CZ307916B6 - Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem a její použití - Google Patents
Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem a její použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ307916B6 CZ307916B6 CZ2017-260A CZ2017260A CZ307916B6 CZ 307916 B6 CZ307916 B6 CZ 307916B6 CZ 2017260 A CZ2017260 A CZ 2017260A CZ 307916 B6 CZ307916 B6 CZ 307916B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- curcumin
- orodispersible
- tablet
- bioavailable
- bioavailable curcumin
- Prior art date
Links
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 title claims abstract description 269
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 title claims abstract description 131
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 title claims abstract description 131
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 title claims abstract description 131
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 131
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 29
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 29
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 11
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 claims abstract description 10
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 claims description 27
- 235000019100 piperine Nutrition 0.000 claims description 27
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 claims description 27
- WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N piperine Natural products O=C(C=CC=Cc1ccc2OCOc2c1)C3CCCCN3 WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 20
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 20
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 7
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 7
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 5
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 4
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 4
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 claims description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008513 turmeric extract Substances 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N (2-docosanoyloxy-3-hydroxypropyl) docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 abstract description 27
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 abstract description 20
- 235000017166 Bambusa arundinacea Nutrition 0.000 abstract description 8
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 abstract description 8
- 244000082204 Phyllostachys viridis Species 0.000 abstract description 8
- 235000015334 Phyllostachys viridis Nutrition 0.000 abstract description 8
- 239000011425 bamboo Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000835 fiber Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 abstract description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 103
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 15
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 15
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 14
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 235000020241 curcumin extract Nutrition 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000014375 Curcuma Nutrition 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 5
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 5
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 5
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 229940005741 sunflower lecithin Drugs 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- UEPVWRDHSPMIAZ-IZTHOABVSA-N (1e,4z,6e)-5-hydroxy-7-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)hepta-1,4,6-trien-3-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(\O)=C\C(=O)\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 UEPVWRDHSPMIAZ-IZTHOABVSA-N 0.000 description 1
- 229910002022 Aerosil® 200 F Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- HJTVQHVGMGKONQ-LUZURFALSA-N Curcumin II Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 HJTVQHVGMGKONQ-LUZURFALSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- NMRUIRRIQNAQEB-UHFFFAOYSA-N demethoxycurcumin Natural products OC(=CC(C=CC1=CC(=C(C=C1)O)OC)=O)C=CC1=CC=C(C=C1)O NMRUIRRIQNAQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N n-(9,10-dioxoanthracen-1-yl)-4-[4-[[4-[4-[(9,10-dioxoanthracen-1-yl)carbamoyl]phenyl]phenyl]diazenyl]phenyl]benzamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N=NC(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C2=O AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- UEPVWRDHSPMIAZ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxycinnamoyl feruloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(O)=CC(=O)C=CC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 UEPVWRDHSPMIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 235000020744 piper nigrum extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229940052016 turmeric extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020240 turmeric extract Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000001043 yellow dye Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
- A61K36/9066—Curcuma, e.g. common turmeric, East Indian arrowroot or mango ginger
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2068—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Botany (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem obsahující částice extraktu z oddenku rostlinys obsahem alespoň 95 hmotn. % kurkuminu rozemletého na velikosti 130 až 250 nm ve směsi s manitolem v hmotnostním poměru 1 až 2:2 v orodispergovatelném nosiči, který obsahuje 20 až 50 hmotn. % tapiokového škrobu, 15 až 30 hmotn. % rozdrobněného bambusového vlákna, 10 až 20 hmotn. % kysele hydrolyzovaného dextrinu, přičemž kurkumin v extraktu je 100% biologicky dostupný přes ústní sliznice.
Description
Oblast techniky
Orodispergovatelná tablety s obsahem vysoce biodostupného kurkuminu jako doplněk stravy.
Dosavadní stav techniky
Kurkumin je žluté barvivo izolované z kurkumy, neboli indického šafránu, extraktu pocházejícího z oddenku kurkumovníku dlouhého (Curcuma Longa). Kurkumin je nejvíce biologicky aktivní složkou kurkumy a přitahuje velkou pozornost z důvodu velkého počtu provedených a dokončených vědeckých studií, které naznačují, že může mít mnoho zdravotních výhod. Kurkumin je předmětem intenzivního výzkumu například pro své protinádorové účinky, své preventivní účinky proti civilizačním chorobám, preventivní účinky proti rozvoji Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby, a v neposlední řadě pro své protizánětlivé a analgetické účinky.
Extrakt z kurkumy je výtažkem z oddenku rostliny Curcuma longa. Tomuto extraktu jsou přisuzovány mnohé prospěšné zdravotní účinky na kardiovaskulární systém, imunitní systém, činnost jater, trávení, činnost nervové soustavy, funkci dýchacího systému, stav pokožky, a průběh zánětlivých reakcí. Nejvíce bioaktivní součástí tohoto výtažku je kurkumin.
X, X..
ÓCHs
H3CC>
Kurkumový extrakt je běžně dostupný ve formě tablet, tvrdých tobolek, měkkých želatinových tobolek ve formě emulze.
Jsou známy různé formulace a postupy pro přípravu orodispergovatelných tablet a minitablet. Tyto tablety jsou vhodné pro všechny pacienty, kteří mají obtíže s polykáním tablet nebo je neradi polykají, jak děti, tak senioři. Orodispergovatelná formulace jsou alternativou pro tyto zákazníky a zvyšují aplikační komfort při užívání doplňků stravy. Orodispergovatelná lékové formy jsou rovněž výhodné pro pacienty trpící nauzeou, zvracením, či průjmem. Díky tomu, že je účinná látka podána prostřednictvím orodispergovatelné lékové formy, dochází k rychlejší absorpci, která probíhá z menší části přes ústní sliznice, většina aktivní látky se ale vstřebává v pre-gastrické části trávicího traktu, čímž dochází k výraznému snížení first-pass efektu jatemího metabolismu, což vede k výraznému zvýšení účinnosti podávané aktivní látky a její dávky. Tímto mechanismem léková forma zlepšuje klinický efekt některých aktivních látek zvýšením jejich biodostupnosti a snížením výskytu vedlejších účinků díky obchvatu first-pass efektu jatemího metabolismu. Formulace orodispergovatelných přípravků je náročná z několika různých důvodů. Především se tato léková forma musí velmi rychle rozpadat v dutině ústní. Předčasné uvolnění aktivní látky v ústech navíc může vést k problémům s aplikací díky nepříjemné chuti aktivní látky. Zvolená léková forma by měla být dostatečně porézní, aby se rychle rozpadala, zároveň ale musí vydržet mechanickou námahu během transportu, uskladnění a aplikace. Je obecně známo, že porézní struktury jsou velmi citlivé k vzdušné vlhkosti, tudíž se u nich mohou vyskytnout problémy se stabilitou při dlouhodobém skladování. Konečně, orodispergovatelná léková forma s požadovanými organoleptickými a farmakokinetickými vlastnostmi musí také být vyráběna v komerčně smysluplných a využitelných počtech.
