CZ303499A3 - Způsob přípravy benzothiazolonových sloučenin - Google Patents

Abstract

Popisujíse zde způsoby přípravy sloučeniny vzorce I a nové meziprodukty pro tento způsob přípravy.

Description

Tento vynález se týká způsobu přípravy benzothiazolových sloučenin a nových meziproduktů ve způsobu podle tohoto vynálezu.

Dosavadní stav techniky

Benzothiazolové sloučeniny jsou známé. Například WO 93/24473 popisuje 7-(2-aminoethyl)benzothiazolonové sloučeniny obecného vzorce:

CH₂CH₂-NH-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z kde

X a

-o-,

Y jsou nezávisle

I \ OH H představují skupiny -S(Q)_n nebo n představuje 0, 1 nebo 2, p, q a r představují nezávisle 2 nebo 3,

Z představuje fenyl, případné substituovaný halogenem, skupinou -OrI, -NO₂ nebo NR²R^ nebo pěti- nebo šestičlenný heterocyklicklus obsahující N, 0 nebo S a

? 7

R , R a R nezávisle představují vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

Sloučeniny z WO 93/24473 se mohou připravit kterýmkoli z několika způsobů, například alkylací benzothiazolonové sloučeniny obecného vzorce I:

alkylačním činidlem obecného vzorce:

L-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z ve kterém p, q, r, X, y a Z mají stejný význam jako je uvedeno výše a

L představuje odštěpitelnou skupinu nebo alkylací sloučeniny obecného vzorce I, se stejným významem jako je uvedeno výše, sloučeninou obecného vzorce

O=CH-(CH₃)_p.,-X-(CH_J)_q-Y-(CH₂)_I-Z ve kterém

- 3 p, q, r, X, Y a Z mají stejný význam jako je uvedeno výše, v přítomnosti redukčního činidla.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká zvláště nového způsobu syntézy sloučenin obecného vzorce I.

Způsoby syntézy z Weinstock a kol., J této sloučeniny Med. Chem; 30, jsou známé, například 1166-1176 (1987).

Podle sloučeniny tohoto obecného vynálezu vzorce I:

zahrnuje způsob přípravy

převedení chlorbenzothiazolové II:

sloučeniny obecného vzorce

na sloučeninu obecného vzorce I, například použitím

Μ * * · «

- 4 koncentrované kyseliny bromovodíkové.

Sloučenina obecného vzorce II je nová a může se připravit halogenací 2-aminobenzothiazolové sloučeniny vzorce III, například použitím chloridu měčfnatého a chloridu mědného a případně ethanolu, v HC1, např. 20% HC1 do které se přidá dusitan sodný.

(III)

Sloučenina vzorce III z thiomočoviny vzorce IV:

je nová a může se připravit

nhcoch₃ (IV) použitím halogenačního/oxidačního činidla, například N-bromsukcinimidu, bromu nebo N-chlorsukcinimidu v kyselém rozpouštědle, například ve směsném kyselém rozpouštědle, jako MeSO₃H/AcOH.

Sloučenina vzorce IV je nová a může se připravit hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce V:

* 4 4 «44 • 4 »

(V) například ve vodě s použitím zásady, jako K₂CO₃ nebo hydroxidu alkalického kovu, např. NaOH nebo KOH.

Sloučenina obecného vzorce V je nová a může se připravit reakcí anilinhydrochloridu vzorce VI:

NHCOCH-3 (VI) s benzoylisothiokyanátem, například v acetonu nebo methylisobutylketonu (MIBK).

Sloučenina vzorce VI je nová a může se připravit hydrogenací nitroacetamidu vzorce VII a zpracováním s HCl

v kterémkoli vhodném rozpouštědle, například v ethanolu nebo 2-propanolu, v přítomnosti palladia na aktivním uhlí.

Sloučenina vzorce VII je nová a může se připravit

- 6 nitrací acetamidu vzorce VIII:

například použitím HNO^ v kyselině octové.

Sloučenina vzorce VIII je nová a může se připravit ze sloučeniny vzorce IX:

například použitím acetanhydridu nebo acetylchloridu, které jsou jak rozpouštědly, tak reaktanty, nebo v přítomnosti dichlormethanu a triethylaminu.

