CZ303319B6

CZ303319B6 - (Piperidin-1-ylethan)sulfonylfenylester, zpusob jeho prípravy a lécivo s jeho obsahem

Info

Publication number: CZ303319B6
Application number: CZ20030492A
Authority: CZ
Inventors: Alanine@Alexander; Buettelmann@Bernd; Fischer@Holger; Neidhart@Marie-Paule Heitz; Huwyler@Joerg; Jaeschke@Georg; Pinard@Emmanuel; Wyler@Rene
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2000-08-21
Filing date: 2001-08-20
Publication date: 2012-08-01
Also published as: WO2002016321A1; US20020040037A1; JO2289B1; BR0113348A; YU13003A; MA26947A1; HUP0301548A3; RS51467B; NO20030781D0; HK1059083A1; EG24293A; MY136065A; EP1313703A1; DK1313703T3; CN1447793A; EP1313703B1; KR20030022417A; PL204215B1; ES2299508T3; NO20030781L

Abstract

(Piperidin-1-ylethan)sulfonylfenylester vzorce I, kde R je a) -C(O)(CH.sub.2.n.).sub.n.n.C(O)OH, b) (R.sup.2.n.)(R.sup.3.n.)N-methylfenylkarbonyl-, kde každý z R.sup.2 .n.a R.sup.3.n. je H nebo alkyl s 1 až 7 atomy C nebo cyklická terciární aminoskupina zvolená z pyrrol-1-ylové, imidazol-1-ylové, piperidin-1-ylové, piperazin-1-ylové a morfolin-4-ylové skupiny, z nichž každá je poprípade substituována alkylem s 1 až 7 atomy C, c) -P(O)(OH).sub.2 .n.nebo d) -C(O)(CH.sub.2.n.).sub.n.n.NHC(O)(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-N(R.sup.2.n.)(R.sup.3.n.), kde R.sup.2.n. a R.sup.3.n. mají výše uvedený význam a n je císlo 1, 2, 3 nebo 4; a jeho farmaceuticky prijatelné adicní soli s kyselinami. Zpusob jeho prípravy a lécivo s jeho obsahem. Toto lécivo je vhodné pro lécení chorob souvisejících se selektivním blokátorem receptoru subtypu NMDA, jako jsou neurodegenerativní choroby, zvlášte pak pro lécení nebo prevenci mrtvice.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká (piperidin-l-ylethan)sulfonylfenylesteru definovaného dále, způsobu jeho přípravy a léčiva sjeho obsahem. Ester podle vynálezu je proléčivem ligandů NMDA, kterého se může použít pro selektivní blokaci receptoru subtypu NMDA (N-methyl-D-aspartátu).

io

Dosavadní stav techniky

Proléčiva jsou většinou farmakologicky inaktivní deriváty původní sloučeniny, které v těle vyžadují spontánní nebo enzymatickou transformaci za účelem uvolnění aktivní sloučeniny a které mají lepší transportní vlastnosti než původní látka. Bylo dokázáno, že látka s optimální strukturní konfigurací a fýzíochemickými vlastnostmi pro vyvolání požadované terapeutické odezvy v cílovém místě nemusí nezbytně být nej vhodnější formou pro transport do cílového města působení. Obvykle jen malá část podané dávky dosáhne svého cíle, protože její většina reaguje také s jinými než cílovými místy a neúčinný transport může vést k nežádoucím vedlejším účinkům. Rozdíl mezi transportními vlastnostmi a působením in šitu je základním důvodem, proč je Často bioreverzibilní chemická derivatizace léčiva (např. tvorba proléčiva) velkým zlepšením pro obecnou účinnost léčiva. Proléčiva jsou navržena, aby eliminovala farmaceuticky a/nebo farmakokineticky založené problémy původních léčiv, které jinak omezují klinickou vhodnost léčiva.

V posledních letech se při navrhování léčiv využívá několik typů bioreverzi bil nich derivátů. U léčiv obsahujících karboxylové nebo hydroxylové skupiny se nej častěji jako proléčiva používají estery. Další dobře známá proléčiva jsou deriváty peptidů, 4-imidazolidinonů apod, popsané v publikaci Drugs Future, 1991, 16(5), 443 až 458 nebo N-oxidy popsané například v americkém patentu US 5 691 336.

Výhodou proléčiv jsou ale hlavně jejich fyzikální vlastnosti, jako je lepší rozpustnost ve vodě pro parenterální podávání při fyziologickém pH nebo lepší absorpce v trávicí soustavě nebo lepší stabilita při dlouhodobém skladování.

Vynález řeší problém omezené rozpustnosti sloučeniny vzorce Π

pro její aplikaci neumožňuje použít bolusové injekce. Proto existuje potřeba nalézt deriváty sloučeniny vzorce II, jakožto její proléčiva, která by bylo možno podávat parenterální a intramuskulámí aplikací.

Receptory subtypu NMDA (N-methyl-D-aspartát) mají klíčovou funkci při modulaci neuronové aktivity a plasticity, což z nich činí klíčové hráče při mediaci procesů při vývoji CNS včetně učení a paměti.

