CZ302407B6 - Zpusob prípravy 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu - Google Patents
Zpusob prípravy 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302407B6 CZ302407B6 CZ20090157A CZ2009157A CZ302407B6 CZ 302407 B6 CZ302407 B6 CZ 302407B6 CZ 20090157 A CZ20090157 A CZ 20090157A CZ 2009157 A CZ2009157 A CZ 2009157A CZ 302407 B6 CZ302407 B6 CZ 302407B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- diazaspiro
- butyl
- nonan
- pentanal
- process according
- Prior art date
Links
- IWKWOYOVCXHXSS-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one Chemical compound O=C1NC(CCCC)=NC11CCCC1 IWKWOYOVCXHXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- YGVGITVCEHRBDK-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1(N)CCCC1 YGVGITVCEHRBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- CZSZQIRYTFUSKQ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-one Chemical compound N1C(CCCC)NC(=O)C11CCCC1 CZSZQIRYTFUSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical class [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- PFTJADGKNQXSON-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-one Chemical compound O=C1NCNC11CCCC1 PFTJADGKNQXSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004054 benzoquinones Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 abstract description 3
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 abstract description 3
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- TYBCSQFBSWACAA-UHFFFAOYSA-N Nonan-4-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCC TYBCSQFBSWACAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- WDBHYTAEQAWRCQ-UHFFFAOYSA-N 1-nonen-4-one Chemical compound CCCCCC(=O)CC=C WDBHYTAEQAWRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- JFNXHGHGUGFLGE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-iminopentanoate Chemical compound CCCC(=N)C(=O)OCC JFNXHGHGUGFLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGDCMHTNXRQQD-UHFFFAOYSA-N 3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1,2,4,5-tetracarbonitrile Chemical compound O=C1C(C#N)=C(C#N)C(=O)C(C#N)=C1C#N JNGDCMHTNXRQQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- -1 acetic Chemical class 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- NLLGKNYQDQBMFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CCCC1 NLLGKNYQDQBMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Dvojstupnový zpusob prípravy 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu vzorce I zahrnuje cyklizacní reakci pentanalu s 1-aminocyklopentankarboxamidem za vzniku 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-onu provádenou zahríváním v rozpouštedle za kyselé katalýzy a oxidaci tohoto 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-onu. 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on je meziproduktem pro syntézu antihypertenziva irbesartanu.
Description
Způsob přípravy 2-butyH,3-diazaspiro(4.4|non-l-en-4-onu
Oblast techniky
Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu.
Dosavadní stav techniky
2-Butyl-l ,3-diazaspiro[4,4]non-Ten-4-on představuje důležitou výchozí sloučeninu pro syntézu léčiva irbesartan (2-butyl-3-[[2'-(l/Z-tetrazol-5-yl)-[l,T-bifenyl]-4-yl]methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]nonen-4-on) který je antagonistou angiotensinu II a je klinicky aplikován při léčbě hypertenze [v knize: The Merck Index - an Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals 13th edition (J, 0'Neil, A. Smith, P. E. Hackelman Eds.) Merck & CO., INC. New Jersey 2001]. Dosavadní metody syntézy 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu využívají acylace amidu nebo nitrilu 1-aminocyklopentankarboxylové kyseliny chloridem pentanové kyseliny nebo anhydridem pentanové kyseliny s následnou cyklizační reakcí [Huszar C., Kris-Tamas A., Nemeth A. et aí: WO 99/05120; Kis-Tamas A., Huszar C., Castro B. et al.: WO 99/05119; Cousaert N., Willand N., Gesquiěre J-C., Tartar A., Deprez B., Deprez-Poulain R.: Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2743 až 2747; Kavitha C. V., Gaonkar S. L., Narendra Sharath ChandraJ. N., Sadashiva C. T., Rangappa K. S.: Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 7391 až 7398.]. Jiná metoda přípravy 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu spočívá v kysele katalyzované kondenzaci ethyl 1-aminocyklopentankarboxylátu s ethyl iminopentanoátem [Xu J-Y., LiN-G., Wu X-M., Hua W-Y., Zhang J., Wang Q-J.: Zhongguo Yaowu Huxae Zazhi 2003, 13, 311 až 315, Chem. Abstr. 2005, 144, 88216.]. Třetí popsaný způsob syntézy je založen na reakci 1-aminocyklopentankarboxamidu s trimethylorthopentanoátem [Huszar C., Kis-Tama A., Nemeth A., Gajary A., Pali L.: WO 99/05118]. Poslední popsanou variantou syntézy 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-Ten-4-onu je reakce samotné pentanové kyseliny s Taminocyklopentannitrilem [Huszar C., Kis-Tama A., Nemeth A., Gajary A., et al.:W0 99/05120],
Nevýhodou výše zmíněných metod syntézy butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu je nutnost použití výchozích sloučenin velmi citlivých k vlhkosti (pentanoylchlorid, anhydrid pentanové kyseliny nebo ethyl iminopentanoát). Protože tyto látky velmi snadno podléhají hydrolýze, je nutno při syntéze pracovat za přísně bezvodých podmínek, které zvyšují náročnost experimentálního provedení. V opačném případě dochází k výraznému snížení výtěžku.
