(c)	-co2r12, r12	je alkyl	C^-Cg nebo arylem
	substituovaný	alkyl C^Cg	, nebo heteroarylem
	substituovaný	alkyl C^-Cg,
(d)	S(0)nR12 kde	n je 0,	1 nebo 2 a R^2 je

• fr «··· frfr fr* fr· frfr • se so*s · · a · • · ··· frfr · fr · · · • · ··· fr · · ··· ··· ······ · ·· ··· ·· frfr·· ·· ·· definováno jako shora, (e) NHC(0)r12 kde je definováno jako shora, (f) NHC(O)Nr13r14 kde a R^ jsou nezávisle voleny mezi H a alkylem C^-Cg, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, a (j ) substituovaný heteroaryl, (2) alkyl C₂-C₁₀, (3) alkyl C₂-C-£q, substituovaný jedním nebo více substituenty, jež jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří (a) halogen, (b) hydroxyskupina, (c) alkoxy C^-C₃, (d) alkoxy C^-C^-alkoxy C-^-Cg, (e) oxo, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) -0-S0₂-(substituovaný alkyl C-^-Cg) , (i) -NrIŠr!^ kde R¹⁵ a jsou zvoleny ze skupiny, kterou tvoří (I) vodík, (II) alkyl C₁-C₁₂, (III) substituovaný alkyl C-^-C^₂, (IV) alkenyl (V) substituovaný alkenyl C^“C|₂>

(VI) alkinyl C-_L-C₁₂, (VII) substituovaný alkinyl , (VIII) aryl, (IX) cykloalkyl C^-Cg, (X) substituovaný cykloalkyl C^-Cg, «·

4 9 4

4 4 4

444 444 • 4 44·4 * 4 4 * « ··· • · · • 4 4 ·· · *·

(xi)	substituovaný aryl,
(XII)	heterocykloalkyl,
(XIII)	substituovaný heterocykloalkyl,
(XIV)	alkyl substituovaný	arylem,
(XV)	alkyl C1-C-L2 substituovaný tuovaným arylem,	substí-
(XVI)	alkyl C-^-C^2 substituovaný cykloalkylem,	heΐero-
(XVII)	alkyl substituovaný tuovaným heterocykloalkylem,	substi- >
(XVIII)	i alkyl C-j^-C-^2 substituovaný alkylem Cg-Cg,	cyklo-
(χιχ)~	alkyl C-£-C-^2 substituovaný	substi-
	tuovaným cykloalkylem C3-Cg,	>
(XX)	heteroaryl,
(XXI)	substituovaný heteroaryl,
(XXII)	alkyl Cj_-C-^2 substituovaný arylem	hetero-

a (XXIII) alkyl C^-C^ substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo

R^_a rI^jsou brány spolu s atomem, se kterým spojeny vytvářejí 3-10ti členný kruh heterocykloalkylu, který může být substituován jedním nebo více substituenty zvolenými nezávisle ze skupiny obsahující:

(I) halogen, (II) hydroxyl, (III) alkoxy C^-C^, (IV) alkoxy C-^-C^-alkoxy C-^-C^, (V) oxo, (VI) alkyl C₁-C₃, (VII) halogenalkyl C-£-C₃, .W .· • fl flflflfl flfl flfl flfl flfl •flfl · fl 9 fl flflflfl flfl··· flfl fl flflflfl • fl flflflfl flfl flflfl flflfl • flflfl·· ·· • fl ··· fl· flflflfl flfl flfl

(j)	a (VIII) alkoxy q-Cg-alkyl -CO2R kde R je jak je definováno shora,
(k)	-C(O)NR13R14 kde R13 a R14 je jak je definováno shora,
cd	=N-O-r12 kde R^2 je jak bylo v předchozím definováno,
(m)	-ON,
(n)	0-S(0)nR^2 kde n je 0, 1 nebo 2 a R^2 je definováno jako shora,
(o)	aryl,
(p)	substituovaný aryl,
(q)	heteroaryl,

(r) substituovaný heteroaryl, (s) cykloalkyl Cg-Cg, (t) substituovaný cykloalkyl Cj-Cg,, (u) alkyl ^C1^C12 substituovaný heteroarylem, (v) heterócykloalkyl, (w) substituovaný heterócykloalkyl, (x) NHC(O)Rl2 kd_e j_e definováno jako shora,

(y)	NHC(0)NR13R14 kde R13	a	R^4 jsou jak bylo v
předchozím de	finováno,
(z)	=n-nr15r16	kde	R15	a	1 A R±D jsou jak bylo
	v předchozím	definováno,
(aa)	=N-R12 kde	R11	je	jak	bylo v předchozím
	definováno,
(bb)	=N-NHC(0)R12	kde	R12	je	definováno jako shora,
(cc)	=N-NHC(0)NR13R14	kde	R13	a R^4 jsou jak bylo
	předchozím definováno;

(4) alkenyl Cj substituovaný substituentem, jenž je vybrán ze skupiny, kterou tvoří (a) halogen, *· ··*· • « * ··· ·» ·· ·· « · * » · · · * • · « · · · • φ ···· « · ·♦· »·* ····«» · · ·· ··« ·« ···· ·· ·· (b) -CHO, (c) -C0₂R^² kde R^² je jak je definováno shora, (d) -C(O)rH kde je jak je definováno shora, (e) -C(O)NR¹³R¹⁴ kde R¹³ a R¹⁴ jsou jak bylo v předešlém definováno, (f) -C=N, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, (j) substituovaný heteroaryl, (k) cykloalkyl C3-C7 a (l) alkyl Cy-C-j^ substituovaný heteroarylem, (5ý alkenyl C₄-C₁₀, (6) alkenyl C₄-C^q substituovaný jedním nebo více

substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, již tvoří
(a)	halogen,
(b)	alkoxy C^-C-j,
(c)	oxo,
(d)	-CHO
(e)	-C02R12 kde R12 je jak je definováno	1 shora,
(f)	-C(O)NR13R14 kde R13 a R14 je	jak bylo
	v předchozím definováno,
(g)	-NrISrIG kde R23 a R^ jsou jak je v definováno,	předchozím
(h)	=N-O-Rl·2 kde r12 je jak je v definováno,	předchozím
(i)	-C=N,
(j)	0-S(0)nR^·2 kde n je 0, 1 nebo jak je definováno v předchozím,	2.a R12 ji
(k)	aryl,
(1)	substituovaný aryl,
(m)	heteroaryl,

toto toto·· * to • · · ·ι • « to· ·· ♦ · • toto to to toto to • · · · · « · <to *··· «· to»· toto· • to···· ·· • to «· · *· totototo ·· · · (n) substituovaný heteroaryl, (o) cykloalkyl C₃-C₇, (p) alkyl C^-C-^2 substituovaný heteroarylem,

(q)	NHC(O)R7 8 * * * 12 kde R12 je předchozím,	definováno jako v
(r)	NHC(O)NR13R14 kde R13 a předchozím definováno,	R^4 jsou jak bylo v
(s)	=N-NR15R16 kde R15 a v předchozím definováno,	1 ří R10 jsou jak bylo
(t)	=N-R1;L kde R11 je jak definováno,	bylo v předchozím
(u)	=N-NHC(0)R12 kde R12	je definováno jako
—	v předchozím,
a (v)	=N-NHC(O)NR13R14 kde R13 předchozím definováno;	a R14 jsou jak byl

(7) alkinyl C₃-C_1Q, a (8) alkinyl C^-C^q, substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, již tvoří (a) trialkylsilyl, (b) aryl, (c) substituovaný aryl, (d) heteroaryl, a (e) substituovaný heteroaryl;

jedno z Y a Z je vodík a druhé je vybráno ze skupiny, kterou tvoří (1) vodík, (2) hydroxyskupina, (3) chráněná hydroxyskupina

4 4 4 4

4« 44 » 4 4 4 » 4 4 4

44· 444

4

4 44 (4) NR⁷r8 kde R⁷ a R& jsou jak definováno svrchu; a

A, B, D a E s výhradou, že nejméně dvě z A, B, D a E jsou vodík, jsou nezávisle voleny ze skupiny, kterou tvoří (a) vodík, (b) alkyl C^-Cg případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny, kterou tvoří (I) aryl;

(II) substituovaný aryl;

(III) heteroaryl;

(IV) substituovaný heteroaryl;

(V) heterocykloalkyl;

(VI) hydroxyl;

(VII) alkoxy ^-0₆;

(VIII) halogen sestávající z Br, Cl, F nebo I a (IX) Nr9r10, kde R^a R^-θ jsou jak je definováno.

svrchu (c) cykloalkyl C3-C7;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl;

(h) heterocykloalkyl; a (i) skupina, vybraná z příkladů sub (b) nahoře, substituovaná dále seskupením -M-R , kde M a R jsou jak je definováno shora;

nebo jakýkoliv pár substituentů tvořených AB, AD, AE, BD, BE nebo DE je brán spolu s atomem nebo atomy, ke kterým jsou připojeny, aby vytvořily tří až sedmičlenný kruh, obsahující případně heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl C₁-Cg)-, -N(arylalkyl C-^Cg)-, -N(substituovaný arylalkyl C^-Cg)-, -N(heteroaryl· 00 » 0 0 * *»· 0000 * · 0 ie : :···.

• 0 0

0« · 00

I i 0 0 « 0 0· heteroarylalkyl ie 1 nebo 2.

alkyl C^-Cg)-, -N(substituovaný

Cl“Cg), -S- nebo -S(0)_n> kde n

-C(O)-NH-, -C(O)Nr12_, kde R¹² je jak je definováno shora, -NH-C(O)-, -NR¹²-C(O)-, kde R¹² je jak je definováno shora, a -C(=NH)-NH-.

Jiným aspektem-předkládaného vynálezu jsou farmaceutické směsi obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s farmaceuticky vyhovujícím nosičem a ošetřování antibakteriálních infekcí takovými komposicemi. Popisují se rovněž vhodné nosiče a způsoby formulace. Sloučeniny a směsi podle předkládaného vynálezu jsou antibakteriálně účinné.

_ Dalším aspektem tohoto vynálezu j e poskytnuti'způsobu přípravy derivátů. 6-0-substituovaných makrolidů vzorců (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) a (IX) shora uvedených.

Jedno z provedení předkládaného vynálezu představuje sloučeninu, která má vzorec (II) shora, kde X, R, R^a, r\ R^c, (Ί f* f

R , R a R jsou definovány jako svrchu.

Jiné z provedení předkládaného vynálezu představuje sloučeninu, která má vzorec (III) shora, kde Y, Z, R, R^a, r\ R^c, R^d, R^e a jsou definovány jako svrchu.

Jiné z provedení předkládaného vynálezu představuje sloučeninu, která má vzorec (IV) shora, kde R, R^, R^c, R^d, R^e a R jsou definovány jako svrchu.

Další z provedení předkládaného vynálezu představuje sloučeninu, která má vzorec (V) shora, kde R, , R^c, R^d, R^e a R jsou definovány jako svrchu.

• fl ···· flfl flfl ·* flfl • · ♦ flflflfl t * · fl · flflfl fl · fl flflflfl •fl flflflfl ·> ··· flflfl • fl flflflfl flfl • fl flflfl flfl flflflfl flfl flfl

Další z provedení předkládaného vynálezu představuje sloučeninu, která má vzorec (VI) shora, kde R, Rb, rc Rd Re, rí _a Rh jsou definovány jako svrchu.

Jiné z provedení předkládaného vynálezu představuje sloučeninu, která má vzorec (VII) shora, kde W, R, Rb, RC Rd, Re, Rf _a Rg j_sou definovány jako svrchu.

Jiné z provedení předkládaného vynálezu představuje sloučeninu, která má vzorec (Vlil) shora, kde A, B, D, E, R, Rb, Rc Rd, Re _a Rf j_sou definovány jako svrchu.

Dalšr z provedení předkládaného vynálezu představuje sloučeninu, která má vzorec (IX) shora, kde A, B, D, E, R, Rb, RC, Rd, Re _a Rf j_Sou definovány jako svrchu.

Preferovaným konkrétním příkladem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce (X):

kde X a R jsou jak je definováno shora.

Jiným preferovaným konkrétním příkladem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce (XI):

φφ ·* • φ φ · φ φ φ · • φφφ «·· • · φφ φ·

kde Y, Z a R jsou jak je definováno shora.

Preferovaným meziproduktem při přípravě sloučeniny vzorce (X) je sloučenina-—--vzorce (XII)

kde X je jak je definováno shora a RP je chránící skupina pro hydroxyl.

Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:

(A) sloučeniny, u nichž A, B, D, E, W, X, Y, Z, R, Ra, Rb, RC Rd, Re, Rf, Rg a Rb jsou jak bylo definováno shora a R je zvoleno ze skupiny, která se skládá z:

(1) ·· ► · · 4

99« 99· ·· «9 999«

(14)

·«· ·«· « * • ib ·· • · · <1

?k· (B) sloučeniny, kde R^a je OH; R^b je H; R^c je H; R^d je H; R^e je methoxy; R^f je H; kde R je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří:

• · · ·

(25) ·

·· ··

• ♦

¢38) * · φφφφ φ

φ · · •Φ ···· φφ ·· » · · » φ φ · • φφ φ·· • · ·« »»

(C) sloučenina uvedeného vzorce (II), v němž X je =0, Rb je H, R^cjeH, R^dje acetyl, R^e je methoxy, Rf je acetyl, R je -CH2-CH=CH2;

(D) sloučenina uvedeného vzorce (V), která je vybrána ze skupiny, kde (1) Rb je H, RCje H, R^d je fenylmethyloxykarbonyl, R^e je methoxy, Rf je H, R je -CH2-CH=CH2 a (2) R^b je H, RC je H, R^d je hydroxy, R^e je methoxy, Rf je H, R je -CH2-CH=CH2l (E) sloučenina uvedeného vzorce (VI), která je vybrána ze skupiny, kde (1) Rbje H, R^cje K, R^d je fenylmethyloxykarbonyl, R^e je methoxy, Rf je acetyl, R je -CH2-CH=CH2 a

»··· (2) R^a je hydroxy, R^b je H, R^c je H, R^d je H, R^e je methoxy, R^ je H, R je -CH₂-CH=CH₂;

(F) sloučenina uvedeného vzorce (VII), která je vybrána ze skupiny, kde (1) V je -NH-, R^b je H, R^cje H, R^d je fenylmethyloxykarbonyl, R^e je methoxy, R^ je H, RS je H, R je propyl;

(2) V je -NH-, R^b je H, R^c je H, R^d je H, R^e je methoxy, R^ je H, RS je H, R je propyl;

(3) V je -NH-, R^b je H, R^cje H, R^d je fenylmethyloxykarbonyl, R^e je methoxy, R^ je H, R^ je H, R je -CH₂-CH=CH₂;

(4) V není přítomno, R.^b je H, R^cje H, R^d je. fenylmethyloxykarbonyl, R^e je methoxy, R^je acetyl, Rš je 4-fenylbutyl, R je -CH₂-CH=CH₂;

(5) V není přítomno, R^b je H, R^cje H, R^d je fenylmethyloxykarbonyl, R^e je methoxy, R^je H, RS je 4-fenylbutyl, R je -CH₂-CH=CH₂;

(6) V není přítomno, R^b je H, R^cje H, R^d je H, R^e je methoxy, R^je H, R® je 4-fenylbutyl, R je propyl;

(7) V není přítomno, R^b je H, R^cje H, R^d je fenylmethyloxykarbonyl, R^e je methoxy, R^je acetyl, R® je 4-fenylbutyl, R je

-CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl);

(8) V není přítomno, R^b je H, R^cje H, R^d je fenylmethyloxykarbonyl, R^e je methoxy, R^je H, R§ je 4-fenylbutyl, R je

-CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl);

(9) V není přítomno, R^b je H, R^cje H, R^d je H, R^e je methoxy, R^Tje H, R& je 4-fenylbutyl,R je -CH₂-CH₂-CH₂-(3-chinolinyl);

I

flfl • fl ·· flfl · ·

(10)	V není přítomno, Re je methoxy,	Rb je Říje	H, H,	Rcje Rg	H, je	Rd je H,	je
; H, R
(11)	-CH2-CH=CH2; V není přítomno,	Rb	je	H,	Rcje	H,	Rd je H,	Re
(12)	-F je methoxy, R je V není přítomno,	H, Rb	Rg je	je H,	H, R Rcje	je H,	propyl; Rd je H,	Re
	je methoxy, R^je	H,	Rg	je	H, R	je	-CH2-C(O)	-H
(13)	V neni přítomno,	Rb	je	H,	Rcje	H,	Rd je H,	Re
	-ť je methoxy, R .	je	H,		RS	je	H, R	je

-CH₂-CH=N-O-CH₂-fenyl;

(14) V není přítomno, Rb je H, Rcje	H, Rd je	H, R	Re je
	je methoxy, R*je H, Rg -CH2-CH2-NH-CH2-fenyl;	je	H,
(15)	V není přítomno, Rb je H, Rcje	H, R	d je	H,
	Re je methoxy, R^je H, R® -CH2-CH=N-O-H (anti-isomer);	je	H,	R	je
(16)	V není přítomno, Rb je H, Rcje	H, R	d je	H,
	Re je methoxy, R^je H, Rg -CH2-CH=N-0-H (syn-isomer);	je	H,	R	je
(17)	V není přítomno, Rb je H, Rcje	H, R	d je	H,
	Re je methoxy, R^je H, Rg -CH2-CH=N-O-fenyl;	je	H,	R	je
(18)	V není přítomno, Rb je H, Rcje	H, R	d je	H,
	Re je methoxy, R^je H, Rg	je	H,	R	je
	-CH2-CH=N-0-CH2-(4-nitrofenyl):	>
(19)	V není přítomno, Rb je H, Rcje	H, R	d je	H,
	Re je methoxy, R^je H, Rg -CH2-CH=N-O-CH2-(4-chinolinyl)	je >	H,	R	je
(20)	V není přítomno, Rb je H, Rcje	H, R	d je	H,
	Re je methoxy, R^je H, Rg -CH2-CH=N-O-C(fenyl)3;	je	H,	R	je
(21)	U neni přítomno, Rb je H, Rcje	H, R	d je	H,
	Re je methoxy, R^je H, Rg	je	H,	R	je

99*9

4 • ··· ·· ·· * · · :

9 9 *

99· ·»· •9 9*99 «ο

-CH₂-CH₂-NH₂;

(22) V není přítomno, R^d je H, R^cje H, R^d je H,

R^e je methoxy, R^je H, R® je H, R je

-CH₂-CH₂-NH-CH₂-fenyl;

(23) V není přítomno, je H, R^cje H, R^d je H,

R^e je methoxy, R^je H, R® je H_L R je

-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-fenyl;

(24) V není přítomno, R^d je H, R^cje H, R^d je H,

R^e je methoxy, R^je H, R§ je H, R je

-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂-fenyl;

(25) V není přítomno, R^d je H, R^cje H, R^d je acetyl, R^e je methoxy, R^je acetyl, RS je H, R je -CH₂-CH=CH₂;

(26) V.není přítomno, R^d je H, R^cje H, R^d je acetyl, R^e je methoxy, R^je acetyl, je H,

R je -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl);

(27) V není přítomno, R^d je H, R^cje H, R^d je acetyl, R^e je methoxy, R^je H, RS je H, R je

-CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl);

(28) V není přítomno, R^d je H, R^cje Η, R^d je H,

R^e je methoxy, R^je H, je H, R je

-CH₂~CH=CH-(3-chinolinyl);

(29) V není přítomno, R^d je H, R^cje H, R^d je methoxy, R^e je methoxy, R^je acetyl, RS je H, R je -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl);

(30)	V není přítomno, Rd je H, Rcje H, methoxy, Re je methoxy, R^je H, R® R je -CH2-CH=CH-(3-chinolinyl);	Rd je je H,
(31)	h e V není přítomno, R je H, R je H,	Re je
	methoxy, Rd je ethensulfonyloxy,	Rf je
	acetyl, RS je H, R	je
	-CH2-CH=CH-(3-chinolinyl);
(32)	V není přítomno, Rdje H, Rcje H, Reje	metho-

» ··· « · a · ·· ··· »* ··*· xy, R^d je (dimethylamino)ethansulfonyloxy, Rfje acetyl, R9 Je H, Rje -CH2-CH=CH-(3-chinolinyl);

(33) Wnení přítomno, Rb je H, R^cjeH, R^d je methoxy, R^e je fenylthio)ethoxy, Rf je acetyl, R9 je H, Rje -CH2-CH=CH-(3-chinolinyl);

(34) W není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je methoxy, R^e je (2nitrofenyl)aminokarbonyloxy, Rfje H, R9 je H, R je -CH2-CH=CH-(3chinolinyl) a (35) W není přítomno, Rb je H, R^c je H, R^d je methoxy, R^e je (2nitrofenyl)aminokarbonyloxy, Rf je H, R9 je H, Rje -CH2-CH=CH-(3-_ chinolinyí);

(G) sloučenina, kde R^a je OH, Rb je H, R^c je H, R^d je H, R^e je methoxy, Rf je H, která je vybrána ze skupiny, kde (1) X je =0, R je -CH2-CH=CH-(3-chinolinyl);

(2) Xje =0, Rje allyl;

'(3) Xje =N-OH, Rje allyl;

(4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22)

Xje =0, Rje propyl;

Xje =0, Rje 2,3-dihydroxypropyl;

X je =0, R je 2,3-epoxypropyl;

Xje =0, Rje 2-hydroxy-3-(imidazol-1-yl)propyl;

Xje =0, Rje 2-hydroxy-3-(morfolin-4-yl)propyl;

Xje =0, Rje2-hydroxy-3-(benzylamíno)propyl;

X je =0, R je 2-oxoethyl;

X je =0, R je 2-oxopropyl;

Xje =N-O-(1-isopropoxycyklohexyl), Rje -CH2-C=CH; R je -CH2-OCH, X je =N-0-H;

Xje =0, Rje -CH2-C=CH;

Xje =0, R je -CH2-CHOH-CH2-N3;

Xje =0, Rje -CH2-CH=N-0H;

X je =0, R je-CH2-CH2OH;

Xje =0, Rje -CH2-CH2NH2;

Xje =0, Rje-CH2-CN;

Xje =0, Rje -CH2-fenyl;

X je =0, R je -CH2-CH=CH-fenyl-;

X je =0, R je -CH2-CH=N-0-CH3;

♦ ··· •

444

4.

·· * * J

4 ·

4 *

4 4

4444

44

4 *

4 *

444 >4· (23) X je =0, R je -CH2-CH=N-O-CH2-fenyl;

(24) X je =0, R je -CH2-CH=N-N(CH3)2;

(25) X je =0, R je -CH2-CH=N-NH(CH3);

(26) X je =0, R je -CH2-CH=N-(4-morfolinyl);

(27) X je =0, R je -CH2-CH=N-NH(fenyl);

.(28). X je =0, R je -CH2-CH=N-N(fenyl)2;

(29) (30) (31) (32) (33) (34) (35) (36) (37) (38) (39) (40) (41) (42) (43) (44) (45) (46) (47) (48) (49) (50) (51) (52) (53) (54) (55) (56) (57) (58)

X=O, R=fenylpropyl;

X=O, R je -CH2CH=CH-(4-methylfenyl);

X=O, R je -CH2-CH(0H)-fenyl;

X=Ó, Řje -ČH2-CH(Br)-CH2Br;

X=O, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2-fenyl;

X=0, R je -CH2CH2NHCH(CH2fenyl)CO2Me;

X=O, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH3;

X=0, R je -CH2CH2NHCH2CO2CH2CH3;

X=0, Rje -CH2CH2NHCH2CH2-fenyl;

X=O, Rje -CH2CH2NHCH2CH2-(4-hydroxyfenyl); X=0, Rje-CH2CH2NHCH2CH2-(3-hydroxyfenyl); X=O, Rje -CH2CH2NHCH2CH2-(3-methoxyfenyl); X=O, Rje -CH2CH2NHCH2CH2-(2-methoxyfenyl); X=0, Rje -CH2CH2NHCH2CH2-(4-methoxyfenyl); X=O, Rje-CH2CH2NHCH2-fenyl;

Xje =N-0-(1-isopropoxycyklohexyl), R je fluormethyl; X=0, Rje -CH2CH2NHCH2CH2-(3-chlorfenyl);

X=0, Rje -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorfenyl);

X=0, Rje -CH2CH2NHCH2CH2-(4-chlorfenyl);

X=0, Rje -CH2CH2NHCH2CH2-O-fenyl);

X=0, Rje -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(4-chinolinyl); X=0, Rje-CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-chinolinyl); X=0, Rje-CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-fenyl;

X=0, Rje-CH2-CH=N-NH-C(O)-NH2;

X=0, R je -CH2-CH=N-NH-(2-pyridinyl);

X—O, Rje-CH2-CH=N-(4-methylpiperazinyl);

X=0, Rje-CH2’CH=N-0-fenyl;

X=0, Rje -CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-fenyl;

X=0, R je -CH2CH(OH)CH2NHCH2-(4-pyridinyl);

X je =0, R je (3-jodfenyl)methyI; a

.. ··«« *· ·· • · · · ί ϊ • * » · · · · • » * * · · ** 000 ·· ··»· «0 »* • 0 Β · « · ·

0*0 0·· 0 0 *0 ·· (59) X je =0, R je (4-fluorfenyl)methyl;

(Η) sloučenina, kde R^a je OH; R^je H; R^cje H; Rd je H; R^e je methoxy; Rf je H; X je O; R je CH2-CH(OH)-CH2-RV; a RV je vybráno ze skupiny zahrnující:

(1)	XO. - 3
(2)	3
(3)	XCL 3
(4)	θτω.
(5)
(6)	lo.
	rv
(7)	3
(8)	χΧ
(9)	3
(10)
dl)	Λ 3
(12)
(13)	X. 3
(14)	A, 3
(15)	A. 3
(16)	\O. 3
07)	Xv. 3

·· fe··· • · fefefefe fe· ·*

Β · · “ • » · • fefe • · · •fe fe·»· • 1 »· fe fefe · • · · * β fe fe fe fe fe * fe (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34)

(35) .

OH

9« ··«· *9 ·® ♦ · « · fr fr * · ··· · · • fr · · · · · • · «frfrfr

0,» frfrfr frfr frfr* • fr » fr fr · · · fr frfrfr® 9 frfrfr frfr· fr fr • fr frfr (36) (37)

OMe r OMe

(41) (42) (43) (44)

Cf°‘ r,A _xa9.

r-yQ

OMe

OMe (48) (49)

KjO

«4 99 «9 ·· ♦ 4 4 4 4 · * • «444

9« 499 9*9 • · 9 · 9 * • 9 4 » «·94 4 9

9 9 9 4

4444 94 44

(57) r OH (58) ;

(59) (60) (61) (62) (63) <XX (64) _s.nJ 'i OH

XX * · ·*· • · ·· ·* ·.

• · · ♦ · » * · * * * * · ··· · * * ·„»!*···

..........i :

·· · ··· · *· ··· ♦· *··· ·· ·· (67) (65) ; ^χ,ΟΜθ <γθ (66) ;

χ/ο.

(68) (69) (70) (71) (72)

Λ

1<Ν>

CI

(76) rjX)

(79)

• · • · • · · »« (I) sloučenina, kde X je O, R je CH2-CH2-RW a R^w je vybráno ze skupiny »· ···· zahrnující:

(1) (2) (3)

...........(4) (5) (6) (7) (8) (9)

OO) (H) (12) (13) (14) (15)

•· «««to « toto • ···· • to · toto to ·· ··· ·· ·· • 6 O · • · • toto ···

Φ Φ βθ·ο • to * • to

OMe (16) ^0Me

(23) (24) (25) (26) (27) (28) (29)

>

,αχ,

4 · 4 «4*4 «4 «4 > · ♦ «

(34) (35) (36) (37) (38) (39) (40) (41) (42) (43)

F

• 4.

· β 4 • 4 lili • 4 • · 44 ·

4

4· 4 44

4«

4 4« ··

4 4

4 4

4 4 4 4 4

4 * 4 4 (44) (45) (46) (47) (48)

ry^oMe

(J) sloučenina, kde X je O, R je CH2-CH=N-RX a RX je vybráno ze skupiny, kterou tvoří;

(1)
(2)	-N Γαν 1
(3)	mO. J H
(4)	d^CN·
(5)	dO. J
(6)	| ''•“O. »
(7)	1
(8)	vCQ. 1 H
(9)	ΛΟ
(W) (11)	0 ;; 0 ;

fl· flflflfl fl flfl * flflflfl fl · flfl flflfl

O fl (K) sloučenina, u níž Ra je OH, Rb je H, Rc je H, Rd je RP, Ráje methoxy, R^f je RP, která je vybrána ze skupiny sestávající ze sloučenin, kde:

(1) X je =N-0-(isopropoxycyklohexyl), R je allyl, RP je trimethylsiiyl;

(2) X je =N-0-(isopropoxycyklohexyl), R je-CH2-fenyl, RP je trimethylsiiyl;

(3) X je =N-0-(isopropoxycyklohexyl), R je -CH2-fenyl, RP je H; a (4) X je =N-O-H, R je -CH2-fenyl, RP je H;

a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekursory léčiv.

Mezi preferované sloučeniny patří ty, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří (A) sloučenina, u níž Ra je OH, R^b je H, R^c je H, R^d je H, R^e je methoxy, Rf je H, která je vybrána ze skupiny sestávající ze sloučenin, kde:

(1) X je =0, R je -CH2-CH=CH-(3-chinolinyl);

(2) X je =0, R je allyl;

(3) Xje=N-O-H, R je allyl;

(4) X je =0, R je propyl;

(5) X je =0, R je 2,3-dihydroxypropyl;

(6) X je =0, R je 2,3-epoxypropyl;

(7) Xje=O, R je 2-hydroxy-3-{imidazol-1-yl)propyl;

(8) X je =0, Rje 2-hydroxy-3-(morfolin-1-yl)propyl;

(9) Xje=O, Rje 2-hydroxy-3-(benzylamÍno)propyl;

(10) X je =0, R je 2-oxoethyl;

(11) X je.=O, R je 2-oxopropyl;

(12) Xje =N-0-(isopropoxycyklohexyl), Rje -CH2-C=CH;

(13) X je =N-O-H, R je-CH2-C=CH; * (14) Xje =0, Rje -CH2-CÝCH;

(15) X je =0, R je -CH2-CHOH-CH2-N3;

(16) Xje =0, Rje -CH₂-CH=N-0H;

(17) X je =0, R je -CH2-CH2-OH;

(18) X je =0, R je -CH2-CH2-NH2;

(19) X je =0, Rje -CH2-CN;

(20) X je =0, R je -CH2-fenyl;

(21) X je =0, R je -CH2»CH=CH-fenyl;

(22) X je =0, R je -CH2-CH=N-O-CH3;

• ·· · • · · ·Μ • · fr· ·· (23) X je =0, R je -CH₂’CH=N-O-CH₂-fenyl;

(24) X je =0, R je -CH₂-CH=N-N(CH3)₂;

(25) X je =0, R je -CH2-CH=N-NH(CH3);

(26) X je —0, R je -CH₂-CH=N’(4-morfolinyl);

(27) X je =0, R je -CH₂-CH=N-NH(fenyl); a (28) X je =0, R je -CH₂-CH=N-N(fenyt)₂;...

(29) X=0, R=fenylpropyl);

(30) X=0, R je -CH₂-CH=CH-(4-methylfenyl);

(31) X=0, R je -CH₂-CH(0H)-fenyl);

(32) X=0, R je-CH2-CHBr-CH2Br;......................

(33) X=O, R je -CH2CH₂NHCH2CH2CH2-fenyl;

(34) X=O, R je -CH₂CH₂NHCH(CH₂feny[)CO₂Me;

(35) X=O, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH3;

(36) X=0, R je -CH2CH2NHCH2CO2CH2CH3;

(37) X=O, R je -CH₂CH₂NHCH2CH₂-fenyl;

(38) X=0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(4-hydroxyfenyl);

(39) X=0, R je -CH2CH2NHCH2CH₂-(3-hydroxyfenyl);

(40) X=O, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(3-methoxyfenyl);

(41) X=0, R je -CH₂CH2NHCH₂CH2-(2-methoxyfenyl);

(42) X=0, R je -CH₂CH2NHCH2CH₂-(4-methoxyfenyl);

(43) X=0, R je -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl;

(44) X je =N-0-(isopropoxycyklohexyl), R je fluormethyl;

(45) X=0, R je -CH₂CH2NHCH₂CH2-(3-ch)orfenyl);

(46) X=0, R je -CH₂CH2NHCH₂CH2-(2-chlorfenyl);

(47) X=0, R je -CH2CH2NHCH₂CH₂-(4-chlorfenyl);

(48) X=0, R je -CH₂CH2NHCH₂CH₂-O-fenyl;

(49) X=0, R je -CH2CH2NHCH₂CH2CH2-(4-chinolinyl);

(50) X=0, R je -CH₂CH2NHCH₂CH2CH2-(3-chinolinyl);

(51) X=0, R je -CH₂CH2NHCH2CH2CH₂CH2-fenyl;

(52) X=0, R je -CH₂-CH=N-NH-C(O)-NH₂;

(53) X=0, R je -CH₂-CH=N-NH-(2-pyridinyl);

(54) X=0, R je -CH₂-CH=N-(4-methylpÍperazinyl);

(55) X=0, R je -CH₂-CH=N-O-fenyt;

(56) X=0, R je -CH₂CHOHCH₂NHCH₂CH₂-fenyl);

(57) X=0, R je -CH₂CHOHCH₂NHCH₂-(4-pyridinyl);

(58) X=0, R je (3-jodfenyl)methyI a ·· ···· ί βϊ· » t · ·· ·« ·· » · · 1 (59) Χ=0, R je (4-fluorfenyl)methyl;

(Β) sloučenina, kde Ra je OH, Rb je H, R^c je H, R^d je H, Re je methoxy, R^f je Η, X je O, R je CH2-CH(OH)-CH2-RV a RV je vybráno ze skupiny, kterou tvoří:

(1)	hCO. ι-^νΌ·
(2)	1
(3)	XjO. 1
(4)	%jO
(5)	SjlCÚ. 1
(6)	u 1
(7)	rV. 1
(8)
(9)	J
(10)	J
(11)	Λ 1
(12)	»
(13)	,cP >
(14)	1
(15)	A 1
(16)	,o;
(17)	A· 5

(18) (19) (20)

(24) (25) (26)

·· 444» • · · 4 · *4 4 • 4 4

4 4« 4

4« ·· _ • 4

4 * * 4 «44

44«

4 «4

0 4

4« (27) (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34) (35) r*>CF₃

• φ φφφφ > « 9

I · Μ·

Φ* Φφφ

ΦΦ Φ* * Φ Φ ♦ · ·

ΦΦΦ

ΦΦΦ

Φ* *ΦΦΦ

ΦΦ · ΦΦΦ Φ Φ

Φ« ΦΦ (36) X¹ _r0H ď .

Me

C?^Me (37) X (38) „ r~i, (39) (40) X (41) (42)

0° o°^cl'

rýp (47) ^0Me. ^scOMe (48) X^ ^0Me ;

• 0 0000 • 0 • 0 · · • 00 0 · ·* · « 0 * 0 0 0 • 0 0 0 Β 99 9 99

0 0 · · 00 0000 00 ·· • 0 4

0 « *0 000

(5η (58) (59) (60) _Χ(Λ.

I • <ΟΗ · ί

XiNs>

<Ί

(61) V (62) (63) (64) (65) * (66) ι QH 'Λί.

0^.

I ,χγΟ (67) !

000 »· ·* • «0 0« 0

0 0 00 ·00

0 »0 0000 »00 00« (68) (69) (70) (71) (72)

CI

Ό 7

<γθ (76) ;

; a (C) sloučenina, kde X je Ο, R je CH2-CH2-R^W a R^w je vybráno ze skupiny tvořené:

(2) ·* ro' (1) ·« ····

(13)

(17)

CN.

«4 »404

0« • 0 00«

0 0 · · *

0 0 0 · «· >0 0 *000 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0

0« 0000 0« *· (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25)

ΙςΝ^Λ <ίΧ^

Χ^ η,.

η.

OMe

ΝΟ, (26)

(27) (28) (29) (30) (31) ,

rvQ

SMe.

νθ ^02.

Χ;θ

CE°

Cl ” '-*f

•a aaaa ·* ·* aaa a · a a a a aaa » · to to a a aa«>

« • toto to » » » to · ··· <*· ·· >«·· ·· ·· (32) (33) *

r..

Me

OMe •N> F (34) (35) (36) (37)

ry.

G^.

rX>

r^hfQ

-(38)-^^---:(39) ;

ryV¹ (40) ;

jí^OMe

OMe (41) (42).

*· frfr ♦ frfr fr fr frfr fr • frfr frfrfr fr · • fr frfr fr · · « · * β · · fr frfr frfr frfr · frfr · • fr frfrfr • fr « fr fr· ····

; a (D) sloučen na; kde X jeO,-R jr CH2-CH=N-RX a R^x je vybráno-ze skupiny tvořené:

d) A. '

Γ^Νν (2) ;

(3) Ά;

H

(4) - (5)	..V^CN;.. I
(6)	| AO
(7)	V
(8)	v00. H
(9)	oXo ACf
(10) (11)	A® ' 0 ;

stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekursory léčiv z nich.

Preferovanější sloučeniny jsou vybrány ze skupiny, kterou představuje: sloučenina vzorce (X): X je =0, R je -CH2-CH=CH-(3-chinolinyl); sloučenina vzorce (X): X je =0, R je allyl;

·

4 4 4 4 · · ·

4 4 4 4 *4 4

4* 4 β 4 4 0 4

4 4 4

444 ··· • ·

4« 4 4 sloučenina vzorce (X) (benzylamino)propyl;

sloučenina vzorce (X) sloučenina vzorce (X) sloučenina vzorce (X) sloučenina vzorce (X); sloučenina vzorce (X): sloučenina vzorce (X):

X je —O, R je 2-hydroxy-3X je =0, R je 2-oxopropyl; Xje=O, Rje-OH₂-C=CH; Xje=O, R je-CH₂-CH=N-OH; Xje=O, R je-CH₂-CH₂OH; Xje=O, R je-CH₂-CH₂NH₂; a Xje=O, Rje-CH₂-CN;

stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekursory léčiv z nich.

Způsob přípravy derivátů 6-0-substituovaných makrolidů, které mají vzorce:

* * · · ·

· fl 4

(ix);

kde

X je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří (1) =0, • · fr ·*9 fr 4 »9 · fr ·

I .· » 9 9 fr fr (2) =N-OH (3) =N-O-Rl, kde je R^ vybráno ze skupiny sestávající z (a) nesubstituovaný alkyl (b) alkyl C^-C-^₂ substituovaný arylem, (c) alkyl ^^-C-₁₂ substituovaný substituovaným

--- -. -arylem ,.. .... ______.....

(d) alkyl C^-C₁₂ substituovaný heteroarylem, (e) alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, (f) cykloalkyl ^-C^, (g) -Si“(R²)(R³)(R⁴) , kde R², R³ a R⁴ je každé nezávisle voleno mezi alkyly C^-C-^₂ a

... ...____,_(ti) -Si(aryl)g_a______________________ _____ (4) =N-O-C(r5)(R^)-OR², kde R^ je jak je definováno shora a R⁵ a R^d je každé nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří (a) vodík, (b) nesubstituovaný alkyl C-£-C^₂, (c) alkyl substituovaný arylem, (d) alkyl C^-C₁₂ substituovaný substituovaným arylem, (e) alkyl substituovaný heteroarylem, a

(f) alkyl Ci^-Ci2 substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo

R³ a r6 jsou vzaty společně s atomem, ke kterému jsou připojeny tak, že tvoří kruh cykloalkylu ^C3’^C12^;

R^a je vodík nebo hydroxyl;

R*³ je vodík nebo hydroxyl;

jedno z R^c a R^d je vodík a druhé R^c a R^d je zvoleno ze skupiny, do níž patři

Φ ··· • <

* i .· (1) hydroxyl, (2) chráněný hydroxyl, (3) halogen, (4) NR R , kde R a R je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří (a) vodík, (b) alkyl C-|“C-£2, (c) substituovaný alkyl C^-C-^2· (d) cykloalkyl C₃-Cg, (e) substituovaný cykloalkyl C₃-Cg, (f) alkyl C^-C^ substituovaný arylem, (g) alkyl C_rC₁₂ substituovaný substituovaným arylem, (h) alkyl C^-C^ substituovaný heterocykloalkylem, (i) alkyl substituovaný substituovaným heterocykloalkylem, (j) alkyl (\-0₁₂ substituovaný cykloalkylem ^C3'^C8’ (k) alkyl substituovaný substituovaným cykloalkylem G^-Cg, (l) alkyl C^-C^ substituovaný heteroarylem a (m) alkyl C^-C^ substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo

R⁷a R⁸jsou brány spolu s atomem, se kterým spojeny vytvářejí 3-10ti členný kruh heterocykloalkylu, (5) O-CO-NH-aryl, (6) O-CO-NH-heteroaryl, (7) O-CO-NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ jsou jak bylo definováno shora, (8) 0-S0₂-alkyl C-^Cg, (9) 0-S0₂-(substituovaný alkyl C^-Cg) a (10) 0-S02-CH₂-CH₂-NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ jsou jak bylo *

I ···♦

• · * · · « · 0 * « · 0 « 000 00 • *« 0* definováno shora, nebo

R^c a jsou brány společně vytvářejíce seskupení vybrané ze skupiny, kterou tvoří (1) =0,

.........(2)-=N-OH,. .a................ ... ............