Za patologických podmínek při akutních a chronických formách neurodegenerace je klíčovým úkazem pro spuštění odumírání neuronů nadměrná aktivace NMDA receptorů. NMDA receptory

- 1 CZ 303319 B6 se dělí do dvou skupin: NR-1 (8 různě spletených variant) a NR-2 (A až D), které pochází z různých genů. Členové těchto skupin vykazují různou distribuci v různých částech mozku. Heteromerní kombinace členů skupiny NR-1 s různými NR-2 jednotkami resultují v NMDA receptory, které vykazují různé farmakologické vlastnosti. Možné terapeutické indikace specifických bloká5 torů NMDA receptorů zahrnují akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo úrazem mozku; chronické formy neurodegenerace, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba nebo ALS (amyotrofická laterální skleróza); neurodegenerace spojená s bakteriální nebo virovou infekcí, choroby, jako je schizofrenie, úzkost a deprese a akutní/chronická bolest.

Sloučeniny podobné sloučeninám vzorce II jsou genericky popsány v patentové přihlášce WO 95/25721, kde obecný vzorec neobsahuje na piperidinovém kruhu hydroxyskupinu. U těchto sloučenin je popsáno působení na glutamátový receptor nebo AMPA receptor pri léčení chorob, které souvisí s těmito receptory. Další podobné sloučeniny jsou popsány v přihlášce EP 824 098, kde je piperidinový kruh substituovaný hydroxyskupinou v poloze 4. U těchto sloučenin je popsáno působení na NMDA receptor a jsou vhodné pro léčení akutních forem neurodegenerace způsobené například mrtvicí, úrazem mozku, a chronických forem neurodegenerace, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, ALS (amyotrofická laterální skleróza), neurodegenerace související s bakteriální nebo virovou infekcí a akutní/chronickou bolestí.

Dále je z přihlášky WO 00/75109 známo, že je sloučenina vzorce Π dobrým specifickým blokátorem receptoru subtypu NMDA, in vivo neuroprotektorem a méně aktivní jako blokátor hERG draslíkových kanálů a tak má u lidí značně slabší proarytmickou aktivitu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je (piperidin-l-ylethan)sulfonylfenylester obecného vzorce I

kde

R je skupina

a) -C(O)(CH₂)_nC(O)OH,

b)

kde R¹ je skupina -N(R²)(R³) a každý z R² a R³ je nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo cyklická terciární aminoskupina zvolená ze souboru sestávajícího z pyrrol-1-y lové, imidazol-145 ylové, piperidin-l-ylové, piperazin-l-ylové a morfolin—4—ylové skupiny, z nichž každý je po případě substituována alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,

c) -P(O)(OH)₂ nebo

d) -C(O)(CH₂)_nNHC(O)(CH₂)_nN(R²)(R³), kde R² a R³ mají výše uvedený význam a n je číslo I, 2, 3 nebo 4;

a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, io

Bylo prokázáno, že sloučeniny vzorce I splňují všechny požadavky kladené na vhodné proléčivo. Konkrétně se jedná až o 10-násobně vyšší rozpustnost při fyziologickém pH oproti původní sloučenině, stabilitu v roztoku při teplotě místnosti až po dobu 48 h a rychlou hydrolýzu v krevní plazmě.

Předmětem předkládaného vynálezu jsou nové sloučeniny vzorce I, jejich použití pro výrobu léčiv pro léčení nebo profylaxi chorob způsobených nadměrnou aktivaci NMDA receptoru příslušného subtypu, mezi které patří akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo úrazem mozku; chronické formy neurodegenerace, jako je Alzheimerova choroba, Parkin20 sonova choroba, Huntingtonova choroba nebo ALS (amyotrofická laterální skleróza); neurodegenerace spojená s bakteriální nebo virovou infekcí a choroby, jako je schizofrenie, úzkost, deprese a akutní/chronická bolest, dále léčiva s obsahem těchto sloučenin a způsoby přípravy těchto sloučenin.

Nejvhodnější indikací podle předkládaného vynálezu je léčení nebo prevence mrtvice.

Následující definice obecných termínů použitých v předkládané přihlášce platí bez ohledu na to, zda se uvedené termíny vyskytují samostatně nebo v kombinaci s dalšími termíny.

Termín „alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku“ označuje takové skupiny, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, t-butylová skupina apod. Vhodné alkyiové skupiny obsahují 1-4 atomy uhlíku.

Termín „cyklická terciární aminoskupina“ označuje přednostně piperazin-l-y lovou skupinu nebo morfo lin-4-y lovou skupinu.

Termín „fyziologické pH“ označuje pH kolem 7, vhodně 7,4.

Vhodné jsou sloučeniny, kde R je skupina -C(OXCH₂)_nC(O)OH a n je číslo 2, například následující sloučenina: mono-{ (3 S,4S)-4-[2-(4—benzy 1-3-hy droxy piperídin- lylj-ethansu Ifonyt]fenyl}ester jantarové kyseliny.