- 1 CZ 307916 B6
Byly vyvinuty různé způsoby přípravy a výroby orálně dispergovatelných formulací, které zajišťují jejich rychlý rozpad v dutině ústní, mezi tyto technologie patří například sprcjové sušení, lyofilizace a vlhká granulace.
Technika sprejového sušení zahrnuje rozprášení roztoku aktivní látky, pomocných látek nebo směsi obojího v komoře, kde je udržována vysoká teplota. Tento postup není vhodný pro zpracování termolabilních aktivních látek nebo pomocných látek. Navíc, sprejové sušení je velmi drahé a pro tento proces jsou charakteristické vysoké ztráty výsledného produktu.
Lyofilizace je technika odstranění vlhkosti či rozpouštědla z roztoku sníženou teplotou a v podmínkách sníženého tlaku. Ve velkém produkčním měřítku bohužel ztrácí efektivitu, je rovněž omezena vysokou cenou vybavení, je časově náročná a procesní podmínky jsou těžko udržitelné. Příkladem může být technologie Zydis®. Tablety připravené touto technikou jsou velmi křehké a musí být transportovány, skladovány a aplikovány ve speciálním obalu - upravené formě klasického blistru. O těchto formulacích pojednávají patenty US 4642903, US 5188825, US 5631023, US 5827541, US 5976577.
Vlhká granulace je technika aglomerace, s jejíž pomocí je možné získat granulovaný prášek vysoké pevnosti, který se pomalu rozpadá a není tedy vhodný pro orodispergovatelná lékové formy. Využití rozpouštědel a přidaných kroků sušení, které tato technika vyžaduje, navíc mohou vést ke změnám v polymorfické a pseudopolymorfické formě aktivní nebo pomocné látky a k její degradaci.
Jednou z otázek, která je spojena s kurkuminem, je otázka jeho biologické dostupnosti. I při vysokých dávkách nativního kurkuminu, jen velmi malé množství dosáhne oběhu po orálním podání vzhledem k jeho rychlé metabolické přeměně jak v játrech, tak ve střevní stěně. Kurkumin podaný samostatně je tělem velmi špatně absorbován a tělo z podané dávky efektivně zpracuje jen zlomek. Pro zvýšení účinnosti a biodostupnosti se vyrábí kapsle s obsahem sójového lecitinu (Meriva), zkoumá se použití nanotechnologií (Theracurcumin) či rozpuštění ve vodě s užitím polyvinylpyrrolidonu. U této metody se uvádí až 46násobně zvýšená absorpce v porovnání se standardní směsí kurkuminu. Velmi účinnou možností, je společné podání kurkuminu a piperinu, extraktu z černého pepře. Piperin v těle dokáže zablokovat trávicí enzymy, které zpracovávají kurkumin. Další možností je doporučení zvýšit rozpustnost kurkuminu tím, že se napřed nechá rozpustit ve vroucí vodě po dobu 10 minut (Kurien, 2009). Jiné výzkumy však došly k závěru, že se kurkumin teplotou degraduje. Curcumin C3 reduct od firmy Swanson je použit ve formě tetrahydrokurkuminoidů, mají také vyšší stabilitu při normálních fyziologických hodnotách pH.
Kurkumin C3 komplex, od firmy Sabinsa, popsaný v patentovém dokumentu WO97/03674 byl použit pro porovnání s označením produkt B. Tento produkt je tvořen z extraktu kurkumy s 95 % kurkuminu, demethoxykurkuminu a bisdementhoxykurkuminu o 300 mg. Extrakt je smíchán spolu s piperinem 2 mg, celulózou a stearanem hořečnatým a jsou dohromady uzavřeny do želatinových kapslí.
Liftea kurkumin byl použit pro porovnání s označením produkt A. Liftea kurkumin je přípravek extraktu z kurkumy (95% kurkuminoidů) o 157 mg s 300 mg inulinu v želatinové kapsli s obsahem stearanu hořečnatého (protispékavá látka). Pro porovnání jsme stanovili velikost částic extraktu z kurkumy s výsledkem 2 až 15 pni u obou produktů.
Podstata vynálezu
V rámci vědecko-výzkumné spolupráce se podařilo zvýšit rozpustnost a biodostupnost kurkuminu jako účinné látky pro orodispergovatelné tablety a minitablety. Byla vyvinuta orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem obsahující částice extraktu z oddenku
-2CZ 307916 B6 rostliny Curcuma longa s obsahem alespoň 95 hmotn. % kurkuminu rozemletého na velikosti 130 až 250 nm ve směsi s mannitolem v hmotnostním poměru 1 až 2:2 v orodispergovatelném nosiči, který obsahuje 20 až 50 hmotn. % tapiokového škrobu, 15 až 30 hmotn. % rozdrobněného bambusového vlákna, 10 až 20 hmotn. % kysele hydro lyžovaného dextrinu, přičemž kurkumin v extraktu je 100% biologicky dostupný přes ústní sliznice, má 220x lepší rozpustnost a 200x lepší vstřebatelnost a biologickou vstřebatelnost pro lidské buňky.
Orodispergovatelné tablety (ODT) a minitablety (ODMT) navíc umožňují vstřebání kurkuminu přímo přes sliznici úst a pre-gastrické části trávicí soustavy, bez nutnosti průchodu zažívacím traktem. Tablety a minitablety jsou vhodné pro vegany i vegetariány, a dokonce i pro osoby s potravinovou alergií, neobsahují laktózu ani lepek. Po prostém smísení jednotlivých komponent s aktivní látkou do tableto viny následuje přímá komprese tablet a minitablet a není tak potřeba žádná granulace ani další výrobní krok či pridatná látka. Tablety a minitablety se nemusí zapíjet, stačí je pouze rozpustit v ústech. Způsob výroby tablet a minitablet je časově nenáročný, s vysokou výtěžností produktu a při výrobě nedochází ke změnám formy aktivní látky a snížení její účinnosti.
Extrakt z kurkuminu je zpracováván tryskovým mletím s velice uniformní výslednou distribucí částic, střední velikost částic se pohybuje okolo 170 nm. Poměrové zastoupení částic je v intervalu od 130 až 250 nm. Kurkumin se mele se stabilizátorem, s výhodou s mannitolem, v hmotnostním poměru 1:2 na suché cestě v tryskovém mlýnu. Podávači tlak je 207 až 483 kPa, což odpovídá 30 až 70 PSI, mlecí tlak 207 až 483 kPa, a mletí je dvakrát zopakováno. Tím je docíleno požadované střední velikosti částic a úzké distribuce částic, která zajišťuje vysokou biodostupnost kurkuminu.
Zjistili jsme, že mletý kurkumin o velikosti zrna 100 nm až 200 nm jev porovnání s nativním kurkuminem (střední velikost částic 2 až 15 pm) až 100% biodostupný a vstřebatelný do organismu. Mletý kurkumin se přidá k pomocné látce, tableto vině, jež vytvoří výslednou formu tablety, která je v ústech snadno rozpustná a je vyrobena převážně z přírodních surovin. Navíc musí být ke kurkuminu přidán piperin a lipid, s výhodou lecithin. Piperin zablokuje funkci trávicích enzymů, zpracovávajících kurkumin a nepřímo zvýší jeho biodostupnost. Lipid, rozpouští kurkumin a zlepší vstřebávání kurkuminu do tkání, čímž také zvýší jeho biodostupnost.
