CZ333895A3 - Starting compounds for synthesis of serine-prosthetic inhibitor - Google Patents
Starting compounds for synthesis of serine-prosthetic inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- CZ333895A3 CZ333895A3 CZ953338A CZ333895A CZ333895A3 CZ 333895 A3 CZ333895 A3 CZ 333895A3 CZ 953338 A CZ953338 A CZ 953338A CZ 333895 A CZ333895 A CZ 333895A CZ 333895 A3 CZ333895 A3 CZ 333895A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nag
- cha
- pro
- mhz
- ppm
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 title claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 claims description 4
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 6
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 138
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 71
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 52
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 49
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 23
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 23
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 16
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 15
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 15
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- -1 stereomers Chemical class 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 3
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- NTNCPJNFWSCLEB-UHFFFAOYSA-N benzyl [carbamoyl(methyl)amino] carbonate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)ON(C(O)=N)C NTNCPJNFWSCLEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- DTGOUWNVHDROOR-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(dicyclohexylamino)propanoic acid Chemical compound C1CCCCC1N([C@@H](C)C(O)=O)C1CCCCC1 DTGOUWNVHDROOR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- PECGVEGMRUZOML-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PECGVEGMRUZOML-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N (2s)-morpholin-4-ium-2-carboxylate Chemical group OC(=O)[C@@H]1CNCCO1 FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFXHOAVPBLZSOV-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(trifluoromethylsulfonylmethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CS(=O)(=O)C(F)(F)F GFXHOAVPBLZSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKGCQHPTDFZCSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethylsulfonyl)propoxymethylbenzene Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)CCCOCC1=CC=CC=C1 BKGCQHPTDFZCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCOC1=O LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWXGRWMELBPMCU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-phenylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(CCCN(C)C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 VWXGRWMELBPMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021910 Cerebral Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical group [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- RVSPDZRUMJCHCB-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-bromoacetyl)oxyacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RVSPDZRUMJCHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N benzyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTVQBUFNYQFTF-UHFFFAOYSA-L bis(phenylsulfanyl)stannane Chemical compound S([SnH2]Sc1ccccc1)c1ccccc1 HMTVQBUFNYQFTF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940105784 coagulation factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- CPZVJYPXOWWFSW-QXMHVHEDSA-N dibenzyl (z)-but-2-enedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)\C=C/C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CPZVJYPXOWWFSW-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N dimethyl maleate Chemical compound COC(=O)\C=C/C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ARMVCJBCFMWHCA-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-bromobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)Br ARMVCJBCFMWHCA-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- MDFRYRPNRLLJHT-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidate;sulfuric acid Chemical compound COC(N)=N.OS(O)(=O)=O MDFRYRPNRLLJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940021317 other blood product in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009024 positive feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- ODDRZJCTRIAHJN-UHFFFAOYSA-M potassium;carbonic acid;acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O.OC(O)=O ODDRZJCTRIAHJN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GSIBTIUXYYFCPU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 GSIBTIUXYYFCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Výchozí sloučeniny pro syntézu serinpro;e&2ěpvťho ‘Inhibitcscu
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového použití sloučenin jako výchozích látek pro syntézu inhibitoru serinproteázy. Vynález se dále týká nového strukturního fragmentu v inhibitoru serinproteázy.
Z výchozích látky se syntézou dojde k inhibitoru serinproteázy, kterým je nový kompetitivní inhibitor trombinu a který nachází použití jako antikoagulant pro profylaxi a ošetřování tromboembolických onemocnění, jako je trombóza žil, plicní embolie, arteriální trombóza, zvláště infarkt myokardu a mozková trombóza, obecné hyperkoagulovatelné stavy a místní hyperkoagulovatelné stavy, například po angioplastických operacích a také koronárních operacích přemostěním.
Dosavadní stav techniky
Koagulace krve je klíčovým procesem, který zahrnuje jak hemostázu (to znamená prevenci ztráty krve z poškozené cévy), tak trombózu (to znamená patologické uzavření krevní cévy sraženinou krve). Koagulace je výsledkem komplexní řady enzymatických reakcí, kde jedním z konečných stupňů je konverze proenzymu protrombinu na aktivní enzym trombin.
Thrombin hraje středovou úlohu při koagulaci. Tato látka aktivuje krevní destičky, převádí fibrinogen na monomerní fibrin, který spontánně polymeruje na vlákna, a aktivuje koagulační faktor XIII, který naopak zesítuje polymer na nerozpustný fibrin. Trombin dále aktivuje faktor V a faktor VIII v reakci s pozitivní zpětnou vazbou. Proto se očekává, že inhibitory trombinu budou účinnými antikoagulanty inhibicí krevních destiček, tvorbou fibrinu a stabilizací fibrinu. Na základě inhibice mechanizmu pozitivní zpětné vazby se u této látky očekává, že vyvolá inhibici na počátku v řetězci v případě, který vede ke koagulaci a trombóze.
Je znám tento dosavadní stav techniky.
Noragmatin nebo zkráceně Nag je sloučenina známá z dosavadního stavu techniky a je popsána mimo jiné jako » urychlovač odbarvování vlasů v GB patentu č. 1 599 324 (Henkel, datum priority 5. února 1977).
Podstata vvnálezu
Předmětem tohoto vynálezu je nové použití sloučeniny vzorce
NH
jako výchozí sloučeniny pro syntézu serinproteázového inhibitoru a zvláště pro syntézu trombinového inhibitoru. Tato sloučenina se může používat jako taková nebo s guanidinoskupinou, bud jednou chráněna na δ-dusíku nebo dvakrát chráněna na δ-dusících nebo τ,δ-dusících, výhodně chránící skupinou, jako je benzyloxykarbonylová skupina. Chránění noragmatinových derivátů se provádí způsoby známými v oboru guanidinových sloučenin.
Strukturní fragment vzorce
NH
O
NH2 nebyl dosud popsán jako strukturní prvek farmaceuticky účinné sloučeniny. Jako takový strukturní prvek působí noragmatinový fragment v serinproteázovém inhibitoru a zvláště působí jako hodnotný trombinový inhibitor.
Sloučeniny vyráběné za použití tohoto vynálezu se vztahují k peptidové sekvenci lidského fibrinogenového Aa řetězce, representuj ící modifikovaná místa Pg, P2 a PP9
H-Ala-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly-Gly-GlyP2 P1 ψ Pl' P2 * p3·
Val-Arg - Gly-Pro-Arg-ValZa použití tohoto vynálezu vyrobené sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I, bud' jako takové nebo ve formě fyziologicky přijatelných solí, včetně stereomerů, jsou silnými inhibitory trombinu.
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec I
A představuje methylenovou skupinu nebo
A znamená ethylenovou skupinu a výsledný pětičlenný kruh může nebo nemusí obsahovat jeden nebo dva atomy fluoru, hydroxyskupinu nebo oxoskupinu v poloze 4, nebo může nebo nemusí být nasycen, nebo
A představuje skupinu vzorce -CH2-O-, -CH2-S- nebo
-CH2-SO- s funkcionalitou heteroatomů v poloze 4, nebo
A představuje n-propylenovou skupinu a výsledný šestičlenný kruh může nebo nemusí obsahovat jeden atom fluoru, hydroxyskupinu nebo oxoskupinu v poloze 5, dva atomy fluoru v jedné z poloh 4 nebo 5 nebo je nenasycen v poloze 4 a 5 nebo nese v poloze 4 alkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
A představuje skupinu vzorce -CH2-O-CH2~, -CH2-S-CH2nebo -CH2-SO-CH2-,
R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce R11OOC-alkyl, kde alkyl jako alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a R11 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aikylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku α intramolekulárně vázanou ke karbonylové skupině v R1, nebo
R3· představuje skupinu R12OOC-1,4-fenyl-CH2-, kde R3·2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R1 představuje skupinu vzorce R13-NH-CO-alkyl-, kde alkyl jako alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a je popřípadě substituována v poloze α ke karbonylové skupině alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kde R3·3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu vzorce -CH2COOR12, kde R12 má význam uvedený výše, nebo
R1 představuje skupinu vzorce R12OOC-CH2-OOC-alkyl-, kde alkyl jako alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a je popřípadě substituována v poloze α ke karbonylové skupině alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kde R3·2 má význam uvedený výše, nebo
R1 znamená skupinu vzorce CH3SO2~, nebo
R1 představuje skupinu vzorce R12OCOCO-, kde R12 má význam uvedený výše, nebo
R1 představuje skupinu vzorce -CH2PO(OR14)2, -CH2SO3H nebo -CH2-/5(lH)-tetrazolyl/, kde R3·4 znamená jednotlivě za všech okolností atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce R21OOC-alkyl-, kde alkyl jako alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a je popřípadě substituována v poloze a ke karbonylové skupině, a substituentem v poloze a je skupina vzorce R22-(CH2)p~, kde p představuje číslo 0 až 2 a R22 znamená methyl, fenyl, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce COOR21 a kde R21 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, m znamená číslo 0, 1 nebo 2,
R3 představuje cyklohexylovou skupinu a
R4 znamená atom vodíku, nebo m znamená číslo 1,
R3 představuje cyklohexylovou nebo fenylovou skupinu a
R4 tvoří ethylenový můstek dohromady s R1, nebo m znamená číslo 1 a
R3 a R4 představují vždy cyklohexylovou nebo fenylovou skupinu,
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená celé číslo od 2 do 6 a
B představuje skupinu vzorce -N(R6)-C(NH)-NH2, kde R6 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo
B znamená skupinu vzorce -S-C(NH)-NH2 nebo -C(NH)-NH2.
Výhodné sloučeniny vyrobitelné podle tohoto vynálezu jsou:
Η-(R)Cha-Pro-Nag nBu—(R)Cha-Pro-Nag
HO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag
EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag iPrOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag tBuOOC-CH2- (R) Cha-Pro-Nag
HOOC-CH2-OOC-CH2- (R) Cha-Pro-Nag H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-CH2-NH-CO-CH2- (R) Cha-Pro-Nag (HOOC-CH2) 2- (R) Cha-Pro-Nag HOOC-CH2- (Me) - (R) Cha-Pro-Nag HOOC-CH2- (nBu) - (R) Cha-Pro-Nag HOOC- (R, S) CH (Me) - (R) Cha-Pro-Nag HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag/a HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag/b Etooc- (R, S) CH (Me) - (R) Cha-Pro-Nag HOOC-(R nebo S)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Nag/a HOOC- (R) CH (CH2-OH) - (R) Cha-Pro-Nag HOOC- (R, S) CH (Ph) - (R) Cha-Pro-Nag HOOC- (S) CH (CH2CH2Ph) - (R) Cha-Pro-Nag HOOC- (R) CH (CH2CH2Ph) - (R) Cha-Pro-Nag HOOC-CH2-CH2- (R) Cha-Pro-Nag EtOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag HOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag EtOOC- (CH2) 3 - (R) Cha-Pro-Nag HOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag MeOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag (R, S) Bia- (R) Cha-Pro-Nag HOOC- (R, S) CH (CH2COOH) - (R) Cha-Pro-Nag MeOOC- (R, S) CH (CH2COOMe) - (R) Cha-Pro-Nag HOOC-Ph-4-CH2- (R) Cha-Pro-Nag (HO) 2P (O) -CH2- (R) Cha-Pro-Nag EtO (HO) P (0) - CH2- (R) Cha-Pro-Nag (EtO) 2P (0) -CH2- (R) Cha-Pro-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Mag
HOOC-CH2-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-Nag
H-(R)Cha-Pic-Nag
Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag
MeOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag ^PrOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag
HOOC-CH2(Me)-(R)Cha-(R nebo S)Pic-Nag/b
HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag
HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-(R nebo S)Pic-Nag/c
HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-(R nebo S)Pic-Nag/d
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-(R nebo S)Mor-Nag
H-(R)Cha-Aze-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Nag
H-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-(R nebo S)Pic(4,5-dehydro)-Nag/b
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pic-Nag
H-(R)Hoc-Pro-Nag
HOOC-CH2-(R)Hoc-Pro-Nag
HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Nag
HOOC-CH2-(R)Dph-Pic-Nag
HOOC-CH2-(R)Dch-Pic-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro(5-(R,S)Me)-Nag
H-(R)Cha-Pic(4-(R)Me)-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic(4-(R)Me)-Nag
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic(6-(S)Me)-Nag
Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné tyto sloučeniny:
HOOC-CH2-(Me)-(R)Cha-Pro-Nag
HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag/b
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag
Ve výše uvedených tabulkách sloučenin se písmena /a, /b, /ca /d vztahují k v podstatě čistému stereoisomeru na atomu uhlíku, který je označen jako ”R nebo S. Streoisomer může být identifikován pro každou sloučeninu v souvislosti s experimentální částí zde uvedenou. R,SM se vztahuje ke směsi stereoisomerů.
Sloučeniny vyrobitelné za použití tohoto vynálezu jsou vhodné u živočichů včetně člověka pro ošetřování nebo profylaxi trombózy a hyperkoagulovatelnosti v krvi a tkáních. Dále se očekává, že tyto sloučeniny mají být použitelné v situacích, kdy se projevuje nežádoucí přebytek trombinu bez znaků hyperkoagulovatelnosti. Chrobné stavy, u kterých sloučeniny nacházejí potenciální použitelnost pro ošetřování a/nebo profylaxi, zahrnují trombózu žil, plicní embolii, arteriální trombózu, jako při infarktu myokardu, nestabilní angínu, mrtvici na základě trombózy a periferní arteriální trombózu. Dále se očekává použití v profylaxi arterosklerotických onemocnění, jako jsou koronární arteriální choroby, cerebrální arteriální choroby a periferní arteriální choroby. Dále se u sloučenin očekává, že jsou použitelné dohromady s trombolytiky při trombotických chorobách, zvláště infarktu myokadru. Kromě toho se u sloučenin předpokládá, že jsou použitelné při profylaxi pro reokluzi po trombolýze, perkutánní transluminální angioplastice (PTCA) a koronárních operačních přemostěních. Dále se u sloučenin očekává jejich použitelnost při prevenci retrombozy po drobných chirurgických zákrocích. Ještě dále se předpokládá, že sloučeniny jsou vhodné při antikoagulačním ošetřování v souvislosti s umělými náhradami orgánů a srdečních chlopní. U sloučenin se dále očekává, že jsou použitelné při antikoagulačním ošetřování při hemodialýze a při roztroušené intravaskulární koagulaci.