Další vhodné sloučeniny jsou ty, kde R je skupina

R’ a R¹ je morfolinylová skupina, 4-methy lpiperaziny lová skupina nebo skupina -N(R²)(R³) a R²/R³jsou nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.

-3CZ 303319 B6

Příklady takových sloučenin jsou:

(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester 5 ylmethylbenzoové kyseliny,

4-morfolin-4(3S,4S)-4“[2-<4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansuIfonyl]fenylester 4-(4-methylp i perazi η-1 -y 1 methy I )benzoo vé kyše I i ny, io (3 S,4 S )-4-[2-(4-benzy l-3-hyd roxy p ί pe r i d i η-1 -y 1 )ethan sul fony I ] feny I ester piperazin-1 -ylmethy 1 )benzoové kyšeIiny,

3-(4- methyl(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester ylmethylbenzoové kyseliny, (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester benzoové kyseliny,

3-morfolin—44-aminomethyl(3S,4S)-4-[2-(4~benzy]-3-hydroxypiperidin-1-yl)ethansulfonyl]fenylester 20 methylbenzoové kyseliny nebo

3-methylamino(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypÍperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester 4-methy laminomethylbenzoové kyseliny.

Typicky výhodné jsou další sloučeniny, kde R je skupina -P(OXOH)₂, například následující sloučenina:

mon o- {(3 S,4 S )-4-[2-(4-ben zy 1-3 -hyd roxy p iperi d i η-1 -y 1 )ethan s ul fony 1 ] feny 1} ester fosforečné kyseliny.

Výhodné jsou i další sloučeniny, kde R je skupina -C(OXCH₂)₂NHC(OXCH₂)2NH₂, kterou je (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester 3-(3-aminopropionylaminojpropionové kyseliny.

Předkládané sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze připravit postupy, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. V souladu s tím je předmětem vynálezu je tedy také způsob přípravy (piperidin-l-ylethan)sulfonyl]fenylesteru obecného vzorce I, při němž se

a) sloučenina vzorce II

nechá reagovat se sloučeninou vzorce III

za vzniku sloučeniny vzorce 1-1

-4CZ 303319 B6

kde m je číslo 1 až 3 a n je číslo 2 až 4, nebo se

b) sloučenina vzorce II nechá reagovat s činidlem (BnO)₂P(H)0/CCl4/DMAP/Hunigova báze, kde Bn znamená benzylskupinu a DMAP znamená 4-dimethylaminopyridin, a vzniklá sloučeni nina se hydrogenuje na sloučeninu vzorce 1-2

nebo se

c) sloučenina vzorce II nechá reagovat se sloučeninou vzorce IV

HOOC-(CH₂)_nNHC(0)(CH₂)_nNH-Boc IV, kde Boc znamená terc-butoxy karbonyl skupinu, a odštěpí se skupina Boc za vzniku sloučeniny vzorce 1-3

nebo se

d) sloučenina vzorce II nechá reagovat se sloučeninou vzorce V

a odštěpí se skupiny Boc pomocí trifluoroctové kyseliny za vzniku sloučeniny vzorce 1-4

-5 CZ 303319 B6

nebo se

e) sloučenina vzorce VI

nechá reagovat s morfolinem nebo 4~methylpiperazinem za vzniku sloučeniny vzorce 1-5

nebo sloučeniny 1-6

a v případě potřeby se získaný ester převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.

Tímto způsobem lze reakční variantou a) připravit sloučeninu vzorce I například za následujících podmínek:

K roztoku sloučeniny vzorce II v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, se přidá jantarová kyselina nebo ekvivalent sloučeniny vzorce III a DMAP (dimethylaminopyridin). Reakční směs se několik hodin zahřívá k varu za získání požadované sloučeniny vzorce 1-1.

Ve variantě b) se sloučenina popsaná v příkladu 11, například dibenzylester (3S,4S)-4-[2-(4benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester fosforečné kyseliny, běžným způsobem hydrogenuje při teplotě místnosti za získání sloučeniny vzorce 1-2.

-6CZ 303319 B6

Varianta c) popisuje způsob přípravy sloučeniny vzorce 1-3. Způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce IV, například s 3-(3~t-butoxykarbonylaminopropionylamino)propionovou kyselinou v přítomnosti DMAP (4-di methy lam inopyrtdin) a DAPEC (hydrochlorid

N~(3-dimethylaminopropyl)-n-ethylkarbodiirnidu) při teplotě 0 °C. Do reakční směsi se pak přidá TFA (trifluoroctová kyselina).

V reakční variantě d) se získá sloučenina vzorce 1-4 reakcí sloučeniny II se sloučeninou vzorce V, například s 3-[(t-butoxykarbony lmethy lamino)methyl]benzoovou kyselinou, v přítomnosti io DMAP (4-dimethylamjnopyridin) a DAPEC (hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-nethylkarbodiimidu) a následně s TFA (trifluoroctová kyselina).

