CZ300097A3

CZ300097A3 - Crystalline form ii of 2-methylthienobenzodiazepine, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: CZ300097A3
Application number: CZ973000A
Authority: CZ
Inventors: Charles Arthur Bunnell; Barry Arnold Hendriksen; Samuel Dean Larsen
Original assignee: Lilly Co Eli; Lilly Industries Ltd
Priority date: 1995-03-24
Filing date: 1996-03-22
Publication date: 1997-12-17
Also published as: LU90096B1; CA2214005C; NO314663B1; SV1996000031A; SE9703205D0; ES2208220T3; YU17796A; IS1896B; NO974365L; DE69614426T2; RO118872B1; AU706471B2; HUP9802824A2; JPH11502535A; FI973750A7; AU5427996A; ATE251627T1; CA2214005A1; SI0733635T1; IL117610A

Description

Krystalická farma II 2-methy1thienobenzodiazepinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká krystalické formy II 2-methy1-4-(4-methyl1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-bl [1,5]benzodiazepinu, označovaného zde jako olanzapin, a zváště se týká jeho nové krstalické formy» Týká se také způsobqjejí přípravy a farmaceutického prostředku, který ji obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Nyní byla připravena a charakterizována nová forma olanzapinu, která má výrazné přednosti před formou známou ze stavu techniky, což je produkt popsaný v americkém patentovém spise číslo 5 229382, a která se výrazně odlišuje od této známé formy, jak dokládá rentgenová prášková difráktometrie- První forma olanzapinu (označovaná zde jako forma I) se připravuje způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 5 229382, přičemž je metastabilní a není vhodná pro průmyslové využití ve farmaceutickém průmyslu. Podle vynálezu byla však objevena druhá polymorfní forma olanzapinu, která se označuje jako forma II. která je připravítelná ve vysoce čistém stavu a je prostá formy I a nečistot, způsobovaných rozpouštědlem například vodou a acetonitrilem, která je stálá, farmaceuticky elegantní, a proto vhodná pro průmyslové využití při výrobě farmaceutických prostředků, například tablet.

Olanzapin je velmi slibný při ošetřování psychotických pacientů a v současné době se pro ošetřování takových osob používá. Avšak olanzapin, připravený způsobem podle amerického patentového spisu číslo 5 229382, je zpravidla zabarven, což je pro farmaceutické účely nežádoucí, zvláště proto, ze se φφ ···· • · φφφφ φφ φ · φφ φ φφφφ φφ φ φ φ φφφ φ φφ φ .φ φφφ φ φφφφ φφφ φ barva v průběhu času při vystvení působení ovzduší, mění. Právě zpracování uhlím při způsobu podle uvedeného patentového spisu neodstranuje zcela nežádoucí zabarvení. Takové farmaceutické prostředky pak v průběhu doby mění barvu, což působí zvláštění potíže právě v případě psychotických pacientů, pokud se volí forma podání, například tablet, u kterých je tato změna barvy patrná. Proto je žádoucí větší čistota a odstranění složek, které se na změně barvy podílejí. Nová polymorfní forma podle; vynálezu je velmi vhodná pro farmaceutické zpracování a má žádoucí vlastnosti potřebné pro léčivo podávané psychotickým pacientům. Má dostatečnou barevnou stálost a je v podstatě prostá nežádoucích solvatačních činidel, jako jsou voda a acetonltril.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu, která má typický obrazec rentgenové práškové difrakce a následující interplanární uspořádání se vzdálenostmi d d

1,02689

0,85770

0.74721

0,71250

0,61459

0,60710

0,54849

0,52181

0,51251

0,49874

0,47665

0,47158

0,44787

0,43307

9999

9

999 9 ·

9

9 99

9 9

999 9 . 9

9 9 9 .