Další očekávané použití je při proplachování cévek a mechanických zařízení používaných u pacientů in vivo, a jako antikoagulační prostředek pro ochranu krve, plasmy a jiných krevních produktů in vitro.
Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle podávají orální, rektální, dermální, nasální nebo parenterální cestou ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou látku bud jako volnou bázi nebo jako farmaceuticky přijatelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, například hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, citrát, p-toluensulfonát, trifluoracetát a podobně, ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě.
Bližší údaje o způsobu výroby peptidových derivátů obecného vzorce I a o farmaceutických prostředcích s jejich obsahem je možné najít v našem českém patentu č....... (pv
1296-94).
Dále je uveden podrobný popis tohoto vynálezu.
Následující popis je ilustrací různých aspektů tohoto vynálezu a jeho aplikací.
Experimentální část
Všeobecné experimentální postupy
Měřeni ^H NMR spektra a 13C NMR spektra se provádí na spektrometrech BRUKER AC-P 300 a BRUKER AM 500, přičemž spektrometr BRUKER AC-P 300 se provozuje při frekvenci 500,14 MHz a 13C frekvenci 125,76 MHz a spektrometr BRUKER AM 500 se provozuje při ΧΗ frekvenci 300,13 MHz a 13C frekvenci 75,46 MHz.
Vzorky o hmotnosti 10 až 50 mg se rozpustí v 0,6 ml některého z těchto rozpouštědel: CDC13 (isotopická čistota vyšší než 99,8 %, Dr. Glaser AG., Basilej, Švýcarsko), CD3OD (isotopická čistota vyšší než 99,95 %, Dr. Glaser AG., Basilej, Švýcarsko) nebo D20 (isotopická čistota vyšší než 99,98 %, Dr. Glaser AG., Basilej, Švýcarsko),
Hodnoty ^H a 13C chemických posunů v CDC13 a CD3OD jsou ve vztahu k tetramethylsilanu jako vnějšímu standardu.
-i ,
H chemické posuny v D20 jsou ve vztahu k sodné soli kyseliny 3-(trimethylsilyl)-d4-propanové a 13C chemické posuny v D2O jsou vztaženy vzhledem k 1,4-dioxanu (67,3 ppm), přičemž obě tyto látky jsou vnějšími standardy. Kalibrování s vnějšími standardy může být v některých případech příčinou odlišných malých posunů v porovnání s vnitřním standardem, avšak rozdíly v ^H chemických posunech jsou menší než 0,02 ppm a v 13C chemických posunech menší než 0,1 ppm.
Ί ,
H NMR spektrum peptidových sekvenci obsahujících prolinový zbytek často vykazuje dva soubory resonancí. To odpovídá existenci přispívajících konformerů s ohledem na rotaci okolo amidové vazby, kde prolin je N-částí dusíkové vazby. Konformery se označují jako cis a trans. V některých sloučeninách se sekvence (R)Cha-Pro- a (R)Cha-Pic- vyskytují nad rovnovážným stavem cis/trans s jedním konformerem jako predominantním (více než 90 %). V těchto případech se uvádějí pouze chemické posuny majoritního rotameru.
Chromatografie na tenké vrstvě se provádí na povlečených skleněných nebo hlíkových deskách, komerčně dostupných u firmy Merck jako Silicagel 60F254. Vizualizace se dosahuje kombinací působení ultrafialového světla, poté potříkáním roztokem činidla, které bylo vyrobeno smícháním 372 ml 95% ethanolu, 13,8 ml koncentrované kyseliny sírové, 4,2 ml koncentrované kyseliny octové a 10,2 ml p-methoxybenz12 aldehydu nebo kyseliny fosfomolybdenové (5 až 10 % hmotnostních v 95% ethanolu) a poté zahřátím.
Velmi rychlá chromatografie se provádí na silikagelu (Silicagel 60 Merck, o velikosti částic 40 až 63 mm) za přetlaku dusíku.
Vysoko účinná kapalinová chromatografie s reversní fází (někdy též označovaná jako RPLC) se provádí na zařízení Waters M-590 vybaveném třemi kolonami naplněnými reversní fází 10Q, C8 (Eka-Nobel), které mají rozdílné rozměry pro analytickou chromatograf i i (4,6 x 250 mm), semipreparativní chromatografii (2,54 cm x 250 mm) a preparativní chromatografii (5,08 cm x 500 mm) při vlnové délce 226 nm.
Sušení vymrazováním neboli lyofiliozace se provádí na zařízení Leybold-Heraeus, model Lyovac GT 2.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Způsob výroby Boc-Nag(Z) (i) Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-O-methylmočoviny
K míchanému roztoku 2,8 litrů (53 mol) vodného roztoku hydroxidu sodného o hmotnostní koncentraci 50 % a 32 litrů vody se za teploty 18 C vnese ve dvou dílech celkem 1,7 kg (13,0 mol) 94% hemisulfátu O-methyl isomočoviny a 1,57 kg (9,0 mol) 99% hydrogensulfátu O-methylisomočoviny. Reakční směs se ochladí na teplotu 3 až 5 ’C a během 20 minut se za chlazení a intenzivního míchání přidá 3,88 kg (20,9 mol) 92% benzyl-chorformiátu. Během přidávání Z-Cl se teplota reakční směsi upraví ze 3 na 8 ’C. Kapací nálevka se propláchne 5 litry vody, která se přidá do reaktoru. Reakční směs se míchá za teploty 0 až 3 C po dobu 18 hodin, filtruje a krystaly se promyjí 10 litry studené vody o teplotě 3 eC. Reakční směs se suší při sníženém tlaku 1 až 2 kPa za teploty 25 ’C po dobu 48 hodin. Dostane se 3,87 kg sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílého krystalického prášku. Výtěžek činí 89 % teorie.
(ii) Způsob výroby Boc-Nag(Z)
K míchanému roztoku 3,9 kg (18,5 mol)
Boc-NH-(CH2)3”NH2 x HCl (vyroben jak uvádí P. G. Mattingly v Synthesis, 367 /1990/) ve 24 kg isopropanu se za teploty 60 až 70 eC přidá po částech během 30 minut 4,2 kg (42 mol) hydrogenuhličitanů draselného. Nastane pomalé uvolňování plynného oxidu uhličitého. Směs se míchá dalších 30 minut a poté se po částech během 30 minut přidá 3,741 kg (18,0 mol) N-benzyloxykarbonyl-O-methylmočoviny. Reakční směs se míchá za teploty 65 až 70 °C po dobu 16 hodin, ochladí na teplotu 20 “C a filtruje. Sraženina se promyje 10 a poté 5 litry isopropanolu. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a udržování topného pláště za teploty, která není vyšší než 65 až 70 ’C. Když se oddestiluje přibližně 45 litrů kapaliny, přidá se 90 litrů ethylacetátu. Reakční směs se ochladí na teplotu 20 až 25 *c, promyje se 10 a 5 litry vody a 5 litry roztoku chloridu sodného a vysuší 2 kg síranu sodného.
Reakční směs se míchá, poté filtruje a filtrační koláč se promyje 11 a 7 litry ethylacetátu. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku, při udržování topného pláště za teploty, která není vyšší než 40 až 50 °C. Když se oddestiluje přibližně 90 litrů ethylacetátu, přidá se 25 litrů toluenu a v odpařování se pokračuje. Po zachycení přibližně dalších 18 litrů destilátu se za intenzivního míchání přidá 20 litrů toluenu a výsledná směs se ochladí na teplotu -1 až 0 *C a opatrně míchá přes noc, po dobu 17 hodin. Krystalická suspenze se filtruje a získaná látka se promyje 10 a 5 litry studeného toluenu. Sušením za sníženého tlaku, při 1 až 2 kPA, za teploty 40 ’C po dobu 24 hodin, se dostane 4,83 kg (13,8 mol) Boc-Nag(Z). Výtěžek činí 76 % teorie.
1H-NMR spektrum (300 MHz, CDC13): δ 1,41 (s, 9H), 1,6 až 1,7 (m, 2H), 3,0 až 3,3 (m, 4H), 4,8 až 5,0 (široký s, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,2 až 7,4 (m, 5H) ppm.
Způsob výroby H-Nag(Z) x 2 HCI
Sloučenina se vyrobí probubláváním chlorovodíku roztokem Boc-Nag(Z) v ethylacetátu a poté odpařením rozpouštědla.
Příklad 2
Způsob výroby H-(R)Cha-Pro-Nag x 2 HOAc (i) Způsob výroby Z-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-NH(Boc)
K roztoku 1 mmol Z-(R)Cha-Pro-OSu v 1 ml dimethylform amidu při teplotě O ’C se přidá H2N-(CH2)3-NH(Boc), který je rozpuštěn v l ml dimethylformamidu a hodnota pH se upraví na přibližně 9 přídavkem N-methylmorfolinu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 3 dnů a poté se vylije na vodu. Vodná fáze se extrahuje čtyřikrát ethylacetá tem. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 0,3-molárnxm roztokem hydrogensíranu draselného, 0,2-molárnim roztokem hydroxidu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší. Odpařením a velmi rychlou chromatografii, při eluování směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 4:1, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise. Výtěžek činí 59 % teorie.
(ii) Způsob výroby Z-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3“NH2
0,6 mmol Z-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-NH(Boc) se rozpustí v 8 ml dichlormethanu. K roztoku se přidají 2 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a odparek rozpustí v dichlormethanu, promyje dvakrát 0,2-molárním roztokem hydroxidu sodného a vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se dostane amin. Výtěžek činí 93 % teorie.
| 1H-NMR | spektrum (500 | MHZ, | CDC13): δ 0,79 až 1,03 | (m, | |
| 2H) , | 1,05 až 1 | ,75 (m, 15H), | 1,84 | až 2,08 (m, 4H), 2,36 | (m, |
| 1H), | 2,66 (m, | 2H), 3,25 (m, | 2H), | 3,43 (g, 1H), 3,85 (m, | 1H), |
| 4,45 | (m, 1H), | 4,56 (d, 1H), | 5,09 | (m, 2H), 5,35 (d, 1H), | 7,30 |
až 7,45 (m, 5H) ppm.
(iii) Způsob výroby Z-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
0,55 mmol (1 ekvivalent) Z-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-NH2 se rozpustí ve 2 ml dime thyl formamidu a hodnota pH se upraví triethylaminem na 8 až 9. 0,55 mmol (1 ekvivalent) 3,5-dimethyl-l-pyrazolylformamidiniumnitrátu rozpuštěného v 1 ml dimethylformamidu se přidá k roztoku a reakční směs se míchá za teplotu místnosti po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odpaří, surová látka se lyofilizuje k odstranění vody a čistí vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, při eluovůní směsí acetonitrilu a 0,1-molárního octanu amonného v poměru 4:6. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpise, po odpaření rozpouštědla a lyofilizací vedoucí k odstranění vody. Výtěžek činí 93 % teorie.
(iv) Způsob výroby H-(R)Cha-Pro-Nag x 2 HOAc
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produkt (iii) uvedeného výše.
^H-NMR spektrum (500 MHz, D20): δ 0,82 až 1,03 (m,
2H), 1,03 až 1,28 (m, 3H), 1,35 (ra, 1H), 1,53 až 1,82 (m,
9H), 1,82 až 2,05 (m, 3H), 1,89 (s, acetát), 2,24 (m, 1H), 3,15 (t, 2H), 3,23 (q, 2H) , 3,55 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,27 až 4,34 (m, 2H) ppm.
13C-NMR spektrum (75,5 MHz, D20): guanidin: 5 157,37, karbonylové uhlíky: 8 169,81, 174,52 ppm.
Příklad 3
Způsob výroby nBu-(R)Cha-Pro-Nag x 2 HOAc (i) Způsob výroby H-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Pro-OSu a Boc-Nag(Z) za použití způsobu, jako je například popsán pro
H-(R)Cha-Pro-Agm(Z) v příkladu 3 českého patentu č.......
(PV 1296-94).
J-H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13): δ 0,8 až 1,03 (m, 2H), 1,10 až 1,50 (m, 6H), 1,60 až 1,83 (m, 8H), 1,87 až 2,20 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,63 (dd, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,36 (široký s, 1H), 5,07 (s, 2H), 7,22 až 7,43 (m, 5H) ppm.
(ii) Způsob výroby nBu-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
0,5 g (1 mmol) H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) se rozpustí v 10 ml methanolu. K roztoku se přidá 0,1 g (1 mmol) triethylamoniumhydrochloridu, 44 mg (0,7 mmol) natriumkyanborhydridu a poté 76 mg (1,05 mmol) butyraldehydu a reakční směsi se míchá za teploty místnosti po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surová látka se rozpustí v ethylacetátu, promyje dvakrát vodou, jednou roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a surová látka se čistí velmi rychlou chromatografii, při eluování směsí ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 88 : 10 : 2. Nakonec se rozpouštědlo odpaří a látka se vysuší za sníženého tlaku. Tak se získá 0,22 g nBu-(R)Cha-Pro-Nag(Z). Výtěžek činí 40 % teorie.