Varianta e) popisuje přípravu sloučeniny vzorce 1-5 nebo 1-6. Sloučenina vzorce VI, například (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenyIester 4-chlormethyl15 benzoové kyseliny, se nechá reagovat s morfolinem nebo 4-methylpiperazinem v rozpouštědle, jako je methy lenchlorid.

Příprava soli se provádí při teplotě místnosti postupem, který odborníci znají. Přitom máme na mysli soli nejen anorganických kyselin, ale i kyselin organických. Příklady těchto solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, citronany, octany, maleany, jantarany, methansulfonáty, p-toluensulfonáty apod.

Způsoby přípravy proléčiv vzorce I podrobněji popisují následující schémata 1 až 3. Výchozí sloučeninu vzorce II (původní sloučenina) lze připravit podle schémat 4 až 6. Sloučeniny popsané v těchto schématech jsou známé, nebo je lze připravit známými postupy například popsanými v přihlášce WO 00/75109.

Ve schématech jsou použity následující zkratky:

DAPEC DMAP TFA hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-n-ethylkarbodiimidu

4-dimethylaminopyridin trifluoroctová kyselina

-7CZ 303319 B6

Schéma I

Schéma 2

-8CZ 303319 B6

hal je atom halogenu jako chloru nebo bromu.

Schéma 3

io R² je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.

-9CZ 303319 B6

82«

V

K-Selecttde^1w

-78*Ctor.t

Schéma 5

OH

Cr® (XIII)

94-86%

Pd/C

OH

(3S,4S)

- 10CZ 303319 B6

Schéma 6

HO

SH ^Bř\X>

OH (XV) 'OH (XVI)

SOCIj, r.t. 83%

CCO \Vz oxone™, r.t ^eOH 86% HO (XVII) (XVIII)

NEl^Q-3 equiv. 20-66% co (xiv) (II)

Jak je uvedeno výše, lze sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli použít jako proléčiva původní sloučeniny vzorce II, která mají cenné farmako logické vlastnosti.

Tyto sloučeniny byly testovány níže uvedenými testy, io

Důkaz, že lze sloučeniny vzorce 1 použít jako proléčiva jejich původních sloučenin vzorce II, je uveden v popisu níže.

K převedení pro léč i v na odpovídající původní sloučeniny probíhá hydro lytickým mechanismem.

V literatuře je uvedeno, že podobné reakce probíhají in vivo, proto byly provedeny testy stability v plazmě a krvi.

Popis testů

Vzorky plazmy a krve různých druhů byly smíchány s ekvimolámím množstvím (26,7 μΜ) proléěiva a původní sloučeniny v DMSO a inkubovány po různě dlouhou dobu (až 120 min) při 37 °C. Reakce se zastaví srážením proteinu chloristou kyselinou (0,5 M) a vzorky se odstředí (5 min. při 15 000 g). Tento postup je spolehlivý, pokud se analýza látky provádí ihned po inkubaci.

Koncentrace původní sloučeniny vzniklé v roztoku se stanoví kapalinovou chromatografii s MS detektorem: původní sloučenina se svým hexa-^,3C-značeným interním standardem nanese na

- 11 CZ 303319 B6 standardní záchytnou kolonu (Lichrosfer 100, RP 17, 5 μιη, 4x4 mm, Merck) a oddělí za isokratických podmínek na analytické koloně (symetrická clona, RP 8, 3,5 pm, 2,1 x 50 mm, Waters) v mobilní fázi mravenčí kyselina s methanolem. Kompletní výtok (200 μΙ/min) z analytické kolony se bez dělení přivádí do turboiontového sprejového zařízení. Pro jednoduchou kvadrupólovou hmotnostní spektrometr!ckou detekci se použije monitorování vybraného iontu (SIM) v negativním módu. Výsledky jsou vyjádřeny jako % konverze na původní sloučeninu (jako 100% hodnota se použije měření původní sloučeniny).

Výsledky výše uvedeného testu uvádí následující tabulka, io

Př.	Rozpustnost (pg/ml při pH 7)	Rozpustnost (pg/ml při pH 4)	Stabilita (2 h v krysí plasmě)	Stabilita (2 h v lidské plasmě)
1	7689	1800	< 10 %	10 %
2	> 37 600	594	41 %	35 %
6	89	8500
1		6706	98 %	91 %
9		86 600	100 %	100 %
10		26 100	100 %	100 %
'Slouč	47	7750
¹¹		(pH 4,8)

Důvodem k použití proléčiva je zvýšení rozpustnosti při pH 7,4 (fyziologické pH) původní sloučeniny (sloučenina vzorce II) za prevence srážení v plazmě a lokální intolerance v místě injekce.