0,42294 0,41410 0,39873 0,37206 0,35645 0,35366 0,33828 0,32516 0,31340 0,30848 0,30638 0,30111 0,28739 0,28102 0,27217 0,26432 0,26007

Jakožto typické příklady rentgenových difrakčních obrazců pro formu II se uvádějí vzdálenosti d pro interplanární uspořádání a Ι/Ii představuje typické relativní intenzity

d	I/I-i
1,02689	100,00
0,85770	7,96
0,74721	1.41 f
0,71250	6,50
0,61459	3,12
0,60710	5,12
0,54849	0.52
0,52181	6,86
0.51251	2.47 >
0,49874	7..41
0,47665	4,03
0,47158	6,80

• · · · · · »· • · · · ·· · ···· ·· · • · · · · · ··· • · · · · ··· · ··· · ····· · ·· ······ ·· · · · · «

0,44787	14.72
0,43307	1.48
0,42294	23_;19
0,41410	11,28
0,39873	9.,01
0,37206	14,04
0,35645	2.27 /
0,35366	4,85
0,33828	3,47
0,32516	1.25
0,31340	0.81
0,30848	0,45
0,30638	1.34 /
0,30111	3,51
0,28739	0,79
0,28102	1.47 i
0,27217	0.20 /
0,26432	1.26
0,26007	0.77

Rentgenové difrakční obrazce se získaly za použití rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000, který má jako zdroj měděné radiace KjA. o vlnové délce = 0,1541 nm.

Vnález se tedy týká v podstatě čisté polymorfní formy II olanzapinu.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku, například tablet, které obsahují formu II jakožto účinnou látku spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným excipientem. Takových farmaceuticých prostředků se používá k ošetřování psychotických stavů jako mírných stavů úzkosti a gastrointestinálních poruch.

Polymorfní forma, získaná způsobem podle amerického pa·· ····

9 9

999 99999 9999

9 9 9 9 · ·· ······ ·· ·· · · 9 tentového spisu číslo 5 229382. se zde označuje jako forma I. a má následující rentgenový difrakční obrazec, získaný za použití rentgenového práškového difraktometru Siemens D5OC1O, přičemž interplanární uspořádání charakterizují následující hodnoty d= d

0,99463 0.85579 0,82445 0.68862 0,63787 0,62439 0,55895 0,53055 0,49815 0,48333 0,47255 0,46286 0,45330 0,44624 0,42915 0,42346 0,40855 0,38254 0,37489 0,36983 0,35817 0,35064 0.33392 0,32806 0,32138 0,3111á 0,30507 0.29480 0,28172 • · · · · ·

0.27589

0,26597

0,26336

0,25956

Typický příklad rentgenového ditrakčního obrazce pro

formu	I je dále uveden,
nárn i	uspořádání a I/Ii d 0,99463 0.85579 0.82445 0,68862 0,63787 0,62439 0,55895 0,53055 0,49815 0,48333 0.47255 0,46286 0,45330 0,44624 0,42915 0,42346 0,40855 0,38254 0,37489 0,36983 0,35817 0,35064 0.33392 0,32806 0.32138 0,31118

přičemž hodnoty d znamenají typické relativní intenzity

I/Il

100,00

15,18

1,96 ,73

4,25

5.21 (

10 0,95 6,14

68,37

21.88

3,82 17,83

5,02

9.19

I

18,88

17,29

6,49

10.64

14.65 3.04

I

9,23 4,67 1,96 2,52 4,81 interpla0000

0000 • 0 00

0 0000 0· 0 0 0 0000 00 0

000 00000 0000 00000 0 00

0000 00 00 00 00 0

0,30507	1.96 /
0.29480	2,40
0,28172	2,89
0,27589	2,27
0,26597	1,86
0,26336	1,10
0,25956	1.73

Rentgenové difrakční obrazce se získaly za použití rentgenového práškového difraktometru, který má jako zdroj měděné radiace Kh o vlnové délce = 0,3.541 nm. Interplanární hodnoty jsou ve sloupcích d jsou uváděny v nnometrech. Typické relativní intenzity jsou ve sloupci I/Ii.

Nová forma olanzapinu podle vynálezu se spíše obtížně připravuje v podstatě čisté formě. Podle vynálezu se však zjistilo, že v případě, kdy se olanzapin rozumné vysoké čistoty, to znamená o technické čistotě Cto je olanzapin obsahující hmotnostně méně než přibližně 5 % nežádoucích látek a s výhodou méně než přibližně 3 % nežádoucích látek podle příkladu 1), rozpustí v ethylacetátu za bezvodých podmínek, může kryasta] ická forma TI vykrysta1 ovát z roztoku v podstatě čisté formě, to znamená prostá nežádoucího polymorfu nebo solvátů, jako jsou sol váty s vodou nebo s acetonitri lem.Bezvodými podmínkami se rozumí obsah méně než 1 % vody v ethylacetátu.

