[go: up one dir, main page]

CZ293965B6 - Plynule se uvolňující iontový konjugát - Google Patents

Plynule se uvolňující iontový konjugát Download PDF

Info

Publication number
CZ293965B6
CZ293965B6 CZ20031935A CZ20031935A CZ293965B6 CZ 293965 B6 CZ293965 B6 CZ 293965B6 CZ 20031935 A CZ20031935 A CZ 20031935A CZ 20031935 A CZ20031935 A CZ 20031935A CZ 293965 B6 CZ293965 B6 CZ 293965B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
peptide
hormone
releasing
microparticle
somatostatin
Prior art date
Application number
CZ20031935A
Other languages
English (en)
Inventor
Ignatiousáfrancis
Loughmanáthomasáciarán
Shalabyáshalabyáw
Touraudáfranckájean@Claude
Original Assignee
Kinertonálimited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kinertonálimited filed Critical Kinertonálimited
Publication of CZ293965B6 publication Critical patent/CZ293965B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Fire-Extinguishing Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Kulovité mikročástice plynule se uvolňujícího iontového konjugátuŹ který obsahuje jednak biologicky odbouratelný polymer s volnými karboxylovými skupinami a jednak léčivo s volnými aminoskupinamiŹ přičemž biologicky odbouratelný polymer a léčivo jsou navzájem iontově vázányŕ

Description

Plynule se uvolňující iontový konjugát
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nosných systémů, umožňujících plynulé uvolňování léčiv, nesených těmito systémy a zvláště se týká mikročástic plynule se uvolňujícího iontového konjugátu.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že byly vyvinuty biologicky odbouratelné polymerické sloučeniny, vázající léčiva, které jsou užívány pro řízené uvolňování léčiv in vivo, tak jak je to například popsáno v patentových spisech US 773 919 a 4 767 628.
Složení takovýchto biologicky odbouratelných polymerických látek jsou navrhována tak, aby umožňovala, při depolymerizaci polymeru, na něm zachycenému léčivu, pomalu difundovat skrze základní polymerovou hmotu nebo povlak.
Mezinárodní přihláška WO 94/15587, popisuje plynulá uvolňování iontových molekulových konjugátů polyesterů a léčiv. Vzhledem k tomu, že odbourávání polyesteru je klíčový krok v tomto uvolňování, je zřejmé, že povrchová plocha částic konjugátu ovlivňuje průběh uvolňování léčiva z konjugátu. Je tedy zřejmé, že částice konjugátu by měly mít podobné velikosti a tvar, aby tak zajistily jak minimální, tak reprodukovatelnou povrchovou plochu, tedy například tvar mikrokuliček.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je biologicky odbouratelný polymer, který obsahuje kyselinu mléčnou, kyselinu ε-kapronovou, trimethylen karbonát, p-dioxanon nebo jejich kopolymer a kyselinu vinnou. Předmětem vynálezu jsou dále mikročástice, obsahující tento biologicky odbouratelný polymer.
Biologicky odbouratelný polymer v plynule se uvolňujícím iontovém konjugátu může obsahovat alespoň jednu volnou karboxylovou skupinu (například od dvou do deseti karboxylových skupin na polymerovém řetězci. Příklady kyseliny karboxylové, obsahující biologicky odbouratelné polymery, zahrnují polyestery, obsahující jednotky kyseliny mléčné, ε-kaprylové kyseliny, p-dioxanu, kyseliny ε-kapronové, substituovaný a nesubstituovaný trimethylen karbonát, l,5-dioxepan-2-on, 1,4-dioxepan-2-on, kyselinu glykolovou, alkylen oxylát, cykloalkylen oxylát, alkylen sukcinát nebo 3-hydroxy butyrát v opticky aktivních formách nebo jako racemáty nebo jejich kopolymery. Přídavné volné skupiny kyseliny karboxylové mohou být zabudovány do biologicky odbouratelného polyesteru reakcí, například polymerizacís otevřením řetězce nebo polykondenzací s polykarboxylovými kyselinami, jako jsou kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina palmová, kyselina citrónová, anhydrid kyseliny jantarové a anhydrid kyseliny glutarové. Biologicky odbouratelný polymer tak může býtvodou nerozpustný polyester, obsahující jednotky kyseliny mléčné s jednotkami nebo bez jednotek kyseliny glykolové. Rovněž mohou být použity i další biologicky odbouratelné polymery, jako polyortoestery a polyortokarbonáty a polyantaly. Biologicky odbouratelný polymer může mít průměrný stupeň polymerizace, například průměrný počet monomerů na polymerový řetězec 10 až 300.