Směs mletého kurkuminu, mannitolu, piperinu a lecithinu je smíšena s tableto vinou, která se skládá z několika složek a jež je připravena procesem fluidní granulace. Touto metodou je docíleno vzniku porézní struktury granulovaného prášku, který se rychle rozpadá a zároveň má dostatečnou odolnost. Během fluidní granulace jsou plniva (tapiokový škrob, bambusová vláknina) uvedena do vznosu, který je vytvořen proudem ohřátého vzduchu. Do vzniklého fluidního lůžka je aplikován roztok pojivá obsahující dextrin a Stevio-Rebauosid A, případně s výhodou isomalt, sorbitol. Úkolem pojivá je vytvořit fyzické propojení mezi jednotlivými volnými částicemi prášku (škrob, rozdrobněná bambusová vláknina) s výsledným vytvořením granulám. Vzniklý granulát je ve vznosu vysušen a následně jsou k němu s výhodou přidána sladidla (erythritol, sorbitol nebo xylitol), která po rozpuštění v ústech zanechávají příjemný pocit, dále je s výhodou přidán předželovaný škrob, oxid křemičitý a glyceryl dibehenát, směs je poté řádně promíchána.
Pro lepší pocit v ústech po aplikaci tablety, je možné s výhodou použít aroma nebo příchuť, například pomerančovou, peprmintovou, citrónovou, jahodovou, banánovou, malinovou, višňovou, třešňovou a další.
Po přidání kurkuminu, piperinu, mannitolu a lipidu, mohou být vylisovány kompaktní libovolně velké tablety a minitablety, jež se balí do vlhko těsného obalu, mohou být samostatně baleny do blistrů. Po vyloupnutí z blistru jsou tablety a mini tablety aplikovány do úst a rozpadají se již po 35 vteřinách.
-3 CZ 307916 B6
Biodostupnost kurkuminu v orodispergovatelné tabletě byla porovnávána s komerčně dostupným přípravkem označeným jako produkt A a B. Biodostupnost a rozpustnost byla testována pomocí měření fluorescence tablety rozpuštěné v roztoku a po absorpci do nádorových buněk - in vitro testy. Příklady dokládají, že skutečně dochází k prostupu mletého kurkuminu do buněk, a to 13 krát účinněji, kdy relativní intenzita zelené fluorescence kurkuminu v buněčném jádru produktu A a B činí 2,33, resp. 1,93, zatímco relativní intenzita zelené fluorescence kurkuminu v buněčném jádru biodostupného kurkuminu podle vynálezu činí 22,74. V přepočtu biodostupnost produktů A a B je pouze 10% a 8% oproti biodostupnému kurkuminu podle vynálezu. Testy rozpustnosti biologicky dostupného kurkuminu byly realizovány v PBS pufru a ukazují, že k úplnému rozpuštění tablety může dojít už za 30 vteřin. Rozpustnost byla měřena pomocí intenzity fluorescence, která byla u biodostupného kurkuminu 220 krát vyšší než u produktu A.
Rozsáhlému testování byly podrobeny také formulace s nativním kurkuminem, které obsahovaly laktózu, syrovátku a další cukry, tyto formulace se však při testech biologické dostupnosti a rozpustnosti nejevily jako optimálně funkční v požadovaných podmínkách. Jako optimální se projevilo složení tapiokový škrob (20 až 70 hmotn. %), rozdrobněná bambusová vláknina (12 až 30 hmotn. %), erythritol (12,5 až 50 hmotn. %), předželovaný škrob (0,01 až 10 hmotn. %), kysele hydrolyzovaný dextrin (10 až 20 hmotn. %), oxid křemičitý a glyceryl dibehenát (0,01 až 4,0 hmotn.).
Funkci oxidu křemičitého a glyceryldibehenátu mohou také plnit jiné kluzné látky, například stearan hořečnatý, stearan hlinitý, lauryl sulfát sodný, mastek, polyethylen glykol, kyselina stearová, kyselina boritá, a to při koncentraci 1 až 10 hmotn. %, s výhodou 1 až 5 hmotn. %. Aroma lze aplikovat v koncentraci 0,01 až 10 hmotn. %
Tablety mají váhu 150 až 300 mg a průměr tablet je 7 až 12 mm. Minitablety mají váhu 35 až 70 mg a průměr 4 až 6 mm. Minitablety mají pevnost 5 až 100 N, s výhodou 20 až 50 N a jejich oděr je menší než 1 hmotn. %.
Stejně taky bylo testováno rozsáhlé spektrum vzorků s různou velikostí částic mletého kurkuminového extraktu, přičemž nej lepší rozpustnost a biodostupnost byla prokázána u mletého kurkuminu o velikosti 165 až 180 nm.
Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem obsahuje částice extraktu z oddenku rostliny Curcuma longa s obsahem alespoň 95 hmotn. % kurkuminu rozemletého na velikosti 130 až 250 nm ve směsi s mannitolem v hmotnostním poměru 1 až 2:2 v orodispergovatelném nosiči. S výhodou je velikost částic extraktu 165 až 180 nm a částice jsou rozemlety suchým tryskovým mletím.
Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem obsahuje lecitin v hmotnostním poměru 1:1,5 vůči extraktu kurkuminu a piperin v hmotnostním poměru 0,001:1 vůči extraktu kurkuminu.
Orodispergovatelný nosič obsahuje 50 až 70 hmotn. % tapiokového škrobu, 12 až 30 hmotn. % rozdrobněného bambusového vlákna, 10 až 20 hmotn. % kysele hydro lyžovaného dextrinu, s výhodou 1 až 10 hmotn. % Stevio-Rebauosidu A. Dále může orodispergovatelný nosič obsahovat 10 až 20 hmotn. % isomaltu. Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem s výhodou obsahuje orodispergovatelného nosiče až 95 hmotn. %. Orodispergovatelný nosič s výhodou obsahuje 12,5 až 50 hmotn. % erythritolu nebo sorbitolu nebo xylitolu nebo jejich směs. Dále může obsahovat 1 až 8 hnu % kluzných látek, přičemž kluznými látkami jsou 1 až 4 hmotn. % oxidu křemičitého a 0,01 až 4 hmotn. % glycerolu dibehenátu a 0,01 až 10 hmotn. % předželovaného škrobu. S výhodou mohou být kluznými látkami také stearan hořečnatý, stearan hlinitý, lauryl sulfát sodný, mastek, polyethylen glykol, kyselina stearová, kyselina boritá nebo jejich směs. Orodispergovatelný nosič může obsahovat také 0,01 až 10 hmotn. % aroma nebo
-4CZ 307916 B6 příchutě. Orodispergovatelné tablety s biodostupným kurkuminem jsou vhodné jako doplněk stravy.