Při přípravě formy II podle vynálezu se technický olanzapin může rozpouštět v ethylacetátu za míchání jakýmkoliv způsobem. Krystalizace ze získaného roztoku se může provádět jakýmkoliv způsobem, jako je například naočkování, rychlé ochlazení a tření skleněnou tyčinkou po stěně nádoby.

Výrazem v podstatě čistý'· v souvislosti s formou II se míní, že forma II obsahuje méně než hmotnostně přibližně 5 % formy I, s výhodou méně než hmotnostně přibližně 1 % formy I.

·· ····

9 9999

99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 99· 9 999 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 *

Dále? se výrazem v podstatě cisty v souvislosti s formou II míní, že forma II obsahuje méně než hmotnostně přibližně 0,5 % příbuzných látek, přičemž se příbuznými látkami míní nežádoucí chemické nečistoty nebo zbytky rozpouštědla nebo vody. Obzvláště v podstatě čitá forma II má obsahovat méně než hmotnostně přibližně 0,05 % acetonitrilu, především méně než hmotnostně přibližně 0,005 % acetonitrilu. Kromě toho polymorf podle vynálezu má obsahovat méně než hmotnostně 0,5 % přidružené vody.

S výhodou nový polymorf podle vynálezu je prostý rozpouštědel a je například ve formě anhydrátu.

Farmaceutický prostředek, obsahující formu II, má obsahovat méně než hmotnostně 10 % formy I a především méně než hmotnostně 5 % formy I.

Olanzapin má užitenou působnost na centrální nervový systém. Tato účinnost je prokázána dobře známými testy, popsanými ve shora zmíněném americkém patentovém spise číslo 5 229382. Forma II podle vynálezu projevuje stejný profil receptorové aktivity a stejnou farmaceutickou použitelnost jako olanzapin popsaný ve shora zmíněném americkém patentovém spise číslo 5 229382. Forma II podle vynálezu je proto vhodná pro ošetřování schizofrenie, poruch schizofrenického charakteru, psychóz, mírných stavů úzkosti a poruch funkce střev.

Forma II je účinná v širokém rozsahu dávek, přičemž velikost dávky závisí na ošetřovaném stavu. Například pro ošetřování dospělých lidí se používá dávky přibližně 0,25 až 50 mg, s výhodou 1 až 30 mg a především 1 až 20 mg za den. Normálně je dostatečné podávání jednou denně, dávka se však může podávat také rozděleně. Pro ošetřování poruch centrálního nervového systému je vhodná dávka 1 až 30 mg, přede ším 2,5 až 20 mg/ den.

·· ··· ·

9999 ·· ·♦ « · «·««·«· · • · · · · 9 · · · • · « · · ··· · ··· · • 9 · · · · · · ······ ·· ·· · · 9

Forma II podle vynálezu se zpravidla podává orálně a pro tento účel se zpracovává na farmaceutický prostředek.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje formu II jakožto účinnou látku spolu s farmaceuticky vhodným nosičem. Pro výrobu farmaceutického prostředku podle vynálezu se používá o sobě známých způsobů. Například se účinná látka mísí s nosičem nebo se ředí nosičem nebo se zapouzdřuje v nosiči, kterým může být kapsle, sáček, papír nebo jiný obal. Pokud je nosič zároveň ředidlem, může to být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Účinná látka může být adsorbována na granulovaném pevném nosiči například v sáčku. Jakožto příklady vhodných nosičů se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol. mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina, sirup, methylcelulóza, methyl hydroxy benzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát horečnatý a minerální olej. Prostředky podle vynálezu mohou být formulovány tak, aby okamžitě, pozdržené nebo odložené uvolňovaly účinnou látku po podávání ošetřovanému jedinci. Takové rychle uvolňující formy jsou popsány na příklad v amerických patentových spisech číslo 5 079018, 5 039540, 4 305502, 4 758598 a 4 371516.