Léčivo má jednu nebo více (například jednu až deset) volných aminoskupin. Vjednom provedení je léčivem peptid se stálou kyselostí. Příklady vhodných peptidů se stálou kyselostí, zahrnují peptid uvolňující růstový hormon (GHRP), hormon (LHRH) uvolňující luteinizační hormon, adrenomedullin, růstový hormon, somatostatin, bombesin, peptid (GRP) uvolňující gastrin,
- 1 CZ 293965 B6 kalcitonin, bradykinin, galanin, hormon (MSH) stimulující melanocyt; faktor (GRF) uvolňující růstový hormon, amylin, adrenomedullin, tachykinin, sekretin, parathyroidhormon (PTH), enkefalin, endothelin, peptid (CGRP) uvolňující gen kalcitoninu, neuromedin, protein (PTHrP) související s parathyroidhormonem, glukagon, neurotensin, adrenokortikotrofní hormon (ACTH), 5 peptid YY (PYY), peptid (GLP) uvolňující glukagon, vasoaktivní intestinální peptid (VIP), peptid (PACP) aktivující cyklásu, motylin, P substance, neuropeptid Y (NPY), TSH a látky analogické a z nich vytvořené fragmenty. Léčivo může být rozpustné (například více než 0,1 mg/ml, s výhodou více než 1,0 mg/ml) v první kapalině.
Další vlastnosti a výhody předloženého vynálezu budou patrné z podrobného popisu a nároků.
Je samozřejmé, že zkušený pracovník z daného oboru, využije na základě popisu předložený vynález v nejširším rozsahu. Následující konkrétní provedení jsou proto popsána tak, aby byla pouze ilustrativní a aby žádným způsobem nijak neomezovala další možné provedení.
Pokud není definováno jinak, všechny technické a vědecké termíny, zde použité, mají stejný význam jak je běžně chápán řadovým zkušeným pracovníkem z oboru, do kterého předložený vynález náleží. Rovněž všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a další informace, zde uvedené, jsou opatřeny odkazy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
18,0 g, 6000g/mol, 66/32/2 kopolymer kyseliny DL-mléčné/ko-glykolové/ko-kyseliny D,L-jablečné (66 procent kyseliny L-mléčné, 32 procent glykolové a 2 procenta kyseliny jablečné; číslo kyselosti 0,373 miliekvivalenty/g) bylo rozpuštěno ve 180 g acetonu (10% hmotn. 30 roztok kopolymeru). Bylo přidáno 14,4 ml 0,5N vodného NaOH, aby se vytvořil karboxylát sodný polymeru. Odděleně, ve směsi 10 g acetonu a 10 g deionizované vody, bylo rozpuštěno 4,28 g acetátové soli peptidu Lanreotide™ (Kinerton, Dublin, Ireland; D-Nal-c[Cys-Tyr-DTrp-Val-Cysj-Thr-NHz; obsah acetátu = 9,6 % hmotn.) Množství rozpuštěného peptidu odpovídalo stechiometrickému poměru kyselých skupin polymeru (například jedné) a volných 35 amino skupin, co se týká peptidu (například dvě). Roztok peptidu byl potom přidáván po kapkách do roztoku kopolymeru a vzniklý roztok byl míchán po dobu dvou hodin, aby se umožnila změna soli a výsledné vytvoření polymer/iontový konjugát peptidu (PPIC).
Příklad 2
V oplášťovaném reaktoru s řízenou teplotou (Schott Glass AGB, Dublin, Ireland) byla předchlazena na 0 °C dvoulitrová lázeň deionizované vody, která byla intenzivně míchána. Výše uvedený roztok PPIC z příkladu 1 byl poté pomalu přidáván do reaktoru pomocí čerpadla Masterflex 45 (Bioblock, Scientific, Illkvch, France), které vytvářelo průtočnou rychlost 10 až 15 ml/min silikonovým potrubím, opatřeným u svého konce 19 odměřovacími jehlovými měrkami. Roztok PPIC byl dodáván přes odměřovací jehlovou měrku, která byla umístěna nad vodní lázní o teplotě 0 °C. PPIC se vysrážel ve vodě jako malé tuhé částice. Tuhé částice byly potom odděleny od vody odstředěním (30 minut při 5000 ot./min a teplotě 0 až 5 °C), propláchnuty čistou 50 deionizovanou vodou, opětně rozptýleny ve vodě, znovu odstředěny a poté lyofilizovány.
Oddělený konjugát byl filtrován přes 100 pm síto, aby se odstranily jakékoliv částice, které by nebyly schopny projít 2 1 odměřovací jehlovou měrkou při vstřikování. Rozbory velikosti vzniklých částic jsou popsány v tabulce I.