Objasnění výkresů
Obr. 1. Certifikát z analýzy použitého extraktu kurkuminu
Obr. 2. Analýza velikosti částic v pomletém vzorku extraktu kurkuminu (tlak podávači = 50 PSI, tlak mlecí = 70 PSI, mleto jednou) připraveného dle příkladu 1.
Obr. 3. Analýza velikosti částic v pomletém vzorku extraktu kurkuminu (tlak podávači = 50 PSI, tlak mlecí = 50 PSI, mleto dvakrát) připraveného dle příkladu 2.
Obr. 4. Snímky z fluorescenčního inverzního mikroskopu Leica DM IRB fázového kontrastu, fluorescenčně obarveného jádra a fluorescence kurkuminu, 1 - mletý kurkumin podle příkladu 2, 2 - nativní kurkumin mikronizovaný ve složení jako tableta 1 podle př. 6, 3 - nativní kurkumin mikronizovaný s tabletovinou dle př. 4A (tzn. bez lecitinu a piperinu), 4 - nativní kurkumin mikronizovaný s mannitolem, lecitinem a piperinem, 5 - nativní kurkumin mikronizovaný s mannitolem u buněčné linie U-2, lidský osteosarkom.
Obr. 5. Snímky z fluorescenčního inverzního mikroskopu Leica DM IRB fázového kontrastu, fluorescenčně obarveného jádra a fluorescence kurkuminu, 1 - mletý kurkumin podle příkladu 2, 2 - nativní kurkumin mikronizovaný ve složení jako tableta 1 podle př. 6, 3 - nativní kurkumin mikronizovaný s tabletovinou dle př. 4A (tzn. bez lecitinu a piperinu), 4 - nativní kurkumin mikronizovaný s mannitolem, lecitinem a piperinem, 5 - nativní kurkumin mikronizovaný s mannitolem u buněčné linie MCF-7, lidský karcinom prsu.
Obr. 6. Snímky z fluorescenčního inverzního mikroskopu Leica DM IRB fluorescence kurkuminu, 1 - mletý kurkumin podle příkladu 1,2 - mletý kurkumin podle příkladu 2, 3 kurkuminm z produktu A, 4 - kurkumin z produktu B u buněčné linie U-2, lidský osteosarkom.
Obr. 7. Snímky z fluorescenčního inverzního mikroskopu Leica DM IRB fázového kontrastu, fluorescenčně obarveného jádra a fluorescence mletého kurkuminu podle příkladu 2 u buněčných kultur, porovnání formulace mletého kurkuminu podle tohoto vynálezu s komerčně dostupnými produkty A B.
Obr. 8. Grafické vyjádření biodostupnosti odvozené od fluorescence forem kurkuminu z obr. 7.
Obr. 9. Tabulka stanovení intenzit fluorescence jednotlivých vzorků kurkuminu ze snímků obr. 6.
Obr. 10. Graf závislosti intenzity fluorescence v roztoku na době rozpouštění. Kurkumin se zmenšenou velikostí částic disponoval částicemi kurkuminu o velikosti 2 až 15 pni z produktu A, Neo Curcumin ODT je označen mletý kurkumin podle příkladu 2.
Obr. 11. Tabulka stanovení intenzit fluorescence jednotlivých rozpuštěných vzorků kurkuminu
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Zpracování výchozího extraktu
-5 CZ 307916 B6
Jako výchozí surovina pro extrakci byla použita kurkuma z oddenku rostliny Curcuma longa L.. Extrakt obsahoval 97,03 hmotn. % kurkuminu a obsah popela byl 0,05 hmotn. %. Kompletní certifikát analýzy použitého extraktu je zobrazen v Obr. 1.
g Extraktu kurkuminu bylo mleto na suché cestě v laboratorním tryskovém mlýnu spolu s mannitolem v hmotn. poměru 1:2. Vstupní podávači tlak byl 70 PSI (344,738 kPa) a tlak mlecí byl 50 PSI (482,633 kPa). Mletí bylo provedeno jednou po dobu 96 minut o teplotě 25 °C. Výsledná střední velikost částic mletého kurkuminu byla měřena pomocí dynamického světelného rozptylu a pohybovala se kolem 335,735 nm. Detailní výsledky analýzy mletého extraktu obsahuje obr. 2. Tato střední velikost části byla stanovena za nevyhovující pro použití jako vysoce vstřebatelná účinná látka.
Příklad 2
Zpracování výchozího extraktu
Jako výchozí surovina pro extrakci byla použita kurkuma botanického názvu Curcuma longa L. Extrakt obsahoval 97,03 hmotn. % kurkuminu a obsah popela byl 0,05 hmotn. %. Kompletní certifikát analýzy použitého extraktu je zobrazen v Obr. 1.
g Extraktu kurkuminu bylo mleto na suché cestě v laboratorním tryskovém mlýnu spolu s mannitolem v hmotn. poměru 1:2. Vstupní podávači tlak byl 50 PSI (482,633 kPa) a tlak mlecí byl 50 PSI (482,633 kPa). Mletí bylo provedeno dvakrát po sobě po dobu 96 minut a teplotě 25 °C. Výsledná střední velikost částic kurkuminu byla měřena pomocí dynamického světelného rozptylu, přičemž byla stanovena na 171,17 nm, což byla nejnižší dosažená střední velikost částic; distribuce částic byla 134,16 až 246,98 nm. Detailní výsledky analýzy mletého extraktu obsahuje obr. 3. Tato střední velikost Částic byla stanovena za vyhovující pro použití jako vysoce vstřebatelná účinná látka.
Příklad 3
Příprava tabletoviny/excipientu
Tableto vina, jako nosná matrix tablet a minitablet, bez aktivních látek, byla připravena procesem fluidní granulace. Během fluidní granulace bylo 713,294 g tapiokového škrobu a 124,802 g rozdrobněného bambusového vlákna Vitacel Baf-40 uvedeno do vznosu, tvořeného proudem vzduchu ohřátého na 80 až 90 °C. Do vytvořeného fluidního lůžka byl postupně aplikován roztok, který byl tvořen rozpuštěním 14,799 g LyckebyPlus 1200H a 0,636 g Stevia-Rebausiode A v horké vodě. Po aplikaci roztoku byl vzniklý granulát ve vznosu vysušen, dokud neobsahoval 4 až 8 hmotn. % zbytkové vlhkosti. Následně ke granulátu bylo přidáno 125,246 g Erylite F8030, 8,350 g Sweely gel soft, 8,583 g Aerosil 200F a 4,291 g Compritol ATO 888. Výsledná směs byla následovně řádně promíchána v jednoduchém planetovém mísiči po dobu 5 minut.