(3) =N-0-Rl, kde je jak definováno shora;

R^e je methoxy, fluor nebo hydroxyl;

f z

R je vodík nebo chráníc! skupina hydroxyskupiny;

V.nen í.přítomno nebo j e zvoleno ze skupiny, obsahuj ící -O-___

-NH-CO-, -N=CH- a -NH-;

R§ je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (1) vodík;

(2) alkyl C^-Cg případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny obsahující:

(a) aryl;

(b) substituovaný aryl;

(c) heteroaryi;

(d) substituovaný heteroaryi;

(e) hydroxyl;

(f) alkoxy C-χ-Cg;

(g) NR^rT-O kde a R^jsou nezávisle voleny mezi vodíkem a alkylem C^-Cg, nebo a spolu s dusíkovým atomen jsou navzájem spojeny a vytvářejí tří až sedmičlenný kruh, který, pokud- je pěti až sedmičlenný, může případně obsahovat heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl C₁-Cg)-, -N(aryl)-, -N(arylalkylC-£-Cg)-, -N(substituovaný arylalkyl C^-Cg)-, • fefe b fefe • fefe 4

-N(heteroaryl)-, -N(heteroarylalkyl C-^-Cg)-, -N(substituovaný heteroarylalkyl C^-Cg), -Snebo -S(0)_n, kde n je 1 nebo 2;

a (h)

-CH₂-M-R

-M je- zvoleno ze--skupi-i
(Ό	-C(O)-NH-,
(II)	-NH-C(O)-,
(III)	-NH-,
(IV)	-N=,
(V)	-N(CH3)-,
(VI)	-NH-C(O)-O- ,
- -(VII)	„-NH-C (O_)_=NH^,
(VIII)	-0-C(0)-NH-,
(IX)	-0-C(0)-0-,
(X)	-0-,
(XI) -	S(0)n-> kde n
(XII)	-C(0)-0-,

(XIII) -0-C(0)-, a (XIV) -C(O)-; a

R·*¹· je zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

(I) alkyl-C^-Cg, případně substituovaný substituentem voleným ze skupiny obsahující :

(aa) aryl, (bb) substituovaný aryl, (cc) heteroaryl a (dd) substituovaný heteroaryl ;

(II) aryl, (III) substituovaný aryl, (IV) heteroaryl, ,11 ► fr · · I • « ···

Φ 4 ·«· (V) substituovaný heteroaryl, a (VI) heterocykloalkyl;

(3) cykloalkyl C^-Cy, (4) aryl, __________________(5) substituovaný aryl,___ (6) heteroaryl, (7) substituovaný heteroaryl;

R^b je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří (1) vodík, (2) hydroxyskupina, (3) -0-C(0)-imidazolyl, ___(4)___-0-C(0£-O-alkyl C-l-C₆,___ ____ ___ __ _ (5) -0-C(0)-O-aryl, (6) -0-C(0)-0-(substituovaný aryl), (7) -0-C(0)-C1, (8) -0-C(0)-NH₂;

R je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (1) methyl se substituentem, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří (a) CN, (b) F, (c) -C0₂r1², R^² je alkyl C^-C-j nebo aryl substituovaný alkylem C-l~C₃, nebo heteroarylem substituovaný alkylem C^-C-j, (d) S(0)_nRl2 kde n je 0, 1 nebo 2 a R¹² je definováno jako shora, (e) NHC(O)R^² kde R^² je definováno jako shora, (f) NHC(O)NR-^r14 kde r13 _a ^14 j_sou nezávisle voleny mezi H a alkylem (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, • · a

(j) substituovaný heteroaryl, (2) alkyl C2~C^q, (3) alkyl ^-C^q, substituovaný jedním nebo více substituenty, jež jsou vybrány ze skupiny, kterou, tvoří (a) halogen, ^r (b) hydroxyskupina, (c) alkoxy C^-C^, (d) alkoxy C-^-C^-alkoxy C-_L-C₃, (e) oxo, (f) ~ⁿ3’ ___(g) -cho, _____ „ _ J__ (h) -O-SO2- (substituovaný alkyl C-^-Cg) (i) -NrIŠrIó, kde _a r16 j_sou voleny ze skupiny, kterou tvoří (I) vodík, (II) alkyl (III) substituovaný alkyl ^Cl^-C12’ (IV) alkenyl C^-C^, (V) substituovaný alkenyl C^-C-^, (VI) alkinyl q-C-^, (VII) substituovaný alkinyl ^C1^C12’ (VIII) aryl, (IX) cykloalkyl C₃-C_g, (X) substituovaný cykloalkyl C₃-C_g, (XI) substituovaný aryl, (XII) heterocykloalkyl, (XIII) substituovaný heterocykloalkyl, (XIV) alkyl Cg-C^ substituovaný arylem, (XV) alkyl q^_q2 substituovaný substituovaným arylem, (XVI) alkyl q^_q2 substituovaný hete.ro59

4* *· ·»

Φ 4* 4 · <4 · • · · · · · · φ '4 · 4 444 «44 * · * * •4 ···· ·· ·· cykloalkylem, (XVII) alkyl C^-C-^2 substituovaný substi'tuovaným heterocykloalkylem, (XVIII) alkyl CpC-^ substituovaný cykloalkylem Cg-Cg, (XIX) alkyl C^-C^ substituovaný substituovaným cykloalkylem Cg-Cg, (XX) heteroaryl, (XXI) substituovaný heteroaryl, (XXII) alkyl C₁-C₁₂ substituovaný heteroarylem a

(XXIII) alkyl C-^-C-^ substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo

R^1Ja R^XDjsou brány spolu s atomem, se kterým spojeny vytvářejí 3-10ti členný kruh heterocykloalkylu, který může být substituován jedním nebo více substituenty zvolenými nezávisle ze skupiny obsahující:

(I) halogen, (II) hydroxyl, (III) alkoxy C^-Cg, (IV) alkoxy C^-Cg-alkoxy C^-Cg, (V) oxo, (VI) alkyl ^-Cg , (VII) halogenalkyl C-_L-Cg, a (VIII) alkoxy C^Cg-alkyl C-j^-Cg, (j) -CO2R¹² kde R¹² je jak je definováno shora, (k) -C(O)NR¹³R¹⁴ kde R¹³ a R¹⁴ je jak je definováno shora, (l) =N-0-R^² kde R^² je jak bylo v předchozím definováno,

I 0 0 0 · 0 · 0 · » ···· * · ·· (m) -ON, (n) 0-S(0)_nR^2 kde _n je 0, i nebo 2 a R³^ j_e definováno jako shora, (o) aryl, (p) substituovaný aryl, (q) heteroaryl, __ __ __ (r) substituovaný heteroaryl, (š) cykloalkyl Cg-Cg, (t) substituovaný cykloalkyl Cg-Cg,, (u) alkyl C-^-C-^2 substituovaný heteroarylem, (v) heterocykloalkyl, (w) substituovaný heterocykloalkyl, (x) NHC(0)R^ kde rÍ^ j_e definováno jako shora, (y) NHC(O)NRl³R^⁴ kde R³³ _a R^⁴ jsou jak bylo v předchozím definováno, (z) =N-Nr15r16 kde R^³ a R³^ jsou jak bylo v předchozím definováno, (aa) =N-R kde R jsou jak bylo v předchozím definováno, (bb) =N-NHC(0)r12 kde R^ je definováno jako shora, a (cc) =N-NHC(0)NR¹³R¹⁴ kde R¹³ a R¹⁴ jsou jak bylo v předchozím definováno;

(4) alkenyl Cg substituovaný substituentem, jenž je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

(a)	halogen,
(b)	-CHO,
(c)	-CO2RI2 kde R1^ je jak je definováno	shora,
(d)	11 10 -C(0)R kde R je jak je definováno	shora,
(e)	-C(O)NR13R14 kde R13 a R14 je	jak bylo
	v předešlém definováno,
(f)	-C=N,
(g)	aryl,

···· » 0 0 0 ·♦ «· 00 0 0 ·«

0 0 « 0 00 0

0 *' 0 0 0 0

0 0*0 000 000 ϊ ί * 4 · · * * ·> .·· ·· ···· ·· *· (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, (j) substituovaný heteroaryl, ......

(k) cykloalkyl C3-C7 a (l) alkyl C^-C^ substituovaný heteroarylem, (5) alkenyl C₄-C₁₀, (6) alkenyl ^C4^C10 substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, již tvoří

(a)	halogen,
(b)	alkoxy C-^-C^,
(c)	oxo,
(0	-CHO
(e)'	-CO^R^2 kde R3·2 je jak je definováno	i shora,
(f)	-C(O)NR13R14 kde R13 a R14 je v předchozím definováno,	jak bylo
(s)	-Nr15r16 kde R33 a R^ jsou jak je v definováno,	předchozím
(0	=N-0-r12 kde rI^ je jak je v definováno,	předchozím
(i)	-C=N,
(j)	0-S(0)nR12 kde n je 0, 1 nebo jak je definováno v předchozím,	2 a R12 je
(0	aryl,
(1)	substituovaný aryl,
(m)	heteroaryl,
(0	substituovaný heteroaryl,
(o)	cykloalkyl C^-Cy,

(p) alkyl C^-C^ substituovaný heteroarylem,

(q)	NHC(0)R12 kde R12 předchozím,	je definováno	jako v
(r)	NHC(O)NR13R14 kde R13	_1 A . a R jsou jak	bylo v

předchozím definováno,

99

0 0 9

9 9 9

999 999 ο · « » ο ·· ·ί·· « * · « ♦ ··· t · * to ο ·· · ο ο

Β Ο Ο • Ο ··· · (s) =N-Nr1³r16 kde r15 _a r16 jsou jak bylo v předchozím definováno, (t) =N-R¹¹ kde R¹¹· je jak bylo v předchozím definováno, (u) =N-NHC(0)r1² kde R^² je definováno jako v předchozíma, a

(v) =N-NHC(O)NR^³R³⁴ kde R^³ a R³·⁴ jsou jak bylo v předchozím definováno;

(7) alkinyl C₃-C₁₀, a (8) alkinyl substituovaný jedním nebo více substituenty, které se vybírají ze skupiny, již tvoří (a) trialkylsilyl, (b) aryl, (c) substituovaný aryl, (d) heteroaryl, a (e) substituovaný heteroaryl;

jedno z Y a Z je vodík a druhé je vybráno ze skupiny, kterou tvoří (1) vodík, (2) hydroxyskupina, (3) chráněná hydroxyskupina a (4) NR²r8 kde R² a R® jsou jak definováno svrchu; a

A, B, D a E s výhradou, že nejméně dvě z A, B, D a E jsou vodík, jsou nezávisle zvoleny ze skupiny, kterou tvoří (a) vodík, (b) alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny, kterou tvoří

4* 4444 ·· »*

4 4 4 · 4 *

4 ·*♦ 4 4 * «« 4 · 4 · ·

4 4 4 ··

4 · · 4 4 4 ·· · ·

44 • 4 ·

4 ·

444 444

4

4· 44 (I) aryl;

(II) substituovaný aryl;

(III) heteroaryl;

(IV) substituovaný heteroaryl;

(V) heterocykloalkyl;

(VI) hydroxyl;

(VII) alkoxy C₁-C₆;

(VIII) halogen sestávající z Br, Cl, F nebo I a (IX) , kde R^a jsou jak je definováno svrchu (c) cykloalkyl C^-Cy;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl;

(h) heterocykloalkyl; a (i) skupina, vybraná z příkladů sub (b) nahoře, substituovaná dále seskupením -M-R , kde. M a R jsou jak je definováno shora;

nebo jakýkoliv pár substituentů tvořených AB, AD, AE, BD, BE nebo DE je brán spolu s atomem nebo atomy, ke kterým jsou připojeny, aby vytvořily tří až sedmičlenný kruh, obsahující případně heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl Cy-Cg)-, -N(arylalkyl Cy-Cg)-, -N(šubstituovaný arylalkyl Cy-Cg)-, -N(heteroarylalkyl Cy-Cg)-, -N(substituovaný heteroarylalkyl

Cy-Cg), -S- nebo -S(0)_n, kde n je 1 nebo 2, -C(0)-NH-, -C(0)Nr12_₍ kde R^ je j_ak je definováno shora, -NH-C(O)-, -NR¹²-C(0)-, kde R¹² je jak je definováno shora, a -C(=NH)-NH-;

zahrnuj e

04' 04

0 0 0 » <0 ·

00« 004 « »

04 • * · · ·

4 · • 0 » 00

0 0 β « · 4 0 0

000· (a) reakci sloučeniny vzorce

O

o í R^c O-R^p

e.

flfl flflflfl fl · · * fl flflfl • · * · • fl · flfl flflfl flfl flfl « fl * · flfl · flflfl flflfl • fl flflflfl' flfl flfl fl flfl fl fl flfl · ·' flflfl flflfl fl · • fl «·

v němž RPje chránící skupina pro hydroxyl aVje=N-O-R¹ nebo =N-O-C(R9)(R¹0)O-R1, kde R1, R9 a R10 jsou jak je definováno shora, s basí v aprotickém rozpouštědle, potom s alkylačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce

o

o

O-R^p

• fl, flflflfl • fl • flflfl

v níž A, B, D, E, W, X, Y, Z, R^a, Rb, RC Rd Re, Rf Rg _a R^h jsou jak je definováno shora, V je =N-O-R¹ nebo =N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹, kde R\ r5 a R^ jsou jak je definováno shora a R je alkylová skupina pocházející z příslušného alkylačního činidla;

(b) odstranění chránící skupiny z hydroxylové skupiny 2 - a 4 za vzniku sloučeniny vzorce

OH =

o

o ·· • to

Λ -¾ *A *♦ ···» • · · • to · ·· ·· to toto * • to ··· ·» to* • ·· · «· · to · * • · · •to ···♦ • to • · to to • to • to • · • · • to · • to

;nebo

4« ·· · · · « 4 4 4 ··· 0·* ·

• 4 *· «444 • · ·

0 9 0« • * * » · · ···

9« MM

v níž A, B, D, E, W, X, Y, Z, Ra, Rb, RC, Rd, Re₍ Rf Rg _{a R}h j_sou jak je definováno shora, a R je alkylová skupina pocházející z příslušného alkylačního činidla; a (c) deoximací anorganickou solí oxidu síry nebo solí anorganického nitritu v přítomnosti kyseliny ve vhodném rozpouštědle, za vzniku požadovaného produktu.

Preferovaný způsob přípravy sloučenin 6-O-substituovaných makrolidů podle vynálezu je způsobuvedený bezprostředně shora, kde v kroku (a) je base vybírána ze skupiny, do níž patří hydroxid draselný, hydroxid česný, tetraalkylamonium hydroxid, hydrid sodný, hydrid draselný, ísopropoxid draselný, terc.butoxid draselný a isobutoxid draselný, alkylační činidlo je voleno ze skupiny, kterou tvoří allylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fiuoroethylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4chlorbenzylbromid, 4-methoxybenzylbromid, a-brom-p-tolunitril, cinnamylbromid, methyl 4-bromkrotonát, krotylbromid, 1-brom~2-penten, 3-brom-1-propenyl fenylsulfon, 3-brom-1-trimethyl-silyl-1-propÍn, 3-brom-2-oktin, 1-brom-2-butin, 2-pikolylchlorid; 4pikolylchlorid, 4-brommethylchinolin, bromacetonitrii, epichlorhydrin, bromfluormethan, bromnitromethan, methyl bromacetát, methoxymethylchlorid, bromacetamid, 2bromacetofenon, 1-brom-2-butanon, bromchlormethan, brommethyl fenylsulfon, 1,3dibrom-1-propen, allyl O-tůsylát, 3-fenylpropyl O-trifluoromethansulfonát a n-butyl 0methansulfonát, a reakce se provádí při teplotě od zhruba -15 °C do zhruba 50 °C po dobu od 0,5 hodiny do 10 dnů.

Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu se sejmutí chránící skupiny provádí s použitím kyseliny octové ve vodě a acetonitrilu.

70	·· ·»·· • · · 8 ® V · · · ♦ · ·	·· ·« ·· • * · · · · « · · · · · • · · · ·»» • · · · «· *·«* ··
způsobu je	v kroku (c)	deoximačním
sloučenina	oxidu síry	vybírána ze

hydrogensiřičitanu sodného, pyrosíranu

- -ί ί

Při preferovaném činidlem anorganická skupiny sestávající z draselného, thiosíranu sodného, síranu sodného, siřičitanu sodného, dithioničitanu sodného, metabisulfitu sodného, dithionátu sodného, thiosíranu draselného a metabisulfitu

--------- ------draselného a anorganická' ďušitánóvá sůl v přítomnosti kyseliny je vybírána ze skupiny sestávající z dusitanu sodného a draselného a rozpouštědlo je voleno ze skupiny, kterou tvoří voda methanol, ethanol, isopropylalkohol, trimethylsilanol nebo směsi s jedním nebo více z nich.

Preferovaným způsobem přípravy podle vynálezu je postup jak je popisován shora pro přípravu sloučenin ----- 6-0-substituovaných makrolidů, které mají vzorec (II) , při němž výchozí sloučeninou v kroku (a) je sloučenina, která má vzorec

u něhož RP je trimethylsilyl a V je chránící skupina pro ketoskupinu a tato sloučenina je podrobena reakci s hydroxidem draselným ve směsi THF a DMSO, odstranění chránící skupiny 2’ a 4’hydroxylových skupin se provede za použití octové kyseliný vé vodě a acetonitrilu a tak vznikne sloučenina, která má vzorec

Při tomto preferovaném způsobu je v kroku (c) 9-oxim deoximován za použití NaHSO^ a mravenčí kyseliny ve vodném alkoholu.

Při preferovanějším způsobu přípravy sloučenin 6-0-substituovaných makrolidů majících vzorec (II) je v kroku (a) RP trimethylsilyl a chránící skupinou pro ketoskupinu je 0-(1-isopropoxycyklohexyl) oxim.

Definice

Zde používané termíny alkyl C^-C^2 ^se vztahují na přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky obsahující mezi jedním a dvanácti uhlíkovými atomy. Příklady alkylových zbytků zahrnují methyl, ethyl, propyl a isopropyl, příklady Ci-Cg alkylových zbytků zahrnují, ale neomezují se na methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, terč. butyl, neopentyl a n-hexyl.

Zde používaný termín alkoxy ^Ci-Cg, se vztahuje na Cf-Cg alkylový zbytek jak byl dříve definován, připojený ke zbytku matečné molekuly prostřednictvím kyslíkového atomu. Příklady alkoxy Ci~Cg ale nejsou omezeny na methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, terč. butoxy, neopentoxy a n-hexoxy.

Termín acylamino, jak je zde používán, se vztahuje na

99 99 • · · · · · · · · 9 9 9

9 β · fl· · • · · · · · * 99 999 99 999· ··

9999

Cf-Có alkylskupinu, arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu, připojenou k aminoskupině prostřednictvím karbonylové skupiny. Příklady acylamíno skupin zahrnují, ale neomezují se na acetylamino, trifluoracetylamino, propanoylamino, benzoylamino, 4-chlorbenzoylamino a tak podobně.

Termín alkenyl jak je zde používán, se vztahuje na přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky obsahující dva až deset uhlíkových atomů, které obsahují také jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík. Representativní alkenylové skupiny představuje 2-propenyl (tj. allyl),

3-methyl-2-butenyl, 3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl,

4,S-dimethyl-3,7-ll-trimethyl-2,6,10-dodekatrienyl a tak podobně.

Termín alkinyl jak je zde používán, se vztahuje na přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky obsahuj ící dva až deset uhlíkových atomů, které obsahují také jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík. Representativní alkenylové skupiny představuje ethinyl, 2-p.ropinyl (propargyl) ,·

1-propinyl a tak podobně.

Termín alkylamino, jak je zde používán, se vztahuje na jednu nebo dvě C^-C^ alkylskupiny, připojené ke zbytku matečné molekuly prostřednictvím dusíkového atomu. Příklady C-^-C₃ alkylamino skupin zahrnují, ale neomezují se na methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino a propylamino.

Termín aprotické rozpouštědlo, jak se zde používá, se vztahuje k rozpouštědlu, které je relativně inertní vůči protonové aktivitě, tj . nepůsobí jako donor protonů. Příklady zahrnují, ale neomezují se jen na uhlovodíky, jako na příklad hexan a toluen, halogenuhlovodíky jako na příklad methylenchíorid, ' ethylenchlorid, chloroform a podobné, heterocyklické sloučeniny jako na příklad tetrahydrofuran a ·· ** • · · · • · # · ··· ♦··

N-methylpyrrolidinon, ethery jako diethylether a bis-methoxymethylether. Takové sloučeniny jsou odborníkům dobře známé a odborníkům bude samozřejmé, že jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsi mohou být preferovány pro specifické sloučeniny a reakční podmínky v závislosti na takových faktorech jako je na přiklad rozpustnost reagentů, reaktivita reagentů a preferovaná teplotní rozmezí. Další diskuse týkající se aprotických rozpouštědel lze nalézt v učebnicích organické chemie nebo ve specialisovaných monografiích, na příklad: Organic Solvents Physical Properties and Methods of

Purification. 4. vydání, vydal A. Riddick a spol., svazek II v Techniques of Chemistry Series, John Viley & Sons, NY,

1986

Zde užívaný termín aryl se vztahuje na' mono- nebo bicyklický karbocyklický aromatický kruhový systém s jedním nebo dvěma aromatickými kruhy zahrnující, ale neomezující se jen na fenyl, naftyl a podobně. Aromatická arylskupin) mohou být jedním, dvěma mezi nižšími halogenalkyly a mezi tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl seskupení (včetně bicyklických nesubstituována nebo substituována nebo třemi substituenty zvolenými nezávisle alkyly, substituovanými nižšími alkyly, skupinami alkoxy, thioalkoxy, alkylamino, dialkylamino, acylamino, kyano, hydroxy, halogen, merkapto, nitro, karboxaldehydovou, karboxylovou, alkoxykarbonylovou a karboxamidovou. Substituované arylové skupiny zahrnují kromě toho tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl.

Termín cykloalkyl ^C3^C12’ jak se zde používá, se vztahuje na karbocyklické systémy od 3 respektive až do 12 uhlíků na příklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

Termín alkyl C-^-C^-cykloalkyl C3-C5, jak se zde používá, se vztahuje na C3-C5 cykloalkylový zbytek, jak je *· .··» ·· * • · · · · * · • «..« . · · • * *···.· « ά ♦ · · · ·· flflfl ·· ♦···

svrchu definován, který je připojen k Cý-C^ alkylovému zbytku náhradou vodíkového atomu v něm.

Termín halogen, jak se zde používá, se vztahuje na. atom vybraný z fluoru, chloru, bromu a jodu.

Termínem heteroaryl, zde užívaným, se rozumí cyklický aromatický zbytek, který má kruh od pěti do deseti atomů, z nichž jeden atom kruhu je zvolem mezi S, 0 a Ň; žádný, jeden nebo dva atomy kruhu jsou dalšími heteroatomy nezávisle zvolenými mezí S, 0 nebo N a zbývající atomy kruhu jsou uhlík; cyklický aromatický zbytek je ke zbytku molekuly připojen prostřednictvím jakéhokoliv atomu, který je součástí kruhu jako je na příklad pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazoly!, oxadiazolyl, th;ienýl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl a podobně.

Zde používaný termín heterócykloalkyl se vztahuje na nearomatický částečně nebo zcela nasycený tří až desetičlenný kruhový systém, který zahrnuje jednotlivé kruhy o velikosti tří až osmi atomů a bicyklické či tricyklické kruhové systémy, které mohou obsahovat aromatické šestičlenné kruhy arylu nebo heteroarylu kondensované s nearomatickým kruhem. Tyto heterocykloalkylové kruhy j sou představovány těmi, které mají jeden až tři heteroatomy volenými nezávisle mezi kyslíkem, sírou a dusíkem, kde dusíkový a sirný heteroatom může být případně oxidován a dusíkový atom může být kvarternisován. Representativní, ale jen na ně se neomezující heterocykly představuje oxiranyl, aziranyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pipéridinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, azacykloheptanyl, azacyklooktanyl, 1,4-diazacykloheptanyl, imidažolidinyl, oxazolidinyl, isoxalidinyl, morfolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl a tetrahydrofuryl.

Specifické heterocykloalkylové kruhy obsažené níže v • 9 • 9 994 *9·* ··

I · * » · ⁴ příkladech obsahují: 3-methyl-4-(3-methylfenyl)piperazin,

3- methylpiperidin, 4-[bis-(4-fluorfenyl)methyl]piperazin,

4- (difenylmethyl)piperazin, 4-(ethoxykarbonyl)piperazin,

4-(ethoxykarbonylmethyl)piperazin, 4-(fenylmethyl)piperazin,

4-(l-fenylethyl)piperazin, 4-(1,l-dimethylethoxykarbonyl)piperazin, 4-{2-[bis-(2-propenyl)amino]ethyl)piperazin,

4- (2-čh'lóř'feňyl) pipěrážin’,’

4-(2-ethoxyfenyl)piperazin, 4-(2-fluorfenyl)piperazin,

4-(2-methoxyethyl)piperazin, 4-(2-methylfenyl)piperazin, 4-(2-nitrofenyl)piperazin,

4-(2-pyridyl)piperazin,

4-(2-kyanofenyÍ)piperazin, 4-(2-ethylfenyl)piperazin,

4-(2-hydroxyethyl)piperazin, 4-(2-methoxyfenyl)piperazin, 4-(2-methylthiofenyl)piperazin, 4-(2-fenylethyl)piperazin,

4-(2-pyrimidinyl)piperazin,

4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin, ’ ' 4-(2,4-difluorfenyl) piperazin, 4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin, 4-(2,4-diméthylfenyl)piperazin, 4-(2,5-dimethylfenyl)piperazin, 4₇(2,6-dimethylfenyl)piperazin, 4-(3-chlorfenyl)piperazin,

4-(3-methylfenyl)piperazin, 4-(3-trifluormethylfenyl)pipera-. zin, 4-(3,4-dichlorfenyl)piperazin,, 4-(3,4-dimethoxyfenyl)'piperazín, 4-(3,4-dimethylfenyl)piperazin, 4-(3,4-methylendioxyfenyl)piperazin, 4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)piperazin,

4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin, 4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin, 4-[4-(fenylmethoxy)fenyl]piperazin, 4-[4-(1,1-dimethylethyl)fenylměthy1]piperazin, 4-(4-chlor-3-tri fluormethy1fenyl)piperazin, 4-(4-chlorfenyl)-3-methylpiperazin,

4-(4-chlorfenyl)piperazin, 4-(4-chlorfenylmethyl)piperazin, 4-(4-methoxyfenyl)piperazin, 4-(4-nitrofenyl)piperazin,

4- (4-t.rif luormethylf enyl) piperazin, 4-cyklohexylpipe.razin,

4-ethylpiperazin, 4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)methylpiperidin, 4-hýdróxy-4-fěnylpiperidin, 4-hydroxypyrrolidin, 4-methylpiperazin, 4-fenylpiperazin, 4-piperidinylpiperazin,

4-[(2-furanyl)karbony1]piperazin, 4-[(1,3-dioxolan-5-yl)met4-(4-fluorfenyl)piperazin, 4-(4-methylfenyl)piperazin, φ φ φ « · φ

ΦΦ Φ· φφφ φ··· » 9 9 « 9 φ · · «V φφφ· ·φ « « φ φ » φ φφ φφφ φφ φφ*· ,Λ hyl]piperazin, 6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-methylchinolin, 1,4-diazacykloheptan, 2,3-dihydroindolyl-3,3-dimethylpiperidin, 4,4-ethylendioxypiperidin, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín, azacyklooktan, dekahydrochinolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, thiomorfolin a triazol,

Chránící skupina pro hydroxyl, jak se tu používá, še vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o níž je známo, že chrání hydroxylovou skupinu proti nežádoucí reakci během syntetických pochodů a lze ji selektivně odstranit. Používání chránících skupin pro hydroxyl je v oboru běžné pro chránění skupin proti nežádoucím reakcím během syntetické procedury a mnohé takové chránící skupiny jsou známy, viz na příklad T.H, Greene a P.G.M. Vuts, Protective Groups in Organic Synthesis.

2. vydání, John Viley & Sons, New York (1991). Příklady chránících skupin pro hydroxyl představují, ale neomezují se jen na ně, methylthiomethyl, terč. dimethylsilyl, terč. butyldifenylsilyl, acyl substituovaný aromatickou skupinou a tak podobně.

Termín chránící skupina pro ketoskupinu, jak se zde používá, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o níž je známo, že chrání ketoskupinu proti nežádoucí reakci během syntetických pochodů a lze ji selektivně odstranit. Používání chránících skupin pro ketoskupinu je v oboru běžné pro chránění skupin proti nežádoucím reakcím během syntetické procedury a mnohé takové chránící skupiny jsou známy, viz na příklad T.H. Greene a P.G.M. Vuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Viley &. Sons, New York (1991). Příklady chránících skupin pro ketoskupinu představují ketaly, oximy, 0-substituované oximy, na příklad O-benzyloxim, 0-fenylthiomethyloxim, 1-isopropoxycyklohexyloxim a tak podobně, ale neomezují se jen na ně.

Termín chráněná hydroxyskupina se vztahuje na

·· · • · · • · ί ββ • U · • β * • V 999 hydroxylovou skupinu chráněnou chránící skupinou pro hydroxyl, jak definováno shora a zahrnuje na příklad skupiny jako - benzoyl, acetyl, trimethylsilyl, triethylsilyl.. a methoxymethyl.

Termín protogenní organické rozpouštědlo, jak je zde používán, se vztahuje na rozpouštědlo, které tíhne k uvolňování protonů, jako je alkohol, na příklad methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, terč. butylalkohol a podobně. Odborníkům jsou taková rozpouštědla dobře známá a pro odborníky bude samozřejmé, že jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsi mohou být preferovány pro specifické sloučeniny a reakční podmínky v závislosti na takových faktorech jako je na příklad rozpustnost reagentů, reaktivita reagentů a preferovaná teplotní rozmezí. Další ~ diskuse týkající se protogenních rozpouštědel lze nalézt v učebnicích organické chemie nebo ve specialisovaných monografiích, na příklad: Organic Solvents Phvsical

Properties and Methods of Purification. 4. vydání, vydal John A. Riddick a spol., svazek II v Techniques of Chemistry Series, John Viley & Sons, NY, 1986.

Termín substituovaný aryl, který je zde používán se , vztahuje na arylový zbytek, jak je zde definován, substituovaný nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří vodíkových atomů v něm, za Cl, Br, F, I, OH, CN, alkyl C-j^-Cj, alkoxy Cj-Cg, alkoxy C^-Cg substituovaný arylem, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, methoxymethoxy, amino, alkylamino C-^-C₃, nebo di (alkyl C1-C3)zamino, acylamino; kromě toho kterýkoliv substituent může být aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl.

Termín substituovaný heteroaryl, který je zde používán se vztahuje na heteroarylový zbytek, jak je zde definován, substituovaný nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří vodíkových atomů v něm, za Cl, Br, F, I, OH, CN, alkyl ·

0* ·*0· *0 ·· • 00 0 · · • 9090 0 0

0 · · 0 · · • 0 * 0 0 0 • 0 000 00 999

C^-Cg, alkoxy C^-Cg, alkoxy C-^-Cg substituovaný arylem, substituovaný aryl, heteroaryi nebo substituovaný heteroaryi, methoxymethoxy, amino, alkylamino C^-Cg, nebo di(alkyl C^-Cg)₂amino, acylamino; kromě toho kterýkoliv substituent může být aryl, heteroaryi nebo heterocykloalkyl.

Termín substituovaný heterocykloalkyl, který je zde používán se vztahuje na heterocykloalkylový zbytek,’’jak je svrchu definován, substituovaný nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří vodíkových atomů v něm, za Cl, Br, F, I, OH, CN, alkyl C^-Cg, alkoxy C^-Cg, alkoxy C^-Cg substituovaný arylem, substituovaný aryl, heteroaryi nebo substituovaný heteroaryi, methoxymethoxy, amino, alkylamino C-^-Cg, nebo di (alkyl C-^-Cg) ₂amíno, acylamino; kromě toho kterýkoliv substituent může být aryl, heteroaryi nebo heterocykloalkyl^-

Ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu se mohou vyskytovat početná asymetrická centra. Kromě toho, kde je to poznamenáno jinak, předkládaný vynález počítá s různými stereoisomery a jejich směsemi. Podle toho, pokud je vazba představována vlnovkou rozumí se tím, že může být přítomna směs stereoisomerů, nebo individuální isomer přiřazené nebo nepřiřazené stereoorientace.

Jak se zde používá termín farmaceuticky přijatelná sůl, vztahuje se k těm solím, které jsou v rozsahu platného medicínského posuzování vhodné k používání při kontaktu s lidskými tkáněmi a tkáněmi nižších živočichů bez nenáležité toxicity, iritace, alergických reakcí a podobně a jsou souměřitelné s rozumným poměrem prospěch/risiko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou v oboru dobře známé. Na příklad S.M. Berge a spol. popisuje detailně farmaceuticky přijatelné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) a zde se na to odkazuje. Soli mohou být připravovány τη šitu během konečné isolace a čistění sloučenin podle vynálezu, nebo odděleně reakcí volné basické funkce s vhodnou »4 ····

4» ·♦·

444 ··· organickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných, adičních solí s netoxickými kyselinami jsou soli aminoskupiny, které vznikají s anorganickými kyselinami jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou a kyselinou

..chlor istou nebo.__.organickými____kyselinami . j.akq______kys_elinou^ octovou, 'kyselinou šfavelovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou nebo kyselinou malonovou nebo vznikají pomocí jiných způsobů, které se v oboru používají, jako je výměna iontů. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adipát, alginát, askorbát, aspartát, .benzensulfonát, benzoát, hydrogensulf át,. borát, butyrát, sůl kyseliny kafrové, kafrsulfonát, citrát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, mravenčan, fumarát, glukoheptonát glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydroj odid, 2-hydroxyethansulfonát, laurát, laurylsulfát, jablečnan, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, oleát, oxalát, palmitát, pamoát,

3-fenylpropionát, fosfát, pikrát pivalát, propionát, stearát, sukcinát, sulfát, tartarát, thiokyanát, p-toluensulfonát, undekanoát, -valeráty -a podobné .- -Representativní alkalické, soli a soli alkalických zemin zahrnují soli sodné, lithné, draselné, vápenaté, hořečnaté a podobné. Další farmaceuticky přijatelné soli pokud jsou příslušné, zahrnují netoxické amonium, kvarterní amonium a aminové kationty, vznikající s partnery jako je halogenid, hydroxid, karboxylát, sulfát, fosfát, nitrát, sulfonát s nižším alkylem a arylsulfonát.

. .. . J.ak je zde . používán, termín farmaceuticky přijatelný ester, vztahuje se na estery, které hydrolysuji in vivo a zahrnuje ty, které se v lidském těle snadno štěpí a uvolňují matečnou sloučeninu nebo její sůl. Vhodné estery představují laktobionát, laktát, maleinát, fnalonát, nikotinát, pektinát, dusičnan, persulfát,

4 •4 4«··

444 4·4 • >

*« na příklad ty, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxyloxých kyselin, zejména alkanových, alkenových, cykloalkanových a alkandiovýchkyselin, u kterých je výhodné, když alkylový nebo alkenylový zbytek nemá více než 6 uhlíkových atomů. Příklady jednotlivých esterů zahrnují mravenčany, octany, propionáty, butyráty, akryláty a ethylsukcináty.

Termín farmaceuticky přijatelný prekursor léčiva jak je zde používán, se vztahuje na ty přípravky sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou v rozsahu platného medicínského posuzování vhodné k používání při kontaktu s lidskými tkáněmi a tkáněmi nižších živočichů bez nenáležité toxicity, iritace, alergických reakcí a podobně, jsou souměřitelné s rozumným poměrem prospěch/risíko a účinné pro zamýšlené použití stejně, kde je to přichází v úvahu, jako zwítteriontové formy sloučenin podle vynálezu tam, kde to přichází v úvahu. Termín prekursor léčiva*se vztahuje na sloučeniny, které jsou in vivo rychle transformovány na matečnou sloučeninu svrchu uváděného vzorce, na příklad hydrolýzou v krvi. Zevrubnou diskusi poskytuje T. Higuchi a V. Stella v Přo-drugs as Novel Delivery Systems, Svazek 14, A.C.S. Symposium Series a Edvard B. Roche, editor

Bioreversible_Carriers_in Drug_Design, Amer ican

Pharmaceutical Association a Pergamoň Press, 1987, což je zde v obou případech citováno.

Farmaceutické komposice podle předkládaného vynálezu obsahují účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu formulované spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Jak je zde používán termín farmaceuticky přijatelný nosič, je míněna ťietoxická, inertní pevná látka, polotuhé nebo kapalné plnidlo, ředidlo, enkapsulační materiál nebo pomocná formulace nějakého typu. Některými příklady materiálů, které mohou sloužit jako rT Z'

0« ·««·

0 «00 «* ·· 0· • «0 « 0 00 *

9 0 9 « · · « ·»♦· ·· ··* ··· • · v · · · · · *« **· ·« ···· ·· ·· farmaceuticky přijatelné nosiče jsou cukry jako laktosa, glukosa a sacharosa; škroby jako pšeničný škrob a bramborový škrob; celulosa a její deriváty jako sodná sůl karboxymethylcelulosy, ethylcelulosa a acetát celulosy; práškový tragant; slad; želatina; mastek; excipienty jako —------------kakaové- máslo--a-—vosky.....pro-~.čí.pk.y ;,..olej.e..._ j.ako...podzemnico.vý .·„ .

olej, bavlníkový olej, saflorový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a sojový olej; glykoly, jako propylenglykol; estery jako ethyloleát a ethyllaurát; agar; pufrovací činidla jako hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý; alginová kyselina, nepyrogenní voda; isotonický solný roztok; Ringer-ova soluce, ethylalkohol, roztoky fosforečnanového . pufru, stejně ,.jako jiné netoxické kompatibilní lubrikanty^ jako laurylsulfát sodný a stearát hořečnatý, a také barviva, uvolňující činidla, potahovací činidla, sladidla, ochucovací a parfemační činidla, konservační činidla a antioxidanty mohou být ve směsi rovněž podle rozhodnutí formulátora přítomny. Farmaceutické komposice podle tohoto vynálezu mohou být podávány lidem a jiným živočichům orálně, rektálně, parenterálně, intracisternálně, intravaginálně, intraperitonálně, topicky (jako prášky, masti nebo kapky), bukálně nebo jako orální či nasální sprej.

~ ' Kapalné -formy- dávek pro - orální administraci zahrnuj í farmaceuticky přijatelné emulse, mikroemulse, roztoky, suspense, sirupy a tinktury. Kromě aktivních sloučenin mohou kapalné formy dávek obsahovat v oboru používaná inertní ředidla jako na příklad vodu nebo jiná rozpouštědla, solubilisační činidla a emulsifikátory jako ethylalkohol, isopropylalkohol, uhličitan ethylnatý, ethylacetát,

-benzyla-lkoho-1,- benzyl benzoát, propylenglykol,

1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zvláště pak olej bavlníkový, podzemnicový, kukuřičný, kličkový, olivový, ricinový a sezamový), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, • · »000 0 0 0 * V 000

0 0

0 0

0 0 0

00 »0 ··

0 0 0 0 0 * » 0 »000

0 0 000 ·*· 0 0 0 ·

00 0 0 00 ·« polyethylenglykoly a estery mastných kyselin se sorbitolem a jejich směsi. Vedle inertních ředidel mohou orální komposice také obsahovat adjuvanty jako zvlhčovači činidla, emulsifikační a suspendační činidla, sladidla, ochucovací a parfemační činidla.

__ Injekční preparáty, na příklad injektovatelné vodné nebo olejovité suspense, mohou být formulovány podle běžné praxe s použitím vhodných dispergačních nebo zvlhčovačích činidel a činidel suspendačních. Sterilními injektovatelnými preparáty mohou být rovněž sterilní injekční roztoky, suspense nebo emulse v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, na příklad jako roztoky 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými vehikuly a rozpouštědly, které mohou být použity jsou voda, Ringer-ova soluce, U.S.P. a isotonický roztok chloridu sodného. Vedle toho jsou jako rozpouštědlo nebo suspendační prostředí běžně aplikovány netáhnoucí oleje. Za tímto účelem může být aplikován jakýkoliv nedráždivý netuhnoucí olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Kromě toho se v přípravě injekčních přípravků užívají mastné kyseliny jako kyselina olejová.

injektovatelné formulace lze sterilisovat na příklad filtrací přes bakterie zachycující .filtr, nebo přidáváním -ster.ilisačních činidel . ve .formě., .steřílnich pevných směsí,. které mohou být před použitím rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injekčním mediu.

Aby se prodloužil účinek léčiva, je často žádoucí zpomalit absorpci léčiva z subkutánní nebo intramuskulární injekce. Toho lze dosáhnout užitím kapalné suspense krystalického nebo amorfního materiálu o malé rozpustnosti ve vodě. Stupeň absorpce léčiva pak závisí na jeho rychlosti rozpouštění, která postupně může' záviset na velikosti krystalů a krystalické formě. Alternativně se dosahuje zpomalené absorpce parenterálně podávaného léčiva fefe fefefefe * « · β 9 9βδ fefe « «fe fefe fefe· fefe »· »· ®· fe fe · ···« ₉ fe · «fefe· » « · · ······ fe · · · •fe fefefefe fefe ·· rozpouštěním léčiva v olejovém vehikulu. Depotní injekční formy se zhotovují pomocí mikroenkapsulačních matric léčiva v biodegradabilních polymerech jako je polylaktidpolyglykolid, V závislosti na poměru léčiva vůči polymeru a povaze jednotlivého použitého polymeru může být kontrolován stupeň uvolňování léčiva. Příklady jiných biodegradabilních polyméřů’představuji'pólýořthoestery a polyanhydriďy. Depotní injekční formulace se také připravují zachycením léčiva do liposomů nebo mikroeraulsí, které jsou kompatibilní S tělesnými tkáněmi.

Komposice pro rektální nebo vaginální administraci jsou nejlépe čípky, které mohou být připraveny smísením sloučenin podle tohoto vynálezu s vhodnými neiritujícími excipienty nebo nosiči jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk pro čípky, které jsou tuhé při teplotě okolí, avšak kapalné při tělesné teplotě, a tudíž taji v dutině rekta nebo vagíny a uvolňují účinnou látku.

Tuhé formy dávek pro orální podávání představují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule, V takových tuhých dávkových formách je účinná sloučenina smísena s nejméně jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem jako jsou citrát sodný nebo dikalcium fosfát a/nebo

a) plniva nebo nastavovadla jako škroby, laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a kyselina křemičitá, b) pojidla jako na příklad karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidinon, sacharosa a klovatina, c) zvlhčovadla jako glycerol, d) rozmělňovací látky jako agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, alginová kyselina, určité silikáty a uhličitan sodný, e) rozpouštění zpomalující činidla jako parafin, f) urychlovače absorpce jako kvarterní amoniové soli, g) zvlhčovadla jako na příklad cetylalkohol a glycerol monostearát, h) absorbenty jako kaolin a bentonitová zemina, i) lubrikanty jako mastek,

MM • 9 9 • 9 « · 9 • · 9 • · 9

99· >9 94 09 99 « 99 9 » · 9 9 _ν 9 Ο 9 9 9 * •9 99 ··♦ ··* • 9 9 · · ·« 9999 99 99 stearát vápenatý, stearát hořečnatý, tuhé polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný a jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek může dávková forma obsahovat také pufrovací činidla.