-2CZ 293965 B6
Příklad 3
Roztok PPIC z příkladu 1 byl také vysrážen tak, jak je to popsáno výše v příkladu 2, kromě toho, že místo vodní lázně s teplotou 0 °C byla použita lázeň etanolu s teplotou -20 °C. Analýza 5 velikostí vzniklých částí je popsána v tabulce I.
Příklad 4
Roztok PPIC z příkladu 1 byl také dispergován při řízené průtočné rychlosti 4 ml/min pomocí rozprašující trysky, opatřené dutým koncem (Bioblock; 30 Wattů, 20 kHz) nad etanolovou lázní při teplotě -10 °C v oplášťovaném reaktoru s řízenou teplotou. Při tomto rozprašovacím procesu byl roztok kopolymeru uvolňován ze sondy jako jemná mlha malých kapiček. Malé kapičky padaly do etanolové lázně, která způsobovala, že deionizovaná voda a aceton byly z kapiček odstraněny. Výsledkem bylo, že kopolymerové kapičky ztvrdly jako malé tuhé částečky, které byly opět získány odstředěním a lyofílizací. Rozbor velikostí vzniklých částeček je uveden v tabulce I. Průměrem -10 (tj. D0,l ), průměrem -50 (tj. DO,5) nebo průměrem -90 (tj. DO,9) je zde míněn nejmenší průměr, který je větší než má 10 %, 50 % a 90 % z celkového počtu částic. Měrnou plochou je míněna průměrná měrná plocha vzniklých částic.
Tabulka I
Vzorek Průměr-10 (pm) Průměr -50 (pm) Průměr -90 (pm) Měrná plocha (m2/g)
2 10 30 62 18,64
3 9 37 89 6,42
4 13 46 95 22,61
Příklad 5
5,0 g PPIC, popsaného v příkladě 4 bylo rozpuštěno ve 20 g acetonu (koncentrace PPIC byla 20 % hmotn.). Roztok byl potom rozprášen při průtočné rychlosti 4,0 ml/min nad 500 ml lázní 30 etanolu o teplotě -10 °C, jak je popsáno v příkladu 4. Po vytvoření částic PPIC v lázni, bylo do této lázně přidáno 500 ml deionizované vody a teplota byla poté zvýšena na 0 °C. Lázeň pak byla míchána po dobu 30 minut, teplota zvýšena na 20 °C a míchána po dobu dalších 30 minut. PPIC částice byly opět získány filtrací a sušeny ve vakuu při pokojové teplotě. Rozbor výsledných částic je uveden v tabulce II.
Tabulka II
Vzorek D0.1 (pm) D0.5 (pm) D0.9 (pm) Měrná plocha (m2/g)
#4 13 46 95 22,61
#5 50 99 180 0,11
Jak ukazuje tabulka II, byly získány morfologicky různé částice. Částice z příkladu 4 byly větší a měly menší měrnou plochu. Jak bylo zjištěno skenovacím mikroskopem, částice získané v příkladu 4, byly také poréznější, pravděpodobně proto, že zmrzlá voda zůstávala v částicích po precipitaci.
Po návratu disperzní lázně na pokojovou teplotu, se zmrzlá voda roztála a vytékala do ethanolove lázně, opouštějíce kanály v mikročásticích. Tyto částice se staly křehčí a vytvářely zlomky o malé velikosti.
Příklad 6
Roztok PPIC, popsaný v příkladu 5, byl rozprášen při průtoku 2,5 ml/min nad 1,5 litry deionizované vody při 0 °C. Rozbor velikosti výsledných částic je uveden v tabulce III.
Příklad 7
Roztok PPIC, popsaný výše v příkladu 5, byl rozprášen při průtoku 2,5 ml/min nad 1,5 1 ethanolu při -10 °C. Rozbor velikosti výsledných částic je uveden v tabulce III.
Tabulka III
Vzorek D0.1 (pm) D0.5 (pm) D0.9 (pm) Měrná plocha (m2/g)
6 53,4 153,4 329,1 n/a
7 42,4 87,2 170,1 0,20
Příklad 8
Dva roztoky PPIC byly připraveny za použití acetonu, jak je popsáno v příkladu 5. První roztok měl koncentraci 15 %, zatímco druhý roztok byl o koncentraci 20 %. Roztoky byly rozprášeny nad lázní etanolu s teplotou -10 °C při průtočné rychlosti 2,5; 3,5; a 5,0 ml/min, jak je popsáno v příkladu 5. Rozbory velikosti výsledných částic jsou uvedeny v tabulce VI.