Procesní parametry fluidní granulace:
| Fáze fluidní granulace | Čas (min) | Propustnost ventilu (%) | Teplota na vstupu (°C) | Teplota na výstupu f C) | Teplota produktu (°C) |
| Předehřáli přístroje | To - Tio | 15-25 | 20- 100 | 16-35 | 16-40 |
| Granulace aplikace pojivá | ]. R1 * T30 | 15-35 | 70- 100 | 30 - 40 | 25-35 |
| Sušeni granulátu | Γ: .· - 1 | 25-35 | 45 - 80 | 30 - 35 | 30-40 |
-6CZ 307916 B6
Příklad 4
Příklad 4A
Příprava tabletoviny/excipientu
Tableto vina, jako nosná matrix tablet a minitablet, bez aktivních látek, byla připravena procesem fluidní granulace. Během fluidní granulace bylo 692,562 g tapiokového škrobu a 221,525 g rozdrobněného bambusového vlákna uvedeno do vznosu, tvořeného proudem ohřátého vzduchu. Do vytvořeného fluidního lůžka byl postupně aplikován roztok, který byl tvořen rozpuštěním
15.845 g Lyckeby plus 1200H a 0,883 g Stevio-rebauosidu A v horké vodě. Po aplikaci roztoku byl vzniklý granulát ve vznosu vysušen, dokud neobsahoval 4 až 8 hmotn. % zbytkové vlhkosti. Následně ke granulátu bylo přidáno 225,699 g erythritolu, 22,598 g předželovaného škrobu, 15,223 g oxidu křemičitého a 30,615 g glyceryl dibehenátu. Výsledná směs byla následovně řádně promíchána.
Příklad 4B
Příprava tabletoviny/excipientu
Tableto vina, jako nosná matrix tablet a minitablet, bez aktivních látek, byla připravena procesem fluidní granulace. Během fluidní granulace bylo 559,512 g tapiokového škrobu a 215,525 g rozdrobněného bambusového vlákna uvedeno do vznosu, tvořeného proudem ohřátého vzduchu. Do vytvořeného fluidního lůžka byl postupně aplikován roztok, který byl tvořen rozpuštěním 16,799 g isomaltu (GalenlQ 800/801) a 0,883 g Stevio-rebauosidu A v horké vodě. Po aplikaci roztoku byl vzniklý granulát ve vznosu vysušen, dokud neobsahoval 4 až 8 hmotn. % zbytkové vlhkosti. Následně ke granulátu bylo přidáno 130,699 g erythritolu, 43,250 g předželovaného škrobu, 17,645 g oxidu křemičitého a 17,645 g glyceryl dibehenátu. Výsledná směs byla následovně řádně promíchána.
Příklad 4C
Příprava tabletoviny/excipientu
Tableto vina, jako nosná matrix tablet a minitablet, bez aktivních látek, byla připravena procesem fluidní granulace. Během fluidní granulace bylo 706,512 g tapiokového škrobu a 240,802 g rozdrobněného bambusového vlákna uvedeno do vznosu, tvořeného proudem ohřátého vzduchu. Do vytvořeného fluidního lůžka byl postupně aplikován roztok, který byl tvořen rozpuštěním
13.845 g sorbitolu (NeoSorb) a 0,883 g Stevio-rebauosidu A v horké vodě. Po aplikaci roztoku byl vzniklý granulát ve vznosu vysušen, dokud neobsahoval 4 až 8 hmotn. % zbytkové vlhkosti. Následně ke granulám bylo přidáno 133,204 g erythritolu, 36,725 g předželovaného škrobu, 17,082 g oxidu křemičitého a 21,341 g glyceryl dibehenátu. Výsledná směs byla následovně řádně promíchána.
Příklad 5
Výroba minitablety 1
Ke 400 g tableto viny připravené podle příkladu 4 bylo přidáno: 20 g mletého kurkumimu, 40 g mannitolu, 30 g lecitinu, 0,2 g piperinu a 6,67 g pomerančového aroma. Všechny složky byly zhomogenizovány a spojeny přímým lisováním a vznikly tak kompaktní, porézní tablety o hmotnosti tablety 50 mg.
Výroba minitablety 2
Ke 400 g tableto viny připravené podle příkladu 3 bylo přidáno: 20 g mletého kurkumimu, připraveného podle příkladu 2, 40 g mannitolu, 30 g lecitinu, 0,2 g piperinu a 6,67 g peprmintového aroma. Všechny složky byly zhomogenizovány a spojeny přímým lisováním a vznikly tak kompaktní, porézní tablety o hmotnosti tablety 50 mg.
Výroba minitablety 3
Ke 223 g tabletoviny připravené podle příkladu 4 bylo přidáno: 80 g mletého kurkumimu, připraveného podle příkladu 2, 16 g mannitolu, 30 g lecitinu, 0,2 g piperinu a 6,67 g pomerančového aroma. Všechny složky byly zhomogenizovány a spojeny přímým lisováním a vznikly tak kompaktní, porézní tablety o hmotnosti tablety 50 mg.
Výroba minitablety 4
Ke 223 g tabletoviny připravené podle příkladu 3 bylo přidáno: 80 g mletého kurkumimu, připraveného podle příkladu 2, 16 g mannitolu, 30 g lecitinu, 0,2 g piperinu a 6,67 g peprmintového aroma. Všechny složky byly zhomogenizovány a spojeny přímým lisováním a vznikly tak kompaktní, porézní tablety o hmotnosti tablety 50 mg.
Výroba minitablety 5
Ke 400 g tabletoviny připravené podle příkladu 4 bylo přidáno: 20 g mletého kurkumimu, připraveného podle příkladu 2, 40 g mannitolu, 30 g slunečnicového lecitinu a 0,17 g piperinu. Všechny složky byly zhomogenizovány a spojeny přímým lisováním a vznikly tak kompaktní, porézní tablety o hmotnosti tablety 50 mg.
Výroba minitablety 6
Ke 409 g tabletoviny připravené podle příkladu 3 bylo přidáno: 20 g mletého kurkumimu, připraveného podle příkladu 1, 40 g mannitolu, 30 g slunečnicového lecitinu a 0,17 g piperinu. Všechny složky byly zhomogenizovány a spojeny přímým lisováním a vznikly tak kompaktní, porézní tablety o hmotnosti tablety 50 mg.
Příklad 6
Výroba tablety 1
Ke 1903 g tabletoviny připravené podle příkladu 3 bylo přidáno: 20 g mletého kurkumimu, připraveného podle příkladu 2, 40 g mannitolu, 30 g lecitinu, 0,2 g piperinu a 6,67 g pomerančového aroma. Všechny složky byly zhomogenizovány a spojeny přímým lisováním a vznikly tak kompaktní, porézní tablety o hmotnosti tablety 150 mg.
Výroba tablety 2
Ke 1903 g tabletoviny připravené podle příkladu 4 bylo přidáno: 20 g mletého kurkumimu, připraveného podle příkladu 2, 40 g mannitolu, 30 g lecitinu, 0,2 g piperinu a 6,67 g peprmintového aroma. Všechny složky byly zhomogenizovány a spojeny přímým lisováním a vznikly tak kompaktní, porézní tablety o hmotnosti tablety 200 mg.
-8CZ 307916 B6
Výroba tablety 3
Ke 1633 g tableto viny připravené podle příkladu 3 bylo přidáno: 8 g mletého kurkumimu, připraveného podle příkladu 2, 16 g mannitolu, 12 g lecitinu, 0,8 g piperinu a 6,67 g pomerančového aroma. Všechny složky byly zhomogenizovány a spojeny přímým lisováním a vznikly tak kompaktní, porézní tablety o hmotnosti tablety 200 mg.