Evropská patentová přihláška EP 0 945 441 [Drauz, K. H., Hoffinan, R., Pelgrims, I., EPO945441 A2] popisuje přípravu 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu I cyklizační reakcí pentanalu s 1-aminocyklopentankarboxamidem za vzniku 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-l-en-4-onu Π, který se následně oxiduje (dehydrogenuje) na 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-on. V tomto dokumentuje 2~butyl-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-l-en-4-on připravován cyklizační reakcí v emulzním systému voda, amoniak a methylisobutylketon (MIBK) nebo v methanolickém roztoku amoniaku, obě uvedené varianty přípravy jsou realizovány v silně zásaditém prostředí. Oxidační reakce l,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-onu na 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-on se provádí peroxidem, dehydrogenací (H2/Pd), halogenoxidací nebo elektrochemicky.
Celkový průběh přípravy shrnuje schéma:
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu vzorce 1
II)
tak, že se cyklizační reakcí pentanalu s 1-aminocyklopentankarboxamidem připraví 2-butyl-1,3diazaspiro[4.4]nonan~4-on vzorce 11,
(II) a tento 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-on se následně oxiduje (dehydrogenuje) na cílový 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en~4-on 1, jehož podstata spočívá vtom, že se cyklizační reakce pentanalu s 1-aminocyklopentankarboxamidem provádí v přítomnosti kyselého katalyzátoru zahříváním v rozpouštědle.
S výhodou se jako rozpouštědla pro cyklizační reakci použijí alkoholy, jako např. methanol, ethanoi, propanoly a butanoly, chlorovaná rozpouštědla, jako např. dichlormethan, chloroform, a aro25 matické uhlovodíky, jako např. benzen, toluen, xyleny, chlorbenzen, dichlorbenzen. S výhodou se jako kyselé katalyzátory použijí kyseliny, jako např. kyseliny octová, trifluoroctová, benzensulfonová, toluensulfonová, nebo kyselé iontoměniče, jako např. Amberlite IR—120 H.
Pro provedení oxidační reakce l,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-onu II na 2-butyl-l,3-diazaspiro30 [4.4]non-l-en-4-on I se s výhodou použije alespoň jednoho oxidačního činidla vybraného ze skupiny zahrnující substituované benzochinony, jako např. 2,3,5,6-tetrakyan-l,4-benzochinon (TCQ), 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon (DDQ), palladium na uhlíkovém nosiči (Pd/C) a oxid manganičitý (MnO2). S výhodou se jako rozpouštědla pro oxidační reakci použijí alkohoCZ 302407 Β6 ly, jako např. methanol, ethanol, propanoly a butanoly, a aromatické uhlovodíky, jako např. benzen, toluen, xyleny.
Výhoda předloženého způsobu syntézy 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu v porovnání s postupem podle EP 0 945 441 spočívá zejména v dosažení lepších výtěžků cyklizace při kyselé katalýze, a ve výhodném provedení oxidační reakce s využitím MnO2 také ve využití levnějšího a k životnímu prostředí šetrnějšího oxidačního činidla. Další výhodou je snadnost odstranění heterogenních katalyzátorů (iontoměnič, částečně redukovaný MnO2) z reakční směsi filtrací.
Příklady provedení vynálezu
Měření 'H a l3C NMR byla provedena na přístroji Bruker Avance 500 (500,13 MHz pro 'H a 125,77 MHz pro l3C). Jako rozpouštědlo byl použit deuteriochloroform (CDCI3). Kalibrace byla provedena na zbytkový signál rozpouštědla (δ = 7,26 resp. 77,00 ppm). Elementární analýza byla provedena na přístroji FISONS Instruments EA 1108 CHN.
Příklad 1
Příprava 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu II
Směs l-aminocyklopentankarboxamidu (4,3 g; 34 mmol), pentanalu (3,18 g; 37 mmol), kapky kyseliny octové a methanolu (20 ml) byla refluxována. Po 12 h byla směs odpařena z vodní lázně a zbytek byl krystalován z hexanu. Bylo získáno 6,3 g (96 %) produktu; t.t. 72 až 74 °C. 'H NMR (500 MHz, CDCIj, ppm): δ 0,86 (t; 3H; J7 Hz; CHj), 1,28 (m; 4H, (CH2)2), 1,35 (m; 2H, CH2), 1,59 (m; 6H (CH2)3), 1,85 (m; 2H, CH2), 4,23 (t; IH; J6 Hz; CH), 8,13 (s; IH; NH). I3C NMR (500 MHz, CDCIj, ppm): δ 13,74; 22,36; 25,12; 25,16; 26,70; 36,11; 36,46; 37,53; 68,51; 69,16; 182,04. Elementární analýza: pro CnH20N2O (196) (%) vypočteno: C 67,31; H 10,27; N 14,27; nalezeno: C 67,22; H 10,38; N, 14,58.