Tuhé komposice podobného typu mohou být také aplikovány

.........-.....—-j.ako-plni.va..v. měkkých_.i__ .tvrdých.plněných, kapslích ža ..použití excipientů jako je laktosa nebo mléčný cukr stejně jako vysokomolekulářní polyethylenglykoly a jim podobné.

Pevné formy dávek tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny potahované a se slupkami jako jsou stravitelná potahování a jiná potahování tablet běžně užívaná v praxi -farmaceutické formulace. Mohou případně obsahovat zneprůhledňující látky a mohou mít také takové složení, že uvolňují aktivní ingredienci(e) pouze nebo přednostně v určité části zažívacího traktu, případně se zpožďovaným účinkem. Příklady obalovaných, komposic, které mohou být používány, obsahují polymerní substance a vosky.

Tuhé komposice podobného typu mohou být také aplikovány jako plniva v měkkých i tvrdých plněných kapslích za použití excipientů jako je laktosa nebo mléčný cukr stejně jako vysokomolekulářní polyethylenglykoly a jim podobné.

Aktivní sloučeniny mohou být také v mikroenkapsulované formě s jedním nebo· více excipienty jak· je shora zmíněno. Pevné formy dávek tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny potahované a ve slupkách jako jsou stravitelná potahování, uvolňování kontrolující potahování a jiná potahování tablet běžně užívaná v praxi farmaceutické formulace. V takových tuhých formách dávkování může být k účinné látce přimíšeno nejméně jedním inertní zřeďovadlo jako. je sacharosa., laktosa nebo .škrob. Takové, dávkovači formy mohou také, jak je obvyklá praxe, obsahovat další látky jiné než inertní zřeďovadla, např. tabletovací lubríkanty a jiné tabletovací prostředky jako stearát hořečnatý to to • to • to toto*· • to ♦ to toto • to to • * · • to tototo

• to to β to toto·» to toto · ··· «·* to · a mikrokrystalickou celulosu. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy obsahovat také pufrovací činidla. Mohou případně obsahovat zneprůhledňující látky a mohou mít také takové složení, že uvolňují aktivní ingredienci(e) pouze nebo přednostně v určité části zažívacího traktu, případně se zpožďovaným účinkem. Příklady obalovaných komposic, které mohou být používány, obsahují polymerní substance a vosky.

Dávkovači formy pro topickou nebo transdermální aplikaci sloučeniny podle tohoto vynálezu tvoří masti, pasty, krémy, lotiony, gely, prášky, roztoky, spreje, inhalanty nebo náplasti. Účinná komponenta je za sterilních podmínek namíchána s farmaceuticky přijatelným nosičem a podle toho co se požaduje s jakýmikoliv nutnými ochrannými prostředky nebo pufry. Oftalmologické formulace, ušní kapky, oční masti, prášky a roztoky se považují, že patří také do rozsahu tohoto vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gely mohou vedle účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahovat excipienty jako živočišné a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafiny, škrob, tragant, celulosové deriváty, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, křemičitou kyselinu, mastek a oxid zinečnatý nebo jejich směsi.

Prášky a spreje mohou vedle účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahovat excipienty jako laktosu, mastek, křemičitou kyselinu, hydroxid hlinitý, vápenaté silikáty a práškový polyamid nebo směsi těchto látek. Spreje mohou vedle toho obsahovat obvyklé vyháněče jako jsou chlorfluoruhlovodíky.

Transdermální náplasti mají navíc výhodu v poskytování kontrolovaného dodávání sloučeniny tělu. Takové formy dávek se dělají rozpuštěním nebo rozdělením sloučeniny ve vhodném prostředí. Pro zvýšení přestupu sloučeniny přes kůži mohou frfr frfrfrfr

A to 9 9 • fr • 9 fr 9 o a to fr fr frfr ·

9 9 · • »99 ··· • 9 být také použity prostředky pro zvětšení absorpce. Míra může být kontrolována buď opatřením membrány, která stupeň přestupu řídí, nebo dispergováním sloučeniny v polymerní matrici nebo gelu.

Podle způsobů ošetřování podle předkládaného vynálezu se u pacientů, jako jsou lidé _ nebo___nižš_í _ savci , bakteriální. infekce ošetřují nebo se jim preventivně předchází tak, že se pacientovi podává terapeuticky efektivní množství sloučeniny podle vynálezu v takovém množství a v takové době jak je nutné k dosažení požadovaného výsledku. Pod terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu se míní dostatečné množství sloučeniny pro ošetřování bakteriálních., infekcí při rozumné míře poměru prospěch/risiko, který se vztahuje na jakékoliv medicínské ošetřováni. Avšak rozumí se, že celkové denní použití sloučenin a komposic podle předkládaného vynálezu rozhodne ošetřující lékař v rámci platného medicínského posuzování. Specifická terapeuticky účinná úroveň dávky pro každého jednotlivého pacienta bude záviset na rozličných faktorech včetně nemoci, která je léčena a závažnosti onemocnění; na účinnosti aplikované konkrétní sloučeniny; na použité specifické komposici; na věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdraví; na pohlaví a výživě pacienta; na době . podávání, způsobu..aplikace, a .rychlostivyměšování konkrétně použité sloučeniny; na trvání léčení; na léčivech užívaných v kombinaci nebo v koincidenci s určitou použitou sloučeninou a podobnými faktory, které jsou v medicínské praxi obecně známy.

Celková denní dávka sloučenin podle předkládaného vynálezu podávaných lidem nebo jiným savcům v jednotlivých nebo dělených dávkách, může být na příklad v množstvích od 0,01 do 50 mg/kg na tělesnou hmotnost nebo obvykleji od 0,1 do 25 mg/kg na tělesnou hmotnost. Jednotlivá dávka komposic může obsahovat taková množství nebo jejich alikvotní podíly,

4949 aby vytvořily denní dávku. Obecně léčebné režimy podle předloženého vynálezu představují pro pacienta, který takové ošetřování potřebuje, podávání od kolem 10 mg do kolem 1000 mg sloučeniny (sloučenin) podle tohoto vynálezu denně v jednotlivých nebo násobných dávkách.

V · ·

9 9 49

V 9 • · · «9 9··

·· • · · ♦

9 4 ·

44« ··* « ·

44

Zkratky

Zkratky, které jsou použity v popisech schématu a příkladů, jež následují jsou: AIBN pro azo-bis-isobutyronitril; Bu-jSnH pro tributylcínhydrid; CDI pro karbonyldiimidazol; DBU pro 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en; DEAD pro diethylazodikarboxylát; DMF pro dimethylformamid; DMSO pro dimethylsulfoxid; ĎPPA pro difenylfosforylazíd; Et^N pro triethylamin;’ EtOAc pro ethylacetát; Et₂0 P^ro diethylether; EtOH pro ethanol; HOAc pro kyselinu octovou; MeOH pro methanol; NaN(TMS)₂ pro bis(trimethylsilyl)amid .sodný; NMMO pro N-methylmorfolin N-oxid; TEA pro triethylamin; THF pro tetrahydrofuran; TPP pro trifenylfosfin.

Syntetické metody

Sloučeniny a procesy v předloženém vynálezu budou lépe pochopeny ve spojení s následujícími syntetickými schématy

I-VI (nalézajícími se za textem popisujícím schémata), která ilustrují metody, pomocí nichž mohou být připraveny sloučeniny podle vynálezu. Skupiny A, B, D, E, V, X, Z, R, R^a, R^, R^c, R^d, R^e, R-f, Rg a jsou jak bylo definováno svrchu, pokud není níže konstatováno jinak.

Schéma I ilustruje přípravu výchozího materiálu z erythromycinu A, sloučeniny vzorce (XII) Preparace chráněného erythromycinu A je popsána v následujících patentech Spojených států: US 4,990,602; US 4,331,803; US 4,680,368 a US 4,670.549, které jsou zde citovány. Cituje se také evropská patentová přihláška EP 260,938. Obvykle se *«*« • 4 β e«* β· • a · • ♦ 4 • 4 444 > β ·

9-ketosloučenina 1 na příklad chrání jako oxim (V je ^N-O-OR¹ nebo =N-O-C(R⁹)(R¹⁰)-0-R¹, kde R¹, R⁹ a R¹⁰ jsou jak je definováno svrchu) a potom se ochrání hydroxylová skupina 2’- nebo 4’’ buď v odděleném nebo v témž stupni.

9-K.etoskupina ve sloučenině (1.) se chrání za vzniku sloučeniny (2) , kde V je ^N-O-R^, při čemž R^ je jak je

-- - def inováno shora--nebo- j e' =N-O~(R⁹) (R^®)'-O-R^7^_ pti čemž^-Ř^, R⁹ a R jsou jak je definováno shora. Při preferovaném provedení postupu V je 0-(1-isopropoxycyklohexyl)oxim.

Hydroxylové skupiny 2’- a 4’’- u erythromycinu A (2) se ochrání reakcí s vhodným činidlem pro chránění hydroxyskupin, které jsou popisovány, jak je zde citováno, v T, V. Greene a P. G: M, Vuts, Protective Groups ih Organic Synthesis. 2. vyd.,· John Viley & Son, Inc., 1991. Je to na příklad acetanhydrid, anhydrid kyseliny benzoové, chlormravenčan benžylnatý nebo trialkylsilylchlorid v aprotickém rozpouštědle. Příklady aprotických rozpouštědel jsou methylenchlorid, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-methylpyrrolidinon, dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, Ν, N-dimethylacetmamid, N-methyl-2-pyrrolidon, hexamethylfosfortriamid, jejich směsi anebo směs jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem,

1,2-dimethoxyetanem, acetonitrilem, ethylacetátem, acetonem a tak podobně. Aprotičká rozpouštědla neovlivňují nepříznivě reakci a preferována jsou dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-methylpyrrolidinon a jejich směsi. Ochránění hydroxylových skupin 2’- a 4’’- u erythromycinu A (2) takto poskytne sloučeninu (3), kde RP je chránící skupina pro hydroxyl. V preferovaném provedení postupu je RP trimethylsilyl.

Schéma II ilustruje obecnou přípravu sloučenin podle vynálezu odvozených od erythromycinu A. Alkylace

6-hydroxyskupiny sloučeniny (3^) může být provedena alkylačním

9999

9 9 r ¹

9499 9 • 9 4 9 9 «4 9 4

999 • 9

9999 činidlem v rozpouštědle za přítomnosti base při teplotě od circa -15 °C do circa 50 °C za vzniku sloučeniny (£), Alkylační činidla zahrnují chloridy, bromidy, jodidy nebo alkylsulfonáty. Typické příklady alkylačních činidel představují allylbromid, propargylbromid, benzylbromid,

2- fluorethylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4-chlorbenzylbromid;·^-· 4-methoxybehzylbromid α-břóni-p-tolunitril, cinnamylbromid, methyl 4-bromkrotonát, krotylbromid, l-brom-2-penten, (3-brom-l-propenyl)-fenylsulfon,

3- brom-l-trimethylsilyl-l-propin, _λ 3-brom-2-oktin,

1- brom-2-butin, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid,

4- pikolylchlorid, 4-brommethylchinolin, bromacetonitril, epichlorhydřini bromfluormethan, broranitromethan, methyl bromacetát, methoxymethylchlorid, brómacetamid,

2- bromacetofenon, l-brom-2-butanon, bromchlormethan, brommethyl-fenylsulfon, 1,3-dibrom-l-propen a tak podobně. Příklady alkylsulfonátů jsou: allyl 0-tosylát,

3- fenylpropyl-0-trifluormetansulfonát, n-butyl-0methansulfonát a jim podobné. Postačuje používat 1 až 4 mol ekvivalenty alkylačních činidel v poměru ke sloučenině (3). Příklady používaných rozpouštědel jsou aprotická rozpouštědla jako dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, N,Ν-dimethylacetmamid, N-methyl-2-pyrroliďon, HěxametHyTfosfórtriamid, jejich směsi anebo směs jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem,

1,2-dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetátem, acetonem a tak podobně. Příklady basí, které mohou být použity zahrnují hydroxid draselný, hydroxid česný, tetraalkylamonium hydroxid, hydrid sodný, hydrid draselný, isopropoxid draselný, terc.butoxid draselný, isobutoxid draselný a tak podobně. Množství použité base jsou obvykle 1 až 4 mol ekvivalenty v poměru ke sloučenině (3).

Odstranění chránících skupin na hydroxylových skupinách •to totototo ¹ » · · * » « « · · ♦ » · to to · k to · · to · · · to ⁴ ► «

9·« v poloze 2’a 4’ se provádí podle metod popsaných literatuře, na příklad T.V. Greenem a P.G.M. Vutsem v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd. , John Viley & Son, lne., 1991, což je zde citováno. Podmínky užité pro odstraňování chránících skupin hydroxylů v poloze 2’ a 4’ spočívají obvykle v konversi X na =N-0H. [Na příklad výsledkempoužití' “octové^-kyselí ňý' v ácetoňitriTu á “vodě ' jé odstranění chránících skupin na hydroxylech v poloze 2’ a 4’ a konverse X z =N-O-OR^ nebo =N-O-C(R.9) (R^-θ)-OR^, kde R^, R^ a r10 jsou jak je shora definováno při =N-0H.] Pokud to takový případ není, provede se konverse v separátním stupni.

Deoximační reakce může být uskutečněna pomocí v literatuře popsaných metod na příklad Greenem a Vutsem (viz citát) i jinými. Příklady deoximačních činidel jsou anorganické sloučeniny oxidů síry jako hydrogensiřičitan sodný, pyrosíran sodný, thiosíran sodný, síran sodný, siřičitan sodný, hydrosulfit sodný, metabisulfit sodný, dithioničitan sodný, thiosiran draselný, metabisulfit draselný a podobně. Deoximace lze také dosáhnout působením anorganických dusítanových solí, na příklad dusitanem sodným nebo dusitanem draselným, v přítomnosti kyseliny. Příklady používaných rozpouštědel jsou protická rozpouštědla jako voda, měthanol, ethanol, própanol, isopropylalkohol, trimethylsiianol nebo směs jednoho nebo více zmíněných rozpouštědel a podobně. Deoximační reakce se obvykleji provádí v přítomnosti organické kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina octová a trifluoroctová kyselina, ale může být provedena také s kyselinou chlorovodíkovou. Množství použité kyseliny je od kolem 1 do kolem 10 ekvivalentů na množství užité sloučeniny 5. Při preferovaném provedení se deoximace pro získání požadované sloučeniny (6.) uskutečňuje za pomoci organické kyseliny jako je kyselina mravenčí v ethanolu a vodě.

ιι 9 99 9 • 9 9

9 9 99

9 9 9

9 ·

999

99

99

Žádaná 6-0-alkylovaňá sloučenina může být připravena přímo jak je popssáno nahoře, nebo může být získána chemickou modifikací prvotně připravené 6-0-alkylované sloučeniny. Representativní příklady dalšího modifikování polohy 6 jsou ukázány ve Schématu III a Schématu IV. Dále může být na příklad derivatisována sloučenina (6A), která je sloučeninou vzorce (6), kde R je -CH₂-CH=CH₂ (připravenou pomocí allylbromidu jako alkylačního činidla) a M představuje makrolidový kruhový systém. Dvojná vazba allylové sloučeniny může být (a) redukována za vzniku 6-0-propyl derivátu (7);

(b) hydroxylována pomocí oxidu osmičelého za vzniku

2,3-dihydroxypropyl derivátu (8); (c) oxidována kyselinou

3-chlorperoxybenzoovou za vzniku epoxymethyl sloučeniny (9), která může být štěpena pomocí nukleofilů, jako jsou na příklad aminy nebo N-obsahující heterocyklické sloučeniny, na sloučeniny s postranními řetězci obsahujícími dusík (10); (d) oxidována za podmínek Vackerovy metody (viz Tsuji v Organic Synthesis with Palladium Compounds, NY, Springer Verlag., 1980, str. 6-12) za vzniku 6-O-CH₂-C(0)-CH^ derivátu (11);

(e) hromována hydrogenbromid perbromidem za vzniku (12); (f) podrobena reakci s arylhalogenidy ža podmínek Heckovy metody (R.F. Heck, Org. React., 1982, 27, 345-390) za vzniku (13);

(gX oxidována ozonem . ...za, vzniku, .. ÓtO-CHq-CHO derivátu (Ij·) který může být střídavě (I) konvertován na oxim (17) reakcí s H₂NR’, (II) konvertován na hydrazon (15.) reakcí s H₂NNR’R’’ a (III) podrobena reduktivní aminaci s primárními aminy H₂NR’ za přítomnosti NaCNBH^ za vzniku (16.) . Reakce oximu (17) , u něhož R’= H, s diisopropylkarbodiimidem za přítomnosti CuCl poskytuje nitril (18).

Propargylová sloučenina (19.) ve Schématu IV, která je sloučeninou vzorce (6) ze Schématu II, kde R je CH₂C=CH (připravená pomocí propargylbromodu jako alkylačního činidla), může být také dále derivatisována. Trojná vazba ti ·«·· ·· ·· ·* . . . 4 4 4 4 4 4

4 4 0 4 * · · * *

0 4444 44 44·

4 4 4 4 4 ·

444 ·· ···· ·· může být kopulována s arylhalogenidy za použití Pd(II) nebo Pd(0) katalysátorů v aminových rozpouštědlech za přítomnosti Cul jako ko-katalyzátoru (Sonogashira a spol., Tetrahedron Lett., 1975, 50, 4467-4470), za vzniku arylem substituovaného alkinového derivátu (20); hromována N-bromsukcinimidem za přítomnosti dusičnanu stříbrného (Veichert R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 1984, 23, 727-728), aby poskytla hromovaný alkin (25); podrobena hydroboraci pomocí 9-BBN za vzniku derivátu boru, který se potom nechá reagovat s arylhalodenidem nebo alkenylhalogenidem či sulfonátem v přítomnosti Pd(0) katalyzátoru podle metody Suzuki-ho (Pure Appl. Chem., 1985, 57, 1749-1758) za vzniku olefinu substituovaného arylem nebo za vzniku konjugovaného dřenu (22); kopulována na terminální alkiny v přítomnosti měďnatých solí za podmínek Eglingtonovy reakce (Eglington a McCrae, Adv. Org, Chem. 4, 225-328,1963), při čemž vzniknou diiny (24) ; nebo může být za vzniku alkinylketonu (23) kopulována s acylhalogenidy za použití ko-katalyzátoru Pd(II)/Cu(I) v aminových rozpouštědlech (Sonogashira K. , Hagihara Ν., Tohda Y., Synthesis, 1977, 777-778). Sloučenina 20) může být selektivně redukována na odpovídající cis olefin (-21) katalytickou hydrogenací v EtOH za atmosferického tlaku v_přítomnosti 5% Pd/BaSO^ a chinolinu.

Schéma V ilustruje přípravu sloučenin vzorců IV, V, VI a VII podle vynálezu. Sloučeniny (5) (ze Schématu II) se ochrání na hydroxylech v polohách 2’ a 4’’ a poskytnou sloučeniny (26). Sloučenina 26 může reagovat s formaldehydem v přítomnosti kyseliny, nebo s chlorjodmethanem v přítomnosti base [podle postupu Hunta a spol., I. Antibiotics, (1988), 41:1664] za vzniku methylendioxyderivátu vzorce (IV), který může být případně postupy popsanými shora zbaven chránících skupin v polohách 2’ a 4’’ za vzniku 11,12-methylendioxyderivátu vzorce (IV).

» flflflfl • · • flflfl flfl flflfl fl·· ·«· fl · flfl ··

Pro přípravu sloučeniny (27) še v bezvódém prostředí podrobí sloučenina (26.) reakci s basí jako je hydrid sodný, hydrid lithný, uhličitan draselný nebo dimethylaminopyridin a následně na to s fosgenem, difosgenem, trifosgenem nebo.

benzylnatým v aprotickém rozpouštědle, jak V závislosti na použitých podmínkách může chlormravenčanem se shora uvádí.

reakce vyžadovat chlazení nebo zahřívání. Reakční teplota může být od -20 °C do 70 “C a nejlépe od 0 °C do teploty místnosti, K dokončení může reakce vyžadovat 0,5 hodiny až 10 dní a nejlépe 1-5 dní. Sloučenina (27) může být pak případně zbavena chránících skupin v polohách 2’ a 4’'postupy popsanými shora, čímž vznikne v polohách 11,12-karbonátový derivát vzorce (V)..

Intermediátní sloučeninu (28) je možné připravit reakcí sloučeniny (27) s NaH a CDI v bezvódém prostředí v aprotickém rozpouštědle, nejlépe v THF, DMF nebo jejich směsích. V závislosti na užitých podmínkách může reakce vyžadovat chlazení nebo zahřívání. Reakční teplota může být od -20 “C do 70 °C a nejlépe od 0 ’C do teploty místnosti. K dokončení může reakce vyžadovat 0,5 hodiny až 10 dní a nejlépe 1-5 dní.

Sloučenina (28) může být alternativně připravena přímo ze sloučeniny (26) reakcí s hydridem sodným a CDI, jak je definováno shora, v bezvódém prostředí v aprotickém rozpouštědle, které reakci nepříznivě neovlivňuje, nejlépe v dichlormethanu, chloroformu, DMF, tetrahydrofuranu (THF), N-methylpyrrolidinonu nebo v jejich směsích. Vznikající alkoxid se potom podrobí reakci s přebytkem karbonyldiimidazolu 0,5 hodiny až 10 dní v téže reakční směsi a jejím produktem je (28). Preferovaná teplota je od -10 °C do teploty okolí.

Hydrolýza sloučeniny (28) poskytuje 10,11-anhydrosloučeninu vzorce (VI).

Pro přípravu sloučenin (29), které mohou být frfr ·* frfr frfr·· fr frfr β fr fr fr • fr · • fr · • · frfrfr • fr «frfr· propanol, a podobné, konvertovány na nechráněné sloučeniny vzorce (VII), lze sloučeninu (28) podrobit reakci s různými činidly, kdy každé z nich je zvoleno tak, aby byla připravena .sloučenina se specifickou skupinou V. Pro přípravu sloučeniny (29), u níž není V přítomno, se sloučenina (28) nechá reagovat s primárním aminem RNH2 ve vhodném rozpouštědle, při teplotě místnosti až do bodu varu reakční směsi, po dobu asi 4 až asi 48 hodin. Vhodná rozpouštědla tvoří methanol, ethanol, isopropylalkohol, butanol, terč. butylalkohol aprotická rozpouštědla jako na příklad tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinon, methylenchlorid, diethylether, bis-methoxymethylether, dimethylformamid a aceton,právě tak jako jejich směsi s vodou. Preferovanými rozpouštědly jsou vodný acetonitril, vodný DMF a vodný aceton.

V primárním aminu RSNH2 a ve vznikající sloučenině vzorce (VII), může být vodík, alkyl C^-Cg, cykloalkyl

C3-C-7, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl. Jestliže je R® alkyl C-^-Cg, může být alkylová skupina připadne substituována jedním nebo biče substituenty jako je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, hydroxyl, alkoxy C-^-Cg, NR^R^O, kde R^a Rl® jsou brány spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vytvořily tří až sedmičlenný kruh. obsahující případně heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl C-^-Cg)-, -N(aryl), -N(arylalkyl C-^-Cg)-, -N(substituovaný arylalkyl Ci-Cg)-, -N(heteroarylalkyl C^-Cg)-, -N(substituovaný heteroarylalkyl C^-Cg), -S-, nebo -S(0)_n, kde n je 1 nebo 2. Kromě toho, je-li RS alkyl C-^-Cg může nést případně substituent vzorce -C^-M-R^ kde M může být -NH-C(0)-0-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)NH-, -0-C(0)-0-, -0-, -S(0)_n, kde n je 1 nebo 2, -C(0)-0-, -0-C(0)-, -C(0)- a R¹¹ může být aryl,

Substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, » * ·0 · « 0

9 9 9 »00 00 «

4

0· heterocykloalkyl nebo alkyl C^-Cg nesoucí případně jeden nebo více substituentů jako je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl. Chromatografické zpracování surového reakčního produktu poskytuje jak přírodní tak epi isomery v poloze C-10 molekuly.

Pro přípravu sloučeniny, u níž V je -NH-, se sloučenina (28) podrobí reakci s hydrazinovým činidlem, jako je nesubstituovaný hydrazin nebo substituovaný hydrazin, v rozpouštědle jak je popsáno bezprostředně svrchu i aby se získaly žádané sloučeniny vzorce (29) a sloučeniny zbavené chránících skupin vzorce (VII). Z reakční směsi lze isolovat přírodní a C-10 epimery těchto sloučenin. Odstranění chránících skupin hydroxylových skupin lze dosáhnout standardními postupy jak popsal Vuts a Greene (viz citace).

Takto poskytuje reakce sloučeniny (28) s nesubstituovaným hydrazinem sloučeniny (29) a vzorce (VII), u nichž V je -NH- a R® je H.

Také reakce sloučeniny (28) se substituovaným hydrazinem RgR⁴NNH2> kde R§ je jak je definováno shora a R⁴ je alkyl Ci-Cg, poskytuje sloučeniny (29) a vzorce (VII), kde V je

-N(alkyl C₁-C₆)-.

Sloučenina vzorce (VII) , kde V je -NH- a R& je H, může být...případně zreagována s acylačním činidlem R^-acyl, u něhož RS je jak je definováno svrchu, za vzniku sloučeniny vzorce (VII), kde V je -NH-CO-. Acylačním činidlem může být ná příklad acylchlorid, acylfluorid, anhydrid kyseliny nebo karboxylová kyseliny za přítomnosti karbodiimidového kondensačního činidla jako je na příklad karbonyldidimidazol nebo hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, při čemž R^ je jak je shora uvedeno.

Sloučenina vzorce (VII), kde V je -NH- a R® je H, může být případně zreagována s aldehydem R^-CHO, kde RS je jak je uvedeno pro vzorec (I) za vzniku sloučeniny vzorce (VII), u níž V je -N=CH-.

Sloučenina vzorce (VII), u níž V je -N=CH-, může případně být za použití redukčních činidel jako^- je na příklad kyanoborohydrid sodný, borohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, komplex boran-tetrahydrofuran a komplex boran-piperidin, redukována ža vzniku dalších sloučenin vzorce (VII) shora, u nichž V je -NH-.

Ve Schématu V se také uvádí postup, pomocí něhož mohou být připraveny sloučeniny (29) a vzorce (VII), kde V je -0- a R je H nebo -O-alkyl C^-Cg. Za reakčních podmínek podobných těm, které byly uvedeny svrchu pro hydrazinová činidla, poskytuje požadovanou sloučeninu reakce sloučeniny (28) s nesubstituovaným hydroxylaminem nebo O-alkyl C£-Cg-hydroxylamínem. ...

Na příklad působení přebytku hydroxylaminu na sloučeninu (28) poskytuje sloučeniny (29) a vzorce (VII), u nichž V je -0- a R je H.

Působení O-alkyl C-L-Cg-hydroxylaminu na sloučeninu (28) poskytuje sloučeniny (29) a vzorce (VII), u nichž V je -0a R je alkyl C-£-Cg.

Je případně možné dále působit vhodnou basí a příslušným elektrofilem na sloučeninu vzorce (VII), kde V je -O- a Rg je „ - H.,.,.-aby. se. získal sloučenina.,_____kde..V „..je..-0- „ aRg.., j.e alkyl

C^-Cg, cykloalkyl C^-Cy, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaná heteroarylová skupina, při čemž tyto termíny jsou jak je definováno svrchu pro sloučeniny vzorce (VII). Basí může být hydrid alkalického kovu nebo organokovovová sloučenina alkalického kovu zahrnující hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lithný, lithiumdiethylamid a butyllithium, ale není to omezeno jen na ně. Elektrofilem je sloučenina, která má vzorec Rg-L, při čemž Rg je jak je definováno bezprostředně shora a L je halogenid nebo jiná vhodná odstupující skupina jako je seskupení methansulfonylo97 '«ř, ·· ··*» ·· ·· • ·« «··· « β··· · · · «· ···· ♦ • · ···· <· ·· ·· ·«·· ·« ·· • * · ·· · ··« «φ· • · ·· ·· vé nebo p-toluensulfonylové. Případné odstranění chránících skupin z jakékoliv ze sloučenin, kde V je -0- může být provedeno pomocí standardních metod, jak popisují Vuts a Greene (viz citace).

Sloučeniny vzorců (VIII) a (IX) lze syntetisovat jak je uvedeno ve Schématu Ví. Takto se výchozí látka vzorce (28). získaná podle Schématu V, nechá reagovat s 1,2-diaminosloučeninou, vyjádřenou vzorcem:

kde A, B, D a E jsou jak je uvedeno shora, ve vhodném rozpouštědle při teplotě místnosti až do bodu varu reakční směsi, po dobu kolem 4 až do kolem 48 hodin za vzniku bicyklické sloučeniny vzorce (29.). 1,2-Diaminosloučenina může mít substituenty A, B, D a E jak je uvedeno shora pro sloučeniny vzorce (VIII), avšak s C2 nebo Cs symetrií anebo A=B=H.

Vhodná rozpouštědla tvoří alkoholy jako methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, terč. butylalkohol a podobné, aprotická rozpouštědla jako na . -.....příklad— ^methyienchlorid ,. „tetrahydrofuran.,. N-me.thylpyrroli.T., dinon, diethylether, bis-methoxymethylether, dimethylformamid a aceton, právě tak jako jejich směsi s vodou. Preferovanými rozpouštědly jsou vodný acetonitril, vodný DMF a vodný aceton.

Chránící skupiny na hydroxyskupinách v polohách 2’ a 4’’ u sloučeniny (29) mohou případně být odstraněny standardními metodami jak je popsáno Vutsem a Greenem (viz citace). Je-li OR ester, na příklad acetát nebo benzoát, zbavuje se sloučenina chránících skupin nejlépe působením methanolu nebo ethanolu. Jestliže je R^Á tríalkylsilylskupina, lze sloučeninu

• · · • · a · β • · fr • e fr frfr fr·· zbavit chránících skupin působením fluoridu v THF nebo acetonitrilu. Doba, kterou je pro to zapotřebí může být od zhruba 1 hodiny do zhruba 24 hodin.

.p

Chráních skupin zbavená sloučenina (29) , u níž R je H se potom za vzniku sloučenin (30.) cyklisuje působením zředěné silné kyseliny ve vhodném organickém rozpouštědle při teplotě okolí až do bodu varu reakčni směsi po dobu od kolem 4 hodin až do kolem 10 dní. Vhodnými kyselinami jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dichloroctová, kyslina trichloroctová a podobné, ale není to omezeno jen na ně. Reakci lze provádět se suspensi reagentů ve vodném alkoholu jako je na příklad methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, isobutylalkohol a terč. butylalkohol.

Chránící skupiny u sloučeniny (29) mohou případně být odstraněny standardními metodami jak je popsáno Vutsem a Greenem (viz citace) za vzniku sloučenin vzorce (VIII). V případě, že chránící . skupiny byly odstraněny před cyklisačním stupněm představuje pak sloučenina (30) sloučeniny vzorce (VIII).

Sloučeniny vzorce (VIII) mohou být konvertovány na sloučeniny, které máji vzorec (IX).

.. Makr.olidy, vzorce (VlI I) lze . přeměnit na , sloučeniny vzorce (IX) působením redukčních činidel jako je kyanoborohydrid sodný při pH 4-5 nebo natriumborohydrid ve vhodném organickém rozpouštědle.

Schéma VI ukazuje také alternativní přípravu sloučenin vzorců (VIII) a (IX). Výchozí materiál (28) se podrobí rekci se sloučeninou, která má vzorec:

En

A*

NHj • 0 0 0*0 » « 0

0 0·· ««0 • 0 0000 ·* ► ·0 0

I Φ « 0

000 000 *0 *3 y=nh₂ jsou trif enylf osf in a voda,, borohydrid sodný nebo kde A, B, D a E jsou jak je uvedeno shora, ve vhodném rozpouštědle při 0-70 °C po dobu kolem 4 až do kolem 48 hodin a vznikne sloučenina (Tl), Vhodná rozpouštědla jsou na příklad taková jako methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, terč. butylalkohol, methylenchlorid, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinon, diethylether, bis-methoxymethylether, dimethylformamid, aceton, vodný acetonitril, vodný DMF a vodný aceton.

Sloučenina (31) se pak podrobí reakci s trifenylfosfinem a difenyfosforylazidem-DEAD v tetrahydrofuranu za podmínek Mitsunobu-ovy reakce, aby se připravila sloučenina (32), u níž Y—Ng. Sloučenina (32), u níž Y=Ng, se potom, jak popsáno shora, standardními metodami zbaví chráhicích skupin.

Sloučenina (22), u níž Y=Ng, se potom redukuje na aminosloučeninu (32A) , kde Υ=ΝΗ.} (není uvedeno) . Preferovanými redukčními činidly vodík s katalyzátorem, dialkylaluminiumhydrid.

Sloučenina (32A), kde Y=NH₂, se potom cyklisuje, aby se připravila sloučenina (30) a vzorce (VIII) působením zředěné silné kyseliny ve vhodném organickém rozpouštědle při teplotě okolí až do bodu varu reakční směsi po dobu od kolem Λ bodin.až do kolem. .1.0.,. .dní_,._ Vhodnými^ kysej i námi.. j.sou kys_elina_ chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dichloroctová, kyslína trichloroctová a podobné, ale není to omezeno jen na ně. Reakci lze provádět se suspensí reagentů ve vodném alkoholu jako je na příklad methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, Ísobutylalkohol a terč. butylalkohol. Tento postup odstraňuje také chránící skupiny v polohách R a R , což eliminuje potřebu isolovat a zpracovat sloučeninu (30.) odděleně,

V jiné alternativní sérii reakcí může být hydroxyskupina (pocházející z aminoalkoholu) aktivována působením

100

Λ » 4 444 ·

4 4 «4 44

4 ·

4 4 • 4 «4» *

4 4 4

9 β • 44 · 4

4* 4444 *· · « *

4 4 4

444 444

4

4* ·· sulfonačního činidla jako sulfonylchloridu, anhydridů alkannebo arensulfonových kyselin nebo anhydridů kyseliny trifluormethansulforiové v aprotickém rozpouštědle (např. diethyletheru, dichlormethanu, tetrahydrofuranu, chloroformu, pyridinu nebo jejich směsích), při čemž vzniká sloučenina (32) ,____kde Y „j.e _e s_ter__sulfonové kyseliny. V .závislosti _._na použitých podmínkách vyžaduje reakce buď chlazení nebo zahřívání. Reakční teplota je nejlépe -100 °C až 10 °C.

K dokončení může reakce vyžadovat 20 minut až 24 hodin. Hydroxylová skupina aktivovaná jako sulfonát v látce (32) (na příklad Y^OSO^CF·}) se potom reakcí s azidem alkalického kovu, jako je azid lithný nebo azid sodný, ve stejném rozpouštědle jako je nahoře uvedeno, přemění na azid za vzniku druhého azidového intermediátu (32A, není uveden), u něhož Y=N^.

Nej vhodnější reakční teplota je kolem 0 °C až kolem 100 °C, Azidová sloučenina se potom konvertuje na sloučeniny (30) a vzorce (VIII) a (IX) podle postupů shora popsaných.

Je třeba chápat, že předchozí chemie je pouze ilustrativní a nelze ji brát jako omezení rozsahu vynálezu. Různé změny a modifikace popisovaných provedení budou odborníkům se zkušenostmi v oboru zřejmé a mohou být uskutečněny, aniž se odchýlí od ducha a rozsahu vynálezu. Takto, á - když. předchozí-chemie—g e^zaměřena..v~~..první. řadě.-na._„ přípravu sloučenin vzorce II, mohou být podobným způsobem připraveny analogické sloučeniny vzorců III, IV, V, VI, VII, VIII a IX.

Sloučeniny vzorce III, kde R je vodíky jsou popsány v patentech Spojených Států US 5,075,289 a US 5,217,960, které tu jsou uvedeny citací. Chemii, která se těchto makrolidů týká, rovněž popsal Kirst a spol. v J. Med. Chem. 33:3086 (1990) a je to zde rovněž citováno. Sloučeniny vzorce IV, kde R je vodík jsou popsány Huntem a spol. v J. Antibiotics, 41:1644 (1989) a citují se zde. Sloučeniny • 9 99

9 9 9

9 4

9 9 ♦

9ο ·· 9999

101 • 9 9 99 ·

9 • 999 9 ·

9 ··· «9

9 9 9

Ο 9 9 9 * 999 999

9 «9 vzorců V, VI a VII, kde R je vodík popsal Baker a spol. v J. Org. Chem. 53:2340 (1988), což je zde citováno. Citovány zde jsou i sloučeniny vzorců Vlil a IX, kde R je vodík, popsané v evropské patentové přihlášce EP 559,896.

Schéma I

•BL.' ♦?· «

102

Schéma II • · 00 «

« 00« «0

0« 000

»7

*

44·

103

Schéma III ir ·« fl • •4 • 4 ··

O

104

Schéma IV // •Br

Ο

-Α'

Α' = aryl nebo konjugovaný alkenyl

000* ·* ·· ·· ·· 000 0000 *000 9 000« 0 0 8 0 ⁸ ® ⁹

0» 0 * 00 0 ··* 000 ί 0 0 0· *0 000* 0· ·*

Γ

Μ—Ο

Γ *· Μ-⁰

-Ar

fl* · flfl ·

VII • o

Schéma VI

106

00

B » · «999

9999 9 · «

9 9 9 9 *9

9 9 9 9 «

999 ·· 9*99 • 9 9 * 9

999 9 9 *9

i

Vili

IX

Sloučeniny a postupy podle tohoto vynálezu budou lépe pochopeny ve spojení s následujícími příklady provedení vynálezu, které jsou míněny jako ilustrace a ne jako omezení rozsahu vynálezu.

·« 9 ΦΦ ·

107 ·« φφφ φ φ φ φ φφ* φ φ φ φ φφφφ » φ φφφ φφ φφφ φ* φφ φφ φ · φ φ φ φ 9 φφφφ • φ φ*φ φφφ φ ♦ φ φφφφ φφ φφ

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je allyl _______________________________________________Pří klad.. 1A ................;____________

Sloučenina vzorce (XIX); X je =N-O-(1-isopropoxycyklohěxyl),

R je allyl, R§ je trimethylsilyl

K roztoku 5 g sloučeniny vzorce XII, kde X je =N-0-(1-isopropoxycyklohěxyl) a R® je trimethylsilyl v 15 ml

DMSO a 20 ml THF při 0°C, bylo přidáno 1,23 ml . čerstvě........ ...

předestilovaného allylbromidu. Přibližně po 10 minutách byl během 5 minut po kapkách, přidán roztok připravený zahříváním a mícháním (556 mg, 2,05 ekvivalentů) práskovitého KOH v 25 ml THF-DMSO při 50’C po dobu 20-30 minut. Asi po 1 hodině byla ochlazená reakční směs smísena s 200 ml EtOAc potom s 762 μΐ allylaminu a potom s 60 ml vody. Organická vrstva byla promyta vodou, potom solankou, vysušena nad MgSO^, sfiltrována a zkoncentrována ve vakuu tak, že poskytla 5,3 g titulní sloučeniny jako surový produkt. Titulní sloučenina v množství 2,35 g (45%) byla získána vyčistěním

- chromatografií -na---—si-l-ikagelu--^ za- pr omýváni —, ~5%~—acetonem—----v hexanech obsahujících 0,25% triethylaminu.

Příklad IB

Alternativní příprava sloučeniny vzorce (XII); X je =N-0-(1-isopropoxycyklohěxyl), R je allyl, R® je trimethylsilyl

K roztoku 103,2 g (0,100 mmol) sloučeniny vzorce XII, kde X je =N-0-(1-isopropoxycyklohěxyl) a R® je trimethylsilyl v 500 ml DMSO a 500 ml THF ochlazenému na 0°C a

108 *4 4·4· ·· ** »4 ** • 4« 4 · · 4 ♦ * 4 » • 4 4 ·· · · · · · 4 ·

4» 444· 44 44* ··♦

44·· · ·

5· 444 ·· 4444 44 44 byla pri 0 C roztok terč. 0,05 mmol, v byla míchána ethylacetátem solankou, a rozpouštědla sloučeniny.

proplachovaném dusíkem, bylo během 10 minut přidáno 17,3 ml čerstvě předestilovaného allylbromidu. Během 3,5 hodiny byl při 0°C po kapkách přidán roztok terč. butoxidu draselného (120 ml, IM roztok v THF, 0,120 mmol) a DMSO (230 ml) a směs pod dusíkem míchána 2 hodiny. Byl přidán další butoxidu draselného (50 ml, IM roztok v THF, ___ ml DMSO) po kapkách během 1 hodi-ny a směs 2 hodiny. Směs byla ochlazena a smísena s (1,5 1). Tento roztok byl promyt vodou a potom vysušen nad Na₂SO₄. Po odstranění ve vakuu bylo získáno 125,1 g titulní

Příklad 1C

Sloučenina vzorce (X); X je =N-O-H, R je allyl

K roztoku sloučeniny vznikající v příkladu IA (1,7) v 17 ml acetonitrilu a 8,5 ml vody bylo při teplotě okolí přidáno 9 ml HOAc. Po několika hodinách při okolní teplotě byla reakční směs zředěna 200 ml toluenu a zkoncentrována ve vakuu. Bylo zjištěno, že získaný zbytek obsahuje nezreagovaný výchozí materiál a tak bylo přidáno dalších 15 ml acetonitrilu..70,ml _ vody_a_ _2._ml _.H0Ac,.„ Po_.. ,2„.hodinách-.. byL přidán další 1 ml HOAc. Po přibližně třech hodinách navíc byla reakční směs umístěna přes noc do mrazničky. Reakční směs byla pak ponechána k ohřátí se na okolní teplotu, zředěna 200 ml toluenu a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl dvakrát propláchnut toluenem a vysušen do konstantní hmotnosti (1,524 g).