Výroba tablety 4
Ke 1633 g tabletoviny připravené podle příkladu 4 bylo přidáno: 8 g mletého kurkumimu, připraveného podle příkladu 2, 16 g mannitolu, 12 g lecitinu, 0,8 g piperinu a 6,67 g peprmintového aroma. Všechny složky byly zhomogenizovány a spojeny přímým lisováním a vznikly tak kompaktní, porézní tablety o hmotnosti tablety 200 mg.
Výroba tablety 5
Ke 1423 g tabletoviny připravené podle příkladu 3 bylo přidáno: 15 g mletého kurkumimu, připraveného podle příkladu 2, 30 g mannitolu, 12 g lecitinu, 0,8 g piperinu a 6,67 g pomerančového aroma. Všechny složky byly zhomogenizovány a spojeny přímým lisováním a vznikly tak kompaktní, porézní tablety o hmotnosti tablety 300 mg.
Výroba tablety 6
Ke 1423 g tabletoviny připravené podle příkladu 4 bylo přidáno: 15 g mletého kurkumimu, připraveného podle příkladu 2, 30 g mannitolu, 12 g lecitinu, 0,8 g piperinu a 6,67 g peprmintového aroma. Všechny složky byly zhomogenizovány a spojeny přímým lisováním a vznikly tak kompaktní, porézní tablety o hmotnosti tablety 150 mg.
Výroba tablety 7
Ke 1250 g tabletoviny připravené podle příkladu 3 bylo přidáno: 167 g mletého kurkumimu, připraveného podle příkladu 2, 333 g mannitolu, 250 g slunečnicového lecitinu a 0,16 g. Všechny složky byly zhomogenizovány a spojeny přímým lisováním a vznikly tak kompaktní, porézní tablety o hmotnosti tablety 200 mg.
Výroba tablety 8
Ke 1250 g tabletoviny připravené podle příkladu 4 bylo přidáno: 167 g mletého kurkumimu, připraveného podle příkladu 1, 333 g mannitolu, 250 g slunečnicového lecitinu a 0,16 g. Všechny složky byly zhomogenizovány a spojeny přímým lisováním a vznikly tak kompaktní, porézní tablety o hmotnosti tablety 300 mg.
Příklad 7
Experimenty biodostupnosti (vstřebatelnosti) - in vitro nádorové buňky
Bylo připraveno několik typů formulací kurkuminu:
- biodostupný kurkumin podle příkladu 2,
- nativní kurkumin mikronizovaný ve složení jako tableta 1 podle př. 6,
- nativní kurkumin mikronizovaný s tabletovinou dle př. 4A (tzn. bez lecitinu a piperinu),
- nativní kurkumin mikronizovaný s mannitolem, lecitinem a piperinem,
- nativní kurkumin mikronizovaný s mannitolem
-9CZ 307916 B6
Formulace kurkuminu (4 mg) byly resuspendovány v 1 ml PBS (pufrovaný fyziologický roztok), sonikovány na sonikační lázni 5 min a 40 μΐ této suspenze bylo přidáno do 2 ml kultivačního média k buňkám (buněčná linie U-2 OS, lidský osteosarkom; buněčná linie MCF-7, lidský karcinom prsu). Inkubace s buňkami probíhala v inkubátoru při 37 °C po dobu 1 hodiny a potom bylo do média přidáno na 15 min referenční barvivo Hoechst 33342 (výsledná koncentrace 0,5 μΜ), které fluorescenčně značí buněčná jádra. Buňky byly opláchnuty médiem bez fenolové červeně, prohlíženy fluorescenčním inverzním mikroskopem Leica DM IRB s použitím olejového imerzního objektivu (x63) a snímány kamerou DFC 480. Stejné buněčné pole bylo snímáno pomocí normálního světla (fázový kontrast), a fluorescencenčních kostek Leica A (excitation filter BP340-380 and long pass filter LP 425 pro emisi) zobrazující modrou fluorescenci Hoechst 33342 a Leica 13 (excitation filter BP 450-490 and longpass filter LP 515 pro emisi) zobrazující zelenou fluorescenci kurkuminu. Všechny testované varianty kurkuminu byly snímány kamerou se stejným nastavením, aby bylo možné jejich vzájemné porovnání. Snímky jsou zobrazeny na obr. č. 4 a 5. In vitro experimenty potvrdili prostupnost vytvořené formulace do buněčného systému.
Kvantitativní stanovení kurkuminu v buňce měřením fluorescence buněčných lyzátů a fluorescenční mikroskopií
Byla vyvinuta spolehlivá citlivá metoda pro fluorescenční stanovení kurkuminů.
Metoda se opírá o kvantifikaci fluorescenční látky kurkuminu. Metodika byla použita pro stanovení účinnosti pro intracelulámí transport kurkuminových formulací, kde výsledky byly porovnávány s nativním a mikronizováným kurkuminem, kde jsme pozorovali velmi nízkou intracelulámí absorpci, zatímco některé z testovaných formulací poskytovaly vysoké hodnoty intracelulámí fluorescence, které byly kvantitativně vyhodnoceny.
Podle našeho postupu je možné kvantifikovat kurkumin v buňce přímo nebo v buněčných lyzátech bez nutnosti předčistění vzorku. Vyhodnocení intensity fluorescence bylo provedeno pomocí obrazové analýzy softwarovým zpracováním obrazu fotek buněk z mikroskopu, kdy se měřil poměr relativní intenzity zelené fluorescence v jednotlivých vzorcích.
Na základě nejlepší prostupnosti kurkuminu do buněčného systému byl vybrán jako optimální biodostupný kurkumin připravené dle příkladu 2.
Příklad 8
Porovnání rozpustnosti orodispergovatelné tablety s obsahem vysoce biodostupného kurkuminu s komerčními produkty A a B
Tableta 1 připravená dle příkladu 6 a tablety produktu A a B (4 mg kurkuminu) byly resuspendovány v 1 ml vody za stálého míchání magnetickým míchadlem při teplotě 37 °C. Byla hodnocena intenzita fluorescence v čase během 1 hodiny. Nárůst fluorescence roztoku značil rozpouštění tablety a uvolňování kurkuminu. Maxima fluorescence a tudíž úplného rozpuštění tablety dokládá graf na obrázku 10.
U formulace kurkuminu podle tohoto vynálezu bylo dosaženo až 220x lepší rozpustnosti oproti komerčně dostupné nativní formě kurkuminu.