Tabulka IV
Koncentrace Rychlost dodávky ml/min D0.1 (pm) D0.5 (pm) D0.9 (pm) Měrná plocha ÍSŮS)
15% 2,5 35,9 81,6 191,1 4,455
15% 3,5 34,4 80,2 188,3 8,336
15% 5,0 49,4 163,6 397,8 n/a
20% 2,5 33,3 73,8 145,6 0,199
20% 3,5 50,8 112,7 241,9 0,579
20% 5,0 108,3 219,1 395,9 n/a
Analýza částic pomocí skenovacího mikroskopu ukázala, že velikost částic a měrná plocha se zvyšovala se zvyšující se rychlostí dodávky.
Příklad 9
5,0 g roztoku PPIC mikročástic z příkladu 4 bylo rozpuštěno ve 45 g acetonu (koncentrace 10 % hmotn.). Roztok byl potom po kapkách přidáván při pokojové teplotě do intenzivně míchaného 500 ml n-hexanu. Když se vysrážely částice PPIC, roztok n-hexanu se zakalil. Částice PPIC byly získány filtrací a sušeny ve vakuu při pokojové teplotě.
Příklad 10
V plášťovém reaktoru byly za intenzivního míchání ve 250 ml, 12 500 cs lékařského silikonového oleje (Daw Coming, Midland, MI) rozptýleny 3,0 g mikročástic PPIC (1 % hmotn. PPIC), popsané v příkladu 2. Po míchání byla směs ohřátá na 120 °C, což je teplota o 55 °C vyšší než je Tg, u PPIC a udržována na této hodnotě po dobu 30 minut. V průběhu tohoto ohřevu se oddělené, jednotlivé částice tavily, aby vytvořily kulovité kapky. Disperze byla potom ochlazena na20 °C a zředěna 1250 ml hexanu. Mikrokuličky se následně vytvrdily, byly odděleny filtrací, byly proprány čerstvým hexanem a nakonec sušeny ve vakuu. Charakteristiky získaných mikrokuliček jsou uvedeny v tabulce V. Výsledné kuličky měly malý průměr, ve srovnání s kuličkami z příkladu 2,v důsledku zhutnění částic v průběhu tavení.
Tabulka V
Vzorek D0.1 (pm) D0.5 (pm) D0.9 (pm) Měrná plocha (m2/g)
#2 10 30 62 18,64
#7 2 10 47 <0,33
Příklad 11
0,2 g mikročástic PPIC, popsaných v příkladu 2, bylo rozptýleno v 5 ml deionizované vody a intenzivně promícháváno pomocí vířivého protřepávacího zařízení. Potom bylo do promíchávané disperze přidáno 100 mikrolitrů dichlormethanu (DCM). Přidání malého množství DCM způsobilo nabobtnání povrchu PPIC částic. Míchání bylo prováděno při pokojové teplotě po dobu 4 hodin, umožňujíce odpaření DCM a následné vytvrzení nabobtnalého povrchu částic. Pomocí elektronového skenovacího mikroskopu bylo zjištěno, že výsledné částice měly kulovitý tvar s hladším povrchem ve srovnání s výchozím materiálem. Průběh rozptylu velikosti částic byl menší, stejně tak jako maximální velikost částic byla zmenšena v důsledku zvýšení hustoty částic.
Příklad 12
Jeden litr sezamového oleje (Vitamins, lne., Chicago, IL) byl umístěn do 2 litrové baňky se třemi vtoky, ponořené do vodní lázně.
Olej byl míchán 600 ot./min pomocí teflonové míchací lopatky spojené s nad ní umístěným míchacím motorem. K sezamovému oleji bylo přidáno 500 mg povrchově aktivního činidla, sójový lecitin, (Sigma Chemicals, StLouis, MO) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Poté bylo 10 g PPIC látky rozpuštěno ve 100 ml acetonitrilu za účelem získání čistého roztoku. Směs PPIC byla vyrobena s použitím Lanreotidu™ konjugovaného s jedním z následujících tří polymerů:
64/34/2 kopolymer D,L-mléčné/ko-glykolové/D,L jablečné kyseliny (M.W.avg. 6000)(Směs 1 ); 74/24/2 kopolymer D,L-mléčné/ko-glykolové/D,L jablečné kyseliny (M.W.avg. 6000)(Směs 2) a 98/2 kopolymer D,L-mléčné/ko-D,L jablečné kyseliny (směs 3):
Tento čistý roztok PPIC byl potom po kapkách přidáván pomocí přikapávací nálevky. Po ukončení přidávání byla teplota vnější lázně zvýšena na 40 °C a olej byl míchán po dobu 20 hodin. Potom byl přidán jeden litr hexanu, aby se naředil sezamový olej, načež se olej přefiltroval přes nálevku se skleněnou fritou o střední velikosti. Mikrokuličky, nahromaděné ve
-5CZ 293965 B6 fíltrovací nálevce, byly dále několikráte proprány hexanem o celkovém objemu 500 ml. Částice byly potom sušeny po dva dny ve vakuu při teplotě 36 °C. Charakteristiky vzniklých částic jsou ukázány v tabulce VI.