1H-NMR spektrum (500 MHz, CDClg): δ 0,82 až 1,0 (m, 5H, z toho 0,88 (t, 3H)), 1,08 až 1,49 (m, 10H), 1,58 až 1,8 (ra, 7H), 1,88 až 2,22 (m, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,5 (m, 1H),
3,05 (široký s, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,4 až 3,53 (m, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,42 (široký S, 1H), 5,1 (S, 2H), 7,25 až 7,43 (m, 5H) ppm.
(iii) Způsob výroby nBu-(R)Cha-Pro-Nag x 2 HOAc
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (ii) uvedeného výše.
^H-NMR spektrum (300 MHz, D2O): δ 0,94 (t, 2H), 1,10 až 1,31 (m, 3H), 1,38 (m, 3H), 1,55 až 1,88 (m, 11H), 1,88 až 2,15 (m, 3H), 1,95 (s, acetát), 2,34 (m, 1H), 2,95 (m, 1H),
3,08 (m, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,32 (t, 1H), 4,41 (dd, 1H) ppm.
l^C-NMR spektrum (125 MHz, D2O): guanidin: δ 157,40, karbonylové uhlíky: δ 180,39, 174,28, 168,55 ppm.
Příklad 4
Způsob výroby HO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA (i) Způsob výroby BnO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
0,5 g (1 mmol) l-benzyloxy-(3-trifluormethansulfonylpropanu) a H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 6) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. K reakční směsi se přidá 0,28 g (2 mmol) uhličitanu draselného a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surová látka se extrahuje směsí ethylacetátu a vody. Organická fáze se promyje jednou vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného. Po vysuší síranem sodným se rozpouštědlo odpaří a surová látka se podrobí velmi rychlé chromatografii, při eluování směsí dichlormethanu a methánolu nasyceného amoniakem v poměru 95 : 5. Nakonec se rozpouštědlo odpaří a látka se vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 0,29 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 45 % teorie.
1H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13): δ 0,77 až 1,03 (m, 2H), 1,03 až 2,18 (m, 19H), 2,52 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 3,03 (široký s, 1H), 3,1 až 3,6 (m, 7H), 3,66 (m, 1H), 4,41 (široký s, 1H), 4,46 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,2 až 7,4 (m,
5H), 7,55 (m, 1H) ppm.
(ii) Způsob výroby HO-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (i) uvedeného výše.
^H-NMR spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,00 (široký s,
2H), 1,10 až 1,32 (m, 3H), 1,40 (široký s, 1H), 1,55 až 2,15 (rn, 14H), 2,30 (m, 1H), 3,05 až 3,35 (m, 6H), 3,57 až 3,75 (m, 3H), 3,81 (široký s, 1H), 4,35 (široký s, 1H), 4,42 (široký s, 1H) ppm.
Příklad 5
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-N3
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Pro-OSu a Boc-NH-(CH2)3“N3, například způsobem, který je popsán v příkladu 3 českého patentu č....... (PV 1296-94).
(ii) Způsob výroby EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3~NH2 x HOAc
Alkylace se provede například jako v přikladu 4 výše zmíněného českého patentu, za použití H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3~N3 a EtOOC-CH2-Br s následujícím odstraněním chránící skupiny.
(iii) Způsob výroby EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Stejný způsob, jako je popsán v příkladu 2 (iii) pro Z-(R)Cha-Pro-Nag, se použije k dosažení guanidace aminu z části (ii) zde uvedené výše. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se odstáné v čisté formě po vysoko účinné kapalinové chromatografii s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 3 : 7, odpaření rozpouštědla a odstraněné vody lyofilizací.
(iv) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (iii) uvedeného výše.
^H-NMR spektrum (500 MHz, D2O): δ 0,99 (m, 2H), 1,09 až 1,30 (m, 3H), 1,44 (m, IH), 1,59 až 2,09 (m, 12H), 1,92 s, acetát), 2,29 (m, IH), 3,20 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,52 až 3,63 (m, 3H), 3,76 (m, IH), 4,38 (dd, IH), 4,42 (t, IH) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin: δ 157,43, karbonylové uhlíky: δ 168,72, 171,36 , 174,35 ppm.
Příklad 6
Způsob výroby EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí podle příkladu 5 (iii).
| •^H-NMR spektrum | (300 | MHz | , d20) | : δ 1,07 | (m, 2H), | 1,17 | |
| až 1 | ,59 (m, 7H, z toho | 1,38 | (t, | 3H)), | 1,60 až | 2,24 (m, | 12H) |
| 2,04 | (s, acetát), 2,39 | (m, | 1H), | 3,31 | (t, 2H), | 3,39 (t, | 2H), |
| 3,63 | až 3,90 (m, 4H), 4 | ,12 | (t, | 1H), 4 | /36 (q, | 2H), 4,46 | (dd, |
1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D2O): guanidin: δ 157,37, karbonylové uhlíky: δ 173,73, 175,09, 175,70 ppm.
Příklad 7
Způsob výroby iPrOOC-CH2-(R)Cha-Přo-Nag x HOAc
Alkylace jako v příkladu 4 za použití H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 20) a Br-CH2COOiPr s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (b) poskytne titulní sloučeninu.
^H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,85 až 1,05 (m, 2H), 1,1 až 2,15 (m, 22H, z toho 1,23 (d, 3H), 1,25 (d,
3H)), 1,92 (s, acetát), 2,2 (m, 1H), 3,10 až 3,35 (m, 5H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,65 až 3,8 (m, 2H), 4,28 (dd,
1H), 5,03 (m, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, D2O): guanidin: δ 157,39, karbonylové uhlíky: δ 170,40, 172,00 a 174,50 ppm.
Příklad 8
Způsob výroby tBuOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Alkylace analogická jako v příkladu 5 výše, za použití H-(R)Cha-Pro- Nag(Z) (viz příklad 3) a Br-CH2COO^Bu s následujícím odstraněním chránící skupiny poskytne titulní sloučeninu.
^H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): 5 0,9 až 1,15 (m,
2H) , 1,15 až 2,15 (m, 25H, Z toho 1,55 (široký s, 9H)), 2,3 (m, IH), 3,15 až 3,45 (m, 4H), 3,55 (m, IH), 3,7 až 3,95 (m, 3H), 4,3 až 4,4 (m, 2H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D2O): guanidin: δ 157,55, karbonylové uhlíky: δ 166,55, 168,13 a 174,33 ppm.
Příklad 9
Způsob výroby HOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby BnOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
0,20 g (0,40 mmol) H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 3) se smíchá s 0,115 g (0,40 mmol) benzyloxykarbonylmethylbromacetátu, 55 mg (0,40 mmol) uhličitanu draselného a 5 ml acetonitrilu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surová látka se chromatografuje, při eluováni směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1. Dostane se 0,20 g požadované sloučeniny, po odpaření rozpouštědla. Výtěžek činí 71 % teorie.
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (i) uvedeného výše.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,85 až 1,1 (m, 2H), 1,1 až 1,6 (m, 8H) , 1,6 až 2,15 (m, 10H), 1,99 (s, acetát), 2,23 (m, 1H), 3,1 až 3,4 (m, 4H), 3,45 až 3,65 (m, 4H), 3,7 až 3,9 (m, 3H), 4,34 (m, 1H), 4,48 (dd, 2H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,8, karbonylové uhlíky: δ 176,1, 175,2, 174,9, 173,1 ppm.
Příklad 10
Způsob výroby H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Alkylace analogická jako v příkladu 5 popsaném výše, za použití H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 3) a C1-CH2CONH2 v přítomnosti katalytického množství (10 % molárních) jodidu draselného při reakci, s následujícím odstraněním chránící skupiny skýtá sloučeninu pojmenovanou v nadpise.
1H-NMR spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,2 (m, 2H), 1,12 až
1,34 (m, 3H), 1,46 (m, 1H), 1,61 až 2,13 (m, 9H), 1,99 (s, acetát), 2,34 (m, 1H) , 3,25 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,60 až
3,82 (m, 4H), 4,22 (t, 1H), 4,41 (dd, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D2O): guanidin: δ 157,5, karbonylové uhlíky: δ 168,94, 169,40, 174,43 ppm.
Přiklad 11
Způsob výroby HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Alkylace jako v příkladu 5 popsaném výše, za použití
H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 3) a Br-CH2CONHCH2COOBn, s následujícím odstraněním chránící skupiny poskytne titulní sloučeninu.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): 5 1,01 (m, 2H) , 1,15 až 1,38 (m, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,64 až 2,13 (m, 12H), 2,27 (m, 1H), 3,17 až 3,26 (m, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,51 (m, 1H) ,
3,83 (m, 1H), 3,88 (S, 2H), 3,93 až 4,06 (m, 2H), 4,35 až 4,45 (m, 2H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,71, karbonylové uhlíky: δ 166,94, 168,35, 172,44, 174,17 ppm.
Příklad 12
Způsob výroby (HOOC-CH2) 2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby (EtOOC-CH2)2-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-NH2 x HOAc
Alkylace obdobně provedená jako v příkladu 4, za použití H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-N3 (viz příklad 5) a Br-CH2COOEt (k alkylaci se použije 10 ekvivalentů) s následujícím odstraněním chránící skupiny poskytne titulní sloučeninu.
(ii) Způsob výroby (EtOOC-CH2)2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Použije se stejný způsob jako je popsán v příkladu 2 (iii) pro Z-(R)Cha-Pro-Nag k provedení guanidace aminu získaného výše. Čistění se provádí vysoko účinnou kapalinovou chromatografii s reversní fází, při použití acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 4 : 6 k eluováni.
(iii) Způsob výroby (HOOC-CH2)2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Hydrolýza esterové skupiny se provádí způsobem sloužícím k odstranění chránící skupiny, za použití hydroxidu sodného. Konečná sloučenina se dostane po vyčištění vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, za použití směsi acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 2 : 8 k eluování, odpaření rozpouštědla a odstranění vody lyofilizací.
^H-NMR spektrum (300 MHz, D20): δ 0,92 až 1,49 (ra,
6H), 1,60 až 2,54 (m, 10H), 2,05 (s, acetát), 3,25 až 3,50 (rn, 4H), 3,65 až 4,03 (m, 6H, Z toho 3,95 (S, 4H)), 4,49 (m, IH), 4,71 (m, IH, částečně překryto H-O-D pikem) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,64, karbonylové uhlíky: δ 168,62, 171,39, 174,30 ppm.
Příklad 13
Způsob výroby HOOC-CH2-(Me)-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA (i) Způsob výroby Me-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(Me)-(R)Cha-Pro-OSu a Boc-Nag(Z) analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 5 (i) · (ii) Způsob výroby HOOC-CH2-(Me)-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Alkylace obdobná jako v příkladu 5 (ii), za použití Me-(R)Cha-Pro-Nag(Z) a Br-CH2COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny způsobem (b) poskytne titulní sloučeninu.
1H-NMR spektrum (500 MHz, D20): δ 0,8 až 1,06 (m,
2H), 1,08 až 1,27 (m, 4H), 1,55 až 2,10 (m, 12H), 2,30 (m, IH), 3,04 (s, 3H), 3,14 až 3,33 (m, 4H), 3,63 (m, IH), 3,81 (m, IH), 4,13 (zřejmě široký s, 2H), 4,38 (široký dd, IH),
4,56 (široký t, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (125,76 MHz, D20): guanidin: δ 157,40, karbonylové uhlíky: δ 174,05, 168,83, 167,44 ppm.
Příklad 14
Způsob výroby HOOC-CH2-(nBu)-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Alkylace obdobná jako v příkladu 5 (ii), za použití nBu-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 3) a Br-CH2COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny poskytne titulní sloučeninu.
^H-NMR spektrum (500 MHz, D2O): δ 0,78 až 0,88 (m, 3H), 0,88 až 1,02 (m, 2H), 1,02 až 1,23 (m, 4H), 1,23 až
1,38 (m, 2H), 1,45 až 1,84 (m, 11H), 1,84 až 2,10 (m, 3H),
2,24 (m, 1H), 3,05 až 3,18 (m, 3H), 3,18 až 3,38 (m, 3H),
3,57 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,05 až 4,25 (m, 2H), 4,32 (m,
1H), 4,50 (m, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, D2O): guanidin: δ 159,17, karbonylové uhlíky: δ 175,66, 171,13, 169,31 ppm.
Příklad 15
Způsob výroby HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Alkylace obdobná jako v příkladu 5 (ii), za použití H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 3) a Br-CH(Me)COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny poskytne titulní sloučeninu jako směs dvou diastereomerů.
Příklad 16
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag/a x HOAc
Sloučenina se dostane dělením diastereomerů vzniklých v příkladu 15 za použití vysoko účinné kapalinové chromatografie s reversní fází, při eluování acetonitrilem a 0,1-molárním roztokem octanu amonného v poměru 1:4, s následujícím odpařením rozpouštědla. Diastereomer odchází z kolony jako první z obou diastereomerů.
1H-NMR spektrum (300 MHz, D20, 2 rotamery v poměru přibližně 9 : 1): δ 0,78 (m, minoritní rotamer), 1,07 (m, 2H), 1,17 až 1,42 (m, 3H), 1,48 až 1,64 (m, 4H, z toho 1,56 (d, 3H)), 1,64 až 1,95 (m, 9H), 1,95 až 2,20 (m, 3H), 2,00 (S, acetát), 2,37 (m, 1H), 3,28 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,53 (m, minoritní rotamer), 3,63 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,24 (d, minoritní rotamer), 4,35 až 4,50 (m, 2H), 4,60 (d, minoritní rotamer) ppm.
Příklad 17
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag/b x HOAc
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane aplikací stejného způsobu, jako je popsán v příkladu 16, na sloučeninu vzniklou v příkladu 15. Tento diastereomer se eluuje z kolony za prvním diastereomerem.