Příklad ID

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je allyl • fl flflflfl

109 flfl flflfl flfl flflfl· fl·· • ·

Sloučenina vznikající v příkladu 1C (1,225 g) v 16 ml ΕΐΟΗ-voda 1:1 byla smísena s NaHS0₃ (700 mg) a kyselinou mravenčí (141 μΐ) a 2,5 hodiny zahřívána na 86’C. Přibližně po třech hodinách byla reakční směs ponechána k ochlazení na okolní teplotu, zředěna 5-6 ml vody, zalkalisována 1 N NaÓH na pH 9-10 a_ex trahována EtOAc. Spoj ené organické ... extrakty, byly promyty solankou (2x) , vysušeny nad MgSO^, zfiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Surový materiál byl čištěn sloupcovou chromatografií eluováním 1% MeOH v dichlormethanu obsahujícím 1% amoniumhydroxidu a bylo získáno 686 mg (57%) titulní

sloučeniny.	13C NMR (CDC13) δ	219,3 (C-9), 174,8 (C-l),
135,5,	116,3,	101,9 (C-l’), 95,9	(C-l”), 79,7 (C-5),	78,8
(C-6),	78,5	(C-3), 74,1 (C-12),	72,4 (C-3’’), 70,6 (C-	11),
68,1	(C-5’),	65,5 (allylový methylen), 65,1 (C-2’),	49,0
(C-3’ ’	o-ch3)	, 65,1 (C-2’), 49,0	(C-3’’ O-CH3), 45,0 (C-2),
44,1	(C-8),	39,7 (NMe2), 37,9	(C-4), 37,1 (C-10),	34,6
(C-2’)	, 28,4	(C-4’), 21,0, 20,64	(C-3” CH3, C-6’ CH3),	20,8
(C-14)	, 18,3	(C-6’’), 18,1 (C-8	CH3), 15,7, 15,6 (C-2	ch3,
C-6 CH	3), 11,	9 (C-10 CH3), 10,1 (C	:-15 CH3), 8,9 (C-4 CH3)	. MS

(FAB)+ m/e 774 (M+H)⁺, 812 (M+K)+.

Příklad IE

Alternativní, příprava, ..sloučeniny-V-zorce—(.X.ý;~^-X~j.e—=0.,-^-R-j.e____ allyl

Vzorek sloučeniny připravené podle příkladu 1B (76,2 g) byl rozpuštěn v H2O (120 ml) a EtOH (120 ml), potom byly k roztolu přidány pelety NaN02 (33,5 g, 0,485 mol, 5 ekvivalentů) a reakční směs byla míchána dokud se NaN0₂ nerozpustil. Potom byla během 10 minut po kapkách, za rychlého míchání přidána kyselina chlorovodíková (4 N, 121 ml, 0,484 mol). Pak byla reakční směs zahřívána na 70°C a míchána 2 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a pomalu byl

4

4

110

4 4 44 4 * 4 4

4 9 4 4 * i 4 4 * I ·

4 444

4«

Μ«· přidáván pevný NaHCO^ dokud nebyla směs nasycena. Potom byla za sníženého tlaku směs zkoncentrována přibližně ná polovinu objemu a extrahována ethylacetátem (3x). Organický extrakt byl promyt solankou a vysušen Na₂SO4. Rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno a odparek byl překrystalisován z acetonitrilu, přičemž bylo získáno 29,2 g požadovaného produktu. Z matečného louhu bylo získáno dalších 7,02 g látky. Analytická data byla stejná jako v příkladu ID shora.

Příklad 2

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je propyl

Sloučenina vznikající v příkladu 1 (100 mg) byla katalyticky hydrogénována v methanolu (10 ml) vodíkem, s palladiem na uhlí jako katalyzátorem. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl ve vakuu zkoncentrován. Surový produkt (93 mg) byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu eluovánim 1% MeOH v dichlormethanu obsahujícím 1% amoniumhydroxidu a bylo získáno 38 mg (38%) titulní sloučeniny. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 220,5 (C-9), 175,1. (C-l),

102,2 (C-l’), 96,4 (C-l”), 79,8 (C-5), 79,0 (C-3), 78,7 (C-6), 77,8 (C-4”), 76,4 (C-13) , 74,4 (C-12), 72,8 (C-3”), __________________ 7.1,1 . CC -1 IX,. „6A,~68.,j5 A6_,ÍU _6_5_,_9_,__.65 ,_6_,_49., 4.... (C-3 ” „ OMe).,

45,3 (C-2), 44,5, 40,2 (-NMe₂), 38,4 (C-7), 38,2 (C-4), 37,4 (C-10), 35,1, 28,6, 21,8, 21,5 (C-14), 21,3, 21,0 (C-3” Me, 6 Me) , [18,7, 18,6 (C-6” Me, 8 Me) ] , [16,2, 16,1 (C-2 Me, 6 Me), 12,3 (C-10 Me), 10,1, 9,4 (C-4 Me). MS (DCI/NH₃) m/z 776 (M+H)⁺.

Příklad 3

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je 2,3-dihydroxypropyl

K roztoku sloučeniny vznikající v příkladu 1 (100 mg) v

111 •9 9494 44

4 * 0 * ¹ ί t 4 4·· b i 9e4

944 44

4 ·

4 4

449 444 ml THF, majícím teplotu okolí, byl přidán N-methylmorfolin-N-oxid (98 mg) a následně 32 μΐ 4 hm.% osmiumtetroxidu ve vodě. Reakční směs byla míchána přes noc a reakce byla přerušena přídavkem 3 ekvivalentů NaHSO₃. Po 10ti minutovém míchání při teplotě okolí byla reakční směs filtrována přes sloupec silikagelu za promývání 5% _ MeOH v dichlormethanu obsahujícím 1% amoniumhydroxidu a po zkoncentrování za sníženého tlaku byla získána titulní sloučenina (81 mg, 77%) jako směs epimerů. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 222,6, 221,6 (C-9),

176,9, 176,0 (C-l), 102,2 (C-l’), 102,1, 96,5 (C-l’’), 96,4, 80,0, 79,9, 79,8, 78,8, 78,7, 77,6, 77,5, 77,2, 77,0, 76,7,

74.8, 74,7 (C-12) , 72,8 (C-3 ” ) , .. 71,0, . 71,0 , 70,9 (C-ll),

70.9, 68,9, 68,9, 68,5, 66,8, 66,5, 66,3, 66,2, 65,8, 65,6,

63,3, 63,0 (C-18), 55,3, 49,3 (-OCH₃), 45,6, 45,4 (C-2),

44,7 (C-8), 40,2 (-NMe₂), 38,4, 38,2, 38,2, 37,9, 37,6, 35,1 (C-2”), 35,0, 28,5, 28,5 (C-4’), 21,7, 21,5, 21,5, 21,4,

20.9, 18,8, 18,6, 18,5, 16,2, 16,0, 11,9 (C-10 CH₃), 10,4 (C-15), 10,4, 9,4 (C-4 CH₃), 9,3. MS m/z 808 (M+H)⁺.

Přiklad 4

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je 2,3-epoxypropyl

K._ roztoku, sloučeniny, vznikající. -V- _ příkladu l. (100 . mg). ...v

1,5 ml dichlormethanu, majícím teplotu okolí, bylo přidáno =170 mg m-chlořpěroxybenzoové kyseliny. Reakční směs byla míchána přes noc a zkoncentrována ve vakuu. Získaný odparek byl rozpuštěn v EtOAc, promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x), potom solankou, vysušen nad MgSO^ a zkoncentrován ve vakuu tak, že poskytl 93 mg surového produktu. Surový produkt byl znovu rozpuštěn v EtOAc, promyt 1 M roztokem NaHS0₃, potom roztokem NaHC0₃, vysušen nad MgSO^ a zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu za promývání 5% MeOH v dichlormethanu «0*· • 9 9

0 ·· £ i :

• 9 β

• 0 • <1

112

9 ·*· obsahujícím 1% amoniumhydroxidu a titulní sloučenina byla získána jako směs epimerů. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 219,8, 219,0 (C-9), 175,5, 175,2 (C-l), 102,2, 102,2 (C-l’), 96,3, 96,2 (C-l”), 80,2, 79,9, 79,6, 79,0, 78,8, 77,8, 77,7, 76,6

(C-6,5,3,4” ,13) 74,6 (C-12), 72,7 (C-3”), 71,0 (C-ll),
68,8, 68,8, 68,5	(c-5’);	,166,2,	66,0 (C-16)],	..[j5.6 ,.1.,...65,6 ....
'(C-S7.’ ,3’) ] ',50,3,	49,8,	49,3 (3’	’ OMe), 46,6,	45,5, [45,3,
45,2 (C-2)], 44,6,	44,6	(C-8),	40,2 (-NMe2),	38,4 (C-7),
38,2, 38,2, [37,6,	37,5	(C-10)],	35,1 (C-2”) ,	35,0, 28,8

(C-4’), 21,4, 21,2, 21,1, 20,9 (C-3” Me, 6’ Me, C-14), [18,7, 18,6, 18,5 (C-6’ Me, 8 Me)], [16,1, 16,0, 15,9 (C-2 Me, 6 Me)], 12,2, 10,5 (C-15), 9,4 (C-4 Me), 9,2. MS (FAB) m/e 790 (M+H)⁺, 812 (M+Na)⁺, 828 (M+K)⁺. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení; vypočteno m/z pro C₄qH₇₁NO₁₄K: 828,4512. Nalezeno: 828,4516.

Příklad 5

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je

2-hydroxy-3-(ímidazol-l-yl)propyl

K roztoku sloučeniny vznikající v příkladu 4 (100 mg) v =1 ml v chloroformu, majícím teplotu okolí, bylo přidáno 17 mg~ imidazolu. Reakční nádoba byla__uza.vřena~a_ -při—teplotěokolí bylo 1 hodinu pokračováno v míchání. Byly přidány další dva ekvivalenty imidazolu a v míchání bylo několik dní pokračováno. Za sníženého tlaku bylo odstraněno rozpouštědlo a získaný surový materiál byl vyčištěn sloupcovou chromatografií za promývání 5% MeOH v dichlormethanu obsahujícím 1% amoniumhydroxidu a titulní sloučeniny bylo získáno 44 mg (41%). ¹³C NMR (CDCl^) směs epimerů, δ 223,3,

221,2 (C-9), 176,4, 175,9 (C-l), 137,9, 128,7, 120,1, 119,9,

102,2, 102,1 (C-l’), 96,5, (C-l”), 80,3, 80,0, 79,7, 79,2,

78,9, 77,6, 77,6, 77,4, 77,0, 77,0, 76,7, 74,7, 74,6, 72,7, '5 :·

113

72.7, 71,0, 69,7, 69,4, 69,0, 69,0, 68,5, 68,5, 66,8 (C-16),

66,0, 65,5, 65,4, 50,2, 49,3 (C-18) , 49,3 (3” OMe), 45,5 (C-2), 45,2 (C-2), 44,7 (C-8), 40,1 (-NMe₂), 38,2 (C-7),

38,1 (C-7), 37,8, 37,5, 35,0, 34,9 (C-2”), 35,0, 28,4 (C-4’), 21,,6 21,4, 21,3, 21,2, 20,9, 20,8, 18,9, 18,8,

18.7, 18,6, 16,2, 16,1, 16,0 (C-2 Me, C- 6 Me), 11,9 (C-10 ---------Měj', 10,'4 (C-'l'5j, '9^_,'3“(Č’-4 Me) . 'MS m/z^_858 (M+H) ⁺ . Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení; vypočteno m/z pro ^C43^H76^N3°14^: 858,5327. Nalezeno: 858,5320.

Příklad 6

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je

2-hydroxy-3-(morřolin-4-yl)propyl

K roztoku sloučeniny vznikající v příkladu 4 (100 mg) v 1 ml v chloroformu, majícím teplotu okolí, bylo přidáno 22 μί morfolinu. Reakční nádoba byla uzavřena a při teplotě okolí bylo 1 hodinu pokračováno v míchání. Byly přidány další dva ekvivalenty morfolinu a v míchání bylo několik dní pokračováno. Za sníženého tlaku bylo odstraněno rozpouštědlo a získaný surový materiál byl chromatografován na silikagelu za promývání 3% MeOH v dichlormethanu obsahujícim 1% amoniumhyďroxidu a titulní sloučeniny bylo získáno 35 mg (33%). ¹³C NMR (CDClg.) směs epimerů, S 220,3, 219,1 (C-9),

176,1, 175,5 (C-l), 102,1, 102,1 (C-l’), 96,2, 96,1 (C-l”),

80,0, 79,8, 75,0, 75,0,

77.8, 77,7, 77,1, 76,0,

66.8, 67,0, 66,9, 66,4,

79.7, 79,1, 78,6, 78,5,

72.8, 71,0, 68,5, 68,2,

66,0, 65,5, 65,5, 61,4, 60,8, 53,9, 53,8, 49,3, 49,3 (-OMe),

45,5, 45,4 (C-2), 44,8, 44,7 (C-8), 40,2 (-NMe₂), 38,3 (C-10,4), 38,2, 38,1, 37,9, 37,7 (C-7), 35,0, 28,5 (C-4’),

21,7, 21,5, 21,4, 21,4, 21,3, 21,3, (C-14, 3”-Me, 6’-Me),

21,1, 19,0, 18,7, 18,6 (C-8 Me, C-6” Me) , 16,3, 16,2, 16,0

114 w » · « · * fl « · · · * * ? · fl fl fl fl · · ·· (C-2 Me, 6 Me), 12,1, 12,0 (C-10 Me), 10,6, 10,5 (C-15), 9,3 (C-4 Me). MS (FAB) m/e 877 (M+H)⁺, 915 (M+K)⁺.

Příklad 7

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je ---------------------2-Hydroxy-3- (benzylamino)propyl (C-l), 175,7,

126,6, 126,5,

K roztoku sloučeniny vznikající v příkladu 4 (140 mg) v

1,5 ml chloroformu, majícím teplotu okolí, byly přidány 3 ekvivalenty (58 μΐ) benzylaminu. Reakční směs byla při teplotě okolí přes noc míchána a potom přibližně po 3 hodiny zahřívána na 62⁴C a pak při teplotě okolí míchána přes noc. Reakční směs byla potom po dvě hodiny zahřívána na 70⁴C a pak ve vakuu zkoncentrována. Zbytek byl dvakrát propláchnut toluenem a tak bylo získáno 170 mg surového produktu titulní sloučeniny. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu za promývání 2% MeOH v dichlormethanu obsahujícím 1% amoniumhydroxidu a byla získána titulní sloučenina jako směs epimerů. ¹³C NMR (CDC1₃) 8 221,7, 220,1 (C-9), 176,4

140,7, 128,5, 128,2, 128,1, 128,1, 126,7,

102,2 (C-ll), 96,2 (C-l”), 79,6, 79,3, 78,8,

78,7, 77,6, 77,6, 76,8, 76,7, 74,9, 72,7, 72,7, 71,0, .6.9.,7.,

69,1 ,'	6877?'
51,6,	51,3,
(C-8),	40,2
35,0,	34,8
21,1,	18,9,
(C-10	ch3),
(M+H)+

49,3, (-OCH₃), 45,5 (C-2), 45,4, 44,7, 44,6 (-NMe₂), 38,2, 38,2 (C-7), 38,0, 37,9 (C-10,4),

C-2”), 28,5 (C-4’), 21,7, 21,4, 21,4, 21,1,

18,6, 18,6, 16,2, 16,2, 16,0 15,9, 12,1, 12,0

Příklad 8

115 • to ···« • · · b V · · · fc » 4 b b i to* «*

Sloučenina vzorce (X); X je =0,

R je 2-oxoethy1

Metoda A.

K roztoku sloučeniny z příkladu 3 (275 mg) v 6,5 ml ve 20%-ním vodném THF bylo přidáno 87 mg NalO^. Reakční směs byla při teplotě okolí 2 hodiny míchána a potom byly přidány 2 ekvivalenty NalO^. Po dalších dvou hodinách byly přidány další 2 ekvivalenty NalO^. Ještě po dalších dvou hodinách byla reakční směs filtrována přes sloupec silikagelu za

promýváni	4% MeOH v	dichlormethanu	obsahujícím 1%
amoniumhydroxidu a	bylo	získáno 195	mg (65%) . titulní
sloučeniny.	13C NMR	(cdci3)	δ 221,0 (C-9),	203,2 (CHO), 175,5
(C-l), 102,4	(C-l’)	, 96,3	(C-l”)	, 80,5,	79,8, 78,8, 77,7,
7.6,1, 74,5	(C-12),	72,7	(C-3’’)	, 71,0,	70,3, 68,9, 68,7,
66,1, 65,6,	49,4,	(C-3’’	OMe) ,	45,3, 44,7, 40,2 (-NMe2),
38,4 (C-4),	38,2	(C-7),	37,4	(C-10),	34,9 (C-2”), 28,5
(C-4’), [21	,5, 21,4, 21,1	(C-3’	’ Me, 6	Me)], 21,0, [18,8,

18,5 (C-8 Me, 6’’Me), 16,0 (C-2 Me), 12,2 (C-10 Me) ,

10,4 (C-15), 9,2 (C-4 Me). MS m/z 776 (M+H)⁺.

Metoda B.

- . Roztoky, sloučeniny.... „z__.př. i kladu.. 3. C8.g.) ve _ 3 5 0 . . m 1 „ ......

dichlormethanu byl ochlazen na -78 °C a probubláván ozonem tak dlouho, až setrvávalo modré zabarvení a pak byl roztok probubláván dusíkem dokud modré zabarvení nezmizelo. Byl přidán methylsulfid (6 ml), roztok byl ohřát na 0°C a 30 minut míchán. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, zbytek byl znovu rozpuštěn v THF (90 ml) a byl přidán trifenylfosfin (7,5). Směs byla 4,5 hodiny míchána . při 55°C, potom zkoncentrována. ve vysokém vakuu tak. že poskytla surový produkt (16,5 g). Sloupcová chromatografie na silikagelu (10:1) promýváním směsí aeeton/hexan/triethylamin v poměru * * ··· * · • b « · * · t t * · * frfr frfrfr ·· frfr frfrfrfr ·♦ » · · i ♦ · • frfr ¹

116

75:25:0,35 poskytla 4,9 g (61%) titulní sloučeniny, MS m/z 776 (M+H)⁺,

Příklad 9

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je 2-oxopropyl

Směs 1,5 ml DMF-H₂0 (7:1), 5 mg PdCl₂ a 21 mg CuCl bylo mícháno v atmosféře kyslíku «1,33 hodiny. K této směsi byl po kapkách během 10 minut přidán roztok sloučeniny vznikající v příkladu 1 (150 mg) v 1,5 ml DMF-H₂O (7:1). Reakčni směs byla ohřátá na 50°C a při této teplotě udržována přibližně 1 hodinu a pak přes noc při okolní teplotě. Byly přidány další, dávky PdCl₂ (5 mg) a CuCl (21 mg). Reakčni směs byla ohřátá na 54C a na této teplotě byla udržována 3 hodiny. Reakčni směs byla ponechána ochlazení na okolní teplotu a potom byl reakčni směsí, která byla přes noc míchána při okolní teplotě, probubláván 0₂. Byl přidán další PdCl₂ (10 mg) a CuCl (42 mg) a v sycení kyslíkem bylo pokračováno. Reakčni směs byla ohřátá na 40°C na asi 3 hodiny a potom přes weekend míchána při okolní teplotě. Reakčni směs byla zředěna EtOAc a dvakrát promyta 30%-ním vodným roztokem hydroxidu amonného a dvakrát promyta solankou, vysušena nad MgSO^ a po zkoncentrování ve vakuu bylo_____získáno. 85... mg„ surového-produk-tutitulní sloučeniny. Vyčistění přes sloupec silikagelu s 1% MeOH v dichlormethanu obsahujícím 1% hydroxidu amonného poskytlo 47 mg titulní sloučeniny. -^C NMR (CDCÍ₃) δ 217,9,

205,3, 175,0, 102,4, 96,5, 80,6, 79,0, 78,9, 77,7, 76,7,

75,1, 72,7, 71,0, 69,6, 68,7, 68,3

40.2, 38,4, 37,6, 35,0, 28,5,

16.2, 15,9, 12,2, 10,6, 9,3.

rozlišení (FAB); vypočteno

66,1, 65,6, 49,4, 44,8, 26,5, 21,4, 21,3, 19,2, 18,7,

Hmotnostní spektrum vysokého m/z (M+H)⁺ pro ^C40^H72^N012^:

790,4953. Nalezeno m/z: 790,4932.

frfr frfrfrfr

117 • fr fr w · · · · frfr fr frfr fr # frfrfr frfr fr»

F frfr* frfrfr frfrfr • fr ««·· »» • fr· * fr · · * •fr ··* fr ·· ··

Příklad 10

Sloučenina vzorce (X) ; X je =0, R je -CH^-OCH

Příklad 10A

Sloučenina vzorce (X); X je =N-0-(1-isopropoxycyklohexyl),

R je -CH₂-XCH

Roztok 1,14 g práškového KOH v 30 ml bezvodého DMSO a 30 ml bezvodého, čerstvě předestilovaného THF bylo pomocí prikapávací děličky přidáno k 0°C chladnému roztoku sloučeniny vzorce XII, kde X je =N-0-(1-isopropoxycyklohexyl) a RP je trimethylsilyl (10 g) v 60 ml 1:1 DMSO-THF. Následováno to bylo roztokem obsahujícím 2,38 ml propargylbromidu (80%) v toluenu přidávaném po dobu 10-15 minut. Reakční směs byla při 0°C míchána zhruba jednu hodinu a potom byly přidány 2 další ekvivalenty propargylbromidu při 0°C. Po 2 hodinách byly při 0°C přidány 2 ekvivalenty práškového KOH (»1 g) a reakční směs byla přes noc umístěna do ledničky. Příští den byly při 0°C přidány další 4 ml propargylbromidu. Když TLC ukázala, že reakce je dokončena, i byla reakce zakončena 10 ekvivalenty allylaminu při 0^eC a míchána 5 minut. Směs byla zředěna vodou a EtOAc a organická vrstva byla promyta vodou a solankou,pakvysučena nad MgSOy| -.- a za sníženého tlaku zkoncentrována tak, že poskytla 11,5 g surového produktu titulní sloučeniny. Filtrace přes sloupec silikagelu s 10% acetonu v hexanu obsahujícím 0,25% 1% Et^N poskytla 9,3 g vyčištěné titulní sloučeniny.

Příklad 10B

Sloučenina vzorce (X); R je -CH₂-CsCH, X je =N-0-H

Ke sloučenině vzniklé v příkladu 10A (9,3 g) v 50 ml acetonitrilu a 35 ml vody bylo přidáno 50 ml HOAc. Reakční

J

118 fefe fe··· fe* ·

F · · 4 fc fe fefe* fefe « fe fe i «· ·'·· fe · • « směs byla 2 hodiny míchána při okolní teplotě a přes noc umístěna do ledničky. Pak byla reakční směs ponechána ohřát na okolní - teplotu, zředěna toluenem a zkoncentrována ve vakuu. Získaný odparek byl použit bez dalšího čistění.

Příklad 10C

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je -CH₂-C=CH

Sloučenina vzniklá v příkladu 10B (8,16 g) ve 140 ml

ΕΐΟΗ-Η₂Ο 1:1 byla podrobena působení 4 ekvivalentů NaHSO^ a mravenčí kyseliny (960 μΐ, 2,4 ekvivalentů) a zahřívána na =82°C. Přibližně po 2,5 hodinách se nechala reakční směs ochladit na teplotu okolí, byla zalkalisována IN roztokem NaOH na pH 10 a extrahována EtOAc. Spojené organické extrakty byly promyty, vysušeny a zkoncentrovány ve vakuu. Získaný surový produkt byl chřomatografován na silikagelu promýváním s 1% MeOH v dichlormethanu obsahujícím 1% hydroxidu amonného a tak bylo získáno 2,9 g (40%) titulní sloučeniny, která byla překrystalisována z acetonitrilu. nj-jr (CDCl^) δ 219,7 (C-9), 175,2 (C-l), 102,6 (C-l’), 96,2 (C-l”), 80,7 (C-5),

80,3 (C-6), 78,8 (C-3), 77,9 (C-4”), 76,6, 74,5,'73,9 (C-12), 72,7, 71,0 (C-2’), 68,7 (C-5’), 65,8, 65,6, 51,8

-CC-16L_ 49__(c_-3,’_ x OMe). „45 ,.2,_ (C-2).,.._4_4,8__(C-8_X,. .40,2 (-NMe₂), 38,6 (C-7), 38,5 (C-4), 37,5 (C-10) , 35,0 (C-2”),

28.6 (C-4’), 21,5 (C-3” Me, 6’ Me) , 21,2’ (C-14), 21,0 (C-6

Me), [18,7, 18,4 (C-2 Me, 6 Me), 16,1, 16,0, 12,3 (C-10 Me),

10.6 (C-15), 9,2 (C-4 Me) . MS (FAB) m/e 772 (M+H)⁺, 810' (M+K)⁺.

Příklad 11

Sloučenina vzorce (X) ; X je =0, R je -CH₂-CHOH-CH₂-N₃

K roztoku sloučeniny vznikající v příkladu 4 (100 mg) v

119

0· 00·· ·0 *· • 00 · · · · • » 0«0 0 · 0

0 0*0» · « 0 0 0«

00· · 0 0 · ·

.. · **· • 0

0* ·»

0,75 ml DMF, majícím teplotu okolí, bylo přidáno 12 mg NaNg. Reakční směs byla při teplotě okolí míchána po 5,5 hodiny a pak bylo přidáno dalších 8 mg NaNg. Při teplotě okolí byla potom reakční směs míchána přes noc, potom po tři hodiny zahřívána na 70°C-90^eC a pak bylo přidáno dalších 14 mg NaNg. Reakční směs byla přes noc zahřívána na 60’C. Byly přidány čtyři kapky vody a reakční směs byla 4 hodiny zahřívána na 80°C. Po přídavku jednoho ekvivalentu chloridu amonného bylo po 2 hodiny pokračováno v zahřívání na 80’C. Reakční směs se nechala ochladnout na teplotu okolí, byla zředěna ethylacetátem, promyta 0,5 N roztokem NaOH a solankou, vysušena a zkoňcentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl filtrován přes sloupec silikagelu za promývání 4% MeOH v dichlormethanu obsahujícím 1% amoniumhydroxidu. Bylo získáno 47 mg (50%) titulní sloučeniny obsahující stopová množství DMF. DMF byl odstraněn rozpuštěním sloučeniny v EtOAc-Et₂O 1:1, promytím vodou, následovaným promytím solankou, vysušením nad síranem hořečnatým a zkoncetrováním ve vakuu, Bylo získáno 45 mg surového produktu titulní sloučeniny, která byla dále čištěna filtrací přes sloupec silikagelu za promývání 4% MeOH v dichlormethanu obsahujícím 1% amoniumhydroxidu a tak byla získána titulní sloučenina. ¹³C NMR (CDCI3) směs epimerů_ 5 222,8 , 221,2 (C-9)«... 176 ,_6, 175,8 (C-l), [102,2, 102,1 (C-l’), (96,4, 96,3 (C-l”)],

80,2, 80,1, 79,4, 78,9, 78,8, 78,7, 77,6, 77,5, 77,4, 77,0,

76.6, 74,8, 74,7, 72,8, 71,0 (C-ll), 70,0, 68,9, 68,6, 67,3,

66,8, 66,2, 65,6, 53,8, 53,2 (C-18), 49,3, (C-3” OMe) , 45,6 (C-2), 45,4, 44,7 (C-8), 40,2 (-NMe₂), 38,4, 38,2, 37,9,

37.6, [ 35,1, 35,0 (C-2”)], 28,5 (C-4’), 21,8, 21,5, 21,2, [21,1, 21,0 (C-14)], 20,9, 18,8, 18,2, 16,1, 12,0 (C-10 Me), 12,0, 10,4 (C-15), 9,3, 9,3 (C-4 Me). MS (FAB) m/e 833 (M+H)⁺, 871 (M+K)⁺. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení m/z (M+Hj⁺ vypočteno pro C^HygN^^: 833,5123. Nalezeno:

833,5137.

a· 9 9' • · * ·

120

Příklad 12 . , .

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je -CH₂-CH=N-OH

K roztoku sloučeniny vznikající v příkladu 8 (600 mg) v 5 ml MeOH byl přidán roztok 80 mg hydrochloridu hydroxylaminu a 255 μΐ N-methylmorfolinu v 2 ml MeOH. Reakční směs byla při teplotě okolí míchána 5 hodin a pak zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl vyčištěn eluováním ze silikagelu za použití 4% MeOH v dichlormethanu obsahujícím 1% amoniumhydroxidu a tak byla získána titulní sloučenina jako 1:1 směs isomerních oximů. ¹³C NMR (CDC1₃) S 220,8, 219,9 (C-9), 175,4, 175,3 (C-l), 151,7 (CH=N), 149,2 (CH=N), 102,4, 102,3 (C-l’), 96,3 (C-l”), 80,0, 80,0, 79,9, 79,8, 78,8, 78,8, 77,7, 77,3,

77,0, 76,7, 76,5, 76,4, 74,5, 74,4 (C-12), 72,7 (C-3”),

72,7, 71,1, 68,8, 68,7, 68,5, 68,5, 66,0, 65,9, 65,4, 61,4,

58,6, 49,4, 49,3 (C-3” -OCH₃) , 45,2, 45,2, 44,6, 40,2 (-NMe₂), [38,4, 38,3 (C-4)], 38,2 (C-7), 37,4, 37,2 (C-10),

35,0 (C-2”), 28,6 (C-4’), 21,4, 21,4, 21,1, 21,1, 21,0.,

20,9, 20,5, 18,7, 18,6, [18,4, 18,4 (C-8 Me, 6” Me) ] , 16,1,

16,0, 16,0 (C-2 Me), 15,9, 12,2 (C-10 Me), 10,4 (C-15), 9,2 /C-4 JIeX~MS„m/z, 791. (M+HX⁺,_.____________

Příklad 13

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je -CH₂-CH₂OH

K -78°C chladnému roztoku sloučeniny vznikající podle příkladu 8 (75 mg) v 1 ml bezvodého THF bylo přidáno po kapkách během 2 minut 1,1 ekvivalentu L-Selektridu. Při -78°C byla reakční směs míchána přibližně jednu hodinu a potom byla při - 78“C rozložena vodným roztokem tris-hydroxymethylaminomethanem a potom přidán EtOAc. Organická vrstva byla dvakrát

121 «* ··♦· • · 4 · *·· toto · I* · «4 444 ·« ·· fr » * ♦ frfr ·' » «4 ·444 «4 «·

4 · * · * *

494 ··« promyta solankou, zkoncentrována ve byl chromatografován vysušena nad síranem horečnatým a vakuu. Surový materiál (76 mg) na silikagelu. Elučním roztokem byl 3% MeOH v dichlormethanu obsahujícím 1% amoniumhydroxidu a tak bylo získáno 20 mg požadované titulní sloučeniny. ^b3C NMR ^CDClý) δ 222,1(C-9), 175,9 (C-l), .102,1, _96_,_3, 83,8,

80,7, 80,2, 79,6, 78,8, 77,7, 77,0, 74,8, 72,8, 71,1, 68,8,

68.5, 66,1, 66,0, 65,6, 62,0, 49,4, 45,6, 44,7, 40,2 (-NMe₂), 38,6, 38,1, 37,8, 35,1 (C-2”), 28,5 (C-4’), 21,6,

21.5, 21,4, 21,0, 18,7, 18,6, 16,2, 12,1, 10,5, 9,4. MS m/e

778 (M+H)⁺.

Příklad 14

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je -CH₂-CH₂-NH₂

Sloučenina připravená v příkladu 12 (160 mg) byla podrobena katalytické hydrogenaci na Raney-ově niklu, 20 hodin při tlaku 4 atmosfér vodíku. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku tak, že poskytl 159 mg surového produktu titulní sloučeniny. Čistěním pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu při promývání roztokem 7% MeOH v dichlormethanu obsahuj ícím 1% amoniumhydroxidu bylo získáno„..87,. mg„(.S.5.%.)_„..t.it.uln.t..sloučeniny— ¹³C NMR (CDC1₃) δ 219,9 (C-9), 175,5 (C-l), 101,6 (C-l’),

96,1 (C-l”),	79,3	(C-5)	, 78,9 (C-3), 78,4	(C-6), 77,3
(C-4’’)	, 76,3	(C-13),	74,8	(C-12) , 72,5 (C-3”),	71,1 (C-ll),
[68,0,	67,7,	65,6,	64,4,	64,2 (C-2’ ,3’ ,5” ,5	’ ,16)], 48,8,
(C-3’’	-OCH3),	45,0	(C-2),	44,4, 40,6, 39,6 (-1	NMe2), [37,9,

37,8 (C-4)], 37,5 (C-7) , 34,0 (C-2”), 29,0 (C-4’), 21,0,

20,9, 20,8 (C-17), 20,7, [18,4, 18,1 (C-8 Me, 6” Me) ] , [15,9, 15,4 (C-2 Me)], 11,4 (C-10 Me), 10,0 (C-15), 9,0 (C-4

Me). MS m/z 777 (M+H)⁺.

122 «« ·»·· •

ti frfr·· frfr · frfr fr fr « fr frfr frfr • · fr ♦ frfr fr frfr· frfr» frfr frfrfrfr

Příklad 15

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je -CH₂-CN

K roztoku sloučeniny vznikající v příkladu 12 (165 mg) v v čerstvě předestilovaném THF byly přidány 2 ekvivalenty

..U.iisppropylkarbodiimidu (65 μΐ) a následně .katalytické množství CuCl. Po přibližně dvouhodinovém míchání při teplotě okolí byly přidány dva další alikvoty diisopropylkarbodiimidu (65 μΐ). Po dalších 3 hodinách byla reakce dokončena, rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a tak byla získána titulní sloučenina. MS m/z 773 (M+H)⁺.

Příklad 16

Sloučenina vzorce (X) ; X je =0, R je -CH₂-fenyl

Příklad 16A

Sloučenina vzorce (XII); X je =N-0-(1-isopropoxycyklohexyl), R je -CH₂-fenyl, R§ je trimethylsilyl

K 0°C chladnému roztoku 30 ml směsi THF a DMSO 1:1 obsahujícímu 5 g sloučeniny vzorce X, kde X je =N-0-(1-isopropoxycyklohexyl) a R je vodík bylo přidáno 1,2 ml benzylbromidu. Po částech byl během 45 minut při 0°C za intensivního míchání přidán druhý roztok 30 ml směsi THF a DMSO 1:1 obsahující 560 mg práškovitého KOH. Po skončení reakce byl přidán za míchání při 0°C a pod atmosférou dusíku po 1 hodině přidán allylamin (700 ml) a ethylacetát. Roztok byl promyt vodou a solankou (2x), vysušen nad MgSO^, sfiltrován a zkoncentrována ve vakuu tak, že poskytla 6 g titulní sloučeniny.

*	123	*· ·*·· • · · b *··« · · · b · ·♦,*·.'·* b · · · · · •4 BBB ·· **·♦
	Příklad	16B
	Sloučenina vzorce	(XII); X je
	«Ν-0-(1-isopropoxycyklohexyl),	R je -CH2-fenyl,

K roztoku 6 g sloučeniny vznikající v příkladu 16A v 65 ml bezvodého THF, majícím teplotu okolí, bylo přidáno 14,5 ml 1 M roztoku hydroxidu tetrabutylamonného. Po několika hodinách bylo za sníženého tlaku odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl vysušen do konstantní hmotnosti. Vyčistění pomocí sloupcové chromatografie zá promývání 4% MeOH v dichlormethanu obsahujícím 1% amoniumhydroxidu poskytlo 2,8 g titulní sloučeniny.

Příklad 16C

Sloučenina vzorce (XII); X je =N-O-H, R je -CJ^-fenyl,

R§ je H

Ke sloučenině vzniklé v příkladu 16B (2,8 g) v 26 ml acetonitrilu bylo přidáno 14 ml vody a potom 14 ml octové kyseliny. Reakční směs byla ~4 hodiny míchána při okolní teplotě a přes noc umístěna do mrazničky. Těkavé podíly byly odehnány va vakuu, zbytek byl propláchnut dvakrát toluenem a vysušen do konstantní hmotnosti a tak bylo získáno 2,73.g titulní sloučeniny.

Příklad 16D

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je -C^-fenyl

Ke sloučenině vzniklé v příkladu 16C (2,7 g) ve 23 ml

EtOH a vody (23 ml) bylo přidáno 1,4 g NaHSO^.Potom následovalo 292 μΐ mravenčí kyseliny a reakční směs byla zahřáta na 80°C. Přibližně po 90 minutách se nechala reakční

Směs ochladit na teplotu okolí, byla zalkalisována 2

124

444» * 4 · * ··· • 4 ·

4. 4 4 ·* ·»« «4 *4 • 4' t:< · » ·' 4

4. * ·|· » • 4 4 *· ** ¹ * ΐ

I · 4 ·

44« ···

Ν roztokem NaOH na pH -10-11 a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a potom solankou, vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a zkoncentrovány ve vakuu. Získaný surový produkt (1,95 g) byl chromatografován na silikagelu promýváním s 1% methanolu. v dichlormethanu obsahujícím 1% hydroxidu amonného_ a potom s 2% methanolu v dichlormethanu obsahujícím 1% hydroxidu amonného a tak bylo získáno vyčistění bylo uskutečněno vymývání 2% a následovaným obsahujícím .1%

715 mg titulní sloučeniny. Další chromatografií na silikagelu za hydroxidu amonného v dichlormethanu vymýváním s 2% methanolu v dichlormethanu hydroxidu amonného. Tak bylo získáno .435 mg titulní sloučeniny.¹³C NMR (CDClg) δ 219,28, 174,69, 139,20, 128,51, 127,12, 102,20, 96,42, 80,14, 79,80, 78,96, 77,79,

77,42, 77,0, 76,56, 74,77, 72,84, 71,11, 68,75,

66,39,

38,02,

65,8,

37,91,

66,21,

35,19,

65,61,

28,54,

49,41,

21,95,

45,15,

21,56,

44,62,

68,56,

40,27,

21,53, 21,28,

19,2, 18,82, 16,25, 16,09, 12,24, 10,61, 9,56. MS (FAB), m/e

824 (M+H)⁺.

Příklad 17

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je -CH₂-CH=CH-fenyl

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 16 tak, že 3-fenylallylbromid byl nahrazen benzylbromidem. Ke konversi oximu na keton byla reakční směs zahřívána kolem 3 hodin a potom byla umístěna do mrazničky přes noc. Chromatografie na silikagelu při promývání s 1% methanolu v dichlormethanu obsahujícím 1% hydroxidu amonného poskytla =700 mg (výtěžek 17% pro 3 kroky) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: 850,5338.

* «

125 φφ φφφφ φ, φ φ φ · φφφ φ φ φ φ;. · Φ • · «φφ ι ΦΦ • φ φ φ Φ Φ · • ·

I «ΦΦΦ φφ «φ φ ·» ;

φ > > · φφφ ··· ·« φ«

Příklad 18

Sloučenina vzorce (X) ; X je =0, R je -CH2-CH=N-0-ČH₃

K roztoku 150 mg sloučeniny vznikající v příkladu 8 v 1 ml methanolu, majícím teplotu okolí, byl najednou přidán roztok 14 mg hydrochloridu methoxylaminu v ..0.,.5 ml methanolu.. obsahující 64 μΐ N-methylmorfolinu. Reakční směs byla při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou míchána kolem 6 hodin a potom bylo přidáno 0,75 ekvivalentu (12 mg) hydrochloridu methoxylaminu, Reakční směs byla při teplotě okolí 1 hodinu míchána a potom přes noc umístěna do mrazničky. Těkavé podíly byly . za sníženého tlaku odstraněny a bylo získáno 215 mg surové titulní sloučeniny. Vyčistění pomocí sloupcové chromatografie. na silikagelu za promývání 1% methanolem v dichlormethanu obsahujícím 1% amoniumhydroxidu poskytlo 120 mg (78%) titulní sloučeniny jako 1:1 směs syn- a antiisomerů. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 219,3, 218,4, 173,8, 173,7,

157,9,	149,5, 100,8, 100,7,	94,7,	94,5,	93,0,	78,4,	78,2,
77,3,	77,1, 76,2, 75,9, 75,4,	75,0,	74,9,	74,8,	72,9,	72,7,
71,2,	71,1, 69,4, 67,2, 67,1,	67,0,	65,3,	64,5,	64,4,	64,0,
59,9,	57,3, 47,8, 47,8, 44,8,	43,7,	43,6,	43,0,	38,6,	36,8,
36,7,	36,7, 35,7, 33,4, 26,9,	19,9,	19,8,	19,4,	18,9,	17,1,
16.,9-,-	.16-,-8.,--.1-4-,-4-,. 14.,-4.,- 10-,.6-,	-8-,-9-,-	-8-,8,.7	,6,--7-,	,-5-. -MS-	(FAB) —

m/e 805 (M+H)⁺.

Příklad 19

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je-CH2-CH=N-O-CH₃-fenyl

Titulní sloučenina byla připravena jako 1:1 směs syna anti- isomerů postupy popsanými v příkladu 18 tak, že hydrochlorid methoxylaminu byl nahrazen hydrochloridem

0-benzylhydroxylaminu a výtěžek byl 118 mg (70%) . NMR (CDC1₃) δ 219,3, 218,5, 173,8, 173,7, 149,8, 147,6, 136,6,

126 »· »>·· *· ·· *· ·· * · · · !· · · ϊ ΐ ΐ b · «·« · · · · · · i « _V «ι fr fr · * ·· ··· • · · · » · · .· » ··♦ ·· ···· ·· ··

126,5,	126,	5, 125,	2, 125	,8, 125,8,	100,8,	100,8,	94,7,	94,5,
93,0,	78,5,	78,4,	78,2,	77,2,	76,2,	76,2,	75,8,	75,4,	75,0,
74,9,	74,2,	7-4,0,	72,8,	72,7,	71,2,	71,1,	69,4,	67,2/	67,1,
67,0,	65,3,	64,4,	64,4,	60,1,	57,5,	53,8,	47,8,	47,8,	44,8,
43,6,	43,0,	38,6,	36,8,	36,7,	36,7,	35,6,	33,4,	33,4,	26,9,
19,9,	19,8,	19,8,	19,5,	19,4,	19,0,	17,1,	..17...0	16,8,.	16,8,
14,4,	14,4,	10,6,	10,6,	8,9, 7,	6. MS	(FAB)	m/e 805	(M+H)	+
Příklad 20

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je-ČH₂-CH=N-N(CH₃)₂

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 18 tak, žé hydrochlorid methoxylaminu byl nahrazen N,N-dimethylhydrazinem. Vyčistění pomocí sloupcové chromatografie za promývání 2% methanolem v dichlormethanu obsahujícím 1% amoniumhydroxidu poskytlo 115 mg (73%) titulní sloučeniny jako jediný (syn nebo anti) isomer. l^C NMR (CDC1₃) δ 217,8, 173,5, 132,4, 100,5, 94,5, 92,7, 78,1,

77,4,	76,0,	75,6,	75,	2,	74,7,
64,1,	63,7,	63,0,	47,	5,	43,4,
35,4,	33,1,	26,7,	19,	6,	19,6,
14,0,	10,4,	8,8, 7,4.	MS	(FAB)
Příklad 21				...........