Z jiného hlediska poskytuje tento vynález způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, zahrnující (i) převedení sloučeniny vzorce IX na sloučeninu vzorce vín, například použitím acetanhydridu nebo acetylchloridu, které jsou jak rozpouštědly, tak reaktanty nebo v přítomnosti dichlormethanu a triethylaminu a (ii) převedení sloučeniny vzorce VIII na sloučeninu vzorce I, například postupnou přípravou sloučenin vzorce VII, VI, V, IV, III a II, jako je popsáno výše.

Způsob podle tohoto vynálezu poskytuje snadný způsob * 9 ♦ · · « t «· · · « β • « «· fr * * · « ♦ 9 « * » ♦ * · · · 4 « « 9

9 9 9 9 9 9

9· 99 9 99 9 9 99 9 · 99 přípravy sloučeniny vzorce II, bez potřeby použití nevhodných výchozích látek a poskytující výslednou sloučeninu v dobrém výtěžku.

Tento vynález rovněž poskytuje nové sloučeniny vzorců II, III, IV, V, VI a VII.

Následující příklady objasňují tento vynález, ale nejsou zamýšleny jako jeho omezení.

Příklady provedení vynálezu

a) 2-(4-Methoxyfenyl)ethylamin (100 g) se pod dusíkovou atmosférou rozpustil v dichlormethanu. Do tohoto roztoku se přidal triethylamin (92,18 ml) a výsledný roztok se ochladil na 0 °C. Do ochlazeného roztoku se po kapkách během 35 minut přidal acetanhydrid (62,40 ml). Pozorovala se nejvyšší vnější teplota 6 °C. Reakční směs se míchala po dobu 40 min za teploty místnosti. Analýza pomocí TLC nevykázala žádné stopy výchozích látek po úplném přidání.

Reakční směs se promyla zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2x1 litr) a nasyceným roztokem NaHCO₃ (2x1 litr) a poté se vysušila bezvodým MgSO₄, zfiltrovala a vakuově se odpařila za vzniku bělavé pevné látky. Tato pevná látka se vysušila za vakua při teplotě 40 °C.

b) Do koncentrované kyseliny dusičné (339,6 ml) se při 20 °C během 25 minut přidal roztok 2-(4-methoxyfenyl)ethylacetamidu (70 g) v ledové kyselině octové (350 ml). Směs se chladila, aby se teplota udržovala v rozmezí od 18 do 20 °C. Výsledný roztok se míchal při teplotě místnosti po dobu 45 minut. Vývoj reakce se sledoval pomocí HPLC.

» 4 4 4 « 4 444« • · 44 * 4 « *«4444

4 4 4 4 4

44» 4 4 4 444 · * 4«

- 3 Reakční směs se vylila do směsi vody s ledem (2,7 litrů) za vzniku sraženiny ve formě suspense. Produkt přešel na olej při míchání za teploty místnosti. Směs se extrahovala dichlormethanem (2x1 litr). Vzorek extraktu se promyl NaHCO₃, vysušil a odpařil pro analýzu. Extrakt se promyl nasyceným roztokem Na₂CO₃ (2x1 litr), což způsobilo nasycení extraktu vodou. Extrakt se mírně naředil malým množstvím dichlormethanu (asi 100 ml), poté se vysušil bezvodým MgSO₄, zfiltroval a odpařil za vakua.

c) 2-(4-Methoxy-3-nitrofenyl)ethylacetamid (4,82 g) se rozpustil v horkém ethylacetátu (9,5 ml) a poté se ponechal ochladit na teplotu místnosti. Ochlazením na 0 °C se získaly žluté krystaly. Tyto krystaly se odfiltrovaly, promyly chladným ethylacetátem a vysušily za vakua při teplotě 40 °C.

d) 2-(4-Methoxy-3-nitrofenyl)ethylacetamid (5,98 g) se rozpustil v ethanolu (150 ml), přidalo se 10% palladium na aktivním uhlí (0,18 g) a vzniklá směs se hydrogenovala přes noc za tlaku 0,3 MPa.

Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se odpařil na asi jednu třetinu svého objemu. Tento roztok se probublával plynným chlorovodíkem do ochlazení, přičemž se vysrážela světle hnědá pevná látka. Tato směs se ponechala míchat přes noc. Bělavá pevná látka se odfiltrovala, promyla se diethyletherem a poté za vakua vysušila při teplotě 50 °C.

e) Anilinhydrochlorid (40,0 g) se rozpustil ve vodě (200 ml) a roztok se zalkalizoval vodným roztokem hydroxidu sodného (25 % hmotnost/objem) na pH přibližně 11, extrahoval ♦ · se dichlormethanem (3x100 ml), vysušil (Na₂SO4) a za vakua se odpařil do sucha, aby se dostala růžová pevná látka. Tato pevná látka se rozpustila v acetonu (140 ml).