Příklad 9
Porovnání biodostupnosti orodispergovatelné tablety s obsahem vysoce biodostupného kurkuminu s komerčními produkty A a B
- 10CZ 307916 B6
Tableta 1 připravená podle příkladu 6 (2 mg kurkuminu) a další 2 komerčně dostupné přípravky (2 mg kurkuminu) byly resuspendovány v 1 ml PBS (pufrovaný fyziologický roztok), sonikovány na sonikační lázni 5 min a 40 ul této suspenze bylo přidáno do 2 ml kultivačního média k buňkám lidského osteosarkomu. Inkubace s buňkami probíhala v inkubátoru při 37 °C po dobu 1 hodiny a potom bylo do média přidáno na 15 min referenční barvivo Hoechst 33342 (výsledná koncentrace 0,5 μΜ), které fluorescečně značí buněčná jádra. Buňky byly opláchnuty médiem bez fenolové červeně, prohlíženy flourescenčním inverzním mikroskopem Leica DM IRB s použitím olejového imerzního objektivu (x63) a snímány kamerou DFC 480. Stejné buněčné pole bylo snímáno pomocí normálního světla (fázový kontrast), a fluorescencenčních kostek Leica A (excitation filter BP340-380 and long pass filter LP 425 pro emisi) zobrazující modrou fluorescenci Hoechst 33342 a Leica 13 (excitation filter BP 450-490 and longpass filter LP 515 pro emisi) zobrazující zelenou fluorescenci kurkuminu. Všechny testované varianty kurkuminu byly snímány kamerou se stejným nastavením, aby bylo možné jejich vzájemné porovnání. In vitro experimenty potvrdili prostupnost vytvořené nano- formulace s ODT do buněčného systému mnohem větší než u nativního kurkuminu v komerčně dostupných preparátech (Obr. 6).
U formulace kurkuminu podle tohoto vynálezu bylo dosaženo skutečné biodostupnosti, které byla odvozena z porovnání intenzit fluorescencí biodostupného kurkuminu podle vynálezu oproti komerčně dostupné nativní formě kurkuminu produktů A a B.
Průmyslová využitelnost
Doplněk stravy ve formě tablet volně rozpustných v ústech, obsahující vysoce vstřebatelný kurkumin.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (14)
1. Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem, vyznačující se tím, že obsahuje částice extraktu z oddenku rostliny Curcuma longa s obsahem alespoň 95 hmotn. % kurkuminu rozemletého na velikosti 130 až 250 nm ve směsi s mannitolem v hmotnostním poměru 1 až 2:2 v orodispergovatelném nosiči, přičemž orodispergovatelný nosič obsahuje 20 až 50 hmotn. % tapiokového škrobu, 15 až 30 hmotn. % rozdrobněného bambusového vlákna, 10 až 20 hmotn. % kysele hydrolyzovaného dextrinu.
2. Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem podle nároku 1, vyznačující se tím, že velikost částic extraktu je 165 až 180 nm.
3. Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že částice jsou rozemlety suchým tryskovým mletím.
4. Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje lecitin v hmotnostním poměru 1:1,5 vůči kurkuminu.
5. Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje piperin v hmotnostním poměru 0,001:1 vůči kurkuminu.
- 11 CZ 307916 B6
6. Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem podle nároku 1, vyznačující se tím, že orodispergovatelný nosič obsahuje 1 až 10 hmotn. % Stevio-Rebauosidu A.
7. Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem podle nároku 1 nebo 6, vyznačující se tím, že orodispergovatelný nosič obsahuje 1 až 10 hmotn. % isomaltu.
8. Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem podle nároku 1, vyznačující se tím, že orodispergovatelného nosiče obsahuje až 95 hmotn. %.
9. Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem podle nároku 1, vyznačující se tím, že orodispergovatelný nosič obsahuje 20 až 50 hmotn. % erythritolu nebo sorbitolu nebo xylitolu nebo jejich směs.
10. Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem podle nároku 1, vyznačující se tím, že orodispergovatelný nosič obsahuje 1 až 8 hmotn. % kluzných látek.
11. Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem podle nároku 1, vyznačující se tím, že orodispergovatelný nosič obsahuje kluzné látky, kterými jsou 1 až 4 hmotn. % oxidu křemičitého a 0,01 až 4 hmotn. % glycerolu dibehenátu a 0,01 až 10 hmotn. % předželovaného škrobu.
12. Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem podle nároku 10, vyznačující se tím, že kluznými látkami jsou stearan hořečnatý, stearan hlinitý, lauryl sulfát sodný, mastek, polyethylen glykol, kyselina stearová, kyselina boritá nebo jejich směs.
13. Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem podle nároku 1, vyznačující se tím, že orodispergovatelný nosič obsahuje 0,01 až 10 hmotn. % aroma nebo příchutě.
14. Použití orodispergovatelné tablety s biodostupným kurkuminem podle nároku 1 jako doplněk stravy.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-260A CZ307916B6 (cs) | 2017-05-08 | 2017-05-08 | Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem a její použití |
| EP18170818.1A EP3400932B1 (en) | 2017-05-08 | 2018-05-04 | Mixture of stabilised biologically available curcumin for orodispersible formulations, formulations of biologically available curcumin, and an orodispersible tablet with biologically available curcumin, and its application |
| US15/972,532 US11331281B2 (en) | 2017-05-08 | 2018-05-07 | Mixture of stabilized biologically available curcumin for orodispersible formulations, formulations of biologically available curcumin, and an orodispersible tablet with biologically available curcumin, and its application |
| CA3004220A CA3004220C (en) | 2017-05-08 | 2018-05-07 | Mixture of stabilised biologically available curcumin for orodispersible formulations, formulations of biologically available curcumin, and a orodispersible tablet with biologically available curcumin and its application |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-260A CZ307916B6 (cs) | 2017-05-08 | 2017-05-08 | Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem a její použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2017260A3 CZ2017260A3 (cs) | 2018-11-21 |
| CZ307916B6 true CZ307916B6 (cs) | 2019-08-21 |
Family
ID=67616279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2017-260A CZ307916B6 (cs) | 2017-05-08 | 2017-05-08 | Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem a její použití |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11331281B2 (cs) |
| EP (1) | EP3400932B1 (cs) |
| CA (1) | CA3004220C (cs) |
| CZ (1) | CZ307916B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11331281B2 (en) | 2017-05-08 | 2022-05-17 | mcePharma s. r. o. | Mixture of stabilized biologically available curcumin for orodispersible formulations, formulations of biologically available curcumin, and an orodispersible tablet with biologically available curcumin, and its application |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3943096A1 (en) * | 2020-07-24 | 2022-01-26 | Star Hi Herbs Pvt Ltd. | Method of synthesizing a turmeric based composition having enhanced bioavailability |
| CU24748B1 (es) | 2022-11-04 | 2025-04-04 | Centro Nac De Biopreparados | Nutracéutico para la prevención y tratamiento del deterioro cognitivo |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110190399A1 (en) * | 2008-07-31 | 2011-08-04 | Santosh Kumar Kar | Curcumin nanoparticles and methods of producing the same |