V závislosti na způsobu podání se mohou prostředky podle vynálezu pro ošetřování centrálního nervového systému formulovat jako tablety, kapsle, gely nebo suspenze pro transdermální uvolňování, suspenze nebo elixíry pro orální podání nebo jako čípky. S výhodou se prostředky formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje 0,25 až 100 mg, zpravidla 1 až 30 mg účinné látky. Pokud je žádoucí pozdržené uvolňování, obsahuje jednotková dávkovači forma 0,25 až 200 mg účinné látky. Výhodnými prostředky podle vynálezu jsou kapsle nebo tablety obsahující 0,25 až 75 mg nebo 1 až 30 mg účinné látky spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.

·· ···· ·· ····

·· 99 · · · 9 · 9

9 9 9 9 9 · • · · · ··· 9

9 9 9 9

99 99 99

9

999 9

9

Výchozí látky pro účinnou látku podle vynálezu se připravují různými způsoby dobře známými pracovníkům v oboru. Materiály, používané jako výchozí látky při způsobu podle vynálezu, se mohou připravovat způsobem, který obecně popsal Chakrabarti (americký patentový spis číslo 5 229382).

Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak jej však neomezují. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Sloučeniny jsou charakterizovány rentgenovými práškovými difrakčními obrazci, termogravimetrickou analýzou (TGŮ), diferenciální odečítací kalorimetrií (DSC), titrační analýzou pro vodu a Η¹-NMR analýzou ke zjištění obsahu rozpouštědla.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Technický olanzapin

Meziprodukt 1

Do vhodné tříhrdlové baňky se vnese: dimethylsulfoxid (analytický) 6 objemů mezipprodukt 1

N-methylpiperazin (činidlo) g

ekvivalentů ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • 9 9 9 9 999 9

9 9 9 9 9

9999 99 99 99

9999

9 ·

999 9

9

- 11 Meziprodukt 1 se nůže připravovat způsoby pracovníkům v oboru známými. Například se? meziprodukt 1 připravuje způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 5 229382. Podpovrchový potrubím se zavádí dusík k odstraňování amoniaku, vytvářejícího se při reakci. Reakce se sleduje chromatografií HPLC do chvíle, kdy zůstane nezreagováno nejvýše 5 % meziproduktu 1. Když je reakce ukončena, nechá se směs pomalu ochladit na teplotu 25 C (přibližně dvě hodiny). Reakční směs se pak převede do vhodné tříhrdlové banky s kulatým dnem na vodní lázni. Do roztoku se za míchání přidá 10 objemů methanolu čistoty pro reakci a reakční směs se míchá po dobu 30 minut o

při teplotě 20 C. Pomalu se v průběhu 30 minut přidají tři objemy vody. Reakční suspenze se ochladí na teplotu 0 až 5 C a míchá se po dobu 30 minut. Produkt se odfiltruje a mokrý koláč se promyje ochlazeným methanolem. Mokrý koláč se suší ve vakuu při teplotě 45 C pres noc. Podle identifikace je produktem technický olanzapin. Výtěžek je 76,7 % teorie, potence 98,1¾.

Příklad 2

Forma II

Suspenduje se 270 g 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)10H-thienot2,3-bl [1,5]benzodiazepinu v bezvodém ethylacetátu o

(2,7 litrů). Směs se ohřeje na teplotu 76 C a udržuje se na teplotě 76 C po dobu 30 minut. Směs se nechá ochladit na tepo lotu 25 C. Vyloučený produkt se izoluje vakuovou filtrací. Produkt se identifikuje jako forma II za použití rentgenové práškové analýzy. Výtěžek je 197 g.

Tento způsob přípravy formy II poskytuje farmaceuticky egantní produkt s potencí alespoň 97¾ s obsahem jiných látek n.

menším než 5 ¾ a ve výtěžku více než 73 ¾ teorie.