Sloučenina vzorce (X); X j

74.6, 72,6, 70,9, 69,2, 66,7,

42.7, 41,0, 38,4, 36,6, 36,5, 19,4, 19,2, 16,8, 16,6, 14,3, m/e 818 (M+H)⁺.

=0, R je-CH₂-CH=N-NH(CH₃)

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 18 tak, že hydrochlorid methoxylaminu byl nahrazen N-methylhydrazinem. Vyčistění pomocí sloupcové chromatografie za promývání 2% methanolem v dichlormethanu obsahujícím 1% amoniumhydroxidu poskytlo 89 mg (58%) titulní sloučeniny jako jediný isomer neznámé stereochemie. C NMR (CDClg) δ 219,7,

175,5, 136,2, 102,5, 96,5, 80,1, 79,4, 79,1, 77,9, 77,2,

000·

127 • 0 000« 0 0 0 • 0 000

0 0

0. 0 0 <· 00·

0·

0> t 0· 000 0

0

0

77,0,	76,7,	75,5,	74,5,	72,8,	71,1,	68,7,	66,1,	65,7,	64,4,
49,4,	45,3,	44,6,	40,3,	38,6,	38,5,	37,4,	35,1,	34,8,	28,6,
21,5,	21,5,	21,3,	21,0,	18,8,	18,5',	'16,2,	16,6,	15,9,
12,3,	10,7,	9,2. MS	; (FAB)	m/e	804 (M+H)+.
Příklad 22_

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R jě-CH2-CH=N-(4-morfolinyl)

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 18 tak, že hydrochlorid methoxylaminu byl nahrazen N-aminomorfolinem. Vyčistění pomocí sloupcové chromatografie za promývání 5% methanolem v dichlormethanu obsahuj ícím 1% amoniumhydroxidu, následované opakovanou chromatografií za promývání 2% methanolem v dichlormethanu obsahuj ícím 1% amoniumhydroxidu, poskytlo 125 mg (75%) titulní sloučeniny jako jediný isomer neznámé stereochemie. Diagnostické peaky v ^TH NMR (CDC1₃, 500 MHz) 6 0,84 (t, 3H) , 2,29 (s, 6H), 3,12 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,85 (t, 4H), 4,50 (d, IH), 4,92 (d, IH), 5,06 (dd, IH). MS (FAB) m/e 860 (M+H)⁺.

Příklad 23

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je-CH2-CH=N-NH(fenyl)

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 18 ták, že hydrochlorid methoxylaminu byl nahrazen N-fenylhydrazinem. Vyčistění pomocí sloupcové chromatografie za promývání 1% methanolem v dichlormethanu obsahujícím 1% amoniumhydroxidu, poskytlo 50 mg titulní sloučeniny jako jediný isomer neznámé stereochemie. MS (FAB) m/e 866 (M+H)⁺.

128 ί¹ •fl fcflflfl • flfl • · · flfl • · · flfl » flfl **♦ flfl flfl' • ·' fl. fl flfl · « *< fl.

flflfl • fl flflfl* flfl fl fl • · • flfl • fl a* • · • · »·* fl • fl

Příklad 24

Sloučenina vzorce (X); X je =0, R je-CH₂-CH=N-N(fenyl)₂

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 18 tak, že hydrochlorid methoxylaminu byl nahrazen

Ν,Ν-difenylhydrazinenu _ Vyčistění_______pomo.cí.....sloupcové.

chromatografie za promývání 2% methanolem v dichlormethanu obsahujícím 1% amoniumhydroxidu, poskytlo 156 mg titulní sloučeniny jako jediný isomer neznámé stereochemie. Diagnostické peaky v NMR (CDCl^, 300 MHz) S 7,07-7,39 (m, 10H), 6,46 (t, IH). MS (FAB) m/e 942 (M+H)⁺.

Příklady 26-105

Sloučeniny vzorce (X), kde X je =0, R je-CH₂-CH(OH)-CH₂-R^ a R je jak je uvedeno

V souhlase s postupy uvedenými v příkladech 5, 6, 7 nebo 210 s tou výjimkou, že aminový reagent je nahrazen příslušným aminem, byly připraveny sloučeniny vzorce (X), kde X je =0, R je-CH₂-CH(0H)-CH₂~rV a je jak je uvedeno níže v Tabulce

1.

·« ♦*··' > · · ΐ » ··»· : : : ‘ ’· ·« ··· ι · · ;

> · · ΐ ··· ·· ·*»*

Příklady 26-105

Sloučeniny vzorce (X), kde X je 0, R je CH₂-CH(0H) -CH₂-R^V a R^.je jak je uvedeno

Čís. příkl.	Rv	Moleku- lový vzorec	Hmot. vypočtená	MS analýza
26	xiCO.	C49H82N2O14	922,6	922,1; 461,4
27	t	CíoHssNjOh	951,6	952,0; 476,2
28	oco, 1	C50H86N2O14	938,6	937,8} 470,2
29	^0. *	C54H86N2O14	986,6	985,8; 493,8
-30’ ~	«	C48H82N2O14	910,6	911,1; 456,3
31	OH	C49H84N2O15	940,6	939,8; 470,9
32		C45H83N3O14	889,6	889,0; 445,3
33		C45H84N2O14	876,6	877,0; 439,4
34	»	C48H90N2O14	918,6	918,5; 459,9

30 »» Μ ·· ···· v * • « « · ·· ·♦ • 4 9 9 9 9 · · · · · · • « · ««· ··· • · ·

4· ·*»» 9* 99

35	»	C44H80N2OI4S	892,5	891,8; 447,0
36	i.	C4ÓH82N2O14	886,6	886,1; 444.2
37	χ0.· ♦	C46H86N2O14	890,6	889,9; 446.2
38	χΡ°. 1	C47H84N2OJ6	932,6	931,8; 467,3
39	v£X.--.....--	c46Hg4N.20.14- -.	888,6- -	887-,6;-445?0
40	R	C44H79N3O14	873.6 1	872.8; 437,3
41	.o. R	C47H86N2O14	902,6	901,9; 451,7
42	xOr. v	C47H86N2O14	902,6	901.9; 451,7
43	s. Ť ·>	C49H88N2O14	928,6	928,0; 465,0
44	x-N>	C50H84FN3O14	969,6	970,2; 485,2
45	Sj0.	C51H8SN2O14	952,6	952,4; 476,8
46		C51H87N3O14	965,6	964,8; 483,4
47	□Me XOMř “χΝ^ Γ	C51H88N2O16	984,6	985.1; 492,8
48	xC? .	C46H85N3O14	903,.6	904,2; 452,0
49	\V R	C50H91N3O14	957.7 t	957,4; 479,1
50	2λ	C4SH88N2O]4	916,6	915,9. 458.6
51	,Ο	C46H8ÓN2O14	890.6 1	889,9; 446,0

431

52	jfjTCF3 αχ . XNA »	C5IH84F3N3O14	1019,6	1020,1; 510,0
53	XÍA.	C46H84N2O14	888,6	889,4; 444.8
54	FA.	C47H8ÓN2O14	902,6	902.1; 452.0 } i ’
55	xm. »	C52H87N3O16	1009.6 i	1010,0; 505,7
56	OH	-c5l.H85clN20.l-5- -	-1000,6 -	-1000,9; 50-1,4-
A OC;
57	xn>°h.	C44H80N2O15	876.6	877.1; 439.1
58	OH Λ. 1	C51H86N2O15	966.6 í	965,6; 483,8
59	2λ	C48H86N2O14.	914.6 (	915,0; 457.8
60	. Cr\ \N>0. 1	C45H82N2O16	906,6	907,3; 453,9
61	.OH <Y xnX	C46H85N3O15	919.6 1	9202: 460r6
62	OMe A OMe xnX .	C46H86N2OI6	922,6	923.3; 461,8
63	XŇJ »	044Ηδ2Ν2θ14	862,6	863,2; 431,9
64	XO χκ> 1	C49H84N4O14	952,6	952.0; 476,9
65	<AN0! χ«> »	C50H84N4O16	996,6	996,9; 499,2
66		C52H89N3O14	979,6	980,2; 490,4
67	X \NX	C51H86CIN3O14	999,6	999,11 500.9 1 7 1
68		C52H89N3O14	979,6	980.0; 490,2

•

999 «9

9

9

990

9 4 ·

9 4 • · 9

9 9

4··· *

9

Ί3Ζ.

0* ···· • 9 9 4 44 • 9

4 ·♦

69	χ’Ο 1 ,	C52H89N3O14	979,6	978.8; 490.3 1 1 f
70	CN. 1	C51H84N4O14	976,6	977,2; 488,8
71	OMe r^hX^OMe »	C52H89N3OJ6	1011.6 í	1010.7; 506,2
72	..... xr<J OMe.	G5-iHg7N30r5-------	-981.6 --	982717497,1
73	^ΧγΟΜθ rr?V OMe 1	C52H89N3O16	1011,6	1012.2; 506.3 i , í
.74	2 .	C52H89N3O14	979,6	978.8; 490,4
75	Cl r^rX^ci t	^50^83^2^30 μ	1019,5	1019,8; 510.8
76	nci \N~>	C50H83CI2N3O14	1019,5	1019.9; 510.6
77	<yQ \fV f . •	C50H84FN3O14	969.6 1	970.2; 485,2.
78	r^řP χΝ-> . 1	C40H85N3O14	903,6	902,9; 452,3
79 _______	- “	-GjoHeijeiNjOix *	-98576- t	*984787493.7~
80	X.N> NOř.	C50H84N4O16	996.6 j	997,0; 498,9
81	ΟγΟ^Χ <γ	C48H87N3O16	961.6	960.6; 481.2 f 1 '
82	ΧΛ. 1	C49H83N3O16	969,6	968.7; 485.7
83	7 OH XM> .	C44H82N2O15	878,6	878,5; 440,0

• to ·· toto ···· « to • to»· ··· to L toto

73^

• toto • · • to ··· • »· · • to · • toto to · · •to ···· to· • to· to toto • toto· to toto ··

84		C50H94N4O14	974,7	973.8; 487.6
85	xíCA »	C52H89N3OI4	979.6 /	979,4; 490,3
86	*	C52H89N3OI4	979,6-	978,8; 490,4
87	. OH 1	C49H84N2O15	940,6	941,2; 470,6
88	<'N'Ok 1	C5IH87N3OI4	965,6	965,9; 483,8
89	\-N>	C52H89N3O14	979,6	978,8; 490,6
90	AA 1 .	C52H89N3OI4	979.6 /	980.1; 490.3 t 1 1
91	^ΓΧγ-ΟΜθ Ť	C52H89N3O15	995,6	994.9; 498,5
92	.1	C52H94N4O14	998,7	999.2; 499,7 f J i
93	X.í/O.	C52H89N3O14	979,6	978.8; 490.6
94	\fX ,	C43H80N2O14	848,6	848,0; 425,1
95		C55H95N3O14 ·	1021,7	1020,8; 511,2
96	AA XN>	C50H84CIN3O14	985,6	986,1; 493,9
97		C49H89n3°I6	975,6	974.8; 488.5
98	XX 1	C5iHg6ClN30i4	999,6	999,89; 500,8
99	Jía	C57H91N3O14	1041,7	1041.2; 521.8

100		C50H91N3O14	957,6	957,0,' 479,7
102		C48H83N5OJ4	953,6	952,7; 477,2
103	-OMe 1	C47H87N3O15	933,6	934,2; 467,1
104	i 1 i U. '/	C57H89F2N3O14	1077,6	1076,5; 539,4
105		C47H85N3OI6	947,6	946,8; 474,5

Příklady 106-153

Sloučeniny vzorce (X) , kde X je O, R je G^-Cfl^-R^ a R^V je jak je uvedeno

Reakcí sloučeniny z příkladu 8 s příslušným aminovým reagentem v přítomnosti kyanoborohydridu sodného v methanolu a kyselině octové, byly připraveny sloučeniny z příkladů 106-153, které mají vzorec (X), kde X je 0, R je Cí^-Cř^-R^ a R^ je jak je uvedeno níže v Tabulce 2.

• · ·

Tabulka 2

Příklady 106-153

Sloučeniny vzorce (X), kde X je 0, Rje O^-CHj-rV a R^ je jak je uvedeno

......

· · . · ··· ► * * ί ► · · · ·♦· ♦·»

Čís. v # pn- kl.	RV	Moleku- lový vzorec	Hmot. vypočtená	MS analýza
106	xúJ0._________'	C47H80N2Q13______	880,6- -	881,4; 880,2; 440,9
107	XCO. 1	C48H80N2O13	892,6	893,5; 892,1; 447,2
108	rwQ OMe. í	C50H85N3O14	951,6	953,2; 951,1; 477,1; 476,3
109	XHX>.	C51H85N3O15	979,6	980,1; 979,1; 490,6
110	XQ. t	C48H82N2O13	894,6	895,4; 894,1; 448,1
111		C47H78N2O13	878,6	879,2; 878,1; 439.9 /
112		C48H82N4O13	922,6	923,5; 922,1; 462,0
113	<	C50H82F3N3O13	989,6	990,3; 989,0; 495,8
114„ ~		·€49'Η83Ν3θΪ3	921^	922,4; 921,3; 461,6
115	yf	C49H82FN3O13	939,6	940,7; 939,1; 470,5
116	Λ9. 1	C51H82N2O13	930,6	931,3; 930,1; 777,1; 778,4; 466,6; 465,6
117	2)..	C48H8ON2O13	892,6	892;I; 446,8

*· · • 4 · ·· · fl fl flfl ·♦ • 4« ···· fl é ♦ ·«*·* · · · ·«· • fl · · · fl « fl ··* • flfl·»· ♦ · • fl flfl· flfl ·4·« · ♦ ·Α

118		C49H81FN2O13	924,6	925,4; 924,3; 923,4; 462,8
119	»	C49H82C1N3O13	955,6	958,4; 957,3: 956,2; 955,0; 479,1
120	i qi	C51H87N3O13	949,6	950,6; 949,3; 475,4
121	OMe OMe 1	C51H87N3O15	981,6	982,5; 981,1; 491,7
122	XN> CN. *	C50H82N4O13	946,6	947,4; 946,1; 474,3
123	Cl i^N^CI	C49H81CÍ2N3O13	989,5	992,3; 991,2; 990,1; 496,8; 495,4
124	♦	C51H87N3O13	949,6	950,4; 949,1; 475,5
125	<-X:	C50H82F3N3O13	989,6	990,0; 989,0; 495,7
126	<A 1	C51H87N3O13	949,6	949,9; 949,0; 475,4
127	,^γΟΜβ .xjxA... .............„ *	C51H87N3O14	965,6	966,5; 965,1; 483,5
128	xřk> 1 . *	C51H87N3O13	949,6	950,2; 949,4; 475,7
129	XK> »	C51H87N3O13	949,6	950,5; 949,1; 476,2; 475,3
130	<7K! \K>	C49H82N4O15	966,6	967,4; 966,1; 484,2

* • « · <· ···· • « • ·*· * · • · «· ···

131	«	CSIH87N3O14	965,6	966,3; 964,9; 483,6
132	r^N^-CFg	C50H81CIF3N3O11	1023,5	1026,3; 1025,3; 1024,0; 1022,9; 512,9
133	SMe. V	C50H85N3O13S	967,6	968,4; 967,2; 484,4
134 '		C49H82N4O15	966,6	967,3; 966,2; 484,0
135	u *	C51H87N3O13	949,6	950,5; 949,3; 475,3
136	</ I	C50H&4C1N3O13 Γ1	969,6	972,4; 971,5; 970,2; 969,1; 486,1.
137	OMe rÓ-	C51H87N3O15	981,6	982,4; 981,1; 492,1 j 491,3
138	F .	C49H81F2N3OJ3	957,6	958,3; 957,0; 479,7
139	χΝ> F .	C49H82FN3OI3	939,6	940,4; 939,1; 470,4
140	,χκΛ 1 . - -»	C50H85N3O13	935,6	936,4; 935,1; '46876' ~
141	rfi xrk> <λχ.	C5]Hs7N30i4	965,6	966,1; 965,1; 483,4
142	χΚ> ,	C47H81N5OÍ3	923,6	924,4; 923,1; 463,1; 462,2
143	xro> ci. t	C49H82CIN3O13	955,6	958,4; 957,3; 956,2; 955,0; 478,6

* · • · · • · · ·· ··· • · ·»· · «* Μ

144	*	C49H82C1N3OI3	955,6	958,4; 957,3; 956,4; 955,3; 479,1
145	X3rcl	C50H81C1N2O13	952,5	955,3; 954,3; 953,2; 952,0; 477,1
146	^yOMe XlA^OMe	C51H87N3O15	981,6	982,4; 981,0; 491,4
747	»	C50H83N3O15	965,6	966,3; 964,9; 483,8
148		C56H89N3O14	1027,6	1028,3; 1027,0; 514,3
149	Cl ,	C50H83C12N3OI4	1019,5	1022,3; 1021,2; 1019,9; 1018,7; 510,8
150		C52H89N3OI4	979,6 .	979,0; 490,4
151	rA	C50H85N3O13	935,6	936,4; 468,7
152	OMe i^kyOMe ' 'XrA^OMe	C52H89N3O16	1011,6	1012,1; ΊΌΪΙχ 507,Óf 506,1
153	χ7	C51H87N3O13	949,6	950,4; 949,2; 475,8

Příklady 154-164

Sloučeniny vzorce (X), kde X je 0, R je CHg-CH^NR^

V a R je jak je uvedeno

Zpracování sloučeniny z příkladu 8 podle postupu v příkladu 12 s výjimkou záměny příslušného substituovaného hydroxylaminového reagentu za nesubstituovaný hydroxylaminový • *

9 9

999« 9 9 · fr 9 9 9 9 • 9 99 9 · 9 « 9 9 9 9 9

999 99 9999 reagent z příkladu 12, byly připraveny sloučeniny v příkladech 154-164, což jsou sloučeniny, které mají vzorec X, kde X je 0, R je CH₂-CH=NR^X a R^X je jak je níže uvedeno v Tabulce 3.

Příklady 154-164

Sloučeniny vzorce (X) , kde X je O, R je CH₂-CH=NR^X a R je jak je uvedeno

...... , Čís. v z pri- kl1 _	RÍí	v Moleku- i ;,b lový ' vzorec , > .	Hmot. !vypo! čtená	MS analýza· 1
154		C41H75N3O13	817,5	818,4; 817,3; 409,6 ‘
155		C41H71N5O13	84 1, 5	841,6; 421,6
156	\O.	C45H81N3O13	871,6	871,9; 436,5
157	H \^CN.	C42H74N4O13	842,5	842,7
158		C44H79N3O13	857,6	857,5; 429,4
T59—	........ ~~	C46H77N3O13 -	879,5	-880;3f 879,i
160	yíÍ)	C43H77N3O13	843,5	844,3; 843,4
161	xco	C48H79N3O13	905,6	906,3; 904,9; 454,1; 453,2
162	O z A S o	C45H73N5O17	955,5	956,4; 955,1
163	χσ 0	C47H77N3O14	907,5	908,3; 907,2
164	0	C44H73N3O15	883,5	884,3; 883,2-

« «

140

Příklad 165

Sloučenina vzorce (V); R^b je H; R^c je H; R^d je feňylmethyloxykarbonyl; R^e je methoxy; R^ je H; R je -CH₂-CH=CH₂ .

Krok 165a.

2’-acetyl-6-0-allylerythromycin A

Roztok 6-0-allylerythromycinu A [10 g, sloučenina vzorce (X), kde X je =0 a R je -CH₂-CH=CH₂, z příkladu 10 krok c viz nahoře] a triethylaminu (2,25 ml) v dichlormethanu (50 ml) / byl ochlazen na 0 °C a proháněn dusíkem. Byl přidán acetanhydrid, roztok byl 5 minut míchán při 0 °C, pak byla ledová lázeň odstraněna a směs byla při teplotě okolí míchána 5 hodin. Reakce byla zakončena přídavkem 50 ml-vodného 1,5 M roztoku KH₂PO₄ a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou a potom vysušena nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a odparek byl vysušen. Odparek byl krystalován z acetonitrilu a poskytl 5,66 g titulní sloučeniny.

Krok 165b.

2’-acetyl-4’-(fenylmethyloxykarbonyl)-6-0-allylerythromycin A

K roztoku 2’-acetyl-6-0-allylerythromycin A (5 g, z kroku 165a) v suchém dichlormethanu (50 ml) byl přidán DMAP (3 g) a roztok byl ochlazen na -40 °C. Roztok byl proháněn dusíkem a během 45 minut byl přidáván chlormravenčan benzylnatý (3 ml), Potom byl přidáván další DMAP (585 mg) a chlormravenčan benzylnatý (0,585 ml) během 45 minut. Směs byla pod dusíkovou atmosférou při -40“C 0,5 hodiny a při -20°C 40 hodin míchána, potom zředěna ethylacetátem a reakce byla zakončena nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a solankou a potom vysušena nad MgSO^. Rozpouštědlo bylo

141 » · ·« * • · « *·· • » · • · · ·· · odstraněno, zbytek (6,5 g) a rozpouštědlo bylo promyto, Zbytek byl krystalován z byl rozetřen s ethylacetátem vysušeno a odpařeno ve vakuu, acetonitrilu a pak čištěn chromatografií na směsi oxidu hlinitého a silikagelu a tak bylo získáno 4,6 g titulní sloučeniny.

Krok 165c.

Sloučenina vzorce (V): R^ je H; R^c je H; je fenylmethyloxykarbonyl; R^e je methoxy; R·^ je acetyl; R je

K roztoku 2’-acetyl-4’-(fenylmethyloxykarbonyl)-6-0allylerythromycinu A (4,5 g, z kroku 165b) v THF (90 ml) při -40 ’C byl přidán 1 M bis(trimethylsilyl)amid sodný (5,25 ml) a roztok byl 10 minut míchán. K tomuto roztoku byl přidáván během 45 minut karbonyldiimidazol v THF, pak byla chladící lázeň odstraněna a směs byla při teplotě okolí 40 minut míchána. Směs byla ochlazena na 0 °C, reakce byla zakončena přídavkem vodného 1 M roztoku KH2PO4 a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou a potom vysušena nad MgSO^. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a odparek byl vysušen. Zbytek byl krystalován z acetonitrilu, potom čištěn chromatografií na silikageluza vy mývání“’‘25-30% směsí aceton/hexan a bylo získáno 2,65 g titulní sloučeniny.

Krok 165d.

Sloučenina vzorce (V): R^ je H; R^c je H; R^d je fenylmethyloxykarbonyl; R^e je methoxy; R·^ je H; R je -CH2-CH=CH2

Roztok sloučeniny z kroku 165c (400 mg) v methanolu (30 ml) byl při teplotě místnosti míchán 20 hodin a při 50 °C 6 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a byla získána titulní · · • *

• · » « · · · ··

142 ·« ♦♦ · ♦ · ♦ · · · ·« · · · · • · ·· ·» sloučenina. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: 934,5176 (M+H)⁺.

Příklad 166

Sloučenina vzorce (V); je H; R^c je H; R^d je hydroxyl;

R^e je methoxy; je H; R je -CT^-CH^C^

Ke vzorku sloučeniny z příkladu 165 v methanolu byl přidán 10%-ní Pd/C (450 mg) a směs byla třepána 2,5 hodiny pod 1 atm vodíku. Směs byla sfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za promývání 25-50%-ní směsi aceton/hexan a tak byla získána titulní sloučenina. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: 802,4941 (M+H)⁺,

Příklad 167

Sloučenina vzorce (VI) ; R^ je H; R^c je H; R^d je fenylmethyloxykarbonyl; R^e je methoxy; R^ je acetyl; R je -CH2-CH=CH2

Roztok sloučeniny z přikladu 165 krok c (3,6 g) a DBU (4,4 ml) v benzenu (136 ml) byl 8 hodin zahříván k váru. Rozpouštědlo bylo ve vakuu odstraněno a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Tento roztok byl extrahován 1 M NaH^PO^, promyt solankou a~pak vysušen nad MgS0₄- Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za promývání 25%-ní směsí aceton/hexan a tak byla získána titulní sloučenina (3,3 g).

··· • ·

143 • fe · ·· · Μ ·· • * · : · t · * • « · *· · · φ ·»· * · · • · · · · · ·· ·* · «· *···

Příklad 168

Sloučenina vzorce (VII): V je -NH-; R^ je H; R^c je H; R^ je fenylmethyloxykarbonyl; R^e je methoxy; R^ je H; RS je H;

R je propyl

Krok 168a.

Sloučenina (2'8j''že schématu V: 2’-ŘP je acetyl; 4’’-RP j_e fenylmethyloxykarbonyl; R je -CH2CH=CH₂

K roztoku sloučeniny z příkladu . 167 (3,3 g) v THF (60 ml) při -10 C proháněném dusíkem byl přidán 60% NaH (284 mg) a směs byla při -10’C 15 minut míchána. Směs byla ohřátá na 0 ’C a během 15 minut byl přidán roztok CDI (1,7 g) v THF (30 ml). Potom byla reakční směs pod dusíkem při teplotě místnosti míchána 2,5 hodiny. Směs byla ochlazena na 0 ’C, smísena s ethylacetátem a byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, promyta solankou a vysušena nad MgSO^. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za promývání 35%-ní směsí aceton/hexan a tak byla získána titulní sloučenina (3,2 g).

Krok 168b. „

Sloučenina vzorce (VÍl) : V je -NH-; je H; R^c je H; je fenylmethyloxykarbonyl; R^e je methoxy; je H; R§ je H;

R je propyl

Ke vzorku sloučeniny z kroku 168a (100 mg) byl přidán hydrazin (0,048 ml) a při 60 “C byla pod dusíkem směs 43 hodin míchána. Směs byla zředěna ethylacetátem, potom promyta vodným hydrogenuhličitanem sodným a vysušena nad MgSO^. Rozpouštědlo bylo odstraněno a působení hydrazinu bylo opakováno při zahřívání na 60 °C po 24 hodin. Směs byla • 4 « · 444444

4*9 · · *444 *· ··

144

444»

4 4

9 ··· * ' ··

4 · • 4 4*4 zředěna ethylacetátem, potom promyta vodným hydrogenuhličitanem sodným a vysušena nad MgSO^. Rozpouštědlo bylo odstraněno, zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za promývání směsí 1% methanol/dichlormethan obsahující 0,5 % NH^OH a tak byla získána titulní sloučenina (136 mg). Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: 950,5594 (M+H)⁺. ’ ...... ...... '

Příklad 169

Sloučenina vzorce (VII): V je -NH-; R^d je H; R^c je H;

R^d je H; R^e je methoxy; je H; R^ je H; R je propyl

Ke vzorku sloučeniny z příkladu 168 (73 mg) v methanolu (2 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (60 mg) a směs byla třepána· 2 hodiny pod 1 atm vodíku. Směs byla sfiltrována, rozpouštědlo bylo odstraněno a bylo získáno 56 mg titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: 816,5198 (M+H)⁺.

Příklad 170

Sloučenina vzorce (VII): V je -NH-; R^d je H; R^c je H; R^d je fenylmethyloxykarbonyl; R^e je methoxy; R^ je H; Rg je H;

R je -CH₂-CH=CH₂

K roztoku sloučeniny z kroku 168a (3,3 g) v acetonitrilu (26 ml) byl přidán hydrazxn (0,206 ml) a směs byla při teplotě místnosti 22 hodin míchána. Směs byla zředěna ethylacetátem a tento roztok byl promyt vodou a solankou a vysušen nad MgSO^. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rozpuštěn v methanolu a pod dusíkem bylo při teplotě místnosti mícháno 66 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a vzniklo 2,20 g titulní sloučeniny obsahující směs CIO epimerů. Tento materiál byl rozpuštěn v methanolu (15 ml) a míchán, při teplotě okolí po 5 dní v uzavřené zkumavce s 2 M • fl »· flfl fl flfl ··*♦ fl» 99 « · · · · · flfl·»· flfl · fl fl . fl. fl, fl « ₉

9 9 flflfl •fl «·* ·· flflflfl

145 • •fl flflfl fl fl ·« ··

NH₃ v methanolu (15 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek (2,18 g) byl čištěn chromatografií na silikagelu za promývání směsí 7% ..methanol/dichlormethan obsahující 3%

NH^OH a tak byla získána titulní sloučenina (1,86 mg).

Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: 948,5440 (M+H)⁺.

Přiklaď 171.........

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; R^b je H; R^c je H; R^d je fenylmethyloxykarbonyl; R^e je methoxy; je acetyl;

Rg je 4-fenylbutyl; R je -CH₂-CH=CH₂

K roztoku sloučeniny z kroku 168a (2,0 g) v acetonitrilu (22 ml) byl přidán 4-fenylbutylamin (2,5 ml) a směs byla při teplotě místnosti 66 hodin míchána. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu, za promývání směsí 1% ethylacetát/hexan obsahující 1% NH^OH a tak byla získána titulní sloučenina (2,14 mg).

Příklad 172

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; R^b je H; R^c je H; R^d je fenylmethyloxykarbonyl; R^e je methoxy; je H;

Rg je 4-fenylbutyl; R je -CH₂-CH=CH₂

Roztok sloučeniny z příkladu 171 (400 mg) v methanolu (15 ml) byl pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti 4 dny míchán. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek (2,18 g) byl čištěn chromatografií na silikagelu za promývání směsí 40% aceton/hexan a bylo získáno 355 mg titulní sloučeniny. MS 1065 (M+H)⁺.

00 »* ♦·

00» 0 00 »

0 0 0 · 0 0 « » 0 0»« ···

0«0 · 0 •0 0·00 «0 ··

146 •0 0«0« • 0 0 • « ·♦·

0 ·*

0 * «00

Příklad 173

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; R^ je H; R^c je H; je H; R^e je methoxy; R^ je H; R^ je 4-fenylbutyl; '

R je propyl

Ke vzorku sloučeniny z příkladu 172 (220 mg) v methanolu ('4 ml)' bylo přidáno 1Ó% Pd/C (200 mg) a směs byla třepána 3 hodiny pod 1 atm vodíku. Směs byla sfiltrována, rozpouštědlo bylo odstraněno a byla získána sloučenina, která byla čištěna chromatografií na silikagelu za promývání směsí 1% methanol/dichlormethan obsahující 10 % NH₄0H a tak byla získána titulní sloučenina (148 mg). Pro vypočteno: C 65,63 %, H 9,07 %, N 3,00 %. Nalezeno: C 65,25 %, H 9,00 %, N 2,87 %. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: 933,6059 (M+H)⁺.

Příklad 174

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; R^b je H; R^c je H; R^ je fenylmethyloxykarbonyl; R^e je methoxy; R^ je acetyl;

Rg je 4-fenylbutyl; R je -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl)

Ke vzorku sloučeniny z příkladu 171 (500 mg, 0,452 mmol) V acetonitrilu (5 ml) byl přidán 3-bromchinolin Cl.88_nig,, 0,904 mmol), palladium acetát (21 mg, 0,094 mmol), tri -(o-tolyl)fosfin (55. mg, 0,181 mmol) a triethylamin (0,126 ml, 0,904 mmol). Směs byla ochlazena na -78 ’C, odplyněna, zatavena pod. dusíkem do trubice a zahřívána 2 hodiny na 50 °C a 14 hodin na 80 “C. Pak byl přidán další palladium acetát (20 mg, 0,094 mmol) a tri-(o-tolyl)fosfin (20 mg) a směs byla 12 hodin zahřívána na 100 ^eC. Byl přidán další 3-bromchinolin (0,046 ml) a triethylamin (0,065 ml) a směs byla 24 hodin zahřívána na 100 C. Směs byla ochlazena, zředěna ethylacetátem, potom promyta nasycenou

147 • fr frfr**_H fr · ♦ • · ··· fr · **' • · >

• fr fr·· • fr fr» • · fr · • · · • fr · frfr frfr »·*· • fr frfr fr frfr · « frfr fr ·♦♦ η»· > * frfr ·« solankou, 1 M tris(hydroxymethyl)aminomethanem, solankou a vysušena nad MgS0₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a byla získána sloučenina, která byla vyčištěna chromatografií na’ silikagelu za promývání směsí 25-40% aceton/hexan, takže bylo získáno 444 mg titulní sloučeniny.

Přiklaď Ϊ75

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; R^b je H; R^c.je H; R^d je fenylmethyloxykarbonyl; R^e je methoxy; R^b je H;

Rg je 4-fenylbutyl; R je -CH2-CH=CH-(3-chinolinyl)

Roztok sloučeniny z příkladu 174 (444 mg) v methanolu (20 ml) byl pod dusíkovou atmosférou při 50 ‘C míchán 7 hodin a při teplotě místnosti 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek (420 mg) byl čištěn chromatografií na silikagelu za promývání směsí 1% methanol/dichlormethan. Bylo získáno 170 mg titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: 1192,6678 (M+H)⁺.

Příklad 176

Sloučenina vzorce (VII) : V není přítomno; R^b je H; R^c je H; R^d je H; R^e je methoxy; R^b je H; Rg je 4-fenylbutyl;

R je -CH^^I^—H^r-CSTChiwlinyl). -________ - ------------Ke vzorku sloučeniny z příkladu 175 (130 mg) v methanolu (6 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (100 mg) a směs byla třepána 17 hodin pod 1 atm vodíku. Směs byla sfiltrována, rozpouštědlo bylo odstraněno a byla získána sloučenina, která byla čištěna chromatografií na silikagelu za promývání směsí 2% methanol/dichlormethan obsahující 1% NH^OH. Bylo získáno 41 mg titulní sloučeniny. Hmotnostní ^spektrum vysokého rozlišení: 1060,6453 (M+H)⁺.

99 » 9 9 9

148 »9 ··· • · 9 • «aaa ί ‘I «9 «99

Příklad 177

Sloučenina vzorce (VI): V není přítomno; R^a je hydroxy; je H; R^c je H; je H; R^e je methoxy; je H;

R je -CH₂-CH=CH₂

... -------Směs .. Q-ally.lerythromy.cinu.—A. ...(.3.0.. g, .. připravený—podle příkladu 10 krok c shora), triethylamin (70 ml) a ethylenkarbonát (24 g) byla za mícháni pod dusíkovou atmosférou zahřívána na 95 °C a míchána 66 hodin. Směs byla ochlazena, zředěna ethylacetátem a extrahována vodou. Organická vrstva byla promyta vodou, pak solankou a vysušena nad MgSO^. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za promývání směsí 2% methanol/dichlormethan obsahující 1% NH^OH. Bylo získáno

20,9 g titulní sloučeniny. Sloučenina byla překrystalisována z acetonitrilu s výtěžkem 14,6 g na. první krystalisační podíl. MS 756 (M+H)⁺.

Příklad 178

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; je H; R^c je H;

R^ je H; R^e je methoxy; R^ je H; R je -CH₂-CH=CH₂

-Krok 178a.---------- - ------------------- .....- - - .....................—---------- ·

Sloučenina vzorce (VI): V není přítomno; R^a je hydroxy;

R'b je H; R^c je H; R^ je trimethylsilyl; R^é je methoxy;

R^ je trimethylsilyl; R je -CH₂-CH=CH₂

K roztoku sloučeniny z přikladu 177 (12,2 g) v acetonitrilu (90 ml), THF (20 ml) a dichlormethanu (6 ml) byl přidán hexamethyldisilazan (10, ml) a reakce byla při teplotě místnosti míchána 44 hodin. Potom bylo odstraněno ve vakuu rozpouštědlo a bylo získáno 15,1 g titulní sloučeniny.

* * · · · · » * • «

149 • fr frfrfrfr

Krok 178b.

Sloučenina (28) ze schématu V: 2’- RP je trimethylsilyl;

4”- RP je trimethylsilyl; R je -CH₂-CH=CH₂

K roztoku sloučeniny z kroku 178a (15,1 g) v čerstvě ... .. . .. předes.ti.1 ováném THE .(.200....ml).ochlazenému . .na..-1.0 .^e.C.,,..by.l— přidán 60% NaH (1,3 g), směs byla 10 minut míchána a potom ohřátá na 0 °C. K tomuto roztoku byl během 15 minut přidán karbodiimidazol (6,5 g) v THF (100 ml) a pak byla směs při teplotě místnosti 2 hodiny míchána. Směs byla ochlazena na 0 ’C, zředěna ethylacetátem a smísena s 5%-ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Tato směs byla extrahována ethylacetátem, organická vrstva byla promyta vodou a solankou a pak vysušena nad MgSC>4. Po odstranění rozpouštědla byla získána titulní sloučenina.

Krok 178c

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; R^ je H; R^c je H;

R^ je trimethylsilyl; R^e je methoxy; R^ je trimethylsilyl;

Rg je H; R je -CH₂-CH=CH₂

Roztok sloučeniny z kroku 178b (17,5 g) v acetonitrilu 2-50 — -ml-)—a— ka-pa-lného—amon-iak-u—~(200- —ml)—při--— —7-8- -°G-by-l- v zatavené trubici 24 hodin míchán při teplotě místnosti. Po ochlazení na -78 °C byla trubice otevřená a roztok byl míchán při teplotě místnosti, aby se zbavil přebytečného amoniaku. Pak bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a byla získána titulní sloučenina.

150 ·· »·»· • ♦ • · · · • τ·.

« · »· ·* » « · · · • · · ·« ·«·· ·· ·· • · » • · » • · * * · · • · ·· ·*

Krok 178d

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; je H; R^c je H;

R^d je H; R^e je methoxy; R^ je H; R^ je H; R je -ČH₂-CH=CH₂

K roztoku sloučeniny z kroku 178c (17 g) v acetonitrilu (90 ml) při 0 °C. byl. během., jedné minuty přidán______ roztok HF (48%, 2,3 ml) v acetonitrilu (10 ml). Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti a pak ochlazena na 0 C. Byl přidán pevný hydrogenuhličitan sodný (9 g) a směs byla 30 minut míchána. Roztok byl zředěn etherem (350 ml) a vodou (200ml) a fáze byly odděleny. Organická fáze byla promyta vodou a solankou a potom byla vysušena nad MgS0₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za promývání směsí 1% methanol/dichlormethan obsahující 1 % NH₄0H. Tak byla získána titulní sloučenina (12,3 mg). Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: 799,4962 (M+H)⁺.

Příklad 179

Sloučenina vzorce (VII) : V není přítomno; je H; R^c je H;

R^d je H; R^e je methoxy; R^ je H; R je propyl

..... Ke__ vz.or.ku_titulní- sloučeniny- -z.-,, -př-í-k-l-adu- -1-78—(-1-50—mg).....v methanolu (3 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (120 mg) a směs byla při teplotě místnosti 5,5 hodin podrobena reakci s 1 atm vodíku. Katalyzátor a rozpouštědlo byly odstraněny a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za promývání směsí 1% methanol/dichlormethan obsahující 1% NH₄OH. Bylo získáno 84 mg titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: 801,5110 (M+H)⁺.

44 « 4 4

4 4 4 * 4 44 •

«4 4» ► 4 4 4 4

4

4 44

151

Příklad 180

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; R^d je H; R^c je H;

R^d je H; R^e je methoxy; R^ je H; R je -CH₂-C(O)-H

Vzorek titulní sloučeniny (6 g) z příkladu 178 byl _______..podroben působení .ozonu podle..postupu...v příkladu 8.b._za..vzniku ....

titulní sloučeniny (4,5 g).

Příklad 181

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; R^d je H; R^c je H;

R^d je H; R^e je methoxy; R^ je H; R je -CH₂-CH=N-O-CH₂-fenyl

Ke vzorku titulní sloučeniny (200 mg) z příkladu 180 v methanolu (1 ral) byl přidán roztok hydrochloridu 0-benzylhydroxylaminu (76 mg) v methanolu (1 ml) a 0,082 ml N-methylmorfolinu. Směs byla při pokojové teplotě 16 hodin míchána, potom zředěna ethylacetátem, promyta vodou a solankou a vysušena nad MgS0₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za promývání směsí . 1% methanol/dichlormethan obsahující 1 % NH^OH. Tak byla získána titulní sloučenina (125 mg, 56 %) jako směs syna anti- isomerů. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení:

.... .. 90 ₆,5-314· (M+H) t. ---------................. .......... ------Příklad 182

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; R^d je H; R^c je H;

R^d je H; R^e je methoxy; je H; R je -CH₂-CH₂-NH“CH₂-fenyl

Ke vzorku titulní sloučeniny (150 mg) z příkladu 180 v methanolu (2 ml) byl při 0 °C přidán benzylamin (0,024 ml), octová kyselina (0,034 ml) a kyanoborhydrid sodný (82 mg, ve třech, dávkách) . Směs byla při teplotě místnosti 2 hodiny míchána, pak smísena s 5%-ním vodným roztokem •I “?'· • « « · ·· « · *··

152 • · 1 99 99 9 • « · · · • · · ·

9 9 9 99

9 9

9 9 999 9 9 « « • 9 · ·♦ hydrogenuhličitanu sodného a extrahována do ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou a vysušena nad MgSO^. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za promývání směsí 2% methanol/dichlormethan obsahující 1 % NH^OH. Bylo získáno 35

..mg titulní— sloučeniny---------Hmotnostní spektrum— -vysokého rozlišení: 892,5526 (M+H)⁺.

Přiklad 183

Sloučenina (X) ; X = 0, R = fenylpropyl

Vzorek sloučeniny připravené podle příkladu 17 (70 mg) byl katalyticky hydrogenován postupy popsanými v příkladu 2. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu za promývání 98:1:1 směsí dichlormethan/methanol/hydroxid amonný a za vzniku titulní sloučeniny (44 mg, 44 %) . MS m/z 852 (M+H)⁺.

Příklad 184

Sloučenina (X); X = 0, R je -CH2~CH=CH- (4-methylfenyl)

Ke směsi NaH (60%, 19 mg) v THF- (2 ml) o teplotě 0 “C ..