Zvýšení rozpustnosti při fyziologickém pH bylo jasně dosaženo u sloučenin 1 a 2 a v menší míre i u sloučeniny 6. Sloučeniny 7, 9 a 10 byly při pH 7,4 až 24 hodinách nestabilní, proto lze jejich rozpustnost měřit pouze při pH 4,0. Tyto údaje naznačují u sloučenin 9 a 10 pri pH 7,4 vyšší rozpustnost než u původní sloučeniny. Rozpustnost sloučeniny 7 při pH 4,0 je podobná jako u původní sloučeniny, ale kvůli vyššímu náboji při pH 7,4 (vypočtená pKa pro benzylový amin je

8,96) lze pri tomto pH předpokládat vyšší rozpustnost.

Termín „stabilita (2 hodiny) v krysí nebo lidské plazmě“ 100 % znamená, že proléčivo bylo v plazmě po 2 hodinách kompletně převedeno na původní sloučeninu.

Z tohoto testu sloučeniny vzorce l vyplývá, že může fungovat jako proléčivo svojí původní sloučeniny vzorce II.

Sloučeniny vzorce 1 ajejich farmaceuticky upotřebitelné kyselé adiční soli lze použít jako léčiva například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky lze podávat perorálně například ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, kapsulí z tvrdé a měkké želatiny, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání ale může být také rektální například ve formě čípků nebo parenterálně například ve formě injekčních roztoků.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli mohou být zpracovány spolu s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými přísadami za účelem přípravy tablet, potahovaných tablet, dražé a kapsulí z tvrdé želatiny. Takovými přísadami například pro

- 12CZ 303319 B6 tablety, dražé a kapsule z tvrdé želatiny mohou být laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, stearová kyselina nebojejí soli.

Vhodné přísady pro kapsule z měkké želatiny jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polo5 tuhé a kapalné polyalkoholy apod.

Vhodné přísady pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyalkoholy, sacharóza, invertní cukr, glukóza apod.

io Vhodné přísady pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyalkoholy, glycerol, rostlinné oleje apod.

Vhodné přísady pro přípravu čípků jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotuhé nebo kapalné polyalkoholy apod.

Farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, sladidla, barviva, příchuti, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovací látky nebo antioxidanty a také další terapeuticky hodnotné látky.

Dávkování se může značně lišit podle konkrétních požadavků, ale obecně je v případě perorálního podávání od 10 do 1000 mg na osobu sloučeniny obecného vzorce I (i když i horní limit může být v případě potřeby překročen).

Následující příklady I až 17 předkládaný vynález ilustrují bez jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.

Příprava sloučenin vzorce 1 ze sloučenin vzorce II je popsána genericky v popisu v procesních variantách a) až e) a ve schématech 1 až 3. Příprava proléčiv je podrobněji popsána v příkladech 1 až 10. Příklady 11 až 17 popisují přípravu meziproduktů.

Příklad 1

Mono-{(3S,4S)-4-[2-{4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenyl}ester jantarové kyseliny

Do roztoku 1,0 g (2,66 mmol) (3S,4S)-4-[244-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]-fenolu v 25 ml CH₂C1₂ se přidá 320 mg (3,2 mmol) jantarové kyseliny a 390 mg (3,2 mmol) dimethylaminopyridínu a reakční směs se 20 hodin zahřívá k varu. Reakční směs se pak zahustí na objem 10 mí a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu za získání 100 mg (0,21 mmol, 7,4 %) mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)-ethansulfonyl]fenyl}esteru jantarové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.

MS: m/z = 476,2 (M+H⁺).

Příklad 2

Mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzyI-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenyl}ester fosforečné kyseliny

Roztok 1,20 g, (1,73 mmol) d i benzyl esteru (3S,4S)-4-[2-{4-benzyl_3-hydroxypiperidin-I-yl)ethansulfonyl] fenyl esteru fosforečné kyseliny ve 40 ml MeOH a 6 ml vody se 5 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti (2 MPa; 20 bar). Reakční směs se zahustí na objem 20 ml a přidá se

500 ml vody. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku do vysrážení produktu. Směs se pak ochladí na

-13CZ 303319 B6 teplotu 0 °C a po kapkách se přidá 200 ml MeOH. Po 2 hodinách se pevná látka oddělí filtrací, promyje se chladným MeOH a vysuší při 60 °C ve vysokém vakuu za získání 380 mg (0,83 mmol, 48 %) mono-((3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenyl}esteru fosforečné kyseliny ve formě bezbarvých krystalů.

MS: m/e = 454,4 (M-H) .

Příklad 3 io (3S,4S)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester 4-morfolin-4ylmethylbenzoové kyseliny

Do roztoku 200 mg (0,38 mmol) (3S,4S)-4—}2-(4-benzyl-3-hydroxy-pipendin-l-yl)ethan15 su Ifony Ijfeny lesteru 4-chlormethyl benzoové kyseliny v 10 ml CH₂C1₂ se přidá 53 μΙ (0,38 mmol)

Et₃N a 33 μί (0,38 mmol) morfolinu. Po 16 hodinách se reakční směs chromatograficky čistí na silikagelu za získání 70 mg (0,12 mmol, 32 %) (3S,45)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l~ yl)-ethansulfonyl]fenylesteru 4-morfo I i nM-y Imethyl benzoové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky.