Tabulka VI
Směs D0.1 (pm) DO.5 (pm) D0.9 (pm) Měrná plocha (m2/g)
1 13 28 57 0,1426
2 13 25 59 0,1395
3 14 25 51 0,1480
Příklad 13
Reaktor byl naplněn monomery glykolidu (Purac Biochem, Netherlands, 84,83 g), laktidu (Purac Biochem, Netherlands, 210,67 g) a kyselinou L(+)-vinnou (Riedel-de-Haen, Seelze, Germany, article number 33,801, 4,50 g) a 2-ethyl hexanoátem cínatým (Sigma, St.Louis, Missouri, MÁ, 15 article number S-3252) v roztoku s toluenem (Riedel-de-Haen, Seelze, Germany) (0,1025M,
4,34 ml). Kyselina-kyselina L(+)-vinná byla nejprve sušena pomocí oxidu fosforečného (Riedelde-Haen, Seelze, Germany) v Abderhaldenově sušicím zařízení po dobu 10 hodin. Reaktor (propojený s čerpadlem přes kapalný dusíkový odlučovač) byl potom vystaven působení vakua (4 Pa) a míchání po dobu 50 minut, aby se odstranil toluen. Reaktor s dusíkovou atmosférou, bez 20 kyslíku (BOC plyny, Dublin, Ireland, obsah vlhkosti 8 VPM), byl potom ponořen do olejové lázně (teplota = 200 °C) a počet otáček při míchání byl zvýšen na 125 ot./min. Před ponořením byla na víko reaktoru nalepena vyhřívací páska (Thermolyne typ 45500; vstupní řídicí nastavení = 4). Čas, potřebný pro úplné roztavení obsahu reaktoru, který činil 300 g, při 200 °C byl 10 minut. Vzorky byly odebírány každé 2 hodiny, během syntézy, a analyzovány pomocí metody 25 GPC, za účelem určení procentuálního množství zbytkových monomerů a určení hodnot střední molekulové hmotnosti (Mn) a hmotnosti (Mw). Obvyklé časy reakcí byly řádově hodiny, například 6 hodin.
Byl získán amorfní kopolymer, který obsahoval 66,21 % jednotek laktidu, 33,11 % jednotek 30 glykolidu a 0,68 % jednotek kyseliny vinné 66/33/1 PLGTA). Hodnota čísla kyselosti byla
0,303 miliekvivalentů/g (meq/g; normalita NaOH násobena objemem NaOH roztoku, potřebného k neutralizaci jednoho gramu polyesteru) a byla stanovena titrací. Průměrná hodnota průměrné molekulové hmotnosti kopolymeru byla 10,250; průměrná molekulová hmotnost kopolymeru byla 11,910 a Mw/Mn byl roven 1,16.
41,32 g výše uvedeného 66/32/2 kopolymeru L-mléčné/ko-g!ykolové/ko-L(+)-vinné kyseliny (číslo kyselosti = 0,303 meq/g) bylo rozpuštěno ve 166,52 g acetonu (Riedel-de-Haen, Seelze, Německo) za pomoci ultrazvukových vibrací v Bransonově ultrazvukové lázni (Branson, Danbury, Connecticut, USA), aby byl získán roztok o koncentraci 19,98 % hmotn. PLGTA.
K tomuto roztoku bylo přidáno 37,6 ml 0,2N uhličitanu sodného (Aldrich, Gillingham, Dorset, UK), čímž se l,2krát zvýšil obsah sodíku prostřednictvím karboxylových skupin kopolymeru. Roztok byl vystaven působení míchání po dobu 30 minut, aby se tak napomohlo vytvoření soli sodíku. Toto bylo potom dodáváno do rozprašovací trysky v množství 8,0 ml/min, za použití 45 čerpadla Masterflex (Cole Parmer, Harrington, Illinois, USA). Roztok byl rozprášen do 6 1 dvouplášťového reaktoru, obsahujícího 2 I deionizované vody ochlazené na 2,5 °C za použití cirkulační lázně (Huber, Offenburg, Germany). Tato voda byla míchána 350 ot./min čtyřlopatkovou míchačkou, spojenou s míchacím motorem.
-6CZ 293965 B6
Po ukončení rozprášení byla disperze umístěna do 6 odstředivkových nádob a vystavena působení rotace při 5000 ot./min po dobu 30 minut v Sorvalově odstředivce [DuPont Sorvall,
Products, Wilmington, Delaware, USA).