Thiokyanát amonný (12,35 g) se rozpustil v acetonu (p.a. , 120 ml) a po kapkách se během 2 minut přidal benzoylchlorid (17,3 ml). Teplota během přikapávání vzrostla z 22 °C na 38 °C a tvořila se bílá sraženina. Reakční směs se míchala dalších 75 minut za teploty místnosti a poté se zfiltrovala a promyla acetonem (20 ml) za vzniku roztoku benzoylisothiokyanátu. Tento roztok se za stálého míchání během 40 minut po kapkách přidal k roztoku aminu. Teplota během přikapávání rostla z 23 °C na 36 °C. Tvořila se hustá krémová sraženina. Reakční směs byla za stálého míchání ponechána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a poté se produkt oddělil pomocí filtrace, promyl se vodou (30 ml), odsál do sucha a poté se za vakua vysušil při teplotě 60 °C.

f) N-Benzoylthiomočovina (45,0 g) se suspendovala ve vodě ( 330 ml). Přidal se hydroxid sodný (25% hmotnost/objem, 58 ml) a směs se za stálého míchání zahřívala na 75 až 80 °C po dobu 20 minut.

Tato směs se pomocí studené vodné lázně ochladila na teplotu místnosti a poté se okyselila na pH 7 až 8 kyselinou chlorovodíkovou (asi 4N, 80 ml).

Směs se dále ochladila v ledové lázni s vnitřní teplotou 5 °C, chladná se míchala po dobu 15 minut a produkt se oddélil filtrací, promyl vodou (50 ml) a odsál do sucha. Produkt se vysušil za vakua při teplotě 50 °C.

g) Do kyseliny methansulfonové (823 ml) pod dusíkovou • ··· atmosférou se přidala ledová kyselina octová (112 ml). Směs se chladila, aby se teplota udržela pod 30 °C. Do vzniklého roztoku se při 28 °C přidala thiomočovina (93,5 g) . Výsledný roztok se ochladil na 2 °C, aby se během 30 minut přidal roztok N-bromsukcinimidu (59,14 g) v kyselině methansulfonové (187 ml). Teplota se udržovala v rozmezí od 2 do 5 °C. Výsledný roztok se po dobu jedné hodiny míchal při teplotě kolem 2 °C a poté se ponechal míchat při teplotě místnosti (pozorovala se nejvyšší teplota 30 °C) po dobu 22 hodin. Vývoj reakce se sledoval pomocí HPLC. Reakční směs se převedla do dělící nálevky a po kapkách se během 3,5 hodiny přidala do 25% roztoku hydroxidu sodného (4,675 litrů) při teplotě 4 °C. Teplota se udržovala po celou dobu přikapávání pod 11 °C. Po přerušení reakce se vysrážela bělavá pevná látka. Směs se míchala při teplotě v rozmezí od 7 do 10 °C po dobu 1,25 hodiny a poté se zfiltrovala. Pevná látka se promyla vodou (2x200 ml), odsála do sucha a vakua při teplotě 50 °C, přičemž poskytla látku.

vysušila se za bělávou pevnou

h) Pod atmosférou dusíku se při teplotě 22 °C rozpustil 2-aminobenzothiazol (5 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové. Do tohoto roztoku se přidal chlorid mědnatý (1,26 g), chlorid měďný (0,93 g) a ethanol (0,32 g). Pozorovalo se úplné rozpuštění aminobenzothiazolu. Roztok se ochladil na 15 °c, aby se postupně, během 1,75 hodiny, po kapkách přidal vodný roztok dusitanu sodného (3,9 g) - přidával se pod povrch reakční směsi pomocí injekční stříkačky. Teplota se udržovala v rozmezí od 13 do 18 °C. Pozoroval se vývin dusíku. Vývoj reakce se sledoval pomocí HPLC. Po 1,75-hodinovém míchání za teploty okolí se reakce přerušila během 5 minut přelitím do vody za stálého míchání při teplotě místnosti. Tvořil se mléčně žlutý roztok, ve

- 11 kterém produkt ke konci přidávání přešel na olej. Směs se míchala po dobu přibližně 60 hodin. Pevná látka se odfiltrovala, promyla vodou (250 ml), sušila se na vzduchu do sucha a poté se vysušila za vakua při teplotě 55 °C za zisku oranžové pevné látky.