^H-NMR spektrum (300 MHz, D20, 2 rotamery v poměru přibližně 9 : l): δ 0,95 (m, minoritní rotamer), 1,12 (m,
2H), 1,22 až 1,40 (m, 3H), 1,40 až 1,67 (m, 4H, z toho 1,60 (d, 3H)), 1,67 až 2,00 (m, 9H), 2,00 až 2,25 (m, 3H), 2,03 (s, acetát), 2,40 (m, 1H) , 3,25 až 3,48 (m, 4H), 3,66 až
3,84 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,93 (m, minoritní rotamer) ppm.
13C-NMR spektrum (75,5 MHz, D20): guanidin: δ 157,42, karbonylové uhlíky: δ 168,05, 171,99, 174,04 ppm.
Příklad 18
Způsob výroby EtOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán v příkladu 5, za použití EtOOC-CH(Me)-Br místo Br-CH2COOEt při alkylaci.
^H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD, 2 diastereomery v poměru přibližně 2,5 : 1 a také 4 rotamery): δ 0,88 až 2,43 (m, 25H), 3,1 až 4,55 (m, 11H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,65, karbonylové uhlíky: δ 174,33, 170,66, 168,20 ppm.
Příklad 19
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(nPr)-(R)Cha-Pro-Nag/a x HOAc
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane alkylaci obdobnou jako v příkladu 5 (ii), za použití H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 3) a Br-CH(nPr)COOEt, odstranění chránící skupiny a dělení diastereomerů (tento diastereomer se eluuje jako první ze dvou diastereomerů z kolony), při použiti vysoko účinné kapalinové chromatografie s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 1:4, odpaření rozpouštědla a odstranění vody lyofilizací.
^H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,85 až 1,05 (m, 5H, z toho 0,95 (t, 3H)), 1,1 až 2,05 (m, 20H), 1,95 (s, acetát), 2,18 (m, 1H), 3,15 až 3,3 (m, 4H), 3,35 (m, 1H),
3,46 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,73, karbonylové uhlíky: δ 171,63, 174,43 a 176,78 ppm.
Příklad 20
Způsob výroby HOOC-(R)CH(CH2-OH)-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Alkylace obdobná jako v příkladu 5 (ii), za použití H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 3) a Br-(S)CH(CH2-OBn)-COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny poskytne titulní sloučeninu.
^H-NMR spektrum (300 MHz, D20 ): δ 0,75 až 1,56 (m, 7H), 1,56 až 2,30 (m, 11H), 2,40 (m, 1H), 3,15 až 3,55 (m,
4H), 3,55 až 4,60 (m, 7H) ppm.
Příklad 21
Způsob výroby HOOC-(R,S)CH(Ph)-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Alkylace obdobná jako v příkladu 5 (ii), za použití H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 3) a Br-CHÍPhJCOO^u a odstranění chránící skupiny a poté zpracování výše uvedeným způsobem poskytne titulní sloučeninu jako směs 2 diastereomerů.
^H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,8 až 1,1 (m,
2H), 1,1 až 2,18 (m, 16H), 2,26 (m, 1H), 3,04 až 3,35 (m,
5H), 3,45 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,85 (s, 1H, jeden isomer), 5,05 (s, 1H, druhý isomer), 7,4 až 7,6 (m,
5H), 7,75 (široký t, 1H) ppm.
C-NMR spektrum (75 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,68, karbonylové uhlíky: 8 174,39, 174,15 a 170,5, 170,06 a
168,32, 167,78 ppm.
Příklad 22
Způsob výroby HOOC-(S)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Alkylace obdobná jako v příkladu 5 (ii), za použití H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 3) a TfO-(R)CH(CH2CH2Ph)-COOEt a odstranění chránící skupiny a poté zpracování výše uvedeným způsobem poskytne titulní sloučeninu.
^H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): 8 0,77 až 1,05 (m, 2H), 1,05 až 1,35 (m, 5H), 1,35 až 2,16 (m, 14H), 1,88 (s, acetát), 2,71 (t, 2H), 3,07 až 3,53 (m, 7H), 3,73 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 7,03 až 7,25 (m, 5H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,71, karbonylové uhlíky: δ 174,15, 177,31, 182,61 ppm.
Příklad 23
Způsob výroby HOOC-(R)CH(CH2CH2Ph)-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Alkylace obdobná jako v příkladu 5 (ii), za použití H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 3) a Br-CH(CH2CH2Ph)COOEt σι následným odstraněním chránící skupiny a poté zpracování výše popsaným způsobem poskytne sloučeninu
HOOC-(R,S)CH(CH2-CH2-Ph)-(R)Cha-Pro-Nag. Titulní sloučenina £ie dostane dělením diastereomerů vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, při použití acetonitrilu č 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 2 : 3 k eluování a lyofilizací vody, po odpaření rozpouštědla.
1H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,97 (m, 2H), 1,10 až 1,41 (m, 3H), 1,43 až 2,30 (m, 16H), 1,96 (s, acetát), 2,70 (m, 2H), 3,06 až 3,26 (m, 3H), 3,28 až 3,66 (m, 3H),
3,84 (m, IH), 4,14 (široký t, IH), 4,39 (dd, IH), 7,11 až 7,28 (m, 5H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D2O): guanidin: δ 158,66 ppm.
Příklad 24
Způsob výroby HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby EtOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-NH-(CH2 ) 3-NH2
Alkylace obdobná jako je popsáno v příkladu 15 českého patentu č....... (PV 1296-94), za použití
H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-N3 místo H-(R)Cha-Pro-Agm(Z), s následujícím odstraněním chránící skupiny skýtá titulní sloučeninu.
(ii) Způsob výroby EtOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Guanidace aminu uvedeného výše stejným způsobem jako je popsán v příkladu 2 pro Z-(R)Cha-Pro-Nag poskytne sloučeninu pojmenovanou v názvu (ii).
(iii) Způsob výroby HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (ii) uvedeného výše.
^H-NMR spektrum (500 MHz, D20 ): δ 1,12 (m, 2H), 1,22 až 1,48 (m, 3H), 1,54 (široký s, IH), 1,70 až 2,37 (m, 12H),
2,14 (s, acetát), 2,53 (m, IH), 2,70 (široký s, 2H), 3,15 (t,
1H), 3,25 až 3,55 (m, 5H), 3,75 (m, 1H) , 3,93 (m, 1H), 4,43 (t, 1H), 4,52 (m, 1H) ppm.
Příklad 25
Způsob výroby EtOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí podle příkladu 24 (ii).
1H-NMR spektrum (500 MHz, D20 ): δ 0,97 (m, 2H), 1,11
| až 1,39 | (m, 7H | Z | toho 1,30 | (t, | , 3H)) | , i, | 50 | (t, 2H), 1,61 až |
| 1,76 (m, | 5H), | 1,76 | až 2,14 | (m, | 5H), | 1,93 | (S | , acetát), 2,29 |
| (m, 1H), | 2,62 | (t, | 2H), 2,77 | až | 2,94 | (m, | 2H) | , 3,23 (t, 2H), |
| 3,32 (t, | 2H), | 3,60 | až 3,87 | (m, | 3H), | 4,20 | (q | , 2H), 4,36 (dd, |
| 1H) ppm. |
13C-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin: δ 157,39, karbonylové uhlíky: δ 182,05, 175,13, 175,02 ppm.
Příklad 26
Způsob výroby HOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby EtOOC-CH=CH-CH2-(R)Cha-Pro-Nag(Z) ekvivalent H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 3) a 1,1 ekvivalentu ethyl-3-bromkrotonátu se rozpustí v 15 ml/mmol acetonitrilu. K reakční směsi se přidá uhličitan draselný a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se surová látka čistí velmi rychlou chromatografii, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu. Nakonec se ropouštědlo odpaří a sloučenina se suší za sníženého tlaku.
1H-NMR spektrum (500 MHz, CDCl3): δ 0,73 až 1,0 (m,
2H), 1,0 až 1,4 (m, 8H, z toho 1,33 (t, 3H)), 1,43 až 2,15 (m, 12H), 2,96 (široký s, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,16 až 3,48 (m, 6H), 3,56 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,35 (široký s, 1H),
5,03 (s, 1H), 6,0 (d, 1H), 6,85 (dt, 1H), 7,05 (široký s,
1H), 7,17 až 7,37 (m, 5H) , 7,5 (široký s, 1H) ppm.
(ii) Způsob výroby EtOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (i) uvedeného výše.
(iii) Způsob výroby H00C-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag x 2 HOAc
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (ii) uvedeného výše.
'H-NMR spektrum (500 MHz, D20 ): δ 1,02 (široký s,
2H), 1,08 až 1,32 (m, 3H) , 1,42 (široký s, 1H), 1,55 až 2,15 (m, 14H), 1,92 (s, acetát), 2,33 (široký s, 3H), 3,00 (široký S, 1H), 3,07 (široký s, 1H), 3,18 až 3,40 (m, 4H), 3,62 (široký s, 1H), 3,82 (široký s, 1H), 4,33 (široký s, 1H),
4,40 (široký s, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin: δ 157,42, karbonylové uhlíky: δ 181,87, 174,34, 168,64 ppm.
Příklad 27
Způsob výroby EtOOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Sloučenina se vyrobí podle příkladu 26 (ii).
•'H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD/D20 ): δ (m, 9H, z toho 1,02 (t, 3H)), 1,30 až 1,97 (m, (široký s, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,72 až 3,20 (m,
0,63 až 1,30 14H), 2,06 6H), 3,36 (m,
1H), 3,60 (m, 1H), 3,94 (m, 2H) , 4,06 (m, 1H) , 4,17 (m, 1H) ppm.
^3C-NMR spektrum (75 MHz, MeOD/D20): guanidin: δ 158,10, karbonylové uhlíky: δ 175,40, 174,23, 168,54 ppm.
Příklad 28
Způsob výroby HOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby EtOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
0,50 g (0,97 mmol) H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) se rozpustí v 0,54 ml triethylaminu a 8 ml dichlormethanu. K reakční směsi se přidá 0,146 g (1,07 mmol) ethyloxalylchloridu rozpuštěného ve 2 ml dichlormethanu, přičemž teplota vzroste z 22 na 28 ’C. Reakční směs se nato míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Organická fáze se promyje dvakrát vodou, vysuší síranem sodným a podrobí velmi rychlé chromatografií, při eluování směsí ethylacetátu a 99% ethanolu v poměru 9 :
1. Dostane se 92 mg sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 15 % teorie.
(ii) Způsob výroby HOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane odstraněním chránící skupiny z produktu (i) a poté hydrolýzou.
1H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,88 až 1,14 (m, 2H), 1,15 až 1,5 (m, 4H), 1,5 až 2,3 (m, 13H), 1,9 (s, acetát), 3,1 až 3,43 (m, 4H), 3,6 (m, 1H), 4,05 (m, 1H),
4,43 (dd, 1H), 4,5 (m, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,57, karbonylové uhlíky: δ 165,94, 173,95, 174,85 a 181,22 ppm.
Příklad 29
Způsob výroby MeOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby MeOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
Methylester se dostane transesterifikací EtOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 28) v koloně během velmi rychlé chromatografie, pokud se jako eluent použije směs ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1. Výtěžek činí 55 % teorie.
(ii) Způsob výroby MeOOC-CO-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (i) uvedeného výše.
^H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,9 až 1,1 (m, 2H), 1,1 až 2,3 (m, 17H), 1,9 (s, acetát), 3,12 až 3,4 (m, 4H), 3,52 až 3,67 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H), 4,35 (m, IH), 4,65 (m, IH) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,52, karbonylové uhlíky: δ 159,11, 161,20, 173,17 a 174,90 ppm.
Příklad 30
Způsob výroby (R,S)Bla-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Alkylace obdobná jako v příkladu 5 (ii), za použití H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 3) a a-brombutyrolaktonu s následujícím odstraněním chránící skupiny vede k titulní sloučenině jako směsi 2 diastereomerů.
1H-NMR spektrum (300 MHz, D20, směs diastereomerů): δ 1,0 až 1,43 (m, 5H), 1,45 až 1,60 (široký s, IH), 1,64 až 2,28 (m, 12H), 2,31 až 2,50 (m, IH), 2,80 až 2,98 (m, IH) , 3,23 až 3,46 (m, 4H), 3,66 až 3,79 (m, IH), 3,82 až 3,96 (m, IH), 4,33 až 5,08 (m, 5H, částečně překryto H-O-D signálem) ppm.
Příklad 31
Způsob výroby HOOC-(R,S)CH(CH2COOH)-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby BnOOC-(R,S)CH(CH2COOBn)-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
0,21 g (0,42 mmol) H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) ( viz příklad 3) a 0,12 g (0,42 mmol) dibenzylmaleátu se rozpustí v 10 ml ml acetonitrilu. Směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc, odpaří a podrobí velmi rychlé chromatografií, při eluováni směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 94 : 6. Odpařením rozpouštědla se dostane požadovaná sloučenina. Výtěžek činí 22 % teorie.
(ii) Způsob výroby HOOC-(R,S)CH(CH2COOH)-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (i) uvedeného výše.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,9 až 2,4 (m, ?l9H) , 2,00 (s, acetát), 2,7 až 3,0 (m, 2H), 3,1 až 3,6 (m, !5H), 3,75 až 3,9 (m, 2H), 4,2 až 4,5 (m, 2H) ppm.
Příklad 32 í působ výroby MeOOC-(R,S)CH(CH2COOMe)-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby MeOOC-(R,S)CH(CH2COOMe)-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
0,21 g (0,42 mmol) H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 3) a 0,24 g (1,7 mmol) dimethylmaleátu se rozpustí v 15 ml methanolu. Směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc, odpaří a podrobí velmi rychlé chromatografii, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1. Odpařením rozpouštědla se dostane požadovaná sloučenina. Výtěžek činí 45 % teorie.
(ii) Způsob výroby MeOOC-(R,S)CH(CH2COOMe)-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (i) uvedeného výše.