Odstředěním vzniklý koláč byl znovu suspendován v deionizované vodě a opět odstředěn. Koláč před tím, než byl další den sušen v malorozměrovém lyofilizátoru (Edwards, Crawley, West Sussex, UK), byl přes noc zmražen ve zmražovači. Bylo získáno 33,16 g propraného kopolymeru, což představovalo výtěžnost 80,24 %.
4,92 g kopolymeru L-mléčné/ko-glykolové/ko-D,L-vinné kyseliny (66 % kyseliny L-mléčné, 33 % kyseliny glykolové a 1 % kyseliny vinné) bylo rozpuštěno v 11,58 g acetonitrilu (Riedelde-Haen, Seelze, Germany; jakost HPLC) pomocí ultrazvukových vibrací v Bransonově ultrazvukové lázni při míchání na míchací desce; přičemž byl získán roztok s koncentrací 29,82 % hmotn. PLGTA.
Tento roztok kopolymer/acetonitril byl dodáván ze skleněného zásobníku přes rozprašovací trysku pomocí FMI čerpadla s rotujícím pístem (FMI, Oyster Bay, NY, USA), nastaveném na 2,0 ml/min. Výstupní výkon rozprašovače byl nastaven na 50 W s amplitudou 80 %. Roztok byl rozprášen do 6 1 plášťového reaktoru, obsahujícího 1,5 I běžného činidla izopropyl alkohol (Labscan, Dublin, Ireland), ochlazeného na -70 °C peletami tuhého CO2 (AIG, Dublin, Ireland) a míchán 300ot./min čtyřlopatkovým míchadlem, spojeným s míchacím motorem. Teplota izopropyl alkoholu byla během rozprašování udržována na hodnotě -70 °C, nebo blízko této hodnoty, přičemž rozprašování trvalo přibližně po dobu 8 minut.
Po ukončení rozprašování bylo umožněno disperzi samovolné zahřátí na 10 °C po dobu 5,5 hodin. Poté byla disperze filtrována přes Whatmanův filtrační papír č. 1 (o průměru 9 cm) za pomoci vakua. Filtrační papír a koláč byly umístěny společně s vysušovacími částicemi silikagelu do sušicí skříně, jejíž vnitřní prostor byl propojen přes automatický vymrazovací odlučovač, pracující při teplotě -110 °C, ke zdroji vakua. Po 24 hodinách bylo získáno 4,24 g materiálu. Rozbor výsledných částic je uveden v tabulce VII.
Tabulka VII
Vzorek # D0.1 (pm) D0.5 (pm) D0.9 (pm) Měrná plocha (m2/g)
13 31 68 139 0,16
Třebaže vynález je předložen ve spojitosti s podrobným popisem, je samozřejmé, že tento předcházející popis je zamýšlen tak, aby ilustroval, ale neomezoval rozsah vynálezu, který je definován rozsahem přiložených nároků. Je zřejmé, že i další aspekty, výhody a modifikace spadají do rozsahu nároků.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Biologicky odbouratelný polymer, tvořený kyselinou mléčnou, ε-kyselinou kapronovou, trimethylenkarbonátem, p-dioxanonem nebo jejich kopolymerem a kyselinou vinnou.
  2. 2. Mikročástice, vyznačující se tím, že obsahují biologicky odbouratelný polymer podle nároku 1.
  3. 3. Mikročástice plynule se uvolňujícího iontového konjugátu, vyznačující se tím, že obsahují biologicky odbouratelný polymer podle nároku 1 a léčiva, které obsahuje jednu nebo více volných aminoskupin, přičemž polymer a léčivo jsou iontově vázány.
  4. 4. Mikročástice podle nároku 3, v y z n a č u j í c i se tí m , že léčivo je vybráno ze skupiny zahrnující peptid uvolňující růstový hormon; hormon uvolňující luteinizační hormon; adrenomedullin; růstový hormon; somatostatin; bombesin; peptid uvolňující gastrin; kalcitonin; bradykinin; galanin; hormon stimulující melanocyt; faktor uvolňující růstový hormon; amylin; tachykinin; sekretin; parathyroidhormon; enkefalin; endothelin; peptid uvolňující gen kalcitoninu; neuromedin; parathyroidhormon vázaný na protein; glukagon; neurotensin; adrenokortikotrofní hormon; peptid ΥΎ, peptid uvolňující glukagon; vasoaktivní intestinální peptid; peptid aktivující cyklásu; motilin; substanci P; neuropeptid Y a TSH nebo jejich analog nebo fragment.
  5. 5. Mikročástice podle nároku 4, vyznačující se tím, že léčivem je somatostatin nebo LHRH nebo jejich analog nebo fragment.
  6. 6. Mikročástice podle nároku 5, vyznačující se tím, že látkou analogickou somatotatinu je D-P-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2.
  7. 7. Biologicky odbouratelný polymer podle nároku 1, který obsahuje kyselinu mléčnou, kyselinu glykolovou a kyselinu vinnou.