—⁷ byl—běhein- 3- -- minut-přidán- tris ^'-merhy-lfenyT) f osfoniumchlorid ~ ” (172 mg). Směs byla při okolní teplotě míchána 40 minut a potom znovu ochlazena na 0 ’C. K této směsi byl přidán THF roztok (2 ml) obsahující vzorek sloučeniny z příkladu 8 (300 mg). Reakční směs byla pod dusíkem umístěna do zatavené trubice a 30 hodin míchána při teplotě okolí. Reakční směs byla vzata do EtOAc a postupně promyta vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organické vrstvy byly sušeny nad MgSO^ a zkoncentrovány ve vakuu. Surový produkt (428 mg) byl čištěn chromatografií na silikagelu za promývání 8% směsí methanolu v dichlormethanu a získáno bylo 120 mg

• · • 4 4444 « *

153

4««

4« ·· ·· • 4 4 » 9 • 4 » 4 4

4 «44 444 <4 4444

4« 44 (42 %) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení; vypočteno m/z pro (M+H)⁺ C^HygNO-^: 864,5473. ' . Nalezeno: 864,5444.

Příklad 185

Sloučenina (X) ; X - 0, R je -CH22.CH(OH) -fenyl ...... ...... K roztoku sloučeniny z příkladu 8 (500 mg) v THF (15 ml) při -10 °C byl během 20 minut přidáván pod dusíkovou atmosférou fenylmagnesiumbromid (606 ml, 1 molární roztok ‘ v THF). Reakce byla při teplotě okolí míchána 2 hodiny a pak ochlazena na 0 °C. Byla přidána voda (1 ml), směs byla míchána 3 minuty a extrahována EtOAc. Organické vrstvy byly promyty solankou, sušeny nad MgSO₄ a zkoncentrovány ve vakuu. Chromatografie na silikagelu za promývání směsí dichlormethan/MeOH/hydroxid amonný 98:1:1 poskytla titulní sloučeninu (300 mg). Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení; vypočteno m/z pro (M+H)⁺ C^HýgNO^: 854,5266. Nalezeno:

854,5264.

Příklad 186

Sloučenina (X); X = 0, R je -O^-CHBr-CÍ^Br

K roztoku sloučeniny z příkladu ID (200 mg) v-dichlormethanu (5 ml) při 0 °C byla přidána octová kyselina (0,073 ml) a pyridiniumbromid perbromíd (134 mg). Po 1 hodině při 0 °C byla reakce ohřátá na teplotu okolí a míchána 16 hodin. Reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl rozpuštěn v EtOAc, promyt vodou (2x) a solankou, potom vysušen nad MgSO₄ a zkoncentrován ve vakuu. Chromatografie na silikagelu za promývání směsí 8% MeOH v dichlormethanu poskytlo 155 mg (65 %) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišeni; vypočteno m/z pro (M+H)⁺

154 •» fefefefe fe fefe • fefefefe • * ·. · * · fefe fefefe fefe *· fefe fefe fe fe fe • fefe· fe · · · · fefe fe * «fe·· *· ·* ^C40^H72^N013^79Br2^: 932,3370. Nalezeno: 932,3376.

Příklad 187

Sloučenina (X); X = 0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-fenyl

K roztoku sloučeniny z příkladu _ 8. ...(150. .mg), a 3-fenylpropylaminu (0,033 ml) v ethanolu (2 ml) byla přidána octová kyselina (0,044 ml). Po 30-ti minutovém míchání při teplotě okolí bylo pod dusíkovou atmosférou přidáno Pd/C (10 %, 125 mg). Reakce byla 16 hodin míchána pod 1 atm vodíku, potom byla směs šfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v EtOAc, promyt 5%-ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Po vysušení nad MgSO^ a zkoncentrování ve vakuu byl surový produkt čištěn chromatografií na silikagelu za promývání směsí diehlormethan/MeOH/hydroxid amonný (97:1:1) za vzniku titulní

sloučeniny (90 mg,	55	%) .	Hmotnostní spektrum	vysokého
rozlišení; vypočteno	m/z	pro	(M+H)+ C48H83N2O13:	895,5895.
Nalezeno: 895,5905.
Příklad 188
Sloučenina (X); X =	= o,	R je	-CH2CH2NHCH(CH2fenyl)CO2Me

K roztoku sloučeniny z příkladu 8 (150 mg), hydrochioridu methylesteru L-fenylalaňinu (250 mg), octové kyseliny (0,066 ml) v methanolu (2 ml) byl během 5 minut přidáván pod dusíkovou atmosférou kyanoborohydrid sodný (120 mg ve 3 dávkách). Reakce byla při teplotě okolí míchána 4,5 hodiny a pak zastavena 5%-ním hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci solankou byla organická vrstva vysušena nad MgSO^. Extrakty v EtOAc byly sfiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu.

Čistění bylo provedeno chromatografií na silikagelu za vodným roztokem EtOAc a promytí ·· 99*9 «9 ** ♦ * ί Φ 9 9 · 9 9 » · · · • •9 9« 9 * * «·«« fr 9»Š9 4« 99« 9Αβ « ♦ 9 9 · 9 ··

Μ ·«« «9 9··· · ♦ promýváni směsí dichlormethan/MeOH/hydroxid amonný 98:1:1 za vzniku Titulní sloučeniny (127 mg, 70%). Hmotnostní spektrum vysokého -rozlišení; vypočteno m/z pro (M+H)⁺ C₄₉Hg₃N₂O_l5: 939,5793. Nalezeno: 939,5798.

Příklad 189

Sloučenina (X); X = 0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₃

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 187 s tou výjimkou, že 3-fenylpropylamin byl nahrazen propylaminem. Bylo získáno 90 mg (57 %) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: 819,5583 (M+H)⁺.

Příklad 190

Sloučenina (X) ; X = 0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CO₂CH₂CH₃

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 187 s tou výjimkou, že 3-fenylpropylamin byl nahrazen exhylesterem glycinu. Bylo získáno 72 mg (46 %) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: 863,5472 (M+H)⁺.

Příklad 191

Sloučenina (X) ; X = 0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-fenyl

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 187 s tou výjimkou, že 3-fenylpropylamin byl nahrazen fenethylaminem. Bylo získáno 55 mg (34 %) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: 881,5762 (M+H)⁺.

X • fl

156 flfl-·*·· ·· flfl flfl • flfl · β fl * fl flflflfl* flfl · flflflfl fl ··· · fl · flflfl flflfl fl· · · « * * · fl· flflfl *« flflflfl «* ·>

Příklad 192

Sloučenina (X); X = 0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(4-hydroxyfenyl)

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 187 s tou výjimkou, že 3-fenylpropylamin byl nahrazen 4-hydroxyfenethylaminem. Bylo získáno 80 mg (48__%). titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: 897,5674 (M+H)⁺.

Příklad 193

Sloučenina (X); X = 0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂- (3-hydroxyfenyl)

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 187 s tou výjimkou, že 3-fenylpropylamin byl nahrazen 3-hydroxyfenethylaminem. Bylo získáno 69 mg (40 %) titulní Sloučeniny. MS 897 (M+H)⁺.

Příklad 194

Sloučenina (X); X = 0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(3-methoxyfenyl)

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 187 s tou výjimkou, že 3-fenylpropylamin byl nahrazen 3-methoxyfenethylaminem. Bylo získáno 76 mg.. (_43-%) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: 911,5829 (M+H)⁺.

Příklad 195

Sloučenina (X) ; X = O, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-methoxyfenyl)

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 187 s tou výjimkou, že 3-fenylpropylamin byl nahrazen 2-methoxyfenethylaminem. Bylo získáno 36 mg (20 %) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení:

157

4 0 49 φ * * β *40« 4 * « 4 9 ·

4« «** 49 4«44

990 990

0

4« 9«

911,5833 (Μ+Η)⁺.

Příklad 196

Sloučenina (X); X = Ο, R je -CqcqNHCHjCq- (4-methoxyfenyl) __________Titulní sloučenina... .byla.._př.i.p.ravena .postupy. . popsanými.-v_______:._______ přikladu 187 s tou výjimkou, že 3-fenylpropylamin byl nahrazen 4-methoxyfenethylaminem. Bylo získáno 78 mg (44 %) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení (M+H)⁺.

Příklad 197

Sloučenina (X) ; X = O, R je -CqcqNHCq-fenyl

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 188 s tou výjimkou, že hydrochlorid methylesteru L-fenylalaninu byl nahrazen benzylaminem. Bylo získáno 64 mg (38 %) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: 911,5833 (M+H)⁺,

Příklad 198

Sloučenina (X); X je =N-0-(1-isopropoxycyklohexyl,

..........---.... R je fluormethyl- - ..........—.

Krok 198a

Sloučenina vzorce (XII): X je =N-0-(1-isopropoxycyklohexyl) ,

R je fluormethyl, RP je trimethylsilyl

K 0 °C chladnému roztoku 15 g sloučeniny vzorce XII, kde X je =N-0-(1-isopropoxycyklohexyl) a RP je trímethylsilyl ve 150 ml DMSO a 150 ml THF bylo přidáno 113,1 g bromfluormethanu. Během 6 hodin byl po kapkách přidáván terč. butoxid draselný (1 M ve 25,4 ml THF). Reakce byla

0fl o fl ^a * »flfl 9*9 9 « 9 « fl · · ·· fl·» flfl 999· ·* ··

158 zakončena přidáním allylaminu za mícháni po 10 minut, následovaným zředěním vodou. Byl přidán ethylacetát, organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a solankou, vysušena nad MgSO^, sfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Bylo získáno 16,5 g titulní sloučeniny.

Krok 198b

Sloučenina vzorce (XII): X je =N-0-(1-isopropoxycyklohexyl), R je fluormethyl, RP je H

K roztoku 14,5 g sloučeniny, vzniklé v kroku 198a, ve 150 ml bezvodého THF při teplotě místnosti, bylo přidáno 41 ml 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu. Po dvou hodinách bylo za sníženého tlaku odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl vysušen do konstantní hmotnosti. Vyčistění sloupcovou chromatografií za promývání směsí 2% methanolu v dichlormethanu obsahující 1 % hydroxidu amonného poskytlo 10,24 g titulní sloučeniny.

Příklad 199

Sloučenina (X); X = O, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂- (3-chlorfenyi)

T i tulní s loučen i na bylapř ipravena^postupy.. popsanými v příkladu 188 s tou výjimkou, že hydrochlorid methylesteru L-fenylalaninu byl nahrazen 3-chlorfénéthylaminem. Bylo získáno 94 mg (53 %) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení 915,5320 (M+H)⁺.

Příklad 200

Sloučenina (X); X = 0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-chlorfenyl)

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 188 s tou výjimkou, že hydrochlorid methylesteru

159 «9 «999 fr ♦ · • · ·«« • · * «· fr frfr fr··

L-fenylalaninu byl nahrazen 2-chlorfenethylaminem. Bylo získáno 88 mg (50 %) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení 915,5340 (M+H)⁺.

Příklad 201

Sloučenina (X) ; X - O, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-.(4-chlorfenyl). _

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 188 s tou výjimkou, že hydrochlorid methylesteru L-fenylalaninu byl nahrazen 4-chlorfenethylaminem. Bylo získáno 84 mg (47 %) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení 915,5338 (M+H)⁺.

Příklad 202

Sloučenina (X); X - 0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-O-fenyl

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 188 s tou výjimkou, že hydrochlorid methylesteru L-fenylalaninu byl nahrazen 2-fenoxyethylaminem. Bylo získáno 71 mg (41 %) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení 897,5654 (M+H)⁺.

Příklad 203 ________ - ............

Sloučenina (X); X = 0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(4-chinolinyl)

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 188 s tou výjimkou, že hydrochlorid methylesteru L-fenylalaninu byl nahrazen 4-(propylamino)chinolinem. Bylo získáno 60 mg (33 %) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení 946,5967 (M+H)⁺.

160 • fl flflflfl flfl flfl fl* flfl • · fl flflflfl flflflfl • flflflfl .flfl · fl··· • · - · flflfl fl · fl ό O O flflfl fl····· ·· flfl flflfl fl* flfl·· ·· ··

Příklad 204

Sloučenina (X); X = 0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂- (3-chinolinyl)

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 188 s tou výjimkou, že hydrochlorid methylesteru

L-_fenylalaninu _ byl nahrazen ... 3_-.(propylamino) chinolinem......a_____ vznikla titulní sloučenina. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení 946,6022 (M+H)⁺.

Příklad 205 '

Sloučenina (X); X = 0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-fenyl

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 188 s tou výjimkou, že hydrochlorid methylesteru L-fenylalaninu byl nahrazen 4-fenylbutylaminem a vznikla titulní sloučenina. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení ,909,6046 (M+H)⁺.

Příklad 206

Sloučenina (X); X = 0, R je -CH₂CH==N-NH-C(O)-NH₂

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v .příkladu__18.₇ s. . tou_vyj.ímkouže-h.ydrochl-or-i-d--~nie-t-hoxyTani-i-nu - - byl nahrazen semikarbazid hydrochloridem a titulní sloučenina vznikla jako 10:1 směs isomerů. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení 833,5153 (M+H)⁺.

Příklad 207

Sloučenina (X); X = 0, Rje -CH₂CH=N-NH-(2-pyridinyl)

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 18 s tou výjimkou, že hydrochlorid methoxylaminu byl nahrazen 2-hydrazinopyridinem a titulní sloučenina vznikla

4« 4444 Μ 49 ·· 44 «4 4 4·** · · 9 ·

4 ' 4 4 4 · · * * · · 4

4-444 4 4 4 *·· ··· <-| »44»·· · 4

IU1 4·. 44* 449449 4« 44 jako 1:1 směs anti- a syn-isomerů. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení 867,5351 (M+H)⁺.

Příklad 208

Sloučenina (X); X = 0, R je -CH2CH=N-NH-(4-methylpiperazinyl)

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 18 s tou výjimkou, že hydrochlorid methoxylaminu byl nahrazen 1-amino-4-methylpiperazinem a titulní sloučenina vznikla jako trans-isomer. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení 873,5765 (M+H)⁺.

Příklad 209

Sloučenina (X) ; X = 0, R je -CH₂CH=N-O-fenyl

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 18 s tou výjimkou, že hydrochlorid methoxylaminu byl nahrazen hydrochloridem O-fenylhydroxylaminu a titulní sloučenina vznikla jako 1:1 směs anti- a syn-isomerů. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení 867,5198 (M+H)⁺.

Příklad 210

- Sloučenina—(-X-)-;—X =-0-,- Rje^ -GH^GH^OHieH^NHeH^eH^fenyl —— — K roztoku sloučeniny z přikladu 4 (200 mg) v DMF (1 ml) byl přidán benzylamin (0,160 ml) a reakce byla 20 hodin zahřívána na 65 C. Směs byla zředěna EtOAc (30 ml) a promyta postupně vodou, 5%-ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Vrstvy EtoAc byly potom vysušeny nad MgSO₄ a zkoncentrovány ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu za promývání směsí dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (96:3:1) a vznikla titulní sloučenina (109 mg) jako směs diastereoisomerů. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení

162

1444 «· 44 ·* 44 • 4 4'h- 4 I 9 4 4444

9*4*· * · · 4*44

4« 4 ·ι * 4 4 4 444 444

4444 4 4 ’

44, 444 4· 4444 44 44

911,5853 (Μ+Η)⁺.

Příklad 211

Sloučenina (X) ; X = Ο, R je -CH₂CH(OH)CH₂NHCH₂-(4-pyridinyl)

Titulní sloučenina .byla.připravena..postupy--popsanými-v- příkladu 210 s tou výjimkou, že benzylamin byl nahrazen

4-(aminoethyl)pyridinem a vzniklo 50 mg (34 %) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení 898,5635 (M+H) ⁺ .

Příklad 212

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; R^ je H;

R^c je H; je H; R^e je methoxy; R·^ je H;

RŠ je H; R je -CH₂-CH=N-O-H (anti-isomer)

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 181 tak, že hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu byl nahrazen hydrochloridem hydroxylaminu. Surový produkt byl získán jako směs syn- a anti-isomerů. Po chromatografií na silikagelu za promývání směsí dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (96:3:1) byla získána titulní sloučenina jako jednotný . anti-isomer .-Hmotnostní- spek-t-rum-—-vysokého rozlisení'816 ,~483‘5 (M+H)⁺.

Příklad 213

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; R^ je H;

R^c je H; R^ je H; R^e je methoxy; je H;

RS je H; R je -CH₂-CH=N-O-H (syn-isomer)

Po chromatografií směsi syn- a anti-isomerů z příkladu

212 na silikagelu za promývání směsí dichlormethan/methanol/ hydroxid amonný (96:3:1) byla získána titulní sloučenina jako

163 *· ·»·· H ·· ·· ·» « 9 3 - · s ' » » as a

B ···· B · '' * · · · · ««··«· · · ··· 444

4 4 4 4 4 4 4 ii ··· «ι ···· «a b<

jednotný syn-isomer. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení 816,4835 (M+H)⁺.

Příklad 214

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; je H;

R^c je H; je H; R^e je methoxy;. je H;........

R® je H; R je -CH₂-CH=N-O-fenyl

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 181 tak, že hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu byl nahrazen hydrochloridem 0-fenylhydroxylaminu. Byla získána titulní sloučenina jako směs syn- a anti-isomerů. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení 892,5151 (M+H)⁺.

Příklad 215

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; je H;

R^c je H; R^ je H; R^e je methoxy; je H;

Rg je H; R je -CH₂-CH=N-O-CH₂-(4-nitrofenyl)

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 181 tak, že hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu byl nahrazen hydrochloridem 0-(4-nitrobenzyl)hydroxylaminu. Byla získána... Titulní, sloučenina .bylazískána· - j ako- směs- ·—syn= a anti-isomerů. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení 951,5197 (M+H)⁺.

Příklad 216

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; R^ je H;

R^c je H; R^ je H; R^e je methoxy; R^ je H;

Rg je H; R je -CH₂-CH=N-O-CH₂-(4-chinolinyl)

K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 180 ve 2 ml MeOH bylo přidáno 100 mg 0-(4-chinolinyl)hydroxylaminu a ·0*4 ·’ 0 0 0 09

164 £<£ 0 3 --.03 «

0* 0 0 0*9

0 · 0 0 9 «

0 0 0 9 0 9 · · • 0 0 0 · 0 katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové. Reakce byla 16 hodin zahřívána na 60 ’C. Reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu za promývání směsí dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (98:1:1), Bylo získáno 85 mg (62 %) titulní sloučeniny jako směsi syn- a ant i-isomerů.. .Hmotnostní, .spektrum- vysokéhorozlišení 957,5443 (M+H)⁺.

Příklad 217

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; R^ je H;

R^c je H; je H; R^e je methoxy; R^ je H;

R^ je H; R je -CH2~CH=N-O-C(fenyl)g

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 216 s tím rozdílem, že hydrochlorid 0-(4-chinolinyl)hydroxylaminu byl nahrazen O-tritylhydroxylaminem. Byla získána titulní sloučenina jako směs syna anti-isomerů. MS 1058 (M+H)⁺.

Příklad 218

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; R^ je H;

R^c je H; R^ je H; R^e je methoxy; R^ je H;

..R*Lje~H; . R— je^-G^-GHg-NH^ --------- ”-----150 mg vzorku titulní sloučeniny z příkladu 180 bylo rozpuštěno ve 2 ml dichlormethanu a bylo přidáno 24 mikrolitrů benzylaminu a 50 mg MgSO₄. Reakce byla 16 hodin míchána při teplotě okolí, sfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn v EtOH a pod dusíkovou atmosférou bylo přidáno 120 mg 10% Pd/C. Potom byla reakce vystavena působení 1 atm vodíku a míchána 16 hodin. Reakční směs byla sfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za

165 ·♦ ···· ·· toto *· *· • toto toto·· to··· • · · toto s· · to t to to to «« · · · to to · »* · *· to • to ··*· · · »o «toto ♦· *··· ·« «· promývání směsí dichlormethan/MeOH/hydroxid amonný (97:2:1). Bylo získáno 40 mg titulní sloučeniny. MS 802 (M+H)⁺.

Příklad 219

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; je H;

R^c je H; R^ je H; R^e jemethoxy.;.. RÍ -je-H;- ........

Rg je H; R je -CH₂-CH₂-NH-CH₂ fenyl

K roztoku 150 mg titulní sloučeniny z příkladu 180, 34 mikrolitrů benzylaminu a 34 mikrolitrů octové kyseliny ve 2 ml MeOH bylo pod dusíkovou atmosférou během 5 minut ve třech dávkách přidáno 82 mg kyanoborohydridu sodného. Reakce byla

4,5 hodin míchána při teplotě okolí a byla zakončena 5%-ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Následovala extrakce s EtOAc, promytí organické vrstvy solankou a její vysušení nad MgSO₄. Extrakty EtOAc byly sfiltrovány a a zkoncentrovány ve vakuu. Vyčistění bylo provedeno sloupcovou chromatografíí na silikagelu za promývání směsí dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (97:2:1). Bylo získáno 35 mg (21%) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení 892,5526 (M+H)⁺.

Pří k l ad 220 _ .._r-------- .... ..---------------- - - —------Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno; R^ je H;

R^c je.fi; R^ je H; R^e je methoxy; R^ je H;

Rg je H; R je -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-fenyl

220 mg vzorku titulní sloučeniny z příkladu 180 bylo rozpuštěno ve 2 ml dichlormethanu a bylo přidáno 36 mikrolitrů fenethylaminu a 50 mg MgS0₄. Reakce byla 16 hodin míchána při teplotě okolí, potom sfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn v EtOH a pod dusíkovou atmosférou bylo přidáno 150 mg 10% Pd/C. Potom byla reakce vystavena působení 1 atm vodíku a míchána 20 hodin. Reakčni směs byla sfiltrována, zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za promývání směsí dichlormethan/MeOH/hydroxid amonný (97:2:1).

Bylo získáno 104 mg (46 %) titulní sloučeniny. Hmotnostní

166 • fr frfrfrfr frfr frfr frfr frfr • frfr frfrfrfr frfrfrfr • ••frfr frfr · frfrfr fr fr o frfrfr · fr ·'······ • ••frfrfr frfr frfr frfrfr fr* frfr·· frfr ·· spektrum vysokého rozlišení 906

Příklad 221

Sloučenina vzorce (VII) : V R^c je H; R^d je H; R^e ·

Rg je H; R je -CH₂~CH

Titulní sloučenina byla v příkladu 220 s tím rozdílem, fenylpropylaminem. Hmotnostní 920,5863 (M+H)⁺.

Příklad 222

Sloučenina (X) ; X jé

5_713._(M+H)⁺, ... __________________ není přítomno; R^ je H; e methoxy; R je H;

NH-CH₂ - CH₂-CH₂ - fenyl připravena postupy popsanými že fenethylamin byl nahrazen spektrum vysokého rozlišení (3-jodfenyl)methyl

Krok 222a

Sloučenina vzorce (XII): X je =N-0-(1-isopropoxycyklohexyl), ____R je (3 - j odf enyl lme.thyl . - RP. je-ΐ-rime-t-hyl-s-ii-y-l·^ ' ——K 0 ^eC chladnému, dusíkem promývanému roztoku 33,5 g (0,032 mmol) sloučeniny vzorce XII, kde X je =N-0-(1-isopropoxycyklohexyl) a RP je trimethylsilyl ve 120 ml DMSO a 120 ml THF bylo během 10 minut přidáno 24 g (0,081 mmol) 3-jodbenzylbromidu. Během 6 hodin byl při 0 °C přidáván terč. butoxid draselný (1 M v THF, 65 ml, 0,065 mmol). Reakce byla míchána další hodinu a potom vzata do ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a solankou, a pak vysušena nad MgSO^, sfiltrována a zkoncentrována ve • 0 0«·· 0» «0 * '· 0 0·· »•00 0 · 0 β 0 0 0 0 0 0

0 9 »00

9» 999 '00 00·9

167

0· 00 9 0· · • 0 0 9 • 00 000 0 0

0« 00 vakuu. Bylo získáno 40 g titulní sloučeniny. MS 1249 (M+H)⁺.

Krok' 220b......

Sloučenina vzorce (XII): X je =N-0-(1-isopropoxycyklohexyl), R je (3-jodfenyl)methyl, RP je H

Sloučenina z kroku 222a byla suspendována v acetonitrilu (130 ml) a vodě (65 ml) a byla přidávána octová kyselina (65 ml), aby vznikl čirý roztok. Reakční směs byla 20 hodin míchána při teplotě místnosti a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno, čímž vzniklo 32 g titulní sloučeniny. MS 965 (M+H)⁺.

Krok 222c

Sloučenina vzorce (X): X je =0, R je (3-jodřeny1)methyl

Sloučenina z kroku 222b (32 g, 0,032 mmol) v 500 ml směsi EtOH/voda 1:1 byla podrobena působení NaHSOg (67,39 g, 0,65 mmol) a mravenčí kyseliny (6,11 ml) a při 80 “C pod dusíkem 1 hodinu zahřívána. Ethanol byl ve vakuu odstraněn a vzniklý roztok byl pomocí uhličitanu sodného (27,5 g, 0,0259 mmol) upraven na pH 10 a extrahován EtOAc. Organická vrstva byla. promyta_ ^vodou - a — solankou—(-2xjv“vysušena nad MgSO^, sflitrována a zkoncentrována ve vakuu. Surový materiál (9,1 g) byl čištěn sloupcovou chromatografií za promývání roztokem 1% MeOH v dichlormethanu obsahujícím 1 % hydroxidu amonného a tak byla získána čistá titulní sloučenina. MS 950 (M+H)⁺.

Titulní sloučenina byla připravena podle postupů v

Příklad 223

Sloučenina vzorce (X): X je =0, R je (4-f luorof enyl) methyl

44*4 44 4# 49 Η a β '* · « · · « * « · • * ··· 4 4 4 4 4 *4 «944 44 444 444

4444 4 4

499 94 4944 <4 4·

168 příkladu 222 s tím rozdílem, že tam uvedený 3-jodbenzyl byl nahrazen 4-fluorobenzylem. MS 842 (M+H)⁺.

Příklad 224

Sloučenina vzorce (X): X je =0, R je -CH₂~CH=CH-(3-chinolinyl)

Ke vzorku sloučeniny z příkladu 1 (3,09 g, 4 mmol) v acetonitrilu (70 ml) byl přidán 3-bromchinol.in (108 ml, 8,0 mmol), palladium acetát (180 mg, 0,8 mmol), tri-(o-tolyl)fosfin (355 mg, 1,2 mmol) a triethylamin (1,40 ml, 10 mmol). Směs byla odplyněna probubláváním dusíkem po 30 minut, zatavena pod dusíkem do trubice a zahřívána 1 hodinu' na 60 °C a 14 hodin na 100 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a zředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem NaHCO^ a vysušena nad MgS0₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a byl získán surový produkt, který byl vyčištěn chromatografií na silikagelu za promývání směsí 40-60% aceton/hexan, takže bylo získáno 2,73 g titulní sloučeniny. MS 901 (M+H)⁺.

Příklad 225

Sloučenina vzorce (II): X je =0, R^d je H; R^c je H;

R^d J^e MethoxyRÍ -je-acety-l·;- R je— GH^-CIí^CH^

K roztoku sloučeniny z příkladu 1 (80 g, 103 mmol) a DMAP (4,0 g, 400 mmol) v dichlormethanu (200 ml) byl přidán acetanhydrid (40 ml, 400 mmol). Roztok byl míchán 5 hodin při okolní teplotě. Směs byla zředěna dichlormethanem (800 ml). Organická vrstva byla promyta 5%-ním roztokem Na₂C0₃, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, solankou a vysušena nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl vysušen. Zbytek byl překrystalován z acetonitrilu a tak bylo získáno 6,0 g titulní sloučeniny.

♦ 9 • 9 99

169 ► · · ·

II» 999

Příklad 226

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno, je H; R^c je H; R^d je acetyl; R^e je methoxy; R^ je acetyl; R® je H,

R je -CH₂-CH=CH₂

Krok 226a.

Sloučenina (28) ze schématu V: 2’- RP je acetyl;

4’’- RP je acetyl; R je allyl

K roztoku sloučeniny z příkladu 225 (19,5 g, 22,75 mmol) v THF (125 ml) ochlaženénu v lázni suchý led-acetonitril na -48 °C byl přidán během 30 minut bis(trimethylsilyl)amid sodný (30 ml, IM THF, 30,0 mmol). Po 45 minutách byl přidán roztok 15,0 g (91,0 mmol karbonyldiimidazol v 75 ml THF a 50 ml DMF. Směs byla při teplotě -48 °C míchána 2,5 hodiny a při teplotě místnosti 18 hodin. Reakce byla zakončena přídavkem 0,5 M roztoku NaH₂P0₄ (200 ml). Produkt byl isolován extrakcí reakční směsi ethylacetátem. Extrakt byl vysušen nad MgSO^ a zkoncentrován za vzniku surového produktu, který byl čištěn sloupcovou chromatografíí za vymývání 40-60% směsí aceton/hexan s výtěžkem 19,66 g (92%) titulní sloučeniny.

Krok 226b.

Sloučenina (29) ze schématu V, která je také sloučeninou vzorce (VII): V není přítomno, R^ je H; R^c je H;

R^d je acetyl; R^e je methoxy; R^ je acetyl; R® je H,

R je -CH₂-CH=CH₂

K roztoku sloučeniny z kroku 226a (40,0 g, 42,9 mmol) v acetonitrilu (1000 ml) a THF (100 ml) byl přidán koncentrovaný hydroxid amonný (28-30%, 120 ml). Směs byla při teplotě místnosti míchána 7 dní. Rozpouštědla byl odstraněna ve vakuu a zbytek byl vzat do ethylacetátu. Organické vrstvy

• ·

170 • · ·* • · · « • · · • «·4 · «· β® byly promyty solankou, vysušeny nad MgS0₄ a ve vakuu zkoncentrovány. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu za promývání směsí dichlormethan/MeOH/hydroxid amonný (10:1:0,05). Bylo získáno 23,07 g titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení pro (M+H)⁺ m/z

......vypočteno: ..C^Hy^NgO-^. .= ...883.,-5164nalezeno: 883,5-162 -.........

Příklad 227

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno, je H; R^c je H;

R^d je acetyl; R^e je methoxy; R^ je acetyl; R^ je H,

R je -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl)

Ke vzorku sloučeniny z příkladu 226 (20,5 g, 23,2 mmol) v acetonitrilu (200 ml) byl přidán 3-bromchinolin (6,47 ml,

31,1 mmol), palladium acetát (1,07 g, 4,76 mmol), tri-(o-tolyl)fosfin (2,43 g, 7,97 mmol) a triethylamin (9,13 ml, 65,5 mmol). Směs byla odplyněna probubláváním dusíkem po 30 minut, zatavena pod dusíkem do trubice a zahřívána 1 hodinu na 60 °C a 14 hodin na 100 °C. Směs byla ochlazena a zředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem NaHCO^ a solankou a potom vysušena nad MgSO^. Rozpouštědlo bylo odstraněno a surový produkt byl vyčištěn- - ch-roma-togra-f-i-í— na~ sřiřkagelu ' za' ’ ρϊ omývaní“'šine s i 40-60% aceton/hexan, takže bylo získáno 21,0 g titulní sloučeniny. MS (M+H)⁺ při m/z 883.

Příklad 228

Sloučenina vzorce (VII) : V není přítomno, je H; R^c je H; R^d je acetyl; R^e je methoxy; R^ je H; je H,

R je -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl)

Vzorek sloučeniny z příkladu 227 (109 mg, 0,108 mmol) v

MeOH (3 ml) byl 4 hodiny zahříván k varu. Rozpouštědlo bylo

171 «0 ·040 odpařeno a surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu za promývání směsí dichlormethan/MeOH/hydroxid amonný (10:1:0,05); Bylo získáno 70 mg titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení pro (M+H)⁺ m/z vypočteno: £52^78^30^4 = 968,5484; nalezeno: 968,5485.

Příklad 229

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno, R^b je H; R^c je H; R^ je H; R^e je methoxy; R⁷ je H; R§ je H,

R je -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl)

Vzorek sloučeniny z příkladu 228 shora (2,53 g, 2,51 mmol) v MeOH (50 ml) byl smísen se 7,5 ml 2 N NaOH a směs byla 4 hodiny zahřívána k varu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový produkt 2 N NaOH, Než byla směs zředěna ethylacetátem byla při teplotě místnosti míchána 24 hodin. Oragnické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny na MgSO₄ a zkoncentrovány ve vakuu. Chromatografie na silikagelu za promývání směsí dichlormethan/MeOH/hydroxid amonný (10:1:0,05) poskytla 1,42 g (61%) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení 926,5396.

Příklad 230 . . . ____________ --------------- ..·.·------- —

Sloučenina vzorce (VII) : V není přítomno, R^ je H; R^c je H;

R^ je H; R^e je methoxy; R^ je acetyl; R^ je H,

R je -CH₂-CH=CH- (3-chinolinyl)

Vzorek sloučeniny z příkladu 227 (1,42 g, 1,53 mmol) v dichlormetanu (30 ml) byl podroben působení triethylaminu (0,25 ml, 1,79 mmol) a acetanhydridu (0,29 ml, 2,12 mmol) při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Směs byla promyta nasyceným roztokem NaHCO^, vysušena nad MgS0₄ a zkoncentrována ve vakuu. Surový produkt byl dále čištěn « » v

172 • · · » φ φ · * φ φ φ φ · · φ · · • Φ φ φ· • « · · « · · » · « · * · « a « « a a a a·· aoe á · · · gg 998« *9 rekrystalisací z horkého acetonitrilu a bylo získáno 1,40 g titulní sloučeniny.

Příklad 231

Sloučenina vzorce (VII) : V není přítomno, R^ je H; R^c je H;

R⁸ je methoxy; R^e je methoxy;. .R^. .jeH; R^ je .H, -......R je -CH2CH=CH-(3-chinolinyl)

Ke vzorku sloučeniny z příkladu 230 (0,1 g, 0,103 mmol) v THF (2 ml) při 8 °C byl přidán NaN(TMS)₂ (1 M v THF, 0,19 ml). Po 30 minutách byl přidán jodmethan (0,027 g, 0,189 mmol). Po dvanáctihodinovém míchání při teplotě místnosti byla směs zředěna EtOAc. Organické vrstvy byly promyty vodou, solankou, vysušeny nad Na₂S04 a zkoncentrovány na surový produkt. Tento materiál byl rozpuštěn v methanolu (3 ml) a zahříván k varu po 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu za promývání směsí dichlormethan/MeOH/M^OH, 95:5:1 a tak byla získána titulní sloučenina.

Příklad 232

Sloučenina vzorce (VII) : V není přítomno, R^ je H; R^c je H;

R^d j e ethensulfonyloxy... R^ie—methoxy; - RÍ je acetyl·; - RSje- H-, -- -R je -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl)

Vzorek Sloučeniny z příkladu 231 (0,49 g, 0,51 mmol) byl rozpuštěn v pyridinu (15 ml) a ochlazen na 0 ’C, Po kapkách byl přidáván 2-chlorethansulfonylchlorid (0,262 g, 1,61 mmol), Směs byla 15 minut míchána při 8 °C a při teplotě místnosti 48 hodin. Směs byla zředěna EtOAc a promyta 5% roztokem NaHCO^. Vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým a spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad MgS04, sfiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu.

173 ·· ··♦· 9 9 9

9 999

9 * • « ·

Θ9 9 0 9

·* ·· « » » · « » α . 9

9 949

9

4 49

Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií za promývání směsí dichlormethan/MeOH/NH₄OH, 95:5:1 a bylo získáno 0,28 g titulní sloučeniny jako žlutá pěna.

Příklad 233 _ Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno·, R^B~j'e^—H; R°jěUlX

Ř^je 2-dimethylaminoethansulfonyloxy; R^eje methoxy;

R^je acetyl; R^je H, R je -Cfibj-CHhCH- (3-chinolinyl)

Ke vzorku sloučeniny z příkladu 232 (70 mg, 0,066 mmol) v CH^CN (3 ml) byl přidán dimethylamin (2 M v THF, 0,4 ml, 0,079 mmol) a směs byla dvanáct hodin míchána při teplotě místnosti. Směs byla odpařena do sucha, odparek byl rozpuštěn v 5 ml MeOH a zahříván k varu 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový produkt byl vyčištěn chromatográfií na silikagelu za promývání směsí diehlormethan/MeOH/hydroxid amonný (20:1:0,05) a získáno bylo 32 mg titulní sloučeniny.MS m/z 1061 (M+H)⁺.

Příklad 234

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno, R^ je H; R^c je H; R^je methoxy; R^eje 2-(fenylthio)ethoxy; R^je acetyl;

Rgje H, R_je -CH^-CH^CH- (3-chinolinyl.). - —

Podle postupu v příkladu 233 s tím rozdílem, že diethylamin v něm byl nahrazen thiofenolem, bylo připraveno 25 mg titulní sloučeniny.

♦ 4

174

4 «

φ· «·<α

44 »

Příklad 235

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno, je H; R^c a R^d jsou brány společně a tvoří je =0; R^eje methoxy; R^je H;

Rgje H, R je -CH2“CH=CH-(3-chinolinyl) _‘£K· roztoku'N-chlorsukcinimidu (110,5 mg, '0,827 mmolj'v dichlormethanu (3 ml) byl přidán dimethylsulfid (64,3 mg, 1,03 mmol) při -18 “C. Po 10 minutách byl přidán roztok sloučeniny z příkladu 231 (400 mg, 0,414 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Směs byla 45 minut míchána při -10 °C až 0 °C a byl přidán triethylamin (144 ml, 1,03 mmol). Směs byla zředěna dichlormethanem (10 ml), promyta NaHCO^ a solankou, vysušena nad MgSO₄ a zkoncentrována ve vakuu. Bylo získáno 400 mg 2’-acetyl derivátu. 40 mg vzorek tohoto materiálu byl 3 hodiny zahříván ve vroucím MeOH (3 ml). Methanol byl odpařen a zbytek byl čištěn chromatografií na silikageku za promývání směsí dichlormethan/MeOH/hydroxid amonný (20:1:0,05) a bylo získáno 32 mg titulní sloučeniny. MS: (M+H)⁺ při m/z 924.

Příklad 236

Sloučenina vzorce (VII): V není přítomno, je H; R^c je H;

_{_}____R^dje methoxyR^eje 2- (nitrofenyl)aminokarbonyloxy ;_ R^je_H; ..

RSje H, R je -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl)

Vzorek sloučeniny z příkladu 231 (50 mg, 0,054 mmol), 2-nitrofenylisokyanát (13 mg, 0,081 mmol) a DAMP (7,0 mg, 0,057 mmol) v toluenu (2 ml) bylo tři hodiny zahříváno na 108 °C, Po přidání 5 ml MeOH, byla směs vařena 4 hodiny.

Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za promývání směsí dichlormethan/MeOH/hydroxid amonný (20:1:0,05) a bylo získáno 38 mg titulní sloučeniny. MS: (M+H)⁺ pří m/z 1090.

175 » fl · ·« » fl • •flfl fl · · fl »

Příklady 237-283

S použitím postupů popsaných v předešlých příkladech a schématech a metod běžných v oboru organické syntézy, byly připraveny následující sloučeniny, které mají vzorec (X), a u nichž Ř je jak je níže uvedeno.

··

Eřip ..	Struktura R
237
238	^ϊΓ 0
239	H x ch3
240	H
241	cn3
.. - -	..........-.......
242'
243	Χ^γΝΗ2 0 — - - - . — — ' ---— · —

ϊ • · ♦ ··« fl · *· • flfl flfl fl* • · · · • · · • · ♦ * fl · · ·· . ···· fl* . *fl • · · flfl · • flfl *** • · ·· ··

244	0 1 ' N NH2 H
245	0 H 3
246	..... -‘*xťS^°xCH3' .....
247
248	ch3
249	ch3
250
,251	XXsxCH3
„ ...252.- -	----------------------------'
253	^o.OH3
254
255

flfl ♦ · » fl * « ► · · ♦ flfl ·· · • ···

I · * » ♦ <

• fl ···

256	CHg
257	X\/CH0
258	0
259
260	XX
261
262	XX
263	C02CH,
264	CHg
265
266	-X S^\'XXxCH3

• t ···*

S ·· 9 * t 0 ··· • 0 0 » 9 ··· «·· 0

276	0
277	/x0,ch3
278	0
279	0
280	0
281
282	-AA 0 0
283 2	H ' '

Příklady 284-315

S použitím postupů popsaných v předešlých příkladech a schématech a metod běžných v praxi syntetické organické chemie lze připravit následující sloučeniny. Makrolidový cyklický systém je volen ze skupiny, kterou tvoří:

181

♦ «·

kde A, B, D, E, W, X, Y, Z, R, R^a, mají dříve definovaný význam.

Rb, RC, Rd, _Re, Rf, R9 a R^h

4ťi

Přjkl.vč.'	Prekursor pro R	- Struktura R
284	allylbromid	ZA
285	propargyl- bromid
286	benzylbromid	! i 1
287	2-fluor- 1 ethylbromid
288	4-nítro- benzylbro- mid	'Xa,
289	; 4-chlor- 1 í benzylbro: míd	A.
290	4-methoxy- benzylbro- mid	A
29L	a-bron-p—tolunitril· · '	-A-
292	cinnamyl- bromid	A
293	! methyl-4bromkrοχ onát	co2C4,

«« frfr

««•fr ·♦· ·* ♦ ·· o »· • '· · * · • I · e fr ® fr · · «· frfr·· frfr

294	krotylbřo- mid
295	l-brom-2- penten
296	3-brom-lpropenyl fenyl sulfon		0 0
.....—.....	- - · - - ........ * ”
297	3-brom-ltrimethyl- . silyl-1propín
298	3-brom-2oktin , í
299	l-brom-2- butin	ch3
300	2-pikolinyl chlorid
-----30r -	3-pikolinyl chlorid	A	TT N
302	4-pikolinyl chlorid	Ό

»♦

MS ·· frfr·· • frfr fr · ··· • · ί frfr ·** frfr frfr « frfr fr • · · » · fr • fr fr frfr fr··· • fr fr 9 ·

• frfr fr· fr ··· fr«

303	4-brommethylchinolin	??
304	bromaceto- niril
305	7 7 epichlorhydrin	............ ^<1..........
306	bromfluormethan
307 J*	bromnitro- methan
308	methyl bromacetát	O
309	methoxy- methyl- chlorid
310	bromáčetamid	0
. .311...	2-broinace- tofenon i
312	1-brombu- tanon	ch3 0
313	bromchlor- methan	^Cl

fr · ' fr · · fr frfr fr · fr 'fr * fr frfrfrfr fr fr « · · · · »

186 frfr frfr· · · • frfrfr • frfr ··

314	brommethyl- fenylsulfon	'/ v 0 0
315	1,3-dibrom-Tl- propen	H

Příklad 316

Testování antibakteriální aktivity in vitro

Representativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly na antibakteriální aktivitu in vitro testovány následujícím způsobem: bylo připraveno dvanáct petri misek obsahujících postupná vodná ředění testovaných sloučenin smíšených s 10 ml Brain Heart Infusion (BHI) agarem (Difco 0418-01-5). Každá miska byla naočkována 1:100 (nebo 1:10 pro pomalu rostoucí kmeny jako Micrococcus a Streptococcus) ředěními až 32 různých mikroorganismů za použití Steers-ova replikátorového bloku. Naočkované misky byly 20 až 24 hodin inkubovány při 35-3? °C. Vedle toho byla připravena za použití BHI agaru kontrolní miska, která neobsahovala testovanou sloučeninu a byla inkub.ována na začátku i na konci každého testu.