4444

• 4 4 44 4

4

4444 44

44

4 4

444 4

4

44

4

Příklad 3

Formulace tablet

Tablety se vyrábějí granulací účinné látky se vhodným ředidlem, mazadlem, rozptylovacím činidlem a pojidlem a slisováním .

olanzapin, forma II 10,0 mg stearát horečnatý 0,9 mg mikrokrystalická celulóza 75,0 mg povidon 15,0 mg škrob, přímo stlačitelný 204,1 mg

Příklad 4

Formulace tablet

Podíl hydroxypropy1celulózy se rozpustí v čištěné vodě za získání roztoku pro granulací. Zbylá hydroxypropy1celulóza (celkově 4 % se zřetelem na hmotnost tablety jako celku), která má extra jemnost, se smísí s olanzapinem formy II (1,18 %) , s laktózou (97,32 %) a s částí krospovidonu (5 %) v granulátoru s vysokým střihem. Všechny složky se před smísemím pečlivě prosejí a v granulátoru se mísí za sucha. Směs se pak granuluje s roztokem hydroxypropylcelulózy v granulátoru s vysokým střihem. Granulace se provádí o sobě známým zůsobem za mokra. Mokré granule se pak suší v sušárně s vrstvou ve vznosu a prosévají se. Materiál se pak vnese do mixeru zásobníkového bubnu .

Zbylý prášek, sestávající z mikrokrystalické celulózy (granulované) (10 %) , ze stearátu hořečnatého (0,5 %) a zbylého krospovidonu se přidá do granulace. Směs se smísí a slisuje se na vhodném zařízení za získání tablet.

···· ·· ···· ·· ·· • * * ···« ·· · ·· ······· • · · · · ··· 9 999 9

9 9 9 9 9 · 9

9999 ·· ·» ·· 99 9

- 13 Základní povlak

Hydroxypropylmethylceluloza ¢1,5 se smísí s čištěnou vodou za získání roztoku. Jádro tablet se rozdělí na vhodné stejné díly a na tablety se nastříká roztok hydroxypropylmethy lcelulózy. Tato operace se provádí na perforované povlékací pánvi.

Povlékání jádra tablet

Bílá barevná směs (hydroxypropylmethylcelulózy, polyethylenglykolu, polysorbátu 80 a oxidu titaničitého) se smísí s čištěnou vodou za získání povlékací suspenze. Tablety se základním povlakem se rozdělí na stejné podíly a nastříká se na ně uvedená barvicí suspenze. Tato operace se provádí na perforované povlékací pánvi.

Povlečené tablety se mírně popráší vo skem karnauba a potisknou se k identifikaci.

Průmyslová využitelnost

Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu vhodná pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování psychóz, schizofrenie, schizofrenických poruch, mírné úzkosti, gastrointestinálních poruch a akutní mánie.

Claims

1. Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu, která má typický obrazec rentgenové práškové difrakce representovaný následujícím interplanárním uspořádáním d C nm )

1,02689 0,85770 0,74721 0,71250 0,61459 0,60710 0,54849 0,52181 0.51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,41410 0,39873 0,37206 0,35645 0.35366 0,33828 0,32516 0,31340 0,30848 0,30638 0,30111 0,28739 0,28102 0,27217 • · A A Μ ·

AA AAAA A A AA

A A A AAAA AA A

A A AAAA AAA

A AAAA AAAA AAAA

AAAAA Λ AA

AAAAAA AA AA AA A

- 15 0.26432 0,26007

2. Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu podle nároku 1 v podstatě čistá.

3. Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu podle nároku 2 obsahující méně než 5 % formy I.

4. Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu podle nároku 3 obsahující méně než 2 % formy I.

5- Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu podle nároku 1 až 4 prostá solvátu.

6. Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu podle nároku 1 až 5 v bezvodém stavu.

7. Způsob přípravy krystalické formy II 2-methylthienobenzodiazepinu podle nároku 1 až 6.vyznačující se t i m , že se suspenduje technický 2-methylthienobenzodiazepin v ethylacetátu za bezvodých podmínek a z roztoku se nechá vykrystalovat forma II 2-methylthienobenzodiazepinu.

8. Farmaceutický prostředek zvláště pro ošetřování poruch centrálního nervového systému .vyznačující se t i m, že obsahuje jako účinnou látku krystalickou formu II 2methylthienobenzodiazepinu podle nároku 1 až 6 a alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič, excipient nebo ředidlo.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 .vyznačující se tím. že je ve formě tablet.

10. Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu podle nároku 1 pro ošetřování psychóz, schizofrenie, schizofrenických poruch, mírní úzkosti, gastrointestinálních poruch a akutní mánie