  8. 8. Mikročástice, vyznačující se tím, že obsahují biologicky odbouratelný polymer padle nároku 7.
  9. 9. Mikročástice plynule se uvolňujícího iontového konjugátu, vyznačující se tím, že obsahují biologicky odbouratelný polymer podle nároku 1 a léčivo, které obsahuje jednu nebo více volných amino skupin, přičemž polymer a léčivo jsou iontově vázány.
  10. 10. Mikročástice podle nároku 9, vyznačující se tím, že léčivo je vybráno ze skupiny zahrnující peptid uvolňující růstový hormon, hormon uvolňující luteinizační hormon, adrenoedullin, růstový hormon, somatostatin, bombesin, peptid uvolňující gastrin, kalcitonin, bradykinin, galanin, hormon stimulující melanocyt, faktor uvolňující růstový hormon, amylin, tachykinin, sekretin, parathyroidhormon, enkefalin, endothelin, peptid uvolňující gen kalcitoninu, neuromedin, hormon parathyroidu vázaný na protein, glukagon, neurotensin, adrenokortikotrofní hormon, peptid YY, peptid uvolňující glukagon, vasoaktivní intestinální peptid, peptid aktivující cyklásu, motilin, substanci P, neuropeptid Y a TSH nebo jejich analog nebo fragment.
  11. 11. Mikročástice podle nároku 10, vyznačující se tím, že léčivem je somatostatin nebo LHRH nebo jejich analog nebo fragment.
  12. 12. Mikročástice podle nároku 11, vyznačující se tím, že látkou analogickou somatostatinu je D-p-Nal-c[Cys-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2.
    -8CZ 293965 B6
  13. 13. Biologicky odbouratelný polymer podle nároku 7, ve kterém poměr kyseliny mléčné, kyseliny glykolov9é a kyseliny vinné je přibližně 66 : 33 : 1.
    5
  14. 14. Mikročástice, vyznačující se tím, že obsahují biologicky odbouratelný polymer podle nároku 13.
  15. 15. Mikročástice plynule se uvolňujícího iontového konjugátu, vyznačující se tím, že obsahují biologicky odbouratelný polymer podle nároku 12 a léčivo, které obsahuje jednu nebo
    10 více volných aminoskupin, přičemž polymer a léčivo jsou iontově vázány.
  16. 16. Mikročástice podle nároku 15, vyznačující se tím, že léčivo je vybráno ze skupiny zahrnující peptid uvolňující růstový hormon, hormon uvolňující luteinizační hormon, adrenomedullin, růstový hormon, somatostatin, bombesin, peptid uvolňující gastrin, kalcitonin,
    15 bradykinin, galanin, hormon stimulující melanocyt, faktor uvolňující růstový hormon, amylin, tachykinin, sekretin, parathyroidhormon, enkefalin, endothelin, peptid uvolňující gen kalcitoninu, neuromedin, parathyroidhormon vázáný na protein, glukagon, neurotensin, adrenokortikotrofní hormon, peptid YY, peptid uvolňující glukagon, vasoaktivní intestinální peptid, peptid aktivující cyklásu, motilin, substanci P, neuropeptid Y a TSH nebo jejich analog nebo fragment.
  17. 17. Mikročástice podle nároku 16, vyznačující se tím, že léčivem je somatostatin nebo LHRH nebo jejich analog nebo jejich fragment.
  18. 18. Mikročástice podle nároku 17, vyznačující se tím, že analogem somatostatinu je 25 D-p-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2.
  19. 19. Biologicky odbouratelný polymer podle nároku 7, ve kterém poměr kyseliny mléčné, kyseliny glykolové a kyseliny vinné je přibližně 66 : 32 : 2.
    30
  20. 20. Mikročástice, vyznačující se tím, že obsahují biologicky odbouratelný polymer podle nároku 19.
  21. 21. Mikročástice plynule se uvolňujícího iontového konjugátu, vyznačující se tím, že obsahují biologicky odbouratelný polymer podle nároku 19 a léčivo, které obsahuje jednu nebo
    35 více volných aminoskupin, přičemž polymer a léčivo jsou iontově vázány.
  22. 22. Mikročástice podle nároku 21, vyznačující se tím, že léčivo je vybráno ze skupiny zahrnující peptid uvolňující růstový hormon, hormon uvolňující luteinizační hormon, adrenomedullin, růstový hormon, somatostatin, bombesin, peptid uvolňující gastrin, kalcitonin,
    40 bradykinin, galanin, hormon stimulující melanocyt, faktor uvolňující růstový hormon, amylin, tachykinin, sekretin, parathyroidhormon, enkefalin, endothelin, peptid uvolňující gen kalcitoninu, neuromedin, parathyroidhormon vázáný na protein, glukagon, neurotensin, adrenokortikotrofní hormon, peptid YY, peptid uvolňující glukagon, vasoaktivní intestinální peptid, peptid aktivující cyklásu, motilin, substanci P, neuropeptid Y a TSH nebo jejich analog nebo fragment.