MS: m/z = 579,1 (M+H^).

Postupem popsaným v příkladu 3 se připraví i sloučeniny z příkladu 4 až 6.

Příklad 4 (3S,4S)-4-[2-(4-Benzyl-3~hydroxypiperidin-l-y])ethansulfonyl]fenylester 4-(4-methylpiperidin-l-ylmethyl)benzoové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S)—4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-lyl)ethansu Ifony Ijfeny lesteru 4-chlormethylbenzoové kyseliny a 4-methylpiperazinu v 27% výtěžku ve formě bezbarvého oleje.

MS: m/z = 592,2 (M+H⁺).

Příklad 5

Hydrochlorid (1:3) (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypíperidin-l-yl)ethansuIfonyIjfenylesteru 3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-benzoové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S)—4-[2-(4~benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyljfenylesteru 3-chlormethylbenzoové kyseliny a 4-methylpiperazinu s následným přidáním HCI v 80% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky.

MS: m/z = 592,2 (M+H⁺).

- 14CZ 303319 B6

Příklad 6

Hydrochlorid (1:2) (3S.4S W-[2-<4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylesteru 5 3-morfolin-4-y Imethylbenzoové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S)-4_[2-<4-benzyl-3-hydroxypiperidin-1-yI)ethansulfbnyl]fenylesteru 3-ch lormethy lbenzoové kyseliny a morfolinu s následným přidáním HCI v 18% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky.

o

MS: m/z = 579,1 (M+H).

Příklad 7 15

Hydrochlorid (1:2) (3S,4S)-4-{2-(4-benzyl--3 -hydroxypiperidin l yl)ethansulfonyl]íenylesteru 4-aminomethylbenzoové kyseliny

Roztok 200 mg (3S,4S/-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylesteru 420 (t-butoxykarbonylaminomethyl)benzoové kyseliny v 3,8 ml TFA se 1 hodinu míchá při teplotě °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se zředí diethyletherem a přidají se 3 kapky nasyceného roztoku HCI v diethyletheru. Filtrace poskytne 120 mg (0,22 mmol, 67%) hydrochloridu (1:2) (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]feny lesteru 4- am inomethy lbenzoové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů.

MS: m/e = 509,4 (M+H⁺).

Obecným postupem popsaným v příkladu 7 se připraví i sloučeniny z příkladu 8 až 10.

Příklad 8 (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester 3-(3-Aminopropionylamino)propionové kyseliny; 1:1 HCI

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S/-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-1yl)ethansulfonyl]fenylesteru 3-(3-t-butoxykarbonylaminopropíonylamino)propionové kyseliny v 13% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky.

MS: m/e = 518,2 (M+H⁺).

Příklad 9

Hydrochlorid (1:2) (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylesteru 3-methylaminomethylbenzoové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(3-t-butoxykarbonylmethylaminomethyl)benzoové kyseliny a (3 S,4 S )-4~[2~(4-be nzy l-3-hydroxyp i perid in-l-yl)ethan sulfonyl] feny lesteru v 93% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky.

MS: m/z = 523,2 (M+H⁺).

- 15CZ 303319 B6

Příklad 10

Hydrochlorid (1:2) (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylesteru 5 4-methylaminomethylbenzoové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S)—4—[2-(4—benzyl-3-hydroxypiperidin-lyl)ethansulfonyl]fenylesteru 4-(t-butoxy karbonyl methy lam i nomethyl)benzoové kyseliny v 94% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky.

MS: m/z= 523,2 (M+H¹).

Příklad 11

Dibenzylester (3S,4S)—4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester fosforečné kyseliny

Do roztoku 500 mg (133 mmol) (3S,4S)-4-[2-(4-benzy 1-3-hydroxypiperidin- 1-yl)ethan20 sulfonyl]fenolu ve 20 ml acetonitrilu se přidá 0,64 ml (6,7 mmol) CC1₄, 16,3 mg (0,13 mmol) DMAP a 0,48 ml (2,9 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu. Reakční směs se 15 min míchá pri teplotě místnosti a pak se po kapkách přidá 0,43 ml (1,9 mmol) dibenzylfosfitu. Po 20 min. se přidá 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší se bezvodým síra25 nem hořečnatým, filtruji a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu (ethylacetát/hexan 2/1) za získání 700 mg (11 mmol, 83 %) dibenzylesteru (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-1-yl)ethansulfonyl]fenylesteru fosforečné kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky.

MS: m/z= 635,7 (M+H*).

Příklad 12 (3S,4S)-4—[2-(4- benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester 4-(t-butoxykarbonylaminomethyl)benzoové kyseliny

Do roztoku 500 mg (1,33 mmol) (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-l-yl)ethansulfonyljfenolu v 10 ml methylenchloridu se přidá 368 mg (1,46 mmol) 4-(t-butoxykarbonyl40 aminomethylj-benzoové kyseliny, 16,3 mg (0,133 mmol) DMAP a 511 mg (2,66 mmol) hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu a reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 °C. Po 1 hodině se přidá 0,5N HCI a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí s 0,5N HCI a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se Na₂SO₄, Filtrují a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za získání surového produktu.