Přiklad 2
Příprava 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-onu II
Směs l-aminocyklopentankarboxamidu (4,3 g; 34 mmol), pentanalu (3,18 g; 37 mmol), 4toluensulfonové kyseliny (10 mg) a dichlormethanu (20 ml) byla refluxována. Po 20 h byla směs odpařena z vodní lázně a krystalována z hexanu. Bylo získáno 4,3 g (67 %) produktu; t.t. 73 až 74 °C.
Příklad 3
Příprava 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu II
Směs l-aminocyklopentankarboxamidu (4,3 g; 34 mmol), pentanalu (3,18 g; 37 mmol), kyselého iontoměniěe (Amberlite IR—120 H) a toluenu (20 ml) byla refluxována. Po 15 h byla směs zfiltrována, odpařena z vodní lázně a krystalována z hexanu. Bylo získáno 5,7 g (87 %) produktu; t.t. 72 až 74 °C.
Příklad 4
Příprava 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-I-en-4-onu 1
Směs oxidu manganičitého (5,0 g), 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-onu (2g; 10 mmol) a toluenu (30 ml) byla zahřívána na 60 °C. Po 72 h byla směs zfiltrována a odpařena z vodní lázně k suchu. Bylo získáno 1,9 g (96%) bezbarvého oleje, TLC: (silikagelové destičky, Merck), chloroform/methanol 10:1, RF = 0,51; 'HNMR (500 MHz, deuterovaný dimethylsulfoxid (DMSO-í/6, ppm): δ = 3,34 (s, IH, CONH); 2,28 (t, 2H, J= 7,5 Hz, CH2); 1,59 (m, 10H, CH2); 1,30 (m, 2H, CH2); 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CHO- nC NMR (500 MHz, CDCh, ppm): δ 13,94; 23,16; 25,22; 25,46; 26,87; 36,43; 36,62; 37,33; 68,59; 164,0; 179,9. Elementární analýza: pro C||H|gN2O (194) (%) vypočteno: C 68,01; H 9,34; N 14,42; nalezeno: C 67,89; H 9,46; N 14,68.
Příklad 5
Příprava 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu I
Směs Pd/C (0,2 g), 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-onu (2g; 10 mmol) a toluenu (30 ml) byla refluxována. Po 72 h byla směs zfiltrována a odpařena z vodní lázně k suchu a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií (silikagel; chloroform/methanol 10:1). Bylo získáno 1,7 g (86 %) bezbarvého oleje.
Příklad 6
Příprava2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu I
Směs 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4_benzochinonu (DDQ) (2,5 g; 11 mmol), 2-butyl~l,3-diazaspiro[4.4]nonan—4-onu (2 g; 10 mmol) a benzenu (30 ml) byla refluxována. Po 12 h byla směs zfiltrována a odpařena z vodní lázně k suchu a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií (silikagel; chloroform/methanol 10:1). Bylo získáno 1,3 g (66 %) bezbarvého oleje.
Příklad 7
Příprava 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4~onu 1
Směs 2,3,5,6-tetrakyan-l,4-benzochinonu (TCQ) (2,3 g; 11 mmol), 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-onu (2 g; 10 mmol) a benzenu (30 ml) byla refluxována. Po 12 h byla směs zfiltrována a odpařena z vodní lázně k suchu a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií (silikagel; chloroform/methanol 10:1). Bylo získáno 1,6 g (81 %) bezbarvého oleje.