^H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,85 až 1,1 (m, 2H), 1,15 až 2,3 (m, 17H), 1,91 (s, acetát), 2,6 až 2,8 (m, 2H), 3,1 až 3,5 (m, 5H), 3,5 až 3,8 (m, 10H, z toho 4 singlety 3,66, 3,68, 3,71, 3,73), 4,29 (m, 1H) ppm.
Příklad 33
Způsob výroby HOOC-Ph-4-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA (i) Způsob výroby tBuOOC-Ph-4-CH2-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3~N3
0,39 g (1,1 mmol) H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-N3 (viz příklad 5) a 0,33 g (1,2 mmol) terč.-butyl-p-brommethylbenzoátu se rozpustí v 10 ml acetonitrilu a k roztoku se přidá 0,19 g (2,4 mmol) uhličitanu draselného. Směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc a odpaří. Surová látka se podrobí velmi rychlé chromatografii, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 92 : 8. Dostane se 0,50 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 84 % teorie.
(ii) Způsob výroby ^BuOOC-Ph-4-CH2-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)3-NH2
K roztoku 0,60 g (1,8 mmol) bis-fenylthiostannanu,
0,20 g (1,8 mmol) thiofenolu a 0,18 g (1,8 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 0,50 g (0,92 mmol) ^ηΟθΟ-Ρϊι-4-ΟΗ2-(Ρ)Οΐ3-ΡΓθ-ΝΗ-(σΗ2)3-Ν3. Směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom zředí dichlormethanem a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a postupně třikrát promyje 2% peroxidem vodíku. Organická vrstva se extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Spojené kyselé vodné fáze se promyjí ethylacetátem a poté zalkalizují vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojená organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Velmi rychlou chromatografií, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem v poměru 8 : 2, se dostane 0,12 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 26 % teorie.
(iii) Způsob výroby HOOC-Ph-4-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x 2 TFA
Guanidace aminu uvedeného výše stejným způsobem jako je popsán v příkladu 2 pro Z-(R)Cha-Pro-Nag, s následným odštěpením chránící skupiny poskytne titulní sloučeninu.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,9 až 1,5 (m,
7H), 1,4 až 1,9 (m, 9H), 1,95 až 2,1 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 3,2 až 3,3 (m, 3H), 3,41 (pentet, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,2 až 4,3 (m, 3H), 4,42 (dd, 1H), 7,15 (d, 2H), 8,10 (d, 2H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 160,8, karbonylové uhlíky: δ 174,3, 168,9 a 168,2 ppm.
Příklad 34
Způsob výroby (HO)2P(0)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc mg (92 mmol) (EtO)2PO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 53) se rozpustí ve 3 ml acetonitrilu. 0,15 ml trimethylsilylbromidu se přidá k reakční směsi a vše se nechá za teploty místnosti po dobu 21 hodiny. Po odpaření a NMR spektrální analýze se zjistí, že zbývá určité množství esteru. Surová látka se znovu rozpustí ve 3 ml acetonitrilu a k roztoku se přidá 0,15 ml trimethylsilylbromidu. Po 5 hodinách se směs odpaří a čisti vysoko účinnou kapalinovou chromatografíí s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 30 : 70. Po filtraci, odpaření a lyofilizaci se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise. Výtěžek činí 8 % teorie.
^H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,8 až 1,1 (m,
2H), 1,15 až 1,4 (m, 4H), 1,5 až 1,9 (m, 10H), 1,9 až 2,1 (m, 4H), 1,96 (s, acetát), 2,20 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,0 až
3,2 (m, 3H), 3,4 až 3,5 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,39 (široký d, 1H), 4,59 (m, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,6, karbonylové uhlíky: δ 174,2 a 170,6 ppm.
Příklad 35
Způsob výroby EtO(HO)P(0)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag(Z) x 2 HOAc (i) Způsob výroby (EtO)(HO)PO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag(Z) mg (77 mmol) (EtO)2PO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 36) se rozpustí ve 2 ml ethanolu a 2 ml 2-molárního roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá přes noc a odpaří. Surová látka se čisti vysoko účinnou kapalinovou chromátografií s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 30 : 70. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise.
(ii) Způsob výroby (EtO)(HO)PO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x 2 HOAc
Sloučenina se vyrobí odstraněním chrániči skupiny z produktu (i) uvedeného výše.
^H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,9 až 1,1 (m,
2H), 1,15 až 1,35 (m, 6H, z toho 1,28 (t, 3H)), 1,35 až 1,5 (m, 2H), 1,5 až 1,6 (m, 1H), 1,65 až 1,8 (m, 6H), 1,9 až 2,1 (m, 3H), 1,95 (s, acetát), 2,19 (m, 1H), 2,8 až 3,0 (m, 2H), 3,1 až 3,25 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,48 (m,
1H), 3,9 až 4,05 (m, 4H), 4,36 (široký d, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,6, karbonylové uhlíky: δ 175,0 a 174,7 ppm.
Příklad 36
Způsob výroby (EtO)2P(O)-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby (EtO)2PO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag(Z)
0,2 g (0,40 mmol) H-(R)Cha-Pro-Nag(Z) (viz příklad 20) se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 0,11 g (0,80 mmol) uhličitanu draselného a 0,12 g (0,40 mmol) diethyl-triflylmethylfosfonátu (jako triflát se označuje sůl kyseliny trifluormethansulfonové). Směs se míchá za teplotu místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs se zpracuje s vodou a vodná vrstva se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří. Dostane se 0,14 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 53 % teorie.
(ii) Způsob výroby (EtO)2PO-CH2-(R)Cha-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (i) uvedeného výše.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,85 až 1,05 (m, 2H), 1,15 až 1,3 (rn, 5H), 1,34 (t, 6H), 1,5 až 1,85 (m, 8H), 1,9 až 2,05 (m, 3H), 1,91 (s, acetát), 2,10 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,1 až 3,3 (m, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,1 až
4,2 (m, 4H), 4,28 (dd, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,7, karbonylové uhlíky: δ 176,0 a 175,1 ppm.
Příklad 37
Způsob výroby HOOC-CH2~(R)Cha-Pro-Mag x HOAc (i) Způsob výroby H-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)2~NH(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Pro-OSu a NH2-(CH2)2-NH(Z) stejným způsobem, jako je naznačen v příkladu 5 (i).
(ii) Způsob výroby EtOOC-CH2-(R)Cha-Pro-NH-(CH2)2~NH2 x HOAc
Provede se alkylace obdobně jako je uvedeno v příkladu (ii), s následujícím odstraněním chránící skupiny, čímž se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise.
(iii) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Mag x HOAc
Guanidace aminu uvedeného výše stejným způsobem jako je popsán v příkladu 2 pro Z-(R)Cha-Pro-Nag, s následným odstranění chránící skupiny poskytne titulní sloučeninu, poté co se provede její přečištění vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného a odstranění vody lyofilizací.
1H-NMR spektrum (300 MHz, D20): δ 0,90 až 1,18 (m,
2H), 1,19 až 1,43 (m, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,63 až 2,20 (m, 10H), 2,06 (s, acetát), 2,31 až 2,47 (m, 1H) , 3,44 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,60 až 3,75 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,46 až 4,54 (m, 2H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,82, karbonylové uhlíky: δ 168,80, 171,41 a 174,81 ppm.
Příklad 38
Způsob výroby HOOC-CH2-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-Nag x 2 TFA (i) Způsob výroby H-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-0Su a Boc-Nag(Z) analogicky jako v příkladu 5 (i).
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2-(R,S)Pro(3-(trans)Ph)-Pro-Nag x 1FA
Alkylace obdobná jako v příkladu 5 (ii), za použití
Br-CH2COOBn, s následujícím odstraněním chránící skupiny vede k titulní sloučenině jako směsi 2 diastereomerů.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD, směs 2 diastereomerú v poměru přibližně 1,5 : 1): δ 1,40 až 1,85 (m, 4H), 1,90 až 2,00 (m, IH), 2,10 až 2,30 (m, IH), 2,45 až 2,70 (m, 2H), 3,08 až 3,46 (m, 6H), 3,57 až 3,70 (m, 2H), 3,90 až 4,0 (m, IH), 4,32 až 4,40 (m, IH), 4,04 a 4,29 (AB-kvartet, 2H, majoritní rotamer), 4,16 a 4,37 (AB-kvartet, 2H, minoritní rotamer), 4,60 (d, IH, majoritní rotamer), 4,64 (d, IH, minoritní rotamer), 7,3 až 7,6 (m, 5H) ppm.
13C-NMR spektrum (125,76 MHz, D20): guanidin: δ 157,48 (oba isomery), karbonylové uhlíky: δ 173,90, 173,71, 169,01, 168,94 a 167,07 (oba isomery) ppm.
Příklad 39
Způsob výroby H-(R)Cha-Pic-Nag x 2 TFA (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z) (ia) Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Pic-OSu stejným způsobem jako je naznačen v příkladu 5 (i).
(ib) Způsob výroby vycházející z Boc-(R)Cha-Pic-OH
0,432 ml (2 mmol) difenylfosforylazidu se přidá k míchanému roztoku 765 mg (2 mmol) Boc-(R)Cha-Pic-OH v 5 ml dimethylformamidu za teploty -10 eC. Po 10 minutách se vnese 600 mg (2,1 mmol) H-Nag(Z) x 2 HC1 (viz příklad 1) v 5 ml tetrahydrofuranu a 615 mg (4,4 mmol) triethylaminu. Reakční směs se udržuje na ledové lázni po dobu 3 hodin a potom za teploty místnosti po dobu 12 hodin a nato se vylije do vody. Extrakcí vodné fáze ethylacetátem s následujícím vysušením organické fáze síranem hořečnatým a odpaředním rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane 1,18 g látky, kterou tvoří směs diastereomerů (epimerů kyseliny S-pipekolinové) v poměru 97 : 3 (RS/RR). Výtěžek činí 96 % teorie.
(ic) Způsob výroby vycházející z Boc-(R)Cha-Pic-OH
4,2 g (21,9 mmol) EDC-hydrochloridu se za teploty -15 °C přidá k míchanému roztoku 8 g (20,9 mmol)
Boc-(R)Cha-Pic-OH, 10,6 g (88 mmol) Ν,Ν-dimethylaminopyridinu a 6,3 g (19,5 mmol) H-Nag(Z) x 2 HCl (viz příklad 1) v acetonitrilu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu +15 °C během 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Promytim vodou, 0,3-molárním roztokem hydrogensíranu draselného, 0,3-molární hydrogenuhličitanů sodného, vodou a roztokem chloridu sodného s následujícím vysušením síranem sodným a odpařením rozpouštědla se dostane 11,9 g látky, kterou tvoří směs diastereomerů (epimerů kyseliny S-pipekolinové) v poměru 98 : 2 (RS/RR). Výtěžek činí 92,5 % teorie.
^-NMR spektrum (500 MHz, CDC13) : δ 0,85 až 2,0 (m, 29H, z toho 1,40 (široký s, 9H)), 2,46 (široký d, IH), 3,1 až
3,4 (m, 5H), 3,92 (široký d, IH), 4,53 (široký q, IH), 5,10 (s, 2H), 5,22 (široký s, IH), 5,29 (široký d, IH), 6,7 až
7,2 (široký, 3H), 7,25 až 7,45 (m, 5H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, CDC13): guanidin: δ 156,9, karbonylové uhlíky: δ 173,6, 170,3, 163,7 a 161,7 ppm.
(ii) Způsob výroby H-(R)Cha-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem, jako je uveden v příkladu 5 (i), přičemž se vychází z Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z).
^H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13) : δ 0,8 až 2,0 (m,
Í2H), 2,24 (široký d, IH), 3,1 až 3,4 (m, 5H), 3,72 (široký d, IH), 3,84 (široký q, IH), 5,05 (široký d, IH), 5,08 (s,
2H), 7,3 až 7,5 (m, 5H) ppm.
(iii) Způsob výroby H-(R)Cha-Pic-Nag x 2 TFA
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (ii) vyrobeného výše.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): S 0,9 až 1,1 (m,
2H), 1,2 až 2,0 (m, 18H), 2,32 (Široký d, IH), 3,20 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,36 (m, IH), 3,69 (široký d, IH), 4,49 (dd, IH), 5,05 (široký d, IH) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,7, karbonylové uhlíky: δ 172,7 a 171,4 ppm.
Příklad 40
Způsob výroby Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag x 2 TFA (i) Způsob výroby Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je uveden v příkladu 5 (i), přičemž se vychází z
Boc-(Me)-(R)Cha-Pic-OSu a Boc-Nag(Z). Epimerace kyseliny S-pipekolinové probíhá během syntézy a látka se dostane jako směs dvou diastereomerů.
(ii) Způsob výroby Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag x 2 TFA
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny.
^H-NMR spektrum je komplexem ukazujícím na přítomnost diastereomerů s poměrem okolo 4:1a jejich rotamerů.
^H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): 8 0,8 až 1,08 (m,
2H), 1,15 až 2,4 (několik m, 19H), 2,6 až 2,75 a 2,9 až 2,95 (několik s, 3H), 3,1 až 3,6 (několik m, 5H), 3,75 až 4,1 (několik m, lH), 4,4 až 4,7 (několik m, 1H), 5,05 až 5,15 (dva dd, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, D2O): guanidin: 8 154,84, karbonylové uhlíky: δ 167,60 a 169,99 ppm.
Příklad 41
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag (i) Způsob výroby BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag(Z)
Alkyluje se obdobně jako v příkladu 5 (ii), za použití H-(R)Cha-Pic-Nag(Z) (viz příklad 65) a Br-CH2COOBn. Dostane se titulní sloučenina.