| EP2848243A1 (en) * | 2012-05-11 | 2015-03-18 | Activus Pharma Co., Ltd. | Organic compound nanopowder, production method therefor, and suspension |
| US20160051492A1 (en) * | 2008-08-20 | 2016-02-25 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Continuous local slow-release of therapeutics for head and neck problems and upper aerodigestive disorders |
| WO2016053903A1 (en) * | 2014-09-29 | 2016-04-07 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University & Agricultural & Mechanical College | Microsized curcumin compositions |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4642903A (en) | 1985-03-26 | 1987-02-17 | R. P. Scherer Corporation | Freeze-dried foam dosage form |
| US5188825A (en) | 1989-12-28 | 1993-02-23 | Iles Martin C | Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same |
| ES2162867T3 (es) | 1993-07-09 | 2002-01-16 | Scherer Corp R P | Metodo de fabricacion de formas de dosificacion de farmacos liofilizados. |
| GB9421836D0 (en) | 1994-10-28 | 1994-12-14 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances |
| ATE227572T1 (de) | 1995-07-14 | 2002-11-15 | Sabinsa Corp | Lebenschützende mittel, verfahren zu deren verwendung sowie extraktionsverfahren für curcuminoide |
| US5976577A (en) | 1997-07-11 | 1999-11-02 | Rp Scherer Corporation | Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form |
| WO2004069228A2 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Omega Farma Ehf. | Sustained release formulations of venlafaxine |
| WO2007143675A2 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods for buccal, lingual or sublingual dosing regimens of epinephrine for the treatment of allergic emergencies |
| AU2009329024A1 (en) * | 2008-11-17 | 2010-06-24 | Laila Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Curcuminoids and its metabolites for the application in ocular diseases |
| US9259401B2 (en) * | 2011-05-16 | 2016-02-16 | Omniactive Health Technologies Ltd. | Water soluble composition comprising curcumin having enhanced bioavailability and process thereof |
| CN105395514A (zh) * | 2015-12-05 | 2016-03-16 | 黑龙江江恒医药科技有限公司 | 一种中华肝灵胶囊及其制备方法 |
| CZ307916B6 (cs) | 2017-05-08 | 2019-08-21 | mcePharma s. r. o. | Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem a její použití |
| US10098898B1 (en) * | 2017-12-04 | 2018-10-16 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Release stable mesalamine dosage forms |
-
2017
- 2017-05-08 CZ CZ2017-260A patent/CZ307916B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-05-04 EP EP18170818.1A patent/EP3400932B1/en active Active
- 2018-05-07 CA CA3004220A patent/CA3004220C/en active Active
- 2018-05-07 US US15/972,532 patent/US11331281B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110190399A1 (en) * | 2008-07-31 | 2011-08-04 | Santosh Kumar Kar | Curcumin nanoparticles and methods of producing the same |
| US20160051492A1 (en) * | 2008-08-20 | 2016-02-25 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Continuous local slow-release of therapeutics for head and neck problems and upper aerodigestive disorders |
| EP2848243A1 (en) * | 2012-05-11 | 2015-03-18 | Activus Pharma Co., Ltd. | Organic compound nanopowder, production method therefor, and suspension |
| WO2016053903A1 (en) * | 2014-09-29 | 2016-04-07 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University & Agricultural & Mechanical College | Microsized curcumin compositions |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Onoue, Satomi, et al. "Formulation design and photochemical studies on nanocrystal solid dispersion of curcumin with improved oral bioavailability." Journal of pharmaceutical sciences 99.4 (2010): 1871-1881. ISSN: 0022-3549; http://dx.doi.org/10.1002/jps.21964 * |
| Taki, Moeko, et al. "Fabrication of nanocomposite particles using a two-solution mixing-type spray nozzle for use in an inhaled curcumin formulation." International journal of pharmaceutics 511.1 (2016): 104-110. ISSN 0378-5173; https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2016.06.134 * |
| Yen, Feng-Lin, et al. "Curcumin nanoparticles improve the physicochemical properties of curcumin and effectively enhance its antioxidant and antihepatoma activities." Journal of agricultural and food chemistry 58.12 (2010): 7376-7382. ISSN: 0021-8561; http://dx.doi.org/10.1021/jf100135h * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11331281B2 (en) | 2017-05-08 | 2022-05-17 | mcePharma s. r. o. | Mixture of stabilized biologically available curcumin for orodispersible formulations, formulations of biologically available curcumin, and an orodispersible tablet with biologically available curcumin, and its application |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3004220C (en) | 2023-06-20 |
| CZ2017260A3 (cs) | 2018-11-21 |
| US20180325842A1 (en) | 2018-11-15 |
| EP3400932B1 (en) | 2024-06-19 |
| US11331281B2 (en) | 2022-05-17 |
| EP3400932A1 (en) | 2018-11-14 |
| CA3004220A1 (en) | 2018-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zeng et al. | Aloe derived nanovesicle as a functional carrier for indocyanine green encapsulation and phototherapy | |
| AU2015299105A1 (en) | Compositions of food allergens | |
| CN102946857A (zh) | 制备意图口服给药的包含一种或多种活性成分的药物组合物的方法以及包含其的组合物 | |
| ES2341265T3 (es) | Sistema de administracion de farmaco autoestimulsionante de butilbenceno ftaleina su procedimiento de preparacion y aplicacion. | |
| CZ307916B6 (cs) | Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem a její použití | |
| CN112353845B (zh) | 含中药挥发油的热熔挤出组合物及其制备方法和药物制剂 | |
| KR20200061386A (ko) | 고체 시메티콘 입자 및 이의 투여 형태 | |
| AU2015351685B2 (en) | Disintegrative particle composition including pulverized lactose or granulated lactose | |
| EP3506918B1 (fr) | Composition comprenant des extraits de pollens et/ou de pistils, procede de preparation et utilisations associees | |
| JP2015510935A (ja) | 封入ジエチレントリアミンペンタアセテート粒子の経口送達のための組成物および方法 | |
| WO2023021434A1 (en) | Modified release formulation comprising withanolides | |
| JP7017849B2 (ja) | 経口投与剤形 | |
| CN102429879A (zh) | 一种盐酸氨溴索脂质体注射剂 | |
| JP6055076B2 (ja) | シネフリン及びトピラマートを含む組み合わせ製品 | |
| Crisan et al. | PRE-FORMULATION, FORMULATION AND PILOT SCALE-UP STUDIES TO ESTABLISH THE QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION OF AN INNOVATIVE NANOFORM DIETARY SUPPLEMENT FOR MENOPAUSAL THERAPY. | |
| KR101830893B1 (ko) | 장 투과성 나노입자 및 그의 제조방법 | |
| JP7690527B2 (ja) | プレバイオティクスを含有するエルゴチオネインマイクロカプセル構造の調製方法 | |
| CN111557914A (zh) | 一种包含艾瑞昔布的药物组合物 | |
| Das | 16 Recent Advancement | |
| KR102486095B1 (ko) | 2종의 상이한 입자를 포함하는 고형의 비-응집된 입자의 형태의 촉진된 연하와 함께 신속한 섭취를 위한 고형 조성물 | |
| TW201639598A (zh) | 延遲崩解性粒子組成物 | |
| KR20170110285A (ko) | 엘로티닙 나노입자 및 그 제조방법, 및 엘로티닙 나노입자를 함유하는 약학 조성물 | |
| JP2024037058A (ja) | 曳糸性または弾性の評価方法 | |
| Milind et al. | Some studies on preparation and evaluation of microspheres containing homeopathic mother tincture of Nux-Vomica seeds | |
| CN114504103A (zh) | 一种含纳米级辅酶q10快速分散颗粒的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20240508 |