Krystalizace z diethyletheru poskytne 280 mg (0,460 mmol, 35 %) (3 S,4S)—4-(2-(4-benzy 1-3hydroxy-piperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylesteru 4-(t-butoxykarbonylaminomethyl)benzoové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů.

MS: m/z = 609,4 (M+H⁺).

Obecným postupem příkladu 12 se připraví sloučeniny příkladu 13 až 15.

- 16CZ 303319 B6

Příklad 13 (3S,4S)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxypiperidm-l-yl)ethansulfonyl]fenylester 3-(3~t-butoxy5 karbonylaminopropionylamino)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S)-4-[2-(4-benzyI-3~hydroxypiperidin_lyl)ethansulfonyl] fenolu a 3-(3-t-butoxykarbonylaminopropionylamino)propionové kyseliny v 13% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky.

o

MS: m/z = 618,2 (M+H').

Příklad 14 15 (3S,4S)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]feny]ester 3-[(t-butoxykarbony Imethy lam i no)methyl] benzoové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)20 ethansulfonyl]fenolu a 3-[(t-butoxykarbonylmethylamino)methyl]benzoové kyseliny v 70% výtěžku ve formě bezbarvého medu.

MS: m/z = 623,2 (M+H').

Příklad 15 (3S,4S)-4-[2-(4-BenzyI-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansuIfonyl]fenylester 4-[(t-butoxykarbonylmethylamino)methyl]benzoové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S)-4-[2-{4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]-fenolu a 4 [(t-butoxy karbony Imethy lam i no)methyl] benzoové kyseliny v 99% výtěžku ve formě světle hnědého oleje.

MS: m/z = 623,2 (M+H').

Příklad 16 (3S,4S)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulťonyl]fenylester 4-chlormethylbenzoové kyseliny

Do roztoku 500 mg (1,33 mmol) (3S,4S)-4—[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-i-yl)ethansulfonyljfenolu v 10 ml CH₂CI₂ se přidá 20 mg (0,16 mmol) DMAP a 162 mg (1,60 mmol) Et₃N a 302 mg (1,60 mmol) 4-chlormethylbenzoy leh lorid. Po 1 hodině se přidá voda a vodná fáze se extrahuje methy lenchloridem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší MgSO₄, filtrují a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografícky čistí na silikagelu za získání 280 mg (0,53 mmol, 40 %) 4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-Í-yl)ethansulfonyljfenylesteru 4-chlormethylbenzoové kyseliny ve formě bezbarvé pěny.

MS: m/e = 528,2 (M).

Obecným postupem příkladu 16 se připraví sloučenina příkladu 17.

- 17CZ 303319 B6

Příklad 17 (3S,4S)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester 3-chlormethyl5 benzoové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3 S,4S )-4-(2-( 4-benzyl-3-hy droxy p i per idi n-l-yl)ethansulfonyljfenolu a 3-chlormethylbenzoylchloridu v 80% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky.

io

MS: m/z = 528,1 (M).

Příklad A 15

Obecným způsobem se připraví tablety následujícího složení:

proléčivo	mg/tableta 5
laktóza	45
kukuřičný škrob	15
mikrokrystalická celulóza	34
stearan hořečnatý	1
(hmotnost tablety	100)

Příklad B

Připraví se kapsle následujícího složení:

mg/kapsle proléčivo 10 laktóza 155 kukuřičný škrob 30 mastek 5 (hmotnost náplně kapsle 200)

Nejdříve se v mixéru a pak v mísiči smísí aktivní složka, laktóza a kukuřičný škrob. Směs se vrátí do mixéru a přidá se mastek a směs se důkladně rozmíchá. Směs se strojově plní do kapslí z tvrdé želatiny.

Příklad C

Připraví se čípky následujícího složení:

mg/Čípek proléčivo 15 plnidlo čípku 1285 (celkem 1300)

Plnidlo čípku se roztaví ve skleněné nebo ocelové nádobě, důkladně se rozmíchá a ochladí na 45 °C. Pak se přidá důkladně rozetřená aktivní látka a směs se míchá do úplné disperze. Směs se

-18CZ 303319 B6 nalije do formiček vhodné velikosti, nechá se ochladnout, čípky se pak vyjmou z formiček a jednotlivě se balí do voskového papíru nebo kovové fólie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY io 1. (Piperidin-l-ylethan)sulfonylfenylester obecného vzorce 1

RO, kde

R je skupina

a) =C(O)(CH₂)_nC(O)OH,

20 b) kde R^l je skupina -N(R²XR³) a každý z R² a R’ je nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo 25 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo cyklická terciární aminoskupina zvolená ze souboru sestávajícího z pyrrol-1-y lové, imidazol-1ylové, piperidin-1-ylové, piperazin-l-ylové a morfolin-4-ylové skupiny, z nichž každá je popřípadě substituována alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,

c) -P(OXOH)₂ nebo

d) -C(OXCH₂)_nNHC(OXCH₂)nN(R²XR³), kde R² a R³ mají výše uvedený význam a n je číslo 1, 2, 3 nebo 4;

a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
2. (Piperidin-l-ylethan)sulfonylfenylester obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde Rje skupina -C(OXCH₂)_nC(O)OH a n je číslo 2.
3. (Piperidin-I-ylethan)suífonylfenylester podle nároku 2, kterým je mono-{(3S,4S/4-[2(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenyl}ester jantarové kyseliny.