^H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13) : δ 0,8 až 1,0 (m, 2H), 1,1 až 1,7 (m, 19H), 1,79 (široký d, 1H), 2,3 až 2,5 (m, 2H, z toho 2,38 (široký d, 1H)), 3,00 (široký t, 1H), 3,1 až
3.4 (m, 5H, Z toho 3,38 (d, 1H)), 3,58 (d, 1H), 3,6 až 3,7 (rn, 2H), 5,06 (dd, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,16 (široký S, 1H) ,
6,7 až 7,1 (široký signál, 1H), 7,15 (široký s, 1H), 7,2 až
7.4 (m, 10H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, CDC13): guanidin a karbonylové uhlíky: δ 176,0, 173,6, 170,8, 163,8 a 161,7 ppm.
'iia) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2 HCl
Odstranění chránící skupiny s následujícím čištěním vysoko účinnou kapalinovou chromatografii s reversní fází, za použití směsi acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 1:3 jako elučního činidla, odpařením za teploty 40 až 50 °C a lyofilizací, skýtá sloučeninu pojmenovanou v nadpise ve formě acetátu. Zpracováním s dvacetinásobným přebytkem kyselině chlorovodíkové, odpařením a opětovnou lyofilizací se dostane bis-hydrochlorid požadované sloučeniny.
•^H-NMR spektrum (500 MHz, D20, směs 2 rotamerů) : δ 0,7 až 2,0 (m, 20H), 2,17 (široký d, 1H), 2,95 (t, minoritní rotamer), 3,17 (t, 2H), 3,25 až 3,35 (m, 3H), 3,72 (široký d, 1H), 3,86 (dd, minoritní rotamer), 3,90 (s, 2H), 4,72 (t,
1H) , 4,99 (široký s, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin δ 157,4, karbonylové uhlíky: δ 169,9, 170,2 a 173,0 ppm.
(iib) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2 HBr
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag(Z) se rozpustí ve směsi isopropylalkoholu a vody v poměru 95 : 5 a hydrogenuje na 5% palladiu na uhlí za atmosférického tlaku v přítomnosti 2,2 ekvivalentů kyseliny bromovodíkové. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Dostane se žlutý olej. (Podle jiného provedení se kyselina může přidat po hydrogenaci a filtraci.) Krystalizací z isopropanolu (nebo ethanolu) a ethylacetátu v poměru 1 : 1 se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako bílý krystalický prášek.
1H-NMR spektrum (500 MHz, D20, směs 2 rotamerů) : δ 1,15 až 2,0 (m, 20H), 2,30 (široký d, 1H), 3,30 (m, 2H) 3,40 až 3,50 (m, 3H), 3,85 až 3,90 (m, 1H), 3,95 (zřejmě s, 2H), 4,75 až 4,85 (m, 1H, částečně překryto H-O-D čárou), 5,10 (široký s, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin δ 157,6, karbonylové uhlíky: δ 169,7, 170,2 a 173,0 ppm.
Příklad 42
Způsob výroby MeOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2 TFA
Methylester MeOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag(Z) se dostane transesterifikací iPrOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag(Z) (viz příklad 43) na koloně během velmi rychlé chromatografie, pokud se jako eluční činidlo použije směs dichlormethanu a methanolu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane odstraněním chránící skupiny.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,95 až 1,15 (m, 2H), 1,2 až 1,6 (m, 6H), 1,65 až 2,0 (m, 13H), 2,25 (široký d, 1H), 3,21 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,97 (dd, 2H), 4,67 (Široký t, 1H), 5,05 (široký s, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,0, karbonylové uhlíky: δ 173,0, 171,1 a 168,3 ppm.
Příklad 43
Způsob výroby iPrOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2 TFA
Alkyluje se obdobně jako v příkladu 5 (ii), za použití H-(R)Cha-Pic-Nag(Z) (viz příklad 39) a Br-CH2COO^Pr s následujícím odstraněním chránící skupiny. Dostane se titulní sloučenina.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,95 až 1,1 (m,
2H), 1,15 až 1,6 (m, 12H, z toho 1,25 (d, 3H), 1,28 (d,
3H)), 1,65 až 1,95 (m, 12H), 2,28 (široký d, 1H), 3,21 (t,
2H), 3,30 (t, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,93 (dd, 2H), 4,67 (t,
1H), 5,04 (široký s, 1H), 5,11 (pentet, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, MeOD): guanidin: δ 157,9, karbonylové uhlíky: δ 173,1, 171,0 a 168,3 ppm.
Příklad 44
Způsob výroby HOOC-CH2-(Me)-(R)Cha-(R nebo S)Pic-Nag/b x 2 TFA
Alkylu je se obdobně jako v příkladu 5 (ii), za použití Me-(R)Cha-(R,S)Pic-Nag(Z) (viz příklad 40) a Br-CH2COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny. Dostane se HOOC-CH2-(Me)-(R)Cha-(R nebo S)Pic-Nag. Oba diastereomery se oddělí vysoko účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a octanu amonného v poměru 1 : 3, s následujícím odstraněním vody a kyseliny trifluoroctové lyofilizací. Tento diastereomer se eluuje jako poslední z obou diastereomerů z kolony.
1H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,9 až 1,1 (m,
2H) , 1,15 až 1,35 (m, 4H), 1,4 až 1,55 (m, 2H), 1,6 až 1,85 (m, 12H), 2,3 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,15 až 3,45 (m, 5H), 3,65 (široký s, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,08 (dd,
1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D2O): guanidin: δ 157,65, karbonylové uhlíky: δ 169,86 a 172,48 ppm.
Příklad 45
Způsob výroby HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)cha-(R,S)Pic-Nag x 2 TFA
Alkyluje se obdobně jako v příkladu 5 (ii), za použití
H-(R)Cha-Pic-Nag(Z) (viz příklad 39) a Br-CH(Me)-COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny. Dostane se titulní sloučenina jako směs 4 diastereomerů.
Přiklad 46
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-(R nebo S)Pic-Nag/c x 2 TFA
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane dělením diastereomerů vyzniklých v příkladu 45 za použití vysoko účinné kapalinové chromatografie s reversní fázi, při eluováni směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 1:4, poté odpařením a odstraněním vody a kyseliny trifluoroctové lyofilizací. Tento diastereomer se eluuje jako třetí ze čtyř diastereomerů z kolony.
'•H-NMR spektrum (300 MHz, D20, 2 rotamery v poměru přibližně 5 : 1): δ 0,88 (m, minoritní rotamer), 0,98 až 1,63 (m, 7H), 1,63 až 2,02 (m, 16H, Z toho 1,68 (d, 3H)), 2,28 (m, IH), 3,10 (t, minoritní rotamer), 3,25 až 3,50 (m, 5H, z toho 3,33 (t, 2H) a 3,43 (t, 2H)), 3,82 (široký d,
IH), 4,02 (q, IH), 4,55 (d, minoritní rotamer), 4,65 (d, minoritní rotamer), 4,72 (m, IH), 5,10 (m, IH) ppm.
Příklad 47
Způsob výroby HOOC-(R nebo S)CH(Me)-(R)Cha-(R nebo S)Pic-Nag/d x 2 TFA
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane dělením liastereomerů vyzniklých v příkladu 45 za použití vysoko účinné kapalinové chromatografie s reversní fází, při eluováni směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 1:4, poté odpařením a odstraněním vody a kyseliny trifluoroctová lyofilizací. Tento diastereomer se eluuje jako poslední ze čtyř diastereomerú z kolony.
^H-NMR spektrum (500 MHz, D20, 2 rotamery v poměru přibližně 5 : 1): δ 0,80 (m, minoritní rotamer), 0,90 (m, minoritní rotamer), 1,03 (m, 2H), 1,10 až 1,33 (m, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,51 až 1,92 (m, 16H, Z toho 1,57 (d, 3H)), 2,18 (d, IH), 2,24 (d, minoritní rotamer), 2,98 (t, minoritní rotamer), 3,21 (t, 2H), 3,28 až 3,40 (m, 3H, z toho 3,44 (t, 2H)), 3,82 (d, IH), 4,02 (q, IH), 4,42 (d, minoritní rotamer), 4,50 (t, minoritní rotamer), 4,62 (t, IH), 4,67 (s, minoritní rotamer), 5,03 (s, IH) ppm.
Příklad 48
Způsob výroby HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2 TFA
Sloučenina se vyrobí z H-(R)Cha-Pic-Nag(Z) (viz příklad 39) stejným způsobem jako je naznačen v příkladu 24 výše s tím rozdílem, že se použije 1,2 ekvivalentu benzylakrylátu místo 1,1 ekvivalentu.
^H-NMR spektrum (500 MHz, D2O, 2 rotamery v poměru přibližně 4 : 1): δ 0,7 až 0,9 (m, minoritní rotamer), 0,9 až 1,0 (m, 2H), 1,05 až 1,3 (m, 3H), 1,3 až 1,45 (m, 2H), 1,5 až 1,8 (m, 13H), 2,10 (d, IH), 2,20 (d, minoritní rotamer),
2,75 (t, 2H), 2,95 (t, minoritní rotamer), 3,15 (t, 2H), 3,2 až 3,35 (m, 5H), 3,75 (d, IH), 4,55 (t, IH), 4,95 (m, IH) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D2O): guanidin: δ 157,57, karbonylové uhlíky: δ 170,16, 172,82 a 174,75 ppm.
Příklad 49
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-(R nebo S)Mor-Nag x 2 TFA (i) Způsob výroby H-(R)Cha-Mor-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Mor-OSu a Boc-Nag(Z) stejným způsobem jako je naznačen v příkladu 5 (i).
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-(R nebo S)Mor-Nag x 2 TFA
Alkyluje se obdobně jako v příkladu 5 (ii), za použití Br-CH2COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny. Dostane se titulní sloučenina.
^H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,92 až 1,13 (m, 2H), 1,15 až 1,42 (m, 3H), 1,50 (široký s, 1H), 1,62 až 1,95 (m, 9H), 3,14 až 3,40 (m, 4H), 3,46 až 4,13 (m, 7H), 4,41 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,80 (široký d, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75,47 MHz, MeOD): guanidin: δ 158,68, karbonylové uhlíky: δ 171,19, 170,90 a 169,46, □statní δ 68,81 a 67,00 (C-O-C) ppm.
Příklad 50
Způsob výroby H-(R)Cha-Aze-Nag x 2 HOAc (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-Aze-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Aze-OH stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z) a to podle příkladu 39 (ic).
(ii) Způsob výroby H-(R)Cha-Aze-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán v příkladu 5 (i).
(iii) Způsob výroby H-(R)Cha-Aze-Nag x 2 HOAc
Sloučenina se vyrobí odstraněním chrániči skupiny z produktu (ii) uvedeného výše.
^H-NMR spektrum (300 MHz, D2O): δ 0,85 až 1,10 (m, 2H), 1,10 až 2,04 (m, 13H), 1,95 (s, acetát), 2,20 až 2,37 (m, 1H), 2,60 až 2,82 (m, 1H), 3,15 až 3,40 (m, 4H), 3,96 až 4,15 (m, 2H), 4,18 až 4,30 (m, 1H), 4,30 až 4,42 (m, 1H), signály minoritního rotamerů se ukazují při δ 0,70, 3,90 a 5,10 ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D2O): guanidin: δ 157,39, karbonylové uhlíky: δ 170,22 a 172,38 ppm.
Příklad 51
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Nag x HOAc (i) Způsob výroby BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z H-(R)Cha-Aze-Nag(Z) (viz příklad 50) podle způsobu popsaného v příkladu 5 (i).
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (i) uvedeného výše.
^H-NMR spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,90 až 1,10 (m, 2H), 1,15 až 2,00 (m, 13H), 1,95 (s, acetát), 2,20 až 2,30 (m, 1H), 2,58 až 2,70 (m, 1H), 3,17 až 3,30 (m, 4H), 3,35 až 3,50 (m, 2H), 3,55 až 3,68 (m, 1H), 4,10 až 4,20 (m, 1H), 4,30 až 4,38 (m, 1H), 4,65 až 4,77 (m, 1H), signály minoritního rotameru se ukazují při δ 3,75, 3,98, 4,03 a 5,08 ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D2O): guanidin: δ 157,40, karbonylové uhlíky: δ 169,16, 171,92 a 172,13 ppm.
Příklad 52
Způsob výroby H-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag x 2 HCI (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag(Z)
Titulní sloučenina se dostane kondenzací Boc-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-OH a H-Nag(Z) x 2 HCI.
(ii) Způsob výroby H-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag(Z)
Použije se stejný postup jako je popsán pro syntézu H-(R)-Cgl-Pic-Nag(Z) (viz příklad 57 (ii)).
(iii) Způsob výroby H-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag x 2 HCI
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (ii) získaného výše.
^H-NMR spektrum (300 MHz, D2O): δ 1,0 až 2,3 (m, 21H, z toho 1,47 (d, 3H)), 2,4 až 2,55 (m, 1H), 3,3 až 3,6 (m, 4H), 4,30 (široký t, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,47 (široký t, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D2O): guanidin: δ 157,6, karbonylové uhlíky: δ 174,6 a 169,6 ppm.
Příklad 53
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag x HOAc
Alkyluje se obdobně jako v příkladu 5 (ii), za použití H-(R)Cha-Pro(5-(S)Me)-Nag(Z) (viz příklad 52) a sloučeniny Br-CH2COOBn s následujícím odstraněním chránící skupiny. Dostane se titulní sloučenina.
^H-NMR spektrum (300 MHz, D20): δ 0,9 až 1,9 (m, 19H, z toho 1,34 (široký d, 3H)), 1,93 (s, acetát), 2,0 až 2,2 (m, 3H), 2,34 (m, IH), 3,1 až 3,5 (m, 7H), 3,97 (m, IH), 4,20 (m, IH), 4,31 (široký t, IH) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,4 ppm.
Příklad 54
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-(R nebo S)Pic(4,5-dehydro)-Nag/b x HOAc (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-(R,S)Pic(4,5-dehydro)-Nag(Z)
Tato sloučenina se vyrobí ze sloučeniny Boc-(R)Cha-(R,S)Pic(4,5-dehydro)-OH stejným způsobem jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z) (viz příklad 39 (ic)).