.. .... .Jako..__další... ..kontrola.,. _s_te j ně . ..jako__pro. ..srovnání^ testu k testu, byla také připravena a inkubována další miska obsahující šidůčehínů, mající známé profily citlivosti na testované organismy a náležející do stejné antibiotické třídy jako testovaná sloučenina. Pro tento účel byl použit erythromycin A.

Po inkubaci byla každá miska zkoumána visuelně. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla definována jako nejnižší koncentrace léku nevyvolávající růst, lehký zákal nebo řídce rozptýlené kolonie v tečky očka ve srovnání vůči růstu kontroly. Výsledky tohoto testování uvedené níže v tabulce 4 udávají antibakteriální aktivitu sloučenin podle vynálezu.

• · · ·

187

Tabulka 4

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin

Mikroorganismus	Ery A	Příklad
IB	IC
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	0,2	0,78	0,78
Staphylococcus aureus A5177	3,1	12,5	12,5
Staphylococcus aureus A-5278	>100	>100	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	0,39	1,56	1,56
Staphylococcus aureus NCTC106649M	0,39	3,1	0,76
Staphylococcus aureus CMX 553	0,39	1,56	0,78
Staphylococcus aureus 1775	>100	>100	>100
Staphylococcus epidermis 3519	0,39	0,39	0,39
Eňterococcus faecium KYCC 8043	0,05	0,2	0,2
Streptococcus bovis A-5169	0,02	0,02	0,01
Streptococcus agalactiae CMX 508	0,05	0,1 .	0,01
Streptococcus pyogenes EES61	-	-	-
Streptococcus pyogenes 930	>100	>100	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	3,1	6,2	3,1
Micrococcus luteus ATCC 9341	0,05	0,2	0,1
Micrococcus luteus ATCC 4698	0,2	3,1	1,56
Escherichia coli JUHL	>100	>100	>100
Escheríchia coli SS	0,78	3,1	0,78
Escherichia coli DC-2	>100	>100	>100'
Escherichia coli H560	50	100	100
Escherichia coli KNK 437	100	>100	>100
Enterobacter aerogenes ATCC 13048	>100	>100	>100
Klebsiella pneumoniae ATCC 8045	>100	>100	>100
Providencia struartii CMX 640	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa BMH10	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa 5007	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/VT	100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/61	1,56	6,2	6,2
Pseudomonas capacia 2961	>100	>100	>100

188	• · «··· · · • ' · · ή * · ·· · i i í ·: «« ·€· ··	• « » f 9 “ • · • ♦
Actinetobacter calcoaceticus CMX	669 12,5	50	50
Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862	>100	>100	>100
Candida albicans CCH 442	>100	>100	>100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	3,1	-	0,2
Tabulka	2	------------ -	- -
Antibakteriální aktivita (MIC)	vybraných	sloučenin

(pokračování)

Mikroorganismus	Ery A	Příklad
2	3
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	0,2	3,1	1,56
Staphylococcus aureus A5177	3,1	25	50
Staphylococcus aureus A.-527&	>100	>100	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	0,39	12,5	1,56
Staphylococcus aureus NCTC106649M	0,39	6,2	1,56
Staphylococcus aureus CMX 553	0,39	3,1	3,1
Staphylococcus aureus 1775	>100	>100	>100
Staphylococcus epidermis 3519	0,39	1,56	0,78
Enterococcus faečium ATCC 8043	0,05	3,1	0,39
Streptococcus bovis A-5169	0,02	0,05	0,2
Streptococcus agalactiae CMX 508	0,05	’ 0,2	0,39
Streptococcus pyogenes ÉĚS6Í	-	0,05	0,2
Streptococcus pyogenes 930	>100	. >100	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	3,1	6,2	12,5
Micrococcus luteus ATCC 9341	0,05	0,2	0,1
Micrococcus luteus KTCC. 4698	0,2	3,1	1,56
Escherichia coli JUHL	>100	>100	50
Escherichia coli SS	0,78	1,56	1,56
Escherichia coli DC-2	>100	>100	50
Escherichia coli H560	50	>100	25
Escherichia coli KNK 437	100	>100	>100
Enterobacter aerogenes ATCC 13048	>100	>100	>100

• » . ·«

189

Klebsíella pneumoniae ATCC 8045	>100	>100	>100
Provídencta	struartii CMX 640	>100	>100	>100
Pseudomonas	aerugínosa BMH10	>100	>100	>100
Pseudomonas	aerugínosa 5007	>100	>100	>100
Pseudomonas	aerugínosa K799/VT	100	6,2	>100
Pseudomonas	aerugínosa K799/61	1,56	>100	1,56
Pseudomonas	capacia 2961	>100	50	>100
Actinetobacter calcoaceticus CMX	669 12,5	>100	12,5
Pseudomonas	aerugínosa DPHD-5263	>100	>100	>100
Pseudomonas	aerugínosa DPHD-2862	>100	>100	>100 /
Čandida albicans CCH 442	>100	0,1	>100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	3,1	-	0,78

Tabulka 2

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin (pokračování)

Mikroorganismus	Ery A	Příklad
5	6
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	0,2	0,78	0,78
Staphylococcus aureus A5177	3,1	12,5	25
Staphylococcus aureus A-5278	>100	>100	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	.. .0,39,		.. 1,56.
Staphylococcus aureus NCTC106649M	0,39	0,78	0,78
Staphylococcus aureus CMX 553	0,39	0,78	0,78’
Staphylococcus aureus 1775	>100	>100	>100
Staphylococcus epidermis 3519	0,39	1,56	0,78
Enterococcus faecíum ATCC 8043	0,05	0,39	0,39
Streptococcus bovís A-5169	0,02	0,05	-
Streptococcus agalactíae CMX 508	0,05	0,1	0,1
Streptococcus pyogenes EES61	-	0,05	0,05
Streptococcus pyogenes 930	>100	>100	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	3,1	-	6,2

·· »

190 ¢4

4b

4 ·

4 4 *4 ····

4· 4· β * 9 *

4 *

494 9·4 • *

I 4 44

Micrococcus luteus ATCC 9341	0,05	0,1	0,1
Micrococcus luteus ATCC 4698	0,2	3,1	1,56
Escherichia coli JUHL	>100		>100
Escherichia coli SS	0,78	0,78	0,78
Escherichia coli DC-2	>100	50	>100
Escherichia coli H560	50	50	100
Escherichia coli KNK 437	100	50	>100
Enterobacter aerogenes ATCC 13048	>100	100	>100
Klebsiella pneumoniae ATCC 8045	>100	100	>100
Providencia struartii CMX 640	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa BMH10	>100	100	>100
Pseudomonas aeruginosa 5007	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/VT	100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/61	1,56	1,56	12,5
Pseudomonas capacia 2961	>100	>100	>100
Actinetobacter calcoaceticus CMX	669 12,5	12,5	25
Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862	>100	>100	>100
Candida albicans CCH 442	>100	>100	>100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	3,1	1,56	0,2
Tabulka	2
Antibakteriální aktivita (MIC)	vybraných	sloučenin

(pokračování)

Příklad

Mikroorganismus	Ery A	7	8
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	0,2	0,39	0,78
Staphylococcus aureus A5177	3,1	3,1	12,5
Staphylococcus aureus A-5278	>100	>100	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	0,39	0,39	0,78
Staphylococcus aureus NCTC106649M	0,39	0,39	0,78
Staphylococcus aureus CMX 553	0,39	0,39	0,78

• · · ·

191 fl· fl·

Ϊ · S 9 fl · · * • flflfl flfl · • · flfl ·'»

Staphylococcus aureus 1775	>100	>100	>100
Staphylococcus epidermis 3519	0,39	0,39	0,78
Enterococcus faecium KYCC. 8043	0,05	0,39	0,39
Streptococcus bovís A-5169	0,02	0,01	0,2
Streptococcus agalactiae CMX 508	0,05	0,01	0,39
Streptococcus pyogenes EES61	-	0,01	0,1
Streptococcus pyogenes 930	>100	>100	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	3,1	-	25
Micrococcus luteus ATCC 9341	0,05	0,02	0,1
Micrococcus luteus ATCC 4698	0,2	0,78	1,56
Escherichia coli JUHL	>100	12,5	100
Escherichia coli SS	0,78	0,2	1,56
Escherichia coli DC-2	>100	6,2	>100
Escherichia coli H560	50	1,56	50
Escherichia coli KNK 437	100	12,5	>100
Enterobacter aerogenes ATCC 13048	>100	50	>100
Klebsiella pneumoniae ATCC 8045	>100	25	>100
Providencia struartii CMX 640	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa BMH10	>100	25	>100
Pseudomonas aeruginosa 5007	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/VT	100	100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/61	1,56	0,39	3,1
Pseudomonas capacia 2961	>100	_>ioo. ....	>lpo
Actinetobacter calcoaceticus CMX	669 12,5	12,5	50
Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862	>100	>100	>100
Candida albicans CCH 442	>100	>100	>100
Mycobycterium smegmatis ATCC 114	3,1	0,2	6,2

0,39

192

Tabulka 2

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin (pokračování) ·* · ’ ’ ’ i ··· ··» ·'»

		Příklad
Mikroorganismus	Ery A	9 10

Staphylococcus aureus ATCC 6538P	0,2	3,1	0,2
Staphylococcus aureus A5177	3,1	-	6,2
Staphylococcus aureus A-5278	>100	>100	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	0,39	3,1	0,39
Staphylococcus aureus NCTC106649M	0,39	3,1	0,39
Staphylococcus aureus CMX 553	0,39	-	0,39
Staphylococcus aureus 1775	>100	>100	>100
Staphylococcus epidermis 3519	0,39	3,1	0,2
Enterococcus faecium ATCC 8043	0,05	3,1	0,1
Streptococcus bovis A-5169	0,02	3,1	0,01
Streptococcus agalactiae CMX 508	0,05	3,1 .	0,05
Streptococcus pyogenes EES61	-	-	0,01
Streptococcus pyogenes 930	>100	>100	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	3,1	12,5	-
Micrococcus luteus ATCC 9341	0,05	3,1	0,05
Micrococcus luteus ATCC 4698	0,2	-	0,78
_ Escherichia_co'li JUHL_	’>ioo_	>100- -	50
Escherichia coli SS	0,78	-	0,78
Escherichia coli DC-2	>100	·-_···	1-00
Escherichia coli H560	50	>100	25
Escherichia coli KNK 437	100	>100	>100
Enterobacter aerogenes ATCC 13048	>100	>100	>100
Klebsiella pneumoniae ATCC 8045	>100	>100	>100
Providencía struartii CMX 640	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa BMH10	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa 5007	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/VT	100	>100	>100

* Β ' · « Β Β »

193 « · · ir <«

Pseudomonas aeruginosa K799/61	1,56	12,5	3,1
Pseudomonas capacia 2961	>100	>100	>100
Actinetobacter calcoaceticus CMX	669 12,5	50	12,5
Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862	>100 .	>100	>100
Candída albicans CCH 442	>100	>100	>100
Mycobycterium smegmatis ATCC 114	3,1	3,1	0,39
Nocarrdia asteroides ATCC 9970
Tabulka	2
Antibakteriální aktivita (MIC)	vybraných	sloučenin

(pokračování)

Mikroorganismus	Ery A	Příklad
11	12
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	0,2	0,78	0,39
Staphylococcus aureus A5177	3,1	6,2	-
Staphylococcus aureus A-5278	>100	>100	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	0,39	1,56	0,39
Staphylococcus aureus NCTC106649M	0,39	0,78	0,39
Staphylococcus aureus CMX 553	0,39	0,78	0,39
Staphylococcus aureus 1775	>100	>100	>100
Staphylococcus epidermis 3519	0,39	0,78	0,39
Enterococcus faecium ATCC 8043	0,05	0,39	0,1
Streptococcus bovis A-5169	0,02	0,05	0,05
Streptococcus agalactiae CMX 508	0,05	3,1	0,05
Streptococcus pyogenes EES61	-	0,05	0,05
Streptococcus pyogenes 930	>100	>100	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	3,1	25	12,5
Micrococcus luteus ATCC 9341	0,05	. 0,05	0,05
Micrococcus luteus ATCC 4698	0,2	-	0,78
Escherichia coli JUHL	>100	100	50
Escherichia coli SS	0,78	1,56	0,78

• ·

194

·· ·· ·· « » · « » · · · • · * · »# ·

1« fe ♦ ··· ·* « « fe » · fefe 4 fefe β fefe fefe

Escherichia coli DC-2	>100	>100	>100
Escherichia coli H560	50	50	25
Escherichia coli KNK 437	100	>100	100
Enterobacter aerogenes ATCC 13048	>100	>100	>100
Klebsiella pneumoniae ATCC 8045	>100	>100	-
Providencia struartii CMX 640	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa BMH10	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa 5007	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/VT	100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/61	1,56	-	1,56
Pseudomonas capacia 2961	>100	>100	>100
Actinetobacter calcoaceticus CMX	669 12,5	25	12,5
Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862	>100	>100	>100
Candida albicans CCH 442	>100	>100	>100
Mycobycterium smegmatis ATCC 114	3,1	0,39	0,78
Nocarrdía asteroides KYQC 9970		0,1

Rozumí se, že předcházející detailní popis a doprovodné příklady jsou pouze ilustrativní a nelze je brát jako omezení rozsahu vynálezu, který je definován jen připojenými patentovými nároky a jejich ekvivalenty. Různé změny a modifikace publikovaných provedení budou odborníkům zřejmé a mohou být uskutečněny bez odchýlení se duchu a rozsahu .vynálezu.

195 » IbM « 4 9 fr «49 · »4 fr *' 9 ·» 9 4 0 ·« «4 * 9 4 9 • 9 ·

9 ·' fr fr 4 » 4 44« «4 44

9 9 9

4 fr • 9 4 4 4 4 9 fr • fr »·

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce II, III, iv, V, VI, VII, VIII nebo IX ,L (III);

   a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a. prekursory léčiv, kde obecné symboly ve vzorcích II až IX mají tento význam:

   198 ·« » ί 9 9 9

   I ♦ · * *·* ·*» • ' · *· '**

   X je vybráno ze skupiny, kterou tvoří (1) =0, (2) =N-0H, .....

   (3) =N-0-Rl, kde je vybráno ze skupiny, kterou tvoří (a) nesubstituovaný alkyl (b) alkyl C^-C22 substituovaný arylem, (c) alkyl substituovaný substituovaným arylem, (d) alkyl Cg-C-^ substituovaný heteroarylem, (e) alkyl C^-C-^ substituovaný substituovaným heteroarylem, (f) cykloalkyl Cg-C-^2’ (g) -Si-(R²)(R³)(R⁴), kde každé R², R³, R⁴ je nezávisle vybráno z alkylu ^C1^C12 ^a (h) -Si-(aryl)₃; a (4) =N-0-C(R³)(RČ)-Ο-Rl, kde R³ je jak definováno shora c z a každé R a R° je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří (a) vodík, (b) nesubstituovaný alkyl (c) alkyl C^-C-^2 substituovaný arylem, (d) alkyl C-^-C^ substituovaný substituovaným ____________ „„arylem.,..., ... ... ..... . „ .. _________ , ..

   (e) alkyl C^-C^ substituovaný heteroarylem a (f) alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo

   R^a R°jsou brány spolu s atomem, se kterým spojeny vytvářejí kruh cykloalkylu Cg-C^;

   R^a je vodík nebo hydroxyl;

   R° je vodík nebo hydroxyl;

   J. 199 >· ·.**· • frfr • 9 ··♦ 9 · · «9 · »« «·♦ at ·· ·· • i s » t » a * *' a · a * a ·' » ··· a * · · a a aaaa' a a jedno z R^c a R^d je vodik a druhé z R^c a R^d je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří'' ' (1) hydroxyl, (2) chráněný hydroxyl, ........(3). halogen, (4) Nr7r&, kde R² a R® je nezávisle vybráno ze skupiny,

   kterou tvoří (a) vodík, (b) alkyl C_rC₁₂, (c) substituovaný alkyl C-^-C^, (d) cykloalkyl Cg-Cg, (e) substituovaný cykloalkyl C^-Cg, (f) alkyl C-£-C₁₂ substituovaný arylem, (g) alkyl C₃-C₃₂ substituovaný substituovaným arylem, (h) alkyl C^-C^ substituovaný heterocykloalkylem, (i) alkyl ^1“^12 substituovaný substituovaným heterocykloalkylem, (j) alkyl ^1^12 substituovaný cykloalkylem ^C3~C₈, (k) alkyl C-£-C₁₂ substituovaný substituovaným _ . _... _ . cykloalkylem.. C^-Cg.,......... ----- ......

   (l) alkyl C^-C^₂ substituovaný heteroarylem a (m) alkyl C^^_C^₂ substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo 7 8

   R a R jsou brány spolu s atomem, se kterým spojeny vytvářejí 3-lOti členný kruh heterocykloalkylu, (5) O-CO-NH-aryl, (6) O-CO-NH-heteroaryl, (7) O-CO-NR²R®, kde R² a R^ jsou jak bylo definováno

   200 «4 *444 44 «* 4« ·4

   - 4*4 a a a í_iř: ·ί· o s• 044» 4 # ♦' 4 00

   9 »ι__ » 4 4 0' ♦:-·□. »44 4«

   0 4...... » 9 4 9 'M 0' »9 440 0» 04*41' 44- 44 shora, (8) O-SO₂-alkyl C^-Cg, (9) O-S0₂-(substituovaný alkyl C^-Cg) a (10) O-SO₂-CH₂-CH₂-NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ jsou jak bylo definováno shora, nebo

   R a R jsou brány společně vytvářejíce seskupení vybrané ze skupiny, kterou tvoří (1) =0, (2) =N-0H a (3) ^N-O-R·*·, kde R^ je jak definováno shora;

   R^e je methoxy, fluor nebo hydroxyl;

   f

   R je vodík nebo chránící skupina hydroxyskupiny;

   V není přítomno nebo je voleno ze skupiny obsahující -0-, -ΝΗ-CO-, -N=CH- a -NH-;

   R® je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (1) vodík; _ __ _ , _ ______ _ _ _ . .. , . _ (2) alkyl C-^-Cg případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny obsahující:

   (a) aryl;

   (b) substituovaný aryl;

   (c) heteroaryl;

   (d) substituovaný heteroaryl;

   (e) hydroxyl;

   (f) alkoxy C-^-Cg;

   (g) NR^rIQ kde a R^ jsou nezávisle voleny mezi vodíkem a alkylem C^-Cg, nebo R^ a R^-θ spolu

   I * · * ·♦* oni

   U\J -L s dusíkovým atomen jsou navzájem spojeny a vytvářejí tří až sedmičlenný kruh, který, pokud je pěti až sedmičlenný, může případně obsahovat heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl C-^ -Cg) - , -N(aryl) - , -N(arylalkyl C^-Cg)-, -N(substituovaný arylalkyl C-^-Cg)-,

   ........-N'(Hětěřoaryl) - , -N(heteroarylalkyl C^-Cg)-,

   -N(substituovaný heteroarylalkyl C-^-Cg) a -Snebo -S(0)_n, kde n je 1 nebo 2;

   a (h) -CH₂-M-R^1:L, kde M je zvoleno ze skupiny obsahující:

   (I) -C(O)-NH-, (II) -NH-C(O)-, (III) -NH-, (IV) -N=, (V) -n(ch₃)-, (VI) -NH-C(O)-O-, (VII) -NH-C(O)-NH-, (VIII) -O-C(O)-NH-, (IX) -0-C(0)-0-, (X) -0-, (XI) -S(0)_n-, kde n je 0, 1 či 2, (XÍť) -C(0)-0-, (XIII).. .-0.-.0(0.)-_r a (XIV) -C(0)-; a

   R³·^ je voleno ze skupiny, která obsahuje:

   (I) alkyl C^-Cg, případně substituovaný substituentem voleným ze skupiny obsahuj ící:

   (aa) aryl,

   202 θά i a3 o .

   » ♦ ♦ p · ·« « * ·· » ·' ·

   99 999

   9999

   99 99 • » b ·

   9' 9 9 9

   999 999.

   9 9

   (bb) substituovaný (cc) heteroaryl a (dd) substituovaný aryl; (II) aryl, aryl, hetero- — (III) substituovaný, aryl.,... . (IV) heteroaryl, (V) substituovaný heteroaryl, > (VI) heterocykloalkyl; (3) cykloalkyl C^-C?, (4) aryl, (5) substituovaný aryl, (6) heteroaryl, (7) substituovaný heteroaryl; zvoleno ze skupiny, kterou tvoří (1) vodík, (2) hydroxyl, (3) -0-C(0)-imidazolyl, (4) -O-C(O)-O-alkyl C^Cg, (5) -O-C(O)-O-aryl, z (6) -O-C(O)-0-(substituovaný aryl), (7) (8) L;O-C(O)-Cl^a^ . _ . _ . - - -O-C(O)-NH₂;

   R-je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (1) methyl se substituentem, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří (a) CN, (b) F, (c) -CC^R^², R¹² je alkyl q-C₃ nebo alkyl C-^-C^ substituovaný arylem nebo alkyl q-C₃ substituovaný heteroarylem, (d) S(0)_nRl² kde n je 0, 1 nebo 2 a R^² je ♦· *·*· » · · • · ··· ♦ · · • * · «» ββ* •·

   203 *· • · *'ί ··' · ' • · » »β«:

   ΦΦ • ί φ* φφ • » * · • · ·. · »«« *·· • · «» *· definováno jako shora, (e) NHC(0)r1² kde R^² je definováno jako shora, (f) -NHC(O)NR¹³R³·⁴ kdé R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle zvoleny mezi H a alkylem C^-C₃, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, ________________________— — -....... (i) heteroaryl, a (j) substituovaný heteroaryl, (2) alkyl C₂-C₁₀, (3) alkyl ^{32-C-^q, substituovaný jedním nebo více substituenty, jež jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří (a) halogen, (b) hydroxyl, (c) alkoxy C-^-C^, (d) alkoxy C-^-C^-alkoxy C-^-C^, (e) oxo, (£) -n₃, (g) -CHO, (h) -0-S0₂-(substituovaný alkyl C^-Cg) (i) -NrISrIČ, kde R^ a. R^ jsou zvoleny ze

   skupiny, kterou..tvoří- — - - ---- (I) (II) vodík, alkyl ’ (III) substituovaný alkyl (IV) alkenyl C-_L-C^₂,' (V) substituovaný alkenyl C^^_C^₂ (VI) alkinyl Ci-C^₂, (VII) substituovaný alkinyl C-_L-C₁₂ (VIII) aryl, (IX) cykloalkyl Cg-Cg, (X) substituovaný cykloalkyl C^-C

   «ί **♦·

   9 · · φ · ··· • * ♦ • « · a 5 90 ό •ί ♦ ·»

   9Φ 9

   204 ► « » ί. »a 9 9 9 9’

   9 · *'

   9 · ·.

   • 9· (XI) substituovaný aryl, (XII) heterocykloalkyl, (XIII) substituovaný heterocykloalkyl, (XIV) alkyl IggC^ substituovaný arylem, (XV) alkyl Cg-C-j^ substituovaný substituovaným arylem,___________________—-..........

   (xvi) alkyl Cg-Cg₂ cykloalkylem, substituovaný hetero (XVII) alkyl Cg-Cg2 substituovaný substi tuovaným heterocykloalkylem, ► (XVIII) alkyl tggCg₂ substituovaný cyklo alkylem Cg-Cg, (XIX) alkyl Cg-Cg2 s ub s t i t uováný substi

   tuovaným cykloalkylem C-^-Cg,

   (XX) heteroaryl, (xxi) substituovaný heteroaryl, (XXII) alkyl Cg-Carylem substituovaný hetero

   a (XXIII) alkyl Cg-Cg2 substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo

   RIS.. a jl^jsou brány spo-l-u -s-atomem; se~kterým spojeny vytvářejí 3-10ti členný kruh heterocykloalkylu, který může být substituován jedním nebo více substituenty zvolenými nezávisle ze skupiny obsahující:

   (I) halogen, (II) hydroxyl, (III) alkoxy C-^-Cg, (IV) alkoxy Cg-Cg-alkoxy C^-Cg, (V) oxo, (VI) alkyl C₁-C₃, (VII) halogenalkyl Cg-C₃,

   205 • 0 ·»*0 »5 4· . jí • »9 0 0 0 ·^: 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 * «' * , · 0 Ρ 0

   0» 0 0 0' 0 00 000 «00 0« 0 0 0 0 0 0

   0» Β00 0» *9#β 00 00 a

   (VIII) alkoxy q-C₃-alkyl q-C₃,

   - (j) -CO₂R³² kde R³² je jak je definováno shora, (k) -C(O)NR³³R³4 kde R³³ a R³·^ jsou jak je definováno shora, (l) =N-O-R³² kde_ R³² je jak„bylo .v předchozím _; definováno, (m) -ON, (n) 0-S(0)_nR³² kde n je 0, 1 nebo 2 a R³² je definováno jako shora, (o) aryl, (p) substituovaný aryl, (q) heteroaryl, (r) substituovaný heteroaryl, (s) cykloalkyl C₃-C_g, (t) substituovaný cykloalkyl C₃-C_g,, (u) alkyl q^_q₂ substituovaný heteroarylem, (v) heterocykloalkyl, (w) substituovaný heterocykloalkyl, (x) NHC(0)R³² kde R³² je definováno jako shora, (y) NHC(O)NR³³R³³ kde R³³ a R³^ jsou jak bylo v předchozím definováno, (z^)_ =N-NR³^R.³^ ,Jcde_ „Rl³- ..a- ~R³A.. j-sou -jak- bylo· ^ v předchozím definováno, (aa) =N-R³³ kde R³³ jšóu jak bylo v předchozím definováno, (bb) =N-NHC(0)R³² kde R³² je definováno jako shora, a (cc) =N-NHC(O)NR³³R³‘4 kde R³³ a R³^ jsou jak bylo v předchozím definováno;

   (4) alkenyl-q substituovaný substituentem, jenž je vybrán ze skupiny, kterou tvoří (a) halogen, ·· ·»«» »* »· )9 4S · · ···'·' · · · · t » »·· * » · · · · Z ·

   4t »·»·♦*·»······

   9ΠΛ ·· ···· ·.·

   4-UU Φ9 5S0 90 >40·, ·♦ 00 (b) -CHO, (c) -CO2RI² kde R³² je jak je definováno shora, (dj -C(O)R³³ kde R¹² je jakje definováno shora, (e) -C(O)NR¹³R¹⁴ kde R¹³ a R³⁴ je jak bylo v předešlém definováno, (f) -C^N, .............. ............................... ...

   (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryi, (j) substituovaný heteroaryi, (k) cykloalkyl C3-C7 a (l) alkyl C^-C-^ substituovaný heteroarylem, (5) alkenyl C₄-C₁₀, (6) alkenyl C4-C1Q substituovaný jedním nebo více

   substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, již tvoří (a) (b) (c) (d) (e) (f) halogen, alkoxy C^-Cg, oxo, -CHO -CO2RI² kde R³² je jak je definováno shora, -C(O)NR¹³R¹⁴ kde R¹³ . a R¹⁴ je jak bylo v _rpředchozím ..definována,— —— ~ - - - .. ----- ------ (g) -NR¹⁵R¹⁶ kde R¹⁵ a 1 R³^ jsou jak je v předchozím def inováno, (h) =N-O-R¹² kde R³² je jak je v předchozím definováno, (i) -C=N, (j) 0-S(0)_nR¹² kde n je 0, 1 nebo 2 a R³² j( jak je definováno v předchozím, (k) aryl, CD substituovaný aryl, (m) heteroaryi,

   207

   3 5 4 99·3 • · · * 9 · ·

   4 9 · ·

   9 · *

   49 9»· φ Ο 4 4

   4 « · · • 9 *

   9 9 » 9

   9 9 9

   4 4 9 9 4 4 β ff ί» • 4 9 ·

   4 . 4 4 4

   4 4 4 4 4 9

   4 4

   4 9 44 (η) substituovaný heteroaryl, (ο) cykloalkyl C^-Cy, (ρ) alkyl substituovaný heteroarylem, (q) NHC(O)R²² kde R·^² je definováno jako v předchozím, (r) NHC(O)Nr13r14 R^³ a... R^.⁴ j_sou jak bylo v předchozím definováno, (s) =N-NR^5r16 kjg pl5 _a r16 -j_SOu jak bylo v předchozím definováno, (t) =N-rH kde je jak bylo v předchozím definováno, (u) =N-NHC(0)R^² kde R³·² je definováno jako v předchozím a

   (v) =N-NHC(O)NR¹³R¹⁴ kde R¹³ a R¹⁴ jsou jak bylo v předchozím definováno;

   (7) alkinyl C₃-C₁₀, a

   (8) alkinyl C₃-C-^q, substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, již tvoří (a) trialkylsilyl, (b) aryl,._ (c) substituovaný aryl, (d) heteroaryl, a (e) substituovaný heteroaryl;

   jedno z Y a Z je vodík a druhé je vybráno ze skupiny, kterou tvoří (1) vodík, (2) hydroxyl, (3) chráněná hydroxyskupina • · · t « ·♦«

   208

   49 9-β »α fefe

   4 · * · · * · • · · fe · · fefe· · · »» fe· • · fe · fefe ··«« ·· ·· (4) Nr7r8 kde R? a R® jsou jak definováno svrchu; a

   A, B, D a E s výhradou, že nejméně dvě z A, B, D a E jsou vodík, jsou nezávisle voleny ze skupiny, kterou tvoří (a) vodík, (b) alkyl C-^-Cg případně substituovaný jedním nebo .více..,— substituenty zvolenými ze skupiny, kterou tvoří (I) aryl;

   (II) substituovaný aryl;

   (III) heteroaryl;

   (IV) substituovaný heteroaryl;

   (V) heteroeykloalkyl;

   (VI) hydroxyl;

   (VII) alkoxy C^Cg;

   (VIII) halogen sestávající z Br, Cl, F nebo I a (IX) Nr9r10, kde R^ a R^ jsou jak je definováno shora (c) cykloalkyl C^-Cy;

   (d) aryl;

   (e) substituovaný aryl;

   (f) heteroaryl;

   (g) substituovaný heteroaryl;

   (h) heteroeykloalkyl^;____a ,... ...... .........-----(i) skupina, vybraná z možností sub (b) nahoře,

   -- substituovaná dále seskupením ' , kde M a R¹¹ jsou jak je definováno shora;

   nebo jakýkoliv pár substituentů tvořených AB, AD, AE, BD, BE nebo DE je brán spolu s atomem nebo atomy, ke kterým jsou připojeny, aby vytvořily tří až sedmičlenný kruh, obsahující případně heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl ^-Cg)-, -N(arylaiky1 C^Cg)-,

   -N(substituovaný arylalkyl C^-Cg)-, -N(heteroarylalkyl Ci-Cg)-, -N(substituovaný heteroarylalkyl

   Cl-Cg), -S- nebo -S(O)_n, kde n je 1 nebo 2,

   -C(O)-NH-, -C(O)NRl2__ř kde r!2 je jak je definováno shora, -NH-C(O)-, -Nr12_c(O)-, kde Rl2 j_e j_ak j_e definováno shora, a -C(=NH)-NH~.

   2, Sloučenina podle nároku 1, mající vzorec

   209 kde X, R, R^a, Rk, rc, pd, pe _a pf _mají význam definovaný v nároku

   1.

   3. Sloučenina podle nároku 2, kde R^a je hydroxyl, Rk je vodík, R^c je vodík, Rk je hydroxyl, R^e je methoxy.a Rf je vodík.

   4. Sloučenina podle nároku 1, mající vzorec o R

   NMe,

   O

   99 9··· • · • 999

   210

   99 99 99 99 • 99« 9 99 *

   9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9999 99 999 999

   999999 99

   99 >99 9» 9999 99 99 kde Y, Z, R, Ra, Rk, rc, Rd, _Re _{a R}f mají význam definovaný v nároku 1

   5. Sloučenina podle nároku 3, kde R^a je hydroxyl, Rk je vodík, R^c je vodík, R^d je hydroxyl, Re je methoxy a Rf je vodík.

   6. Sloučenina podle nároku 1, mající vzorec kde R, Rk, rc, Rd, _Re _a Rf mají význam definovaný v nároku 1.

   7. Sloučenina podle _tnároku 1, mající vzorec kde R, Rk, rc, Rd, _Re _{a R}f mají význam definovaný v nároku 1.

   · ···· ·· »· ·* ··

   9 · O 9 ·' * · 9 99 • ♦ ♦ · · · · · fl fl* fl · fl fl ·«· · · fl flflfl··· kde R, Rb, _Rc, _Rč_{ř R}e, _Rf _{a R}h _maji _vý_znam definovaný v nároku 1.

   9. Sloučenina podle nároku 1, mající vzorec •-^d® W, R, Rb,_ rc, Rd, Re, _Rf .._a_._Rg.,_ma_j.í. vý._Z-nam-def-inováný v-nároku1.

   flfl fl··» o o g • * · · · • · · • · · «4 flfl fl ft »

   212 • fl

   0 9 9 fl · fl *

   O · ► ««flfl • fl ·♦ » 9 9 9'

   I 0 9 · • flfl flfl ·

   10. Sloučenina podle nároku 1, mající vzorec kde A, B, D, E, R, Rb, R<=, Rd, _Re v nároku 1.

   a Rf mají význam definovaný kde A, B, D, E, R, R^b, RC, v nároku 1.

   Rk, R^e a Rf mají význam definovaný

   12. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

   (A) sloučeniny, u nichž A, B, D, E, W, X, Y, Z, R, R^a, Rk, R^c, R^, R®, RÍ R<3 a Rh mají výše definovaný význam a R je vybráno ze skupiny, která se skládá z:

   (1)

   O 0 * fc • « »

   213 ·»· • · (15)

   214 (16) «fr ·»·· frfr ·· frfr frfr

   9 · 9 5.. 9 9 9 Q. 9 9 Ú frfr · · fr · · * * fr · fr • · · « fr · * » frfrfr··* frfr· frfrfr frfr •fr frfr* frfr fr··· frfr frfr (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) w

   (27) (28)

   CH₃

   F .

   >

   'NO,

   OCH, .CH₃

   NH, (29)

   215 *·· J • 9 4

   Ο 9 • · * 9 · · • · 9 · 9 « · ··'· ··· 0 · 9

   0000 ·· ·· (Β)' sloučeniny, Jede R^a j e ÓH;' Ř^b'”j e H; RČ je H; Rd j _e H;

   je methoxy; Rf je H; kde R je vybráno ze skupiny sestávající z:

   216 • 9 I··· 44

   S 9 9 9 9 * 4 ·44 · 9

   V · 9 9 4b « 4 9 · ·

   44 « « ft 4 V

   II 94 ·» * · » · * *

   4 4*4*

   4 4 444 444 • 4 4

   444* 44 * »

   217 ·· frfrfrfr * i frfr • · fr · · · · • frfrfrfr 1 · • « fr « fr · frfr fr a fr * ·» frfrfr «fr ·*·· • · fr · • fr • frfr (39)

   218 • · · · · b *» · · ·» *·

   - ♦ β 4 · · * · · ?

   «···» ·· * · · · · I b. «««»·· »·· ··· 'Λ · · '· * · · * «Β '4* Φ» ···· ·♦ (C) sloučenina vzorce (XI), v němž X je =0, R^d je H, R^c je H, R^d je acetyl, R^e je methoxy, Rf je acetyl, R je -CH2-CH=CH2;

   (D) sloučenina vzorce (V), která je vybrána ze skupiny,

   -kde- ----- . . .

   (1) R^d je H, RQ je H, R^d je fenylmethyloxykarbonyl, R^e je methoxy, R^f je H, R je -CH2-CH=CH2 a (2) R^d je H, R^c je H, R^d je hydroxy, R^e je methoxy, RÍ je H, R je -CH2-CH=CH2;

   (E) sloučenina uvedeného vzorce (VI), která je vybrána ze skupiny, kde (1) R^d je H, R^c je H, R^d je fenylmethyloxykarbonyl,

   219 efrfr fr * · · fr»·· ··*·· * » · ···· • fr frfrfr fr fr · ·♦···· • frfrfrfr · frfr • fr frfrfr frfr frfrfrfr ·· frfr

   R^e je methoxy, R^ je acetyl, R je -CH₂-CH=CH₂ a (2) R^a je hydroxy, R^b je H, R^c je H, R^d je H, R^e je methoxy, R^ je H, R je -CH₂-CH=CH₂;

   (F) sloučenina uvedeného vzorce (VII), která je vybrána ze skupiny, kde (1) V je -NH-, R^b je H, R^cje H, R^d je fenylmethyloxykarbonyl, R^e je methoxy, R^ je H, R® je H,

   R je propyl;
2. (2) V je -NH-, R^b je H, R^c je H, R^d je H, R^e je methoxy, R^ je H, Rg je H, R je propyl;
3. (3) V je -NH-, R^b je H, R^cje H, R^d je fenylmethyloxykarbonyl, R^e je methoxy, R^ je H, Rg je H,

   R je -CH₂-CH=CH₂;
4. (4) V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je fenylmethyloxykarbonyl, R^e je methoxy, R^ je acetyl, Rg je 4-fenylbutyl, R je -CH₂-CH=CH₂;
5. (5) V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je fenylmethyloxykarbonyl, R^e je methoxy, R^ je H, Rg je 4-fenylbutyl, R je -CH₂-CH=CH₂;
6. (6) V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je H, R^e je methoxy, R^je H, Rg je 4-fenylbutyl, R je

   ........ .... _____Rropylj _ ____r____. _ _.............................
7. (7) V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je fenylmethyloxykarbonyl, R je methoxy, R je acetyl, Rg je 4-fehylbutyl, R je -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl);
8. (8) V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je fenylmethyloxykarbonyl, R^e je methoxy, R¹ je H, R§ je 4-fenylbutyl, R je

   -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl);
9. (9) V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je H, R^e je methoxy, R·^ je H, Rg je 4-fenylbutyl, R je * · 4 4

   9 444 49

   4 4 9 • 4 44 · 44 49

   220

   -CH₂-CH₂-CH₂-(3-chinolinyl);

   ·« ββ·ι r · · ·4 ι 9 9

   9 9 9

   49 9 99 • 9

   94 94 • 44 «I

   (10) V není přítomno, R^b je H, R^cje H, R^d je H, R^e je methoxy, R^ je H, Rg je H, R je -CH₂-CH=CH₂; (11) V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je H, R^e je methoxy, R·^ je H, RS je H, R je propyl; (12)’ V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je H, R^e je methoxy, R^ je H, Rg je H, R je -CH₂-C(0)-H; (13) V není'přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je H, R^e je methoxy, R·^ je H, Rg je H, R je -CH₂-CH=N-0-CH₂-fenyl; (14) V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je H, R je methoxy, R je H, Rg je H, R je

   -CH₂-CH₂-NH-CH₂-fenyl;

   (15) V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je H, (16) (17) (1.8.) (19)

   R^e je methoxy, · R* je -CH₂~CH=N-0-H (anti-isomer);

   V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je H,

   R^e je methoxy, R^b je H, Rg je H, R je -CH₂-CH=N-O-H (syn-isomer);

   V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je H,

   R^e je methoxy, Ř^f _ je JI, je__H^Rje.