- 19CZ 303319 B6
4. (Piperidin- l-ylethan jsulfony Ifeny lester obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde Rje skupina a R¹ je morfolinylová skupina, 4-methy l-piperaziny lová skupina nebo skupina -N(R²)(R³) a každý z R³ a R³ je nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku.

io
5. (Piperidin-l-ylethan)sulfonylfenylester podle nároku 4, kterým je (35.45) -4“[2-(4~benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester yl methy lbenzoové kyseliny, (35.45) -4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]feny lester piperazin-l-ylmethyl)benzoové kyseliny, (35.45) -4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l~yl)ethansulfonyl]fenylester p i peraz i η-1 -y Imethy l jbenzoové kyše 1 i ny, (3 S, 4S)~4-[2-(4-benzy l-3-hy droxy piperidin-l-yl)ethansul fony I] feny lester ylmethylbenzoové kyseliny, (3 S,4S)-4~[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]feny lester benzoové kyseliny, (3 S,4S)-4-[2-(4~benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl] feny lester methy lbenzoové kyseliny nebo (35.45) -4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidm-l-yl)ethansulfonyl]feny lester methylbenzoové kyseliny.

4-morfolin-44-(4-methyl3-(4-methyl3-morfolin—44-aminomethyl3- methylamino4- methylamino35
6. (Piperidin-l-ylethan)sulfonylfenylester obecného vzorce I podle nároku 1, kde Rje skupina -P(O)(OH)₂.
7. (Piperidin- 1-ylethan jsulfony Ifeny lester podle nároku 6, kterým je mono-{(3S,4S)—4-[2(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenyl}ester fosforečné kyseliny.
8. (Piperidin-l-ylethan)su Ifony Ifeny lester obecného vzorce I podle nároku 1, kde Rje skupina -C(O)(CH₂)₂NHC(OXCH₂)₂NH₂.
9. (Piperidin-l-ylethan)sulfonylfenylester podle nároku 8, kterým je (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl3-hydroxypiperidin-l-yl)-ethansulfonyl]feny lester 3-(3-aminopropionylamino)propionové kyseliny.
10. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo několik (piperidin-1ylethanjsulfonylfenylesterů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 a farmaceuticky přijatelné přísady50
11. Léčivo podle nároku 10 pro použití pro léčení chorob souvisejících s blokátory receptoru subtypu NMDA.

-20CZ 303319 B6
12. Způsob přípravy (piperidin-l-ylethan)sulfony Ifeny lesteru obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se a) sloučenina vzorce 11 nechá reagovat se sloučeninou vzorce III za vzniku sloučeniny vzorce 1-1 kde m je číslo 1 až 3 a n je číslo 2 až 4, nebo se

20 b) sloučenina vzorce II nechá reagovat s činidlem (BnCíbPíHjO/CCVDMAP/Hunigova báze, kde Bn znamená benzylskupinu a DMAP znamená 4—dimethylaminopyridin, a vzniklá sloučenina se hydrogenuje na sloučeninu vzorce 1-2 nebo se

c) sloučenina vzorce II nechá reagovat se sloučeninou vzorce IV

HOOC4CH₂)_nNHC(O)(CH₂)_nNH-Boc IV, kde Boc znamená terc-butoxykarbonylskupinu, a odštěpí se skupina Boc za vzniku sloučeniny vzorce 1-3

-21 CZ 303319 B6 nebo se

5 d) sloučenina vzorce 11 nechá reagovat se sloučeninou vzorce V a odštěpí se skupiny Boc pomocí trifluoroctové kyseliny za vzniku sloučeniny vzorce 1-4 nebo se

15 e) sloučenina vzorce VI nechá reagovat s morfolinem nebo 4—methylpiperazinem za vzniku sloučeniny vzorce 1-5 nebo sloučeniny 1-6

-22CZ 303319 B6 a v případě potřeby se získaný ester převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
13. (Piperidin-l-ylethan)sulfonylfenylester vzorce Ϊ podle kteréhokoliv z nároků 1 az 9 pro použití jako léčivo.
14. Použití (piperidin-l-ylethan)sulfony Ifeny lesteru vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 io pro výrobu léčiva pro léčení chorob souvisejících se selektivním blokátorem receptorů subtypu