(ii) Způsob výroby H-(R)Cha-(R,S)Pic(4,5-dehydro)-Nag(Z)
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí stejným způsobem jako je naznačen v příkladu 5 (i).
(iii) Způsob výroby sloučeniny
BnOOC-CH2- (R) Cha- (R, S) Pie (4,5-dehydro) -Nag (Z)
Sloučenina se vyrobí ze sloučeniny
H-(R)Cha-(R,S)Pie(4,5-dehydro)-Nag(Z) podle způsobu naznačeného v příkladu 5 (i).
(iv) Způsob výroby sloučeniny
HOOC-CH2-(R)Cha-(R nebo S)Pic(4,5-dehydro)-Nag/b x HOAc
Směs 356 mg (0,539 mmol) sloučeniny BnOOC-CH2-(R)Cha-(R,S)Pic-(4,5-dehydro)-Nag(Z), 10,8 ml kyseliny trifluoroctové a 3,4 ml thioanisolu se míchá za teploty místnosti po dobu 3,5 hodiny. K reakční směsi se přidá voda a směs se promyje dvakrát dichlormethanem a rozpouštědlo se odpaří. Dostane se sloučenina HOOC-CH2-(R)Cha-(R,S)Pie(4,5-dehydro)-Nag. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá dělením diastreomerů vysoko účinnou kapalinovou chromatografii s reversní fází, při eluování směsí acetonitrilu a 0,1-molárního roztoku octanu amonného v poměru 3:7a poté odstraněním vody lyofilizací, po odpaření rozpouštědla. Diastereomer se eluuje z kolony jako druhý z obou diastereomerů.
^H-NMR spektrum (300 MHz, D2O): δ 0,85 až 1,95 (m, 15H), 2,50 až 2,80 (m, 2H) , 3,25 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (široký s, 2H), 3,85 až 4,6 (m, 3H), 4,92 (minoritní rotamer), 5,30 (d, 1H), 5,85 až 6,1 (m, 2H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,59, karbonylové uhlíky: δ 171,46, 172,58 a 173,03 ppm.
Příklad 55
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag x 2 HCl (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-OH stejným způsobem, jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z), v souladu se způsobem podle příkladu 39 (ic).
(ii) Způsob výroby H-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag(Z)
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí stejným způsobem jako je naznačen v příkladu 5 (i).
(iii) Způsob výroby BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z H-(R)Cha-Pic(4-(S)Me)-Nag(Z) podle způsobu naznačeného v příkladu 5 (i).
(iv) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-Pic(4-(R)Me)-Nag x 2 HC1
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (iii) uvedeného výše.
^H-NMR spektrum (500 MHz, D20) : δ 0,95 až 2,05 (m, 22H, z toho 1,05 (d, 3H)), 2,30 až 2,38 (široký d, 1H), 3,28 až 3,36 (m, 2H), 3,36 až 3,50 (m, 3H), 3,85 až 3,95 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 4,70 až 4,90 (m, 1H, částečně překryto H-O-D signály), 5,22 až 5,27 (d, 1H), signál minoritního rotameru se ukazuje při δ 0,93, 3,13 a 4,57 ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin: δ 157,58, karbonylové uhlíky: δ 171,12, 170,32 a 172,82 ppm.
Příklad 56
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag x 2 HC1 (i) Způsob výroby Boc-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cha-Pic(4-(R)Me)-OSu a Boc-Nag(Z) stejným způsobem, jako je naznačen v příkladu 5 (i) .
(ii) Způsob výroby H-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag(Z)
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí stejným způsobem, jako je naznačen v příkladu 5 (i).
(iii) Způsob výroby Bn00C-CH2-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z H-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag(Z) podle způsobu popsaného v příkladu 5 (i).
(iv) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cha-(R)Pic(4-(R)Me)-Nag x 2 HCI
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (iii) uvedeného výše.
^H-NMR spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,00 až 2,05 (m, 22H), 2,18 až 2,26 (široký d, 1H), 3,28 až 3,36 (m, 2H),
3,36 až 3,55 (m, 3H), 3,85 až 4,05 (m, 3H), 4,70 až 4,90 (B, 1H, částečně překryto H-O-D signály), 5,35 až 5,30 (d, 1H), signály minoritního rotameru se ukazují při δ 2,40, 2,90, 4,10, 4,42, 4,55 a 5,23 ppm.
13c-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin: δ 157,56, karbonylové uhlíky: δ 169,69, 169,84 a 173,20 ppm.
Příklad 57
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cgl-Pic-Nag x 2 HCI (i) Způsob výroby Boc-(R)Cgl-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Cgl-Pic-OH stejným způsobem, jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-Nag( Z), a to podle způsobu uvedeného v příkladu 39 (ic).
1H-NMR spektrum (300 MHz, CDClg): 5 0,9 až 1,8 (m, 27H), 2,4 (d, IH), 3,1 až 3,3 (m, 5H), 3,9 (d, IH), 4,2 (t, IH), 5,1 (s, 2H), 5,2 (široký d, 2H), 6,7 až 7, 4 (m, 9H) ppm.
(ii) Způsob výroby H-(R)Cgl-Pic-Nag(Z)
Roztokem 1,38 g (2,22 mmol) Boc-(R)Cgl-Pic-Nag(Z) v 25 ml ethylacetátu se probublává plynný chlorovodík. Po 10 minutách se rozpouštědlo odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu a 10% roztoku uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se dostane 1,02 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 92 % teorie •^H-NMR spektrum (300 MHz, MeOD): δ 1,0 až 1,9 (m, 18H), 2,2 až 2,3 (rn, IH), 3,2 až 3,3 (m, 5H), 3,6 (d, IH) , 3,8 až 3,9 (široký d, IH), 4,2 (t, IH), 4,7 až 4,8 (široký s 5H), 5,1 (s, 2H), 5,2 (s, IH), 7,2 až 7,3 (m, 5H) ppm.
(iii) Způsob výroby BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pic-Nag(Z)
Roztok 291 mg (0,98 mmol) esteru kyseliny trifluormethansulf onové s benzylglykolem ve 2 ml dichlormethanu se přidá při teplotě -25 eC k míchané směsi 0,52 g (1,04 mmol) H-(R)Cgl-Pic-Nag(Z) v 494 mg (3,58 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml acetonitrilu a 1 ml dichlormethanu. Během kopulace se za 1 hodinu teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti a po 5 dnech se reakční směs zředí vodou a extrahuje ethylacetátem a toluenem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Dostane se 319 mg bezbarvých krystalů. Výtěžek činí 47 % teorie.
^H-NMR spektrum (500 MHz, CDC13): δ 1,0 až 1,1 (m,
1H), 1,1 až 1,3 (m, 4H), 1,35 až 1,6 (m, 5H), 1,6 až 1,85 (m, 8H), 1,8 až 2,2 (široký s, 1H), 2,23 až 2,5 (m, 2H), 2,9 (t, 1H), 3,1 až 3,5 (m, 6H), 3,6 až 3,7 (m, 2H), 5,0 až 5,1 (m, 4H), 5,2 (s, 1H), 6,5 až 7,4 (m, 13H) ppm.
(iv) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Cgl-Pic-Nag x 2 HCI
319 mg (0,49 mmol) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pic-Nag(Z) se rozpustí při zahřívání v 50 ml isopropanolu a 5 ml vody a hydrogenuje na 228 mg 10% palladia na uhlí po dobu 24 hodin. Po filtraci a odpaření rozpouštědla s následujícím rozpuštěním v kyselině chlorovodíkové se provede lyofilizace. Ve formě bílého prášku se izoluje 223 mg peptidu. Výtěžek činí 91 % teorie.
^H-NMR spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,1 až 2,1 (m,
18H), 2,3 (d, 1H), 3,3 (t, 2H), 3,4 (t, 3H), 3,85 až 4,05 (m, 3H) , 4,6 (d, 1H), 5,15 (s, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D2O): guanidin: δ 157,43, karbonylové uhlíky: δ 169,2 a 172,94 ppm.
Příklad 58
Způsob výroby H-(R)Hoc-Pro-Nag x 2 TFA ;i) Způsob výroby Boc-(R)Hoc-Pro-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Hoc-Pro-OH stejným způsobem, jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z) a to podle příkladu 39 (ic).
(ii) Způsob výroby H-(R)Hoc-Pro-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je naznačen v příkladu 5 (i).
(iii) Způsob výroby H-(R)Hoc-Pro-Nag x TFA
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (ii) uvedeného výše.
1H-NMR spektrum (300 MHz, D20): δ 0,90 až 1,05 (m,
2H), 1,16 až 1,48 (m, 6H), 1,48 až 1,84 (m, 6H), 1,84 až 2,24 (m, 6H), 2,40 (m, 1H), 3,25 až 3,45 (m, 4H), 3,74 (m,
1H), 3,85 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,51 (m, 1H) ppm.
Příklad 59
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Hoc-Pro-Nag x HOAc (i) Způsob výroby BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pro-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z H-(R)Hoc-Pro-Nag(Z) (viz příklad 58) podle způsobu naznačeného v příkladu 5 (i).
(ii) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Hoc-Pro-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (i) uvedeného výše.
^H-NMR spektrum (300 MHz, D2O): δ 0,76 až 0,97 (m,
2H), 1,00 až 1,37 (m, 6H) , 1,50 až 2,12 (m, 12H), 1,89 (s, acetát), 2,27 (m, 1H), 3,10 až 3,33 (m, 4H), 3,41 (široký s,
2H), 3,61 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,37 (m, 1H) ppm.
13C-NMR spektrum (75 MHz, D20): guanidin: δ 157,4, karbonylové uhlíky: δ 170,8, 173,9 a 174,5 ppm.
Příklad 60
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Nag x HOAc (i) Způsob výroby Boc-(R)Hoc-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Hoc-Pic-OH stejným způsobem, jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z) a to způsobem podle příkladu 39 (ic).
(ii) Způsob výroby H-(R)Hoc-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je naznačen v příkladu 5 (i).
(iii) Způsob výroby BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí podle způsobu popsaného v příkladu 5 (i).
(iv) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny :: produktu (iii) uvedeného výše.
1H-NMR spektrum (300 MHz, D2O): δ 0,75 až 0,95 (m,
7H), 1,00 až 1,30 (m, 6H), 1,30 až 1,50 (m, 2H), 1,50 až 3,82 (m, 12H), 1,82 až 1,95 (široký s, acetát), 2,23 (široký č, 1H), 3,08 až 3,32 (m, 6H), 3,52 (široký s, 2H), 3,77 (široký d, 1H), 4,50 (široký s, 1H), 5,00 (široký s, 1H) ppm.
Příklad 61
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Dph-Pic-Nag x 2 HCl (i) Způsob výroby Boc-(R)Dph-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Dph-Pic-OH stejným způsobem, jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z) (podle příkladu 39 (ic)).
(ii) Způsob výroby H-(R)Dph-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro H-(R)Cgl-Pic-Agm(Z) (viz příklad 57 (ii)).
(iii) Způsob výroby BnOOC-CH2-(R)Dph-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z H-(R)Dph-Pic-Nag(Z) podle způsobu naznačeného v příkladu 5 (i).
(iv) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Dph-Pic-Nag x 2 HCl
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (iii) uvedeného výše.
1H-NMR spektrum (500 MHz, D20): δ 0,46 (m, IH) , 1,2 až 1,35 (m, 2H), 1,45 (m, IH) , 1,53 (m, IH), 1,89 (pentet, 2H) , 2,03 (široký d, IH), 3,24 (široký t, IH), 3,29 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,72 (d, IH), 3,78 (d, IH), 3,79 (m, IH), 4,68 (d, IH), 4,89 (m, IH), 5,73 (d, IH), 7,4 až 7,6 (m, 6H), 7,65 (t, 2H), 7,81 (d, 2H) ppm.
Příklad 62
Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Dch-Pic-Nag x HOAc (i) Způsob výroby Boc-(R)Dch-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z Boc-(R)Dch-Pic-OH stejným způsobem, jako je popsán pro Boc-(R)Cha-Pic-Nag(Z) (podle příkladu 39 (ic)).
(ii) Způsob výroby H-(R)Dch-Pic-Nag(Z) y
Sloučenina se vyrobí stejným způsobem jako je popsán pro H-(R)Cgl-Pic-Nag(Z) (viz příklad 57 (ii)).
(iii) Způsob výroby BnOOC-CH2-(R)Dch-Pic-Nag(Z)
Sloučenina se vyrobí z H-(R)Dch-Pic-Nag(Z) podle způsobu z příkladu 5 (i).
(iv) Způsob výroby HOOC-CH2-(R)Dch-Pic-Nag x HOAc
Sloučenina se vyrobí odstraněním chránící skupiny z produktu (iii) uvedeného výše.
•^H-NMR spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,2 až 2,0 (m,
30H), 2,09 (s, acetát), 2,30 (široký d, IH), 3,32 (t, 2H) ,
3,4 až 3,5 (m, 3H), 3,65 (d, IH), 3,70 (d, IH), 3,86 (široký d, IH), 4,86 (m, IH), 5,09 (m, IH) ppm.