   -ČH₂-CH=N-O-fenyl;

   V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je Ή,

   R^e je methoxy, R^ je H, Rg je H, R je -CH₂-CH=N-0-CH₂-(4-nitrofenyl);

   V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je H,

   R^e je methoxy, je H, Rg je H, R je

   -CH₂-CH=N-0-CH₂-(4-chinolinyl);

   V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je H,

   R je methoxy, R je H -CH₂-CH=N-0-C(fenyl)₃;

   H,

   Rg je H, R je

   R^g je H, R je (20) flfl fl·

   221 «» ··»· ·· ·· • » · « · · * * · »·> · * · • · · · · * « fl · · flfl· •fl flfl· ·· ··«· fl flfl · flfl· flfl· « fl • fl «·

   (21) V není přítomno, R^d je H, R^c je H, R^d je H, λ _t -P R je methoxy, R je H, RS je H, R je -CH₂-CH₂-NH₂; (22) V není přítomno, R^ je H, R^c je H, R^d je H, R^e je methoxy, R^ je H, Rg je H, R je -CH₂-CH₂-NH-CH₂-fenyl; (23) V není přítomno, je H, R^c je H, R^d je H, R je methoxy, R je H, Rg je H, R je

   -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-fenyl;

   (24) V není přítomno, je H, R^c je H, R^ je H,

   R^e je methoxy, R'^ je H, Rg je H, R je (25) (26) (27) (28) (29) (30) (31)

   -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂-fenyl;

   V není přítomno, R^ je H, R^c je H, R^d je acetyl, R^e je methoxy, R^ je acetyl, R§ je H,

   R je -CH₂-CH=CH₂;

   V není přítomno; R^ je H, R^c je H, R^ je acetyl, R^e je methoxy, R^ je acetyl, Rg je H,

   R je -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl);

   V není přítomno, R^ je H, R^c je H, R^ je acetyl, R^e je methoxy, R^ je H, R® je H, R je -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl);

   V není přítomno, R^d je H, R^c je H, je H,

   R^e jě methoxy, r£ je_ H,__R®. je H, R.,j.e -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl);

   . V není přítomno,- R -je H, R^c methoxy, R^e je methoxy, R^ je ac H, R je -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl);

   V není přítomno, R^ je H, R^c methoxy, R^e je methoxy, je H

   R je -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl);

   V není přítomno, methoxy, R^d je acetyl, RS

   R^ je Η, R^c je ethensulfonyloxy, je H,

   H, R^d je '1, Rg je H, R^d je Rg je H, H, R^e je R^f je R je

   (32)

   222

   IV ··*· 4 a a φ * • · ··» • · · a * · *·

   4 · * ě

   4 · · 0 «4« «40 « ·

   4* II (33)

   -CH2CH=CH-(3-chinolinyl);

   V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^e je methoxy, R^d je (dimethylamino)ethanΛ sulfonyloxy, R¹ je acetyl, R® je H, R je -CH2CH=CH-(3-chinolinyl);

   V není přítomno, R^b je H, R^c je H, R^d je je je (34)

   R^b je H, R^c je H, R⁽ je (fenylthio)ethoxy, Racetyl, R® je H, R

   -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl);

   V není přítomno, methoxy, R^e methoxy, R^ť

   R^b je H, R^c je H, R^d je (35) je (2-nitrofenyl)aminokarbonyloxy, R^. je H, R® je H, R je -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl) a

   V není přítomno, je

   R^b je

   H, R^c je H, R^d je methoxy, R^e je (2-nitrofenyl)aminokarbonyloxy, R^ je H, R& je H, R je

   -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl);

   (G) sloučenina, kde R^a je OH, R^b je H, R^c je H, R^d je H,

   R je methoxy, R je H, která je vybrána ze skupiny, již tvoří sloučeniny, ve kterých (1) X je =0, R je -CH₂-CH=CH-(3-chinolinyl);

   (2) X je_=O, R je allyl;___......... _ (3) ”x je =N-0-H, R je allyl;

   ...... (4) X je =0, R je propyl;

   (5) X je =0, R je 2,3-dihydroxypropyl;

   (6) X je =0, R je 2,3-epoxypropyl;

   (7) X je =0, R je 2-hydroxy-3-(imidazol-1-yl)propyl;

   (8) X je =0, R je 2-hydroxy-3-(morfolin-l-yl)propyl;

   (9) X je =0, R je 2-hydroxy-3-(benzylamino)propyl;
10. (10) X je =0, R je 2-oxoethyl;
11. (11) X je =0, R je 2-oxopropyl;
12. (12) X je =N-0-(isopropoxycyklohexyl), R je -CH₂-CsCH;

    223 • v ··♦· ·« ν· ·· * to β a o « * * · · e • » «·« · · » ««** • »' · · φ to · i* tototo · «to • •••«to toto to· ««to vto «««« *· «to (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34) (35) (367 (37) (38) (39) (40) (41) (42) (43) (44)

    X je =N-O-H, R je -CH₂-OCH; X je =0, R je -CH₂-C=CH; X je =0, R je -CH₂-CHOH-CH₂-N₃; X je =0, R je -CH₂-CH=N-0H; X je =0, R je -CH₂-CH₂-0H; X je =0, R je -CH₂-CH₂-NH₂; X je =Ó, “Ř je -CH₂-CN; X je =0, R je ~CH₂-fenyl; X je =0, R je -CH₂-CH=CH-fenyl; X je =0, R je -CH₂-CH=N-O-CH₃; X je =0, R je -CH₂-CH=N-0-CH₂-fenyl; X je =0, R je -CH₂-CH=N-N(CH₃)₂; X je =0, R je -CH₂-CH=N-NH(CH₃); X je =0, R je -CH₂-CH=N-(4-morfolinyl) X je =0, R je -CH₂-CH=N-NH(fenyl); a X je =0, R je -CH₂-CH=N-N(fenyl)₂;

    X=0, R = fenylpropyl;

    X=0, R je -CH₂-CH=CH-(4-methylfenyl);

    X=0, R je -CH₂-CH(OH)-fenyl);

    X=0, R je -CH₂-CHBr-CH₂Br;

    X=O, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-fenyl;

    X=O, R je -CH₂CH₂NHCH(CH₂fenyl)C0₂Me;

    X=O, R je -CH₂CH₂ŇHCH₂CH₂CH₃;

    7c=0,' R je -CH₂CH₂NHCH₂CO₂CH₂CH₃;

    X=0, · R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-fenyl;

    X=0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(4-hydroxyfenyl);

    X=O, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(3-hydroxyfenyl);

    X=0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(3-methoxyfenyl);

    X=O, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-methoxyfenyl);

    X=0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(4-methoxyfenyl);

    X=O, R je -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl;

    X je =N-0-(isopropoxycyklohexyl), R fluormethyl;

    je

    224

    4» «49«

    9 β. φ » ·'!··* * ·; · ♦ ♦ * ♦ » ··» • 4 ·· Ο 44 • · · · 4 94 4 • 4 4 · 4 4 • · 4 ♦ 4 · 4 ·<4 » · 4 4 4' • 4 4 ·« > ♦ · ·»

    (45) X=0, R je (46) X=0, R je (47) X=0, R je (48) x=o, R je (49) x=o, R je (50) x=o, R je (51) x=o, R je (52) X=0, R je (53) X=0, R je -(-54)· -x=o> R- -j-e- (55) x=o, R je (56) x=o, R je (57) x=o, R je (58) x=o, R je (59) x=o, R je

    “CH2CH2NHCH2CH2-(3-chlorfenyl); -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorfenyl); -CH2CH2NHCH2CH2-(4-chlorfenyl); -CH2CH2NHCH₂CH2-O-fenyl; -CH2CH₂NHCH2CH₂CH₂-(4-chinolinyl); -CH2CH2NHCH2CH2CH2- (3-chinolinyl).; -CH₂CH₂NHCH2CH2CH2CH2“fenyl; -ch₂-ch=n-nh-c(0)-nh₂; -CH₂-CH=N-NH-(2-pyridinyl);

    ~CH₂ —CH—N“ (4 -iňěťhyIpipeřazinýlj ; -CH₂-CH=N-0-fenyl;

    -CH2CHOHCH₂NHCH2CH₂-fenyl); -CH₂CH0HCH₂NHCH₂-(4-pyrídinyl);

    (3-jodfenyl)methyl a (4-fluorfenyl)methyl;

    (H) sloučenina, kde R^a je OH, R^b je H, R^c je H, R^d je H, R^e je methoxy, Rf je Η, X je 0, R je CH-CH(OH)-CH-rV a R^v je vybráno ze skupiny, kterou tvoří

    (1) (2) f (3) χο. r - ·_(4Γ- Suo -(5) r (6) OH ry (7) r (8) •'lij'. ~ t

    225

    Λ (9) , (10)

    A (11) (14)

    N

    A

    15) ;

    16) \O; XV.

    L7) ‘'i c

    L8) £>

    9) κ S-O.

    a.

    • fr ·♦·· ϊ Λ 5 ► fr · · * fr · ► · · • · frfrfr • fr ·· > frfr frfr • · · fr frfr fr ·· · frfrfr· • · · » frfrfr frfrfr ··· frfr • fr ···· fr · >fr .0

    9«

    226 * * · · · (26) • * · Ji a* •3 ♦ fr··· ·*· 999 • 9

    99 *· (27) (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34) (35) (36) <Xr^CF’ r

    (37)

    00 0000 φ a o

    0 0 0 00

    227

    0 0 > 0 • 0' 0 0_r 0 0' • 0 0 0 0 «0 0 00 0 0··_ 00 00 * 0. 0 0 0 • .0 000 000 • « 0 •00» 00 00 (43) (44) (45) (4Έ)· (47) (48) (49) (50) (51) (52) ₍₅₃-_r\ (54) (55) (56) (57)

    228 ·· 4*·· »* ·· 00 φ* • * » .9 9 9 9 ř i ϊ ϊ • 9 ·» « · 4 « « « · • · · · · · 4 4 0*0 4*9

    4 4 4 · 4 · ft ♦· 904 00 4000 00 00 < OH (58) ;

    (59) (6Ό) V (63) (64) * (65) (66) (67) (68) ďo

    S;IÍ>

    (69) V^;vCŮXc (70) (71) ’ί^

    Cl rAA (73) cm

    Cl;

    (72)

    229 *· aate ·* fee fe_B aa • a a » » 4 - - - - • a aaa · a · · a · » • · ♦ ar · ·.' fe · a fe fe fe fe · aa»··· · · ** ·** af ···· ·· ·· (76) ;

    (79) (I) sloučenina, kde X je 0, R je CH₂-CH₂-rW a R« _{je vybráno} ze skupiny sestávající z:

    (1) z (2) X;iCO. Z (3) ryP OMe . Z „(4). (5) \čQ. 0 ' (6) Z (7) ryO z (8) _VO^^CF’

    *·' 090»

    9 3 • ♦··

    0» 0« 00 00 a oe o * * *.. i • · 0 0 0 0 0

    230

    0* 0 0, 0 0

    0 0 0 0 •'0 0 0 00 0

    00 0*0 00 0000 00 0« (9) ;

    (10) ;

    (11) (12) V (13) r^tíQ (15) (16) (17) Ά-''¹ ČN, (18) (19) (20) <rsrO^

    OMe

    SNsA (21)

    (22) • ·

    231 (23)

    7fltr 3doe • a • >·· • · · · · . , · · ····· * J · · * * * · «*«·«* ·····♦ tfl ** ··· flfl flflflfl flfl flfl (24) (26) (2 8) SMe ryQ (29) N°²;

    (30) a°^cl (31)

    OMe ř^ljA^OMe (32) ;

    «ν' (33) ^F ;

    rX¹ (34) ^F ;

    (35) ,0 (36)

    232 ryQ (37) ·* ««1« ·· θ» α * » » · e . * - « • · >*· · « « · · « , • · ···· φ* t*l «·» ······ · β * ··· «· »«*« «« ·| ηρτ (38) ·Ά^ ^cl ;

    .(39) y?“ (40) ;

    ΓΐΑ^ΟΜβ (41) _; «02 (42) r«jXX ” QMe' [Λ-OMe

    .....riA^owiě (47) (J) sloučenina, kde X je O, R je CH2-CH=N-rX a RX je vybráno ze skupiny sestávající z:

    (1) (48) V

    (2) «· eee* ee ee « · · · · e • ···· · · 9 · «999 « 9 · · 9 9 9 βΐ 999 99 »99 (3) \;O_; (4) H V^CN; (5) ........... t (6) Ao. t -.....(?'}' -Vp.. - ........ ........................ T (8) \.íOO. t (9) (10) o ; a (11) o ; (K) sloučenina, u níž R^a je OH, Rb jé H, R^c je H, Rd je R^e je methoxy, Rf je RP, která je vybrána ze skupiny

    sestávající ze sloučenin, kde:

    (1) X je =N-O“(isopropoxycyklohexyl), R je allyl, RP je trimethylsilyl;

    (2) X. - je =N-O-(isopropoxycyklohexyl) R 'je' • -CH'2'-fenyl, RP je' trimethylsilyl'; ----- (3) X je =N-O-(isopropoxycyklohexyl), R. .je......

    -ČH2-fenyl, RP je H; a (4) X je =N-O-H, R je -CH2~fenyl, RP je H;

    a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekursory léčiv.

    13. Sloučenina podle nároku 3, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

    (A) sloučenina, u níž R^a je OH, R^b je H, RČ je H, R^ je

    9· «·99 • 9 ·

    9« ·· β 234 »9 «·»« e . f

    Η, R je methoxy, R je H, která je vybrána ze skupiny sestávající ze sloučenin, kde;

    (1) X je =0, R je -CH₂-CH=CH-(3-chÍňolinyl); (2) X je =0, R je allyl; O) X je =N-' 0-H, R je allyl; (4) X je =0, R je propyl; ............................... (5) X je =0, R je 2,3-dihydroxypropyl; (6) X je =0, R je 2,3-epoxypropyl; (7) X je =0, R je 2-hydroxy-3-(imidazol-l-yl)propyl; (8) X je =0, R je 2-hydroxy-3-(morfolin-l-yl)propyl; (9) X je =0, R je 2-hydroxy-3-(benzylamino)propyl; (10) X je =0, R je 2-oxoethyl; (11) X je =0, R je 2-oxopropyl; (12) X je =N-' 0-(isopropoxycyklohexyl), R je -CH₂-C=CH (13) X je =N-' 0-H, R je -CH₂-OCH; (14) X je =0, R je -CH₂-OCH; (15) X je =0, R je -CH₂-CHOH-CH₂-N₃; (16) X je =0, R je -CH₂-CH=N-0H; (17) X je =0, R je -CH₂-CH₂-0H; (18) X je =0, R je -CH₂-CH₂-NH₂; (19) X je =0, R je -CH₂-CN; (20) X je =0, R je -CH₂-fenyl; (21) X je =0, R je -CH₂-CH=CH-feny1; (22) X je =0, R je -CH₂-CH=N-0-CH₃; (23) -X je =0, R je -CH₂-CH=N-O-CH₂-fenyl; (24) X je =0, R je -CH₂-CH=N-N(CH₃)₂; (25) X je =0, R je -CH₂-CH=N-NH(CH₃); (26) X je =0, R je -CH₂-CH=N-(4-morfolinyl); (27) X je =0, R je -CH₂-CH=N-NH(fenyl); a (28) X je =0, R je -CH₂-CH=N-N(fenyl)₂;

    (29) X=0, R=fenylpropyl);

    (30) X=O, R je -CH₂-CH=CH-(4-methylfenyl);

    (31) X=O, R je -CH₂-CH(OH)-fenyl);

    235

    (32) X=O, R je -CH₂-CHBr-CH₂Br; (33) x=o, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-fenyl; (34) x=o, R je -GH₂CH₂NHCH(CH₂fenyl)CO₂Me; (35) x=o, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₃; (36) x=o, R je -CH₂CH₂NHCH₂CO₂CH₂CH₃; (37) x=o, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-fenyl; (38)’ x=o, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(4-hydroxyfenyl); (39) x=o, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(3-hydroxyfenyl); (40) x=o, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(3-methoxyfenyl); (41) x=o, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-methoxyfenyl); (42) x=o, R je -CH₂CH₂NHCH₂ČH₂-(4-methoxyfenyl); (43) x=o, R je -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl; (44) X je =N-0-(isopropoxycyklohexyl), R

    fluormethyl;

    (45) X=0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(3-chlorfenyl); (46) X=0, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-chlorfenyl); (47) x=o, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(4-chlorfenyl); (48) x=o, R j e -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-O-fenyl; (49) x=o, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(4-chinolinyl) (50) x=o, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂~(3-chinolinyl) (51) x=o, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂-fenyl; (52) x=o, R je -CH₂-CH=N-NH-C(O)-NH₂; (53), X=0, R j e -;CH₂-CH=N-NH- .(27.pyr.i.dinyl).; (54) x=o, R je -CH₂-CH=N-(4-methylpiperazinyl); (55)- x=o, R je -GH₂-CH=N-O-fenyl ;· · ' (56) x=o, R je -CH₂CH0HCH₂NHCH₂CH₂-fenyl); (57) x=o, R je -CH₂CHOHCH₂NHCH₂-(4-pyridinyl); (58) x=o, R je (3-jodfenyl)methyl a (59) x=o, R je (4-fluorfenyl)methyl;

    (B) sloučenina, kde R^a je OH, R^je H, R^c je H, je H, R^e je methoxy, R^f je Η, X jeO, Rje CH₂-CH(OH)-CH₂-R^V a R^V je vybráno ze skupiny, kterou tvoří:

    236 « · · · a ο · 0· » 5 » 5' 9 » r • * · · a * a · • a · · « 0 0 a · o 0 ♦ · a· 0 a 0 «0 0000

    0» 00

    0 0 0 •00 000 a. a

    0 0 0 0

    (1) XQ. XrX (2) vfLJ t (3) XO. t (4) ^jO. r (5) xo. r (6) OH xo. r (7) pp f (8) ~ / (9) f (10) 1^0 . ’ r JI (11) jh. r (12) vÓ. r (13) ,e» r (14) xc f (15) x^N. t (16) \O. ^F f (17) X^., r n (18) X. ř

    237 ·· · • · (19) (20) (21)

    -(-22-)(23) (24 ) (25) (26) (27) (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34) (35) φφ ΦΦ » · * i ·· ···«

    I · » φφφφ ι φ · ι φ · β« ΦΦΦ

    238 φ« ΦΦ·Φ • Φ βΦ t · Φ 4 ΦΦΦ · I • a • φ ·· (36) (37) (38) (41) (42) (43) (44) (45) (46) (47) (48) (49)

    Cl (50) ·ν

    239

    0 « · · · ·

    9 · »

    0 0 0 0 0

    0 0 0 ·

    0 0 0

    0 β 0 0 0 β β ♦ 0 • 0 0 · 000 000 « Ο

    0 0 0 0 (51) (52) (53) . (-54.).

    (55) (56) (57) (58) (59) (60) (61) (62) (63) (64) (65) » · · fr · • · • · a fr * ·

    240 » · *· frfr · · • · · · frfr · • · · · · fr · * ··· frfr* • · · · » · fr··· · · *·

    AffO (66)

    X (67) (68) χΝ>

    <yQ (76) Ν'Μ .

    (C) sloučenina, kde X je O, R je CH2-CH2~R^W a R^w je vybráno ze skupiny sestávající z:

    {1) _; • 0 0 · 0 * • 0 0 • 0 0 0 0 fc· 0 0 • 0 0 «0 000

    241 • 0 ··

    0 0 · ·

    0 0 · «000

    0 0 0 • 0 0 00 0 ·« ··

    0*0 000

    0 0 • · · (2) (3) . (4) (5)

    -(6)(7) (8) (9) (10) (11)

    242 (17) ·*& ^ÍN, φ * *·«! It · Φ • φ · φ · · φ • I·»· Φ Φ * φ φ · * · φ φ • · φ · φ · • Β Φ φ · · · ΦΦΦΦ «φ φφ φ φ φ φ φ φ φφφ «φ φ φ φ φ φ' φ φ (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) ¢1 (25) (26)

    (.27) (28) (29) (30) /3

    243 •flfl ·· ···· ·i fl · fl · « flfl · fl fl · * flflfl

    O# (33) ^F ;

    (34) * (35)

    \.O ή>

    (36) .

    (37) ;

    (38) ^Cl .

    Ο^^; (39) (40) Ή

    244 • · 0 • 0 0 0 0 * O Ο Φ

    0» · 0 · · • 000 000

    0« 0· (45) (D) sloučenina, kde X je 0, R je CH2-CH=N-R^X a R^x je vybráno ze skupiny sestávající z:

    i

    (1) f (2) -N (3) X;O . f (4) V^CN; (5) t (6) As. r (7) f (8) \.QO . ^Ύ f H (9) t u ..... (10) θ ; a vV» (11) 0 ;

    a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekursory léčiv.

    »· »- —

    0 0 0 0 0 9 * 0 ««·

    0 0 0 ·

    0 0 «00

    245 • 0

    0« 00*0

    0 0« 0

    0 0 0 0 0 0 0 0

    14. Sloučenina podle nároku 13, kde R^a je OH; R^b je H; R^c je H; R^d je H; R^e je methoxy; R^f je H; vybraná ze skupiny sestávající ze sloučenin, kde:

    X je =0, R je -CH₂-CH=CH₂-(3-chinolinyl); X je =0, R je allyl; X .je =0, R je. .2-hydroxy-3-(benzylamino)propyl; X je =0, R je 2-oxopropyl; X je =0,- R je -CH2-C=CH; X je =0, R je -CH2-CH=N-0H; X j'e'=0, R je' -CH2-ČH2ÓH; .................. X je =0, R je -CH2-CH₂NH₂; a X je =0, R je -CH₂-CN.

    15. Farmaceutická komposice, vyznačující .se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle, nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

    16. Způsob ošetřování bakteriální infekce u sancár vyznačující se t im, _ž—e—živočichovi je podávána terapeuticky---žJČinná farmaceutická komposice ofeaaiwij-řcl^--sloučeninu podle nároku 1.

    17. Farmaceutická komposice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné, množství sloučeniny podle nároku 12 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

    18. Způsob ošetřování bakteriální infekce u savců, vyznačující se ti m, ž e_^_^ťvcfčTcHóvi je podávána terapeut i c.kii-----ťrčirmafarmaceutická komposice .job-aa-hrrjTcTsloučeninu podle nároku 12.

    19. Farmaceutická komposice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 13 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným φφ φφ · · nosičem.

    246

    ΦΦ φφ • φ φ β φ · · φ ΦΦΦΦ * 9 · φ Φ » φι Β Φ Φ

    Φ Φ Φ ΦΦΦ

    Φφ φφφ Φ· ·ΦΦΦ

    Φ Φ ΦΦ Φ Φ Φ Φ

    Φ Φ » Φ

    ΦΦΦ ΦΦΦ

    Φ Φ

    Φ Φ Φ Φ

    20. Způsob ošetřování bakteriální infekce u savců, vyznačující se tím, že ži vočí-oha-vŤ—ye podávána terapeuticky —účj?fl-rťá--farmaceutická komposice ob s ahu-jrcí^TÓuč en i nu podle nároku 13.

    . 21. Farmaceutická komposice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 14 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

    22. Způsob ošetřování bakteriální infekce ij^sa-vcťF vyznačující se t i e----živočichovi je podávána terapeuticky----ffcirmá farmaceutická komposice obsaJxug-ící-^gToučeninu podle nároku 14, (II);

    ůft

    ·· « • «« · e · «*« ··· ·· ··«* • fr «frfr* ·« fr« • ·· · • ·· « • *·· ·«· • · • · « · «

    248

    4 · · • frfr·· frfr fr • « « • · · · · (VIII);

    v nichž

    X je vybráno ze skupiny, kterou tvoří (1) =0, (2) =N-OH, (3) =N-O-Rl, kde Rl je vybráno ze skupiny, kterou tvoří (a) nesubstituovaný alkyl C]^-Ci2r (b) alkyl C]_-Ci₂ substituovaný arylem, (c) alkyl Ci~Ci₂ substituovaný substituovaným arylem, (d) alkyl Cg-C^ substituovaný heteroarylem, (e) alkyl Ci~Ci₂ substituovaný substituovaným heteroarylem, (f) cykloalkyl C3-C12, . (g)„ . -Sí-(.r2) (r3}.(.r4) , .kde každé R², r3, r4 j_e nezávisle vybráno z alkylu Ci-C'12 a

    .......’(h)' -Si-(aryl) 3;

    a (4) =N-O-C(r5)(r6)-o-RÍ, kde Rl je jak definováno shora a každé R^ a R^ je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří (a) vodík, (b) nesubstituovaný alkyl C1-C12, (c) alkyl C3-C12 substituovaný arylem,

    250 • fr frfrfrfr ·· 99 99 frfr frfrfr frfrfrfr frfrfrfr fr · frfrfr * · 9 frfrfrfr fr · frfrfr < 9 fr frfrfr frfrfr ·« frfrfrfr · fr fr· frfrfr ·♦ frfrfrfr frfr fra (d) alkyl ^ι~θΐ2 substituovaný substituovaným arylem, (e) alkyl C^-C^ substituovaný heteroarylem a (f) alkyl C^-C-^ substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo

    R^a ÍČjsou brány spolu s atomem, se kterým spojeny, vytvářejí kruh cykloalkylu C₃-C^₂;

    R^a je vodík nebo hydroxyl;

    R^b je vodík nebo hydroxyl;

    jedno z R^c a R^d je vodík a druhé z R^c a R^d je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří (1) hydroxyl, (2) chráněný hydroxyl, (3) halogen, (4) NR'R°, kde R' a R° je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří (a) vodík, (b) alkyl C-^-C-^2’ (c) substituovaný alkyl ^C1^C12’ ...........

    (d) cykloalkyl C^-Cg, ______ .. (e). substituovaný-cykloalkyl-Cj-Gg ,...........

    (f) alkyl C^-C^ substituovaný arylem, (g) alkyl ^·ι^_^ΐ2 substituovaný substituovaným arylem, (h) alkyl substituovaný heterocykloalkylem, (i) alkyl ₂ substituovaný substituovaným heterocykloalkylem, (j) alkyl substituovaný cykloalkylem ^C3-^C8’

    251 « fl ♦ fl flfl ··* ft · · • · · • fl ···* > · flflfl fl • ·'

    (k) alkyl C-£-C₁₂ substituovaný substituovaným cykloalkylem C₃-Cg, CD- o alkyl C₃-C^₂ substituovaný heteroarylem CL (m) alkyl C-£-C-£₂ substituovaný substituovaným heteroarylem,

    nebo 7 8

    R a R jsou brány spolu s atomem, se kterým spojeny vytvářejí 3-10ti členný kruh heterocykloalkylu,

    (5) O-CO-NH-aryl, (6) O-CO-NH-heteroaryl, (7) O-CO-NR^R®, kde R? a R® jsou jak bylo definováno shora, (8) 0-S0₂-alkyl C-^Cg, (9) r3 0-S0₂-(substituovaný alkyl C^-Cg) CL (10) O-SO₂-CH₂-CH₂~Nr7r8, kde R? a R® jsou jak bylo

    definováno shora, nebo

    R^c a R^d jsou brány společně, vytvářejíce seskupení vybrané ze skupiny, kterou tvoří (1) =0, (2) =N-0H a

    ------ (3) =N-0-r7, kde R^ je- j ak-def inováno shora;..................

    R^e je methoxy, fluor nebo hydroxyl;

    R je vodík nebo chránící skupina hydroxyskupiny;

    V není přítomno nebo je voleno ze skupiny obsahující -0-, -NH-CO-, -N=CH- a -NH-;

    252

    ...... ,··..·*, .* * * · ··· ίί····· : :··% ·^: : · · ··: ··:

    Rg je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (1) vodík;

    (2) alkyl C₃.-Cg případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny obsahující:

    (a) aryl;

    (b) substituovaný aryl;

    (c) ’heteroaryl;

    (d) substituovaný heteroaryl;

    (e) hydroxyl;

    (f) alkoxy C^-Cg;

    (g) NR^R^O kde r9 a jsou nezávisle voleny mezi vodíkem a alkylem C^-Cg, nebo R^ a rIQ spolu s dusíkovým atomen jsou navzájem spojeny a vytvářejí tří až sedmičlenný kruh, který, pokud je pěti až sedmičlenný, může případně obsahovat heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl C^-Cg)-, -N(aryl)-, -N(arylalkyl C^-Cg)-, -N(substituovaný arylalkyl C-^-Cg)-,

    -N(heteroaryl) - , -N(heteroarylalkyl C-^-Cg)-, -N(substituovaný heteroarylalkyl C^-Cg) a -Snebo ^-S(0)_n, kde n je 1 nebo 2;

    a (h) -CHj-M-R¹¹, ' kde M je voleno ze skupiny obsahující:

    (I) . -C(O)-NH-,-.................

    (II) -NH-C(O)-, (III) -NH-, (IV) -N=, (V) -N(CH₃)-, (VI) -NH-C(O)-O-, (VII) -NH-C(O)-NH-, (VIII) -O-C(O)-NH-, (IX) -0-C(0)-0-, »·

    4 0 · · · ·

    40 400 ·· ···· (X) -Ο-, (XI) -S(O)_n-, kde η je 0, 1 či 2, (XII) .-(3(0)-0-, (XIII) -O-C(O)-, a (XIV) -C(O)-;

    ...... ' a..............- - - R je zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

    (I) alkyl C^-Cg, případně substituovaný substituentem voleným ze skupiny obsahuj ící:

    (aa) aryl, (bb) substituovaný aryl, (cc) heteroaryl a (dd) substituovaný heteroaryl;

    (II) aryl, (III) substituovaný aryl, (IV) heteroaryl, (V) substituovaný heteroaryl, a (VI) heterocykloalkyl;

    (3) cykloalkyl C^-Cy, (4) aryl, (5) substituovaný aryl, . ______________________ (6) heteroaryl a (7) substituovaný heteroaryl;

    Rⁿ je voleno ze skupiny, kterou tvoří (1) vodík, (2) hydroxyl, (3) -0-C(0)-imidazolyl, (4) -0-C(0)-O-alkyl C^-Cg, ·* ♦♦ , · · <

    254 *· ···· ·· »·»·

    (5) -O-C(O)-O-aryl, (6) -O-C(O)-0-(substituovaný aryl), (7) -O-C(O)-C1 a - (8) -0-C(0)-NH₂; voleno ze skupiny, která obsahuje (1) methyl se substituentem, který je vybrán ze skupiny, . — ’ktéróu tvoří (a) CN, (b) F, (c) -C0₂r12, r32 j_{e a}ikyl C^-Cj nebo alkyl 0_ν0₃ substituovaný arylem, nebo alkyl C^-C^ substituovaný heteroarylem, (d) S(0)_nRl2 kde n je 0, 1 nebo definováno jako shora, 2 a R·^ j_e (e) NHC(0)r12 kde j_e definováno jako shora, (f) NHC(O)Nr13r14 kde a jsou nezávisle voleny mezi H a alkylem C^-C^, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) o heteroaryl, d (j) substituovaný heteroaryl, (2) alkyl ^C2“^C10’ (3) alkyl C₂-C^q, substituovaný jedním nebo více

    substituenty, .jež j.sou vybrány ze -skupiny, kterou ' tvoří (a) halogen, (b) hydroxyl, (c) alkoxy (d) alkoxy C^-C^-alkoxy C^-C^, (e) oxo, (f) -N₃.

    (g) -CHO, ► * ·

    I 0 0

    0 0 000·

    255 • ·

    I « · » 0 000 • 0 · » 0 ·

    00 · ·

    00 »0 ι 0 0 0 k ·· ·

    000 ··· • 0 • 0 · · «««· (h) -0-S0₂-(substituovaný alkyl C-^-Cg) (i) -NR¹³r16, r15 _a r16 j_sou voleny ze skupiny, kterou tvoří (I) vodík, (II) alkyl q-C^, (III) substituovaný alkyl ......(IV) alkenyl Cg-Cg₂, (V) substituovaný alkenyl Ci~C₁₂, (VI) alkinyl C_rC₁₂, (VII) substituovaný alkinyl ^Cl-^C12· (VIII) aryl, (IX) cykloalkyl Cg-Cg, (X) substituovaný cykloalkyl Cg-Cg, (XI) substituovaný aryl, (XII) heterocykloalkyl, (XIII) substituovaný heterocykloalkyl, (XIV) alkyl Cg-C^₂ substituovaný arylem, (XV) alkyl C^-C^ substituovaný substituovaným arylem, (XVI) alkyl C^-C^ substituovaný cykloalkylem, (XVII) alkyl C^-C-^ substituovaný tuovaným heterocykloalkylem, (XVIII) alkyl C^-C-£₂ substituovaný cyklo....... .alkylem Cg-Cg ,----(XIX) alkyl C^-Cg^ substituovaný substituovaným cykloalkylem Cg-Cg, (XX) heteroaryl, (XXI) substituovaný heteroaryl, (XXII) alkyl C^-Cg₂ substituovaný heteroarylem heterosubsti(XXIII) alkyl C-£-Cg₂ substituovaný substits ··* • · · » « *··

    256 : : :

    tuovaným heteroarylem, nebo

    R^³a R¹⁶jsou. brány spolu s atomem, se kterým spojeny vytvářejí 3-10ti členný kruh heterocykloalkylu, který může být substituován jedním nebo více substituenty zvolenými nezávisle ze skupiny obsahující:

    (!) halogen, (II) hydroxyl, (III) alkoxy (IV) alkoxy C-£-Cg-alkoxy C^-Cg, (V) oxo, (VI) alkyl C-^Cj, (VII) halogenalkyl C^-Cg, a (VIII) alkoxy C^-Cg-alkyl Č^-Cg, (j) -C0₂r1², kde R^² je jak je definováno shora, (k) -C(O)NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ jsou jak je definováno shora, (l) =N-0-R^², kde R^² je jak bylo v předchozím definováno, (m) -C=N, (n) O-S(O)_nRl², kde n je 0,1 nebo 2 a R³·² je definováno jako shora, (o) aryl,

    ..„(ρ)ί substituovaný aryl,.....

    (q) heteroaryl, (r) substituovaný heteroaryl, (s) cykloalkyl Cg-Cg, (t) substituovaný cykloalkyl Cg-Cg,, (u) alkyl ^C1’^C12 substituovaný heteroarylem, (v) heterocykloalkyl, (w) substituovaný heterocykloalkyl, (x) NHC(O)R³², kde R¹² je definováno jako shora,

    44 ····

    257 k · · *·« 4 *

    44·· (y) NHC(O)NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ jsou jak bylo v předchozím definováno, (z) =N-NR¹⁵R¹⁶, kde R¹⁵ a R¹⁶ jsou jak bylo v předchozím definováno, (aa) =N-R^bl, kde R^ jsou jak bylo v předchozím definováno, (bb) =N-NHC(O)R³² kde R³²je definováno jako shora, a (cc) =N-NHC(O)NR^³R^b4, kde R³³ a R^⁴ jsou jak bylo v předchozím definováno;

    (4) alkenyl-C₃ substituovaný substituentem, jenž je vybrán ze skupiny, kterou tvoří (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CO2RI² kde R^² je jak je definováno shora, (d) -C(O)rH kde R⁴² je jak je definováno shora, (e) -C(O)NR¹³R¹⁴ kde R¹³ a R¹⁴ je jak bylo v předešlém definováno, (f) -C-N, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, (j) substituovaný heteroaryl, (k) cykloalkyl C-j-C?

    a ------------------------ ------ .....^. (l) alkyl C^-C-j^ substituovaný heteroarylem, (5) alkenyl C₄-C₁₀, (6) alkenyl C₄-C^q Substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, již tvoří (a) halogen, (b) alkoxy C^-C^, (c) oxo, (d) -CHO

    0« *· • 0

    258

    0 0 «0 00 OO

    0 0 0 0. ·· (e) -C0₂R³² kde R³² je jak je definováno shora, (f) -C(O)NR³³R³⁴ kde R³³ a R³⁴ je jak bylo v předchozím definováno, (g) -NR³³R³^ kde R³³ a R³^ jsou jak je v předchozím definováno, (h) =N-O-R³² kde R³² je jak je v předchozím definováno, (i) -ON, (j) O-S(O)_nR³² kde n je 0, 1 nebo 2 a R³² je jak je definováno v předchozím, (k) aryl, (l) substituovaný aryl, (m) heteroaryl, (n) substituovaný heteroaryl, (o) cykloalkyl q~q, (p) alkyl q^_q₂ substituovaný heteroarylem, (q) NHC(O)R³² kde R³² je definováno jako v předchozím, (r) NHC(O)NR³³R³⁴ kde R³³ a R³⁴ jsou jak bylo v předchozím definováno, (s) =N-NR³^R³6 kde R³^ a R³^ jsou jak bylo v předchozím definováno, (t) =N-R³³ kde R³³ je jak bylo v předchozím definováno,

    .......(u) -=N^NHC(O)R³²-' kde R³² je definováno jako' v předchozím a

    (v) =N-NHC(O)NR¹³R¹⁴ kde R³³ a R¹⁴ jsou jak bylo v předchozím definováno;

    (7) alkinyl q-C_1Q, a

    (8) alkinyl substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, již

    259 » · · * 4 44 944 tvoří (a) trialkylsilyl, (b) aryl, (c) substituovaný aryl, (d) heteroaryl, a (e) substituovaný heteroaryl;

    jedno z Y a Z je vodík a druhé je vybráno ze skupiny, kterou tvoří (1) vodík, (2) hydroxyl, (3) chráněná hydroxyskupina a (4) NR⁷R.8 kde R⁷ a R® jsou jak definováno svrchu; a

    A, B, D a E s výhradou, že nejméně dvě z A, B, D a E jsou vodík, jsou nezávisle zvoleny ze skupiny, kterou tvoří (a) vodík, (b) alkyl C-^-Cg případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny, kterou tvoří (I) aryl;

    (II) substituovaný aryl;

    (III) heteroaryl;

    (IV) substituovaný heteroaryl;

    ---- (V) - heterocykloalkyl; ------------(VI) hydroxyl;

    (VII) alkoxy C^-Cg;

    (VIII) halogen sestávající z Br, Cl, F nebo I a (IX) NR⁹r10, kde R⁹ a jsou jak je definováno shora (c) cykloalkyl C^-C?;

    (d) aryl;

    (e) substituovaný aryl;

    ·· ···· B * · ♦ ♦ · ·*♦ · 260 : : : ’ : • ♦ ·* · »· · ♦ B * • » « · • « β 9 *> ·* ·♦ • * * * * 9 9 9 • «·» ··· • · (f) heteroaryl; (g) substituovaný heteroaryl; (h) heterocykloalkyl; a (i) skupina, vybraná z možností sub (b) nahoře, substituovaná dále seskupením -M-rH, kde M a RH

    - jsou jak je definováno shora;

    nebo jakýkoliv pár substituentu tvořených AB, AD, AE, BD, BE nebo DE je brán spolu s atomem nebo atomy, ke kterým jsou připojeny, aby vytvořily tří až sedmičlenný kruh, obsahující případně heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N (alkyl C^-Cg)-, -N (arylalkyl C^-Cg}-, -N(substituovaný arylalkyl Cy-Cg)-, -N(heteroarylalkyl C]_-Cg)-, -N (substituovaný heteroarylalkyl C]_-Cg), “S- nebo -S(O)_n, kde n je 1 nebo 2,

    -C(O)-NH-, -C(0)NRl2-_f kde Rl2 je jak je definováno shora, -NH-C(O)-, ~NRl2-C(O)-, kde r!2 je jak je definováno shora a -C(=NH)-NH-;

    vyznačující se tím, že

    a) se působí na sloučeninu, která má vzorec o

    ·· ···· ; nebo v nichž RP je chránící skupina pro hydroxyl a V je =N-O-Rl nebo =N-O-C{R9)(RlO)-o-Rl _a r1, r9 _a rIO j_sou j_ak j_e definováno shora, v aprotickém rozpouštědle basí, potom alkylačním· činidlem, aby vznikla sloučenina, která má vzorec '^Z'O-R^P

    R^e

    O o

    263 ·* ··*· • « β • · « α· • · * * ·· »·» «· «· a fl» a • · · α · t * • « · as 9>Ββ »fl fl* • fl « • a a '· · « » · · a · flfl »· ;nebo kde A, B, D, E, W, X, Y, Z, R^a, _Rb, rc, _Rd, _Re, _Rf, _Rg _{a R}h jsou jak je definováno shora, V je =N-O-Rl nebo =N-O-C(r5)(r6)-O-r1, kde Rl, r5 a R^ jsou jak je definováno shora a R je alkyíová skupina pocházející z příslušného alkylačního činidla;

    • fe ·

    264 • fe fefefefe • · • ··· • · · • * fe* · »· • fe • · · · • · · • · ·

    9 β O fe* fe··· fefe • · · • · · fe fefe · • · fefe ·· (b) odstraní se chránící skupina z hydroxylových skupin 2' 4¹ za vzniku sloučeniny vzorce

    265 ·· ···· ·« ·· .- - . - _s i r-: i : /· ···: ·;:

    • a ··· ·· ···· ·* * ; nebo kde A, B, D, E, W, X, Y, Z, R\ R^d, rc, _Rd, _Re, _Rf, _Rg _{a R}h jsou jak je definováno shora, a R je alkylová skupina pocházející z příslušného alkylačního činidla;

    a (c) provede se deoximace s anorganickou solí oxidu síry .nebo. solí anorganického nitritu v přítomnosti kyseliny ve vhodném

    --rozpouštědle-,- za vzni-ku-požadovaného produktu: ---------------------24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že v kroku (a) je base vybírána ze skupiny, do níž patří hydroxid draselný, hydroxid česný, tetraalkylamonium hydroxid, hydrid sodný, hydrid draselný, isopropoxid draselný, terč. butoxid draselný a isobutoxid draselný, alkylační činidlo je voleno ze skupiny, kterou tvoří allylbromid, propargylbromid, benzyibromid, 2-fluoroethylbro266 ·· ··*· • · · ft · f ·♦ ·· *·· «9 ·· fr · · · • · * • · ♦ « · 9 •4 ftftfrfr

    9· ·· ft · · .· fr ·♦ · frfr· ·9> 9 · frfr «9 mid, 4-nitrobenzylbromid, 4-chlorbenzylbromid, 4-methoxybenzylbromid, α-brom-p-tolunítril, cinnamylbromid, methyl

    4-bromkrotonát, krotylbromid, l-brom-2-penten, 3-brom-l-propenyl fenylsulfon, 3-brom-l-trimethylsilyl-l-propin, 3-brom2-oktin, l-brom-2-butin, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchloríd, 4-pikolylchlorid, 4-brommethylchinol'in, bromacetoniťřil, epichlorhydrin, bromfluormethan, bromnitromethan, methyl bromacetát, methoxymethylchlorid, bromacetamid, 2-bromacetofenon, l-brom-2-butanon, bromchlormethan, br omme thyl... fenylsulfon.,. . ϊ, 3-'díbrom-l-propen, allyl O-tosylát, 3-fenylpropyl O-trifluormethansulfonát a n-butyl O-methansulfonát a reakce se provádí při teplotě od zhruba -15 °C do zhruba 50 °C po dobu od 0,5 hodiny do 10 dnů; v kroku (b) se odstranění chránící skupiny provádí za použiti kyseliny octové ve vodě a acetonítrilu a v kroku (c) je deoximačním činidlem anorganická sloučenina oxidu síry vybírána ze skupiny sestávající z hydrogensiřičitanu sodného, draselného, thiosíranu sodného, síranu sodného, 'sodného, dithioničitanu sodného, metabisulfitu sodného, dithionátu sodného,. thiosíranu draselného a metabisulfitu draselného, nebo anorganická dusítanová sůl v přítomnosti kyseliny je vybírána ze · skupiny sestávající z dusitanu sodného a draselného a rozpouštědlo ' je voleno ze skupiny, kterou tvoří voda methanol, ethanol, isopropylalkohol, trimethylsilanol nebo směsi s jedním nebo. více z nich.

    pyrosiranu siřičitanů

    25. Způsob podle nároku 23 pro přípravu 6-0sub.s.tit.uováných- ma-k-rol-i-dových sloučenin vžóřčé ' (ΊΪ), vyznačující se tím, že se v kroku (a) použije, výchozí sloučenina vzorce <

    9« ···

    267 • 9 9999 »

    9 · 9 ·· • 9 ·

    9 9 * ·· ··♦ • 9 ♦ ·

    9 9 9 ^β • ·« · • «·· 999 • 9 »· »♦ u něhož RP je trimethylsilyl a V je chránící skupina pro ketoskupinu a tato sloučenina je hydroxidem draselným ve směsi THF chránící skupiny 2’ a 4’ hydroxylových použití octové kyseliny ve vodě a acetonitrilu a tak vznikne sloučenina, která má vzorec podrobena reakci s a DMSO, odstranění skupin se provede za a v kroku (c) je 9-oxim a mravenci' kyseliny ve vodném deoximován alkoholu.

    za použití NaHSO4

    26. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že v kroku (a) je RP je trimethylsilyl a chránící skupina pro ketoskupinu je 0-(1-isopropoxycyklohexyl)oxim.