Průmyslová využitelnost
2-Butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-on je důležitou výchozí sloučeninou pro syntézu léčiva irbesartanu (2—buty 1—3—[[2'-(17/-tetrazol-5-yl)-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]methy l]-l ,3-diazaspiro[4.4]nonen-4-on), který svým účinkem působí jako antagonista angiotensinu II a je klinicky využíván při léčbě hypertenze.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu cyklizační reakcí pentanalu s 1-aminocyklopentankarboxamidem za vzniku 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-onu a následnou oxidací 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-onu na 2-butyH,3-diazaspiro[4.4]non-len-4-on, vyznačený tím, že se cyklizační reakce pentanalu s 1-aminocyklopentankarboxamidem provádí v přítomnosti kyselého katalyzátoru zahříváním v rozpouštědle, s výhodou v rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující alkoholy, chlorovaná rozpouštědla a aromatické uhlovodíky.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako kyselé katalyzátory použijí kyseliny nebo kyselé iontoměniče.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se pro provedení oxidace 1,3—diazaspiro[4.4]nonan-4-onu na 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-on použije alespoň jedno oxidační Činidlo vybrané ze skupiny zahrnující substituované benzochinony, palladium na uhlíkovém nosiči a oxid manganičitý.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že oxidačním činidlem je oxid manganičitý·
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se oxidace l,3-diazaspiro[4.4]nonan-4onu na 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-on provádí v rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující alkoholy a aromatické uhlovodíky.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090157A CZ302407B6 (cs) | 2009-03-12 | 2009-03-12 | Zpusob prípravy 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090157A CZ302407B6 (cs) | 2009-03-12 | 2009-03-12 | Zpusob prípravy 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2009157A3 CZ2009157A3 (cs) | 2010-09-22 |
| CZ302407B6 true CZ302407B6 (cs) | 2011-05-04 |
Family
ID=42736119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20090157A CZ302407B6 (cs) | 2009-03-12 | 2009-03-12 | Zpusob prípravy 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ302407B6 (cs) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0945441A2 (de) * | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Degussa-Hüls Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von cyclischen 4-Oxoamidinen |
| WO1999067236A1 (fr) * | 1998-06-24 | 1999-12-29 | Sanofi-Synthelabo | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
-
2009
- 2009-03-12 CZ CZ20090157A patent/CZ302407B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0945441A2 (de) * | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Degussa-Hüls Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von cyclischen 4-Oxoamidinen |
| WO1999067236A1 (fr) * | 1998-06-24 | 1999-12-29 | Sanofi-Synthelabo | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2009157A3 (cs) | 2010-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Trivedi et al. | A convenient one-pot synthesis of 2-substituted benzimidazoles | |
| Xu et al. | Insights into the unexpected chemoselectivity in Brønsted acid catalyzed cyclization of isatins with enaminones: convenient synthesis of pyrrolo [3, 4-c] quinolin-1-ones and spirooxindoles | |
| Zhang et al. | Synthesis and structure–activity relationships of novel benzoxaboroles as a new class of antimalarial agents | |
| Gulzar et al. | Aerobic C–H amination of tetrahydrocarbazole derivatives via photochemically generated hydroperoxides | |
| Bantreil et al. | Iron-catalyzed benzamide formation. Application to the synthesis of moclobemide | |
| Heravi et al. | Three-component one-pot synthesis of 4, 6-diarylpyrimidin-2 (1H)-ones under solvent-free conditions in the presence of sulfamic acid as a green and reusable catalyst | |
| WO2012028925A2 (en) | An improved process for the preparation of telmisartan | |
| Snyder et al. | Synthesis of 18-noranhydrocamptothecin analogs which retain topoisomerase I inhibitory function | |
| EP3601262B1 (en) | Process for the preparation of a sulfonamide structured kinase inhibitor | |
| CZ302407B6 (cs) | Zpusob prípravy 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu | |
| KR20080039510A (ko) | 발사르탄 제조 방법 | |
| Zhang et al. | An improved synthesis of telmisartan via the copper-catalyzed cyclization of o-haloarylamidines | |
| CA2672071A1 (en) | Process for preparing 3-acylaminobenzofuran-2-carboxylic acid derivative | |
| WO2013177713A1 (en) | Process for preparation of an antifolate agent | |
| CN107383058B (zh) | 马波沙星的制备 | |
| CN106748966B (zh) | 一种雷米普利关键中间体的合成方法 | |
| Clark et al. | Copper-catalysed C–H functionalisation gives access to 2-aminobenzimidazoles | |
| Tokumitsu | Reaction of. BETA.-nitroketeneaminal with olefins bearing electron-withdrawing group and aldehydes. | |
| DeGRAW et al. | Potential Anticancer Agents. 1 LXXII. Alkylating Agents Derived from Indole. II. 2 Synthesis of a Nitrogen Mustard Derived from DL-Tryptophan | |
| EP1904061B1 (en) | SNAr PROCESS FOR PREPARING BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS | |
| RU2707103C1 (ru) | Кумарины с бициклическими монотерпеновыми заместителями | |
| TW201100388A (en) | Process and intermediates for the preparation of benzimidazolecarboxylic acids | |
| Liu et al. | A facile one-pot synthesis of benzimidazoles from 2-nitroanilines by reductive cyclization | |
| US20150197495A1 (en) | One pot process for the preparation of telmisartan | |
| Nakamura et al. | FACILE PREPARATION OF 3, 4-BENZOCOUMARINS FROM 2-ARYLBENZOIC ACIDS WITH NCS AND NaI |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140312 |