13C-NMR spektrum (125 MHz, D20): guanidin: δ 159,4, karbonylové uhlíky: δ 172,5, 173,3 a 174,9 ppm.
vysvětlení obecně používaných zkratek:
Agm = agmatin
ř.gm(Z) = oo-N-benzyloxykarbonylagmatin
| Aze = | kyselina (S)-azetidin-2-karboxylová |
| Bia = | α-substituovaný butyrolakton |
| Boc = | terč.-butoxykarbonyl |
| Bu = | butyl |
| Bn = | benzyl |
| Cgl = | (S)-cyklohexylglycin |
| Ch = | cyklohexyl |
| Cha = | (S)-β-cyklohexylalanin |
| Dch = | (S)-dicyklohexylalanin |
| Dph = | (S)-difenylalanin |
| EDC = | hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-ethyl- karbodiimidu |
| Et = | ethyl |
| HOAC = | kyselina octová |
| HOC = | (S)-homocyklohexylalanin |
| Mag = | miniagmatin |
| Me = | methyl |
| Mor = | kyselina (S)-morfolin-2-karboxylová |
| Nag = | noragmatin |
| Nag(Z) = | δ-N-benzyloxykarbonylnoragmatin |
| Ph = | fenyl |
| Phe = | (S)-fenylalanin |
| Pie = | kyselina (S)-pipekolinová |
| Pr = | propyl |
| Pro = | (S)-prolin |
| Tf = | trifluormethylsulfonyl |
| TFA = | kyselina trifluoroctová |
| Val = | (S)-valin |
| Z = | benzyloxykarbonyl |
Prefixy n, s, i a t, popřípadě η-, sek.-, isoa terč.- mají své obvyklé významy a znamenají normální, iso sekundární a terciární.
Claims (4)
1. Použiti sloučeniny vzorce
NH bud' jako takové nebo ve formě soli a jako takové nebo obsahující guanidinoskupinu, bud jednou chráněné na δ-dusíku nebo dvakrát chráněné na δ-dusících nebo τ,δ-dusících, jako výchozí sloučeniny pro syntézu serinproteázového inhibitoru a zvláště pro syntézu trombinového inhibitoru.
2. Použití podle nároku 1, vyznačující se t í m, že serinproteázovým inhibitorem je peptidová sloučenina.
3. Použití podle nároku 1, vyznačující se t i m, že sloučeninou je δ-N-benzyloxykarbonylnoragmatin, bud' jako takový nebo ve formě soli, nebo který má chráněn δ- nebo τ-dusík.
4. Použití podle nároku 3, vyznačující se t i m, že sloučeninou je α-N-terc.-butoxykarbonyl-δ-N-benzyloxykarbonylnoragmatin, bud jako takový nebo ve formě_ soli, nebo který má chráněn δ- nebo τ-dusík. J 'ilbd f
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9103612A SE9103612D0 (sv) | 1991-12-04 | 1991-12-04 | New peptide derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ333895A3 true CZ333895A3 (en) | 1996-04-17 |
Family
ID=20384531
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ953338A CZ333895A3 (en) | 1991-12-04 | 1992-12-01 | Starting compounds for synthesis of serine-prosthetic inhibitor |
| CZ941296A CZ129694A3 (en) | 1991-12-04 | 1992-12-01 | Novel peptide derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941296A CZ129694A3 (en) | 1991-12-04 | 1992-12-01 | Novel peptide derivatives |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5614499A (cs) |
| EP (1) | EP0618926B1 (cs) |
| JP (1) | JP3306826B2 (cs) |
| CN (1) | CN1076199A (cs) |
| AP (1) | AP353A (cs) |
| AT (1) | ATE190066T1 (cs) |
| AU (2) | AU670052B2 (cs) |
| CA (1) | CA2125175C (cs) |
| CZ (2) | CZ333895A3 (cs) |
| DE (1) | DE69230727T2 (cs) |
| EE (1) | EE9400455A (cs) |
| FI (1) | FI115770B (cs) |
| HU (1) | HUT70431A (cs) |
| IL (1) | IL103910A0 (cs) |
| IS (1) | IS3954A (cs) |
| MA (1) | MA22729A1 (cs) |
| MX (1) | MX9206938A (cs) |
| NO (1) | NO311361B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ280762A (cs) |
| SE (1) | SE9103612D0 (cs) |
| SI (1) | SI9200363A (cs) |
| SK (1) | SK63194A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN92109A1 (cs) |
| TW (1) | TW223078B (cs) |
| WO (1) | WO1993011152A1 (cs) |
| YU (1) | YU104592A (cs) |
| ZA (1) | ZA929099B (cs) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6534536B1 (en) | 1994-03-16 | 2003-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkylsulfonamido heterocyclic thrombin inhibitors |
| US5583146A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| US6984627B1 (en) | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
| SE9900043D0 (sv) * | 1999-01-11 | 1999-01-11 | Astra Ab | New use |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| EP0648780A1 (en) * | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| GB9318637D0 (en) * | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Ferring Res Ltd | Enzyme inhibitors |
| IL112795A (en) * | 1994-03-04 | 2001-01-28 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives as antithrombic agents their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5484772A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5488037A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5691356A (en) * | 1994-03-21 | 1997-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Disubstituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| US5681844A (en) * | 1994-04-18 | 1997-10-28 | Corvas International, Inc. | Methionine sulfone and s-substituted cysteine sulfone derivatives as enzyme inhibitors |
| US5561146A (en) * | 1994-06-10 | 1996-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors |
| DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4436772A1 (de) * | 1994-10-14 | 1996-04-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neues Dipeptid-Derivat, Verfahren zu seiner Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel |
| SE504185C2 (sv) * | 1994-11-08 | 1996-12-02 | Astra Ab | Lagringsstabil vattenlösning för infusion av trombininhibitorer |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| DE4443390A1 (de) * | 1994-12-06 | 1996-06-13 | Basf Ag | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten |
| CZ245797A3 (cs) * | 1995-02-17 | 1998-06-17 | Basf Aktiengesellschaft | Derivát amidinu dipeptidu jako inhibitor thrombinu |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| DE19512484A1 (de) | 1995-04-04 | 1996-10-17 | Bayer Ag | Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika |
| SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| AR005245A1 (es) | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
| SE9600216D0 (sv) * | 1996-01-18 | 1996-01-18 | Hans Arne Hansson | Styrning av läkningsprocesser |
| US5811402A (en) * | 1996-03-22 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic diamides |
| CA2200163A1 (en) * | 1996-03-22 | 1997-09-22 | Michael Robert Wiley | Antithrombotic diamides |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| US5863929A (en) * | 1996-06-25 | 1999-01-26 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| US6200967B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-03-13 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| SE9603724D0 (sv) * | 1996-10-11 | 1996-10-11 | Astra Ab | New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor |
| US5877156A (en) * | 1997-04-24 | 1999-03-02 | Akzo Nobel, N.V. | Thrombin inhibitors |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| EP1051431A1 (de) | 1998-01-26 | 2000-11-15 | Basf Aktiengesellschaft | Thrombininhibitoren |
| AU750561B2 (en) * | 1998-04-24 | 2002-07-25 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors |
| SE9802938D0 (sv) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | Improved stability for injection solutions |
| SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
| CN1170842C (zh) | 1999-01-13 | 2004-10-13 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 新的脒基苄基胺衍生物及其作为凝血酶抑制剂的用途 |
| KR20000060566A (ko) * | 1999-03-17 | 2000-10-16 | 이경하 | 치환된 방향족 아미딘 유도체 및 이를 함유하는 의약조성물 |
| AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| AR023819A1 (es) * | 1999-05-03 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | FORMULACIoN FARMACEUTICA, KIT DE PARTES Y UTILIZACION DE DICHA FORMULACION |
| US6290662B1 (en) * | 1999-05-28 | 2001-09-18 | John K. Morris | Portable, self-contained apparatus for deep vein thrombosis (DVT) prophylaxis |
| SE9902202D0 (sv) * | 1999-06-10 | 1999-06-10 | Astra Ab | Production of aggregates |
| SE0001803D0 (sv) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
| US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
| JP2002155086A (ja) * | 2000-11-16 | 2002-05-28 | Ube Ind Ltd | ７ａ−アルコキシ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］−オキサゾール−２（３Ｈ）−オン類、及びその製造法 |
| US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| AR034517A1 (es) | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| US7332227B2 (en) * | 2003-03-14 | 2008-02-19 | Becton, Dickinson And Company | Non-volatile lubricant system for medical devices |
| US7641623B2 (en) | 2003-04-11 | 2010-01-05 | Hill-Rom Services, Inc. | System for compression therapy with patient support |
| US7795205B2 (en) | 2004-04-12 | 2010-09-14 | Canyon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8070678B2 (en) * | 2005-10-05 | 2011-12-06 | Gurbel Paul A | Detection of restenosis risk in patients receiving a stent by measuring the characteristics of blood clotting including the measurement of maximum thrombin-induced clot strength |
| TW200827336A (en) | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| CN102924567B (zh) * | 2008-10-28 | 2014-06-04 | 上海医药工业研究院 | 一类肽化合物、其制备方法及用途 |
| CN102464701B (zh) | 2010-11-08 | 2015-10-21 | 上海医药工业研究院 | 一类新型化合物、其制备方法及用途 |
| WO2012171987A1 (en) * | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Lonza Ltd | A process for extraction of peptides and its application in liquid phase peptide synthesis |
| US9737454B2 (en) | 2012-03-02 | 2017-08-22 | Hill-Rom Services, Inc. | Sequential compression therapy compliance monitoring systems and methods |
| US10507158B2 (en) | 2016-02-18 | 2019-12-17 | Hill-Rom Services, Inc. | Patient support apparatus having an integrated limb compression device |
| RU2712194C1 (ru) * | 2019-10-02 | 2020-01-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов Национального исследовательского центра "Курчатовский институт" (НИЦ "Курчатовский институт" - ГосНИИгенетика) | Антикоагулянтное лекарственное средство, представляющее собой синтетический дипептид Ac-Trp-Arg-Pip ⋅HCl, фармацевтическая композиция, включающая это антикоагулянтное лекарственное средство |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178398B (en) * | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| US4568636A (en) * | 1981-03-25 | 1986-02-04 | Pentapharm Ag | Tripeptide derivatives |
| US4395401A (en) * | 1981-09-09 | 1983-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | Renally active dipeptides |
| DE3505555A1 (de) * | 1985-02-18 | 1986-09-11 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel |
| US4906659A (en) * | 1985-06-18 | 1990-03-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic tan-749, its derivatives, production and use thereof |
| DE3606480A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Behringwerke Ag | Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5187157A (en) * | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US5037819A (en) * | 1990-06-04 | 1991-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
| US5110812A (en) * | 1990-06-04 | 1992-05-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
| TW201303B (cs) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| GB9019558D0 (en) * | 1990-09-07 | 1990-10-24 | Szelke Michael | Enzyme inhibitors |
| GB9024129D0 (en) * | 1990-11-06 | 1990-12-19 | Thrombosis Research Trust | Inhibitors and substrates of thrombin |
| EP0503203A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-09-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel thrombin inhibitors |
| SE9102462D0 (sv) * | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| CZ333492A3 (en) * | 1991-11-12 | 1993-09-15 | Lilly Co Eli | Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised |
-
1991
- 1991-12-04 SE SE9103612A patent/SE9103612D0/xx unknown
-
1992
- 1992-11-24 TW TW081109412A patent/TW223078B/zh active
- 1992-11-24 ZA ZA929099A patent/ZA929099B/xx unknown
- 1992-11-27 IL IL103910A patent/IL103910A0/xx unknown
- 1992-12-01 NZ NZ280762A patent/NZ280762A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 EP EP92924993A patent/EP0618926B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-01 CZ CZ953338A patent/CZ333895A3/cs unknown
- 1992-12-01 SK SK631-94A patent/SK63194A3/sk unknown
- 1992-12-01 DE DE69230727T patent/DE69230727T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-01 AT AT92924993T patent/ATE190066T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 CZ CZ941296A patent/CZ129694A3/cs unknown
- 1992-12-01 JP JP51005393A patent/JP3306826B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-01 AU AU31209/93A patent/AU670052B2/en not_active Ceased
- 1992-12-01 CA CA002125175A patent/CA2125175C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-01 WO PCT/SE1992/000832 patent/WO1993011152A1/en not_active Ceased
- 1992-12-01 NZ NZ246106A patent/NZ246106A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 HU HU9401474A patent/HUT70431A/hu unknown
- 1992-12-02 US US07/984,884 patent/US5614499A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-02 MX MX9206938A patent/MX9206938A/es unknown
- 1992-12-02 MA MA23019A patent/MA22729A1/fr unknown
- 1992-12-03 TN TNTNSN92109A patent/TNSN92109A1/fr unknown
- 1992-12-03 IS IS3954A patent/IS3954A/is unknown
- 1992-12-04 AP APAP/P/1992/000457A patent/AP353A/en active
- 1992-12-04 YU YU104592A patent/YU104592A/sh unknown
- 1992-12-04 SI SI19929200363A patent/SI9200363A/sl unknown
- 1992-12-04 CN CN92115304A patent/CN1076199A/zh active Pending
-
1994
- 1994-06-03 FI FI942645A patent/FI115770B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 NO NO19942066A patent/NO311361B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-23 EE EE9400455A patent/EE9400455A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/481,810 patent/US5736521A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/484,426 patent/US5747460A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/480,818 patent/US5955433A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-12 AU AU50616/96A patent/AU683793B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ333895A3 (en) | Starting compounds for synthesis of serine-prosthetic inhibitor | |
| JP3205558B2 (ja) | 新規ペプチド誘導体 | |
| DE69407006T2 (de) | Tripeptid mit antithrombischer Wirkung | |
| US5760235A (en) | Anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for preparation thereof | |
| EP0331921A1 (en) | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids | |
| CA2211109A1 (en) | Novel thrombin inhibitors | |
| US5780631A (en) | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors | |
| US5739157A (en) | Diastereomeric pure trifluoromethyl ketone peptide derivatives as inhibitors of human leukocyte elastase | |
| NZ242246A (en) | Amidinophenylalanine derivatives and pharmaceutical compositions. | |
| US5218089A (en) | Retro-inverso analogues of thymopentin and the method for their synthesis | |
| EP1635816B1 (en) | Enalapril-nitroxyderivatives derivatives and related compounds as ace inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases | |
| US4503043A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids | |
| HU211088B (en) | Process for producing peptide derivates inhibiting coagulation of blood and pharmaceutical compositions containing them |