í) Chlorbenzothiazol (15,0 g) se pod atmosférou dusíku suspendoval v koncentrované kyselině bromovodíkové (165 ml) a směs se zahřívala pod zpětným chladičem po dobu 7,5 hodiny. Směs se ponechala ochladit přes noc a vysrážený produkt se oddělil filtrací, promyl se isopropanolem (20 ml) a odsál do sucha za vzniku žlutohnědého prášku, který se vysušil za vakua při teplotě 45 °C.

j) Hydrobromidová sůl (13,3 g) se pod atmosférou dusíku suspendovala ve vodě (130 ml) a zahřála se na teplotu v rozmezí od 80 do 90 °C. Přidala se další voda (20 ml). Přidalo se aktivní uhlí a roztok/suspense se míchal při přibližné 70 °C po dobu 15 minut a poté se horký zfiltroval za získání čirého roztoku.

Do filtrátu chlorovodíková (18 atmosférou dusíku filtrací, promyla se za zisku žlutého teplotě 45 °c.

se přidala koncentrovaná kyselina ml) a směs se ponechala míchat pod přes noc. Pevná látka se oddělila isopropanolem (20 ml) a odsála do sucha prášku, který se vysušil za vakua při

Produkt (5,0 g) se pod atmosférou dusíku suspendoval ve vodě (50 ml) a zahřál na přibližně 70 °C. Přidalo se aktivní uhlí (0,3 g) a směs se míchala po dobu 10 minut a poté se pomalu zfiltrovala za vzniku světle žlutého roztoku. Přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (7 ml) a směs se za • · A A A ·

- 12 stálého míchání ponechala zchladnout pod atmosférou dusíku. Vysrážený produkt se oddělil filtrací, promyl isopropanolem (10 ml), odsál do sucha za zisku světle žlutého prášku a vysušil za vakua při teplotě 45 °C.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I:

   vyznačující se tím, že zahrnuje převedení chlorbenzothiazolové sloučeniny vzorce II:

   (II) na sloučeninu vzorce I.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II se připraví halogenací 2-aminobenzothiazolové sloučeniny vzorce III:
3. 3. Způsob podle nároku 2 vyznačuj ící ·· ·· se tím, že sloučenina z thiomočoviny vzorce IV:

   vzorce III se připraví nhcoch₃ použitím halogenačního/oxidačního činidla.
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m, že sloučenina vzorce IV se připraví hydrolýzou sloučeniny vzorce V:
5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce V se připraví reakcí anilinhydrochloridu vzorce VI:

   nhcoch₃ (ví) s benzoylisokyanátem.

   - 15 ·· «··* » · · » · *·« *» ***
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m, že sloučenina vzorce VI se připraví hydrogenací nitroacetamídu vzorce VII a zpracováním s HC1

   NHCOCH, (VII) v kterémkoli vhodném rozpouštědle.
7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce VII se připraví nitrací acetamidu vzorce VIII:

   ch₃o

   NHCOCH,
8. 8. Způsob podle nároku 7, se tím, že sloučenina vzorce sloučeniny vzorce IX:

   vyznačuj rci Vlil se připraví ze

   CH,0 (IX) například za použití acetanhydridu nebo acetylchloridu, jak jako rozpouštědla tak jako činidla, nebo v přítomnosti dichlormethanu a triethylaminu.
9. 9. Způsob přípravy sloučeniny vzorce ♦ 4

   - 16 •4 «4*4 «

   4 4 · «44 •4444 «

   4 4 4 4 4

   4 4 4 4 ··

   4 4 4

   4 4 4

   444 444

   4 4

   44 4 4 vyznačují cí se tím, že zahrnuje

   i) převedení sloučeniny vzorce IX na sloučeninu vzorce VIII a ii) převedení sloučeniny vzorce Vlil na sloučeninu

   Sloučenina obecného vzorce X:

   (X) kde

   Y je vodík a

   X je vybráno ze skupiny -N0₂, NH₂-HC1, NH-CS-NHCOPh a NH-CS-NH₂ nebo

   X a Y spolu tvoří pětičlenný kruh, jako ve vzorci II nebo III.