  23. 23. Mikročástice podle nároku 22, vyznaču j í cí se tí m, že léčivem je somatostatin nebo LHRH nebo jejich analog nebo fragment.
  24. 24. Mikročástice podle nároku 23, vyznač u j ící se t í m, že analogem somatostatinu je 50 D-p-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2.
CZ20031935A 1996-04-23 1997-04-22 Plynule se uvolňující iontový konjugát CZ293965B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IE960308A IE960308A1 (en) 1996-04-23 1996-04-23 Sustained release ionic conjugate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ293965B6 true CZ293965B6 (cs) 2004-08-18

Family

ID=11041150

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983299A CZ293822B6 (cs) 1996-04-23 1997-04-22 Plynule se uvolňující iontový konjugát
CZ20031935A CZ293965B6 (cs) 1996-04-23 1997-04-22 Plynule se uvolňující iontový konjugát

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983299A CZ293822B6 (cs) 1996-04-23 1997-04-22 Plynule se uvolňující iontový konjugát

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6911218B2 (cs)
EP (1) EP0904062B1 (cs)
JP (2) JP3390177B2 (cs)
KR (1) KR20000010621A (cs)
CN (2) CN1186012C (cs)
AT (1) ATE245970T1 (cs)
BG (1) BG102947A (cs)
BR (1) BR9708818A (cs)
CA (1) CA2252826A1 (cs)
CZ (2) CZ293822B6 (cs)
DE (1) DE69723833T2 (cs)
DK (1) DK0904062T3 (cs)
EE (1) EE9800349A (cs)
ES (1) ES2200172T3 (cs)
HU (1) HU224036B1 (cs)
IE (1) IE960308A1 (cs)
IL (1) IL126619A (cs)
IS (1) IS4869A (cs)
NO (1) NO984924L (cs)
NZ (1) NZ332893A (cs)
PL (2) PL188517B1 (cs)
PT (1) PT904062E (cs)
RU (1) RU2173137C2 (cs)
SK (1) SK145598A3 (cs)
TR (1) TR199802125T2 (cs)
WO (1) WO1997039738A2 (cs)
YU (1) YU46598A (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221958B1 (en) 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US6413539B1 (en) * 1996-10-31 2002-07-02 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
US6867181B1 (en) 1997-06-02 2005-03-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US6486214B1 (en) 1997-09-10 2002-11-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydride linkers for production of drug polymers and drug polymer compositions produced thereby
US7122615B1 (en) 1998-09-10 2006-10-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydrides with therapeutically useful degradation products
US6468519B1 (en) 1997-09-10 2002-10-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydrides with biologically active degradation products
EP1240896A3 (en) * 1998-07-23 2003-03-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Encapsulation of water soluble peptides
US7109166B1 (en) 1999-08-18 2006-09-19 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Sustained release formulation of a peptide
HUP0203060A3 (en) * 1999-08-18 2003-11-28 Sod Conseils Rech Applic Sustained release complex of a peptide, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same
EP1348444B1 (en) * 1999-08-18 2006-04-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer
IES990700A2 (en) 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation
US6685928B2 (en) 1999-12-07 2004-02-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions and methods
US20040038948A1 (en) 1999-12-07 2004-02-26 Uhrich Kathryn E. Therapeutic compositions and methods
KR100452752B1 (ko) * 2000-04-18 2004-10-12 주식회사 펩트론 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제
AU2001279064A1 (en) 2000-07-27 2002-02-13 Rutgers, The State University Therapeutic azo-compounds for drug delivery
CA2417389C (en) 2000-07-27 2012-05-29 Rutgers, The State University Therapeutic polyesters and polyamides
AU2003212955A1 (en) 2002-02-07 2003-09-02 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic polyesters and polyamides
AU2003239175A1 (en) * 2002-04-24 2003-11-10 Poly-Med, Inc. Multifaceted endovascular stent coating for preventing restenosis
WO2004049801A1 (ja) * 2002-12-04 2004-06-17 Nippon Soda Co., Ltd. Ｏｉｌ／Ｏｉｌ液中乾燥法による農薬マイクロカプセル製剤及びその製造方法
MX2007004676A (es) 2004-10-27 2007-11-14 Univ Denver Analogos de la hormona adrenocorticotropica y metodos relacionados.
EP1951260A4 (en) 2005-10-21 2009-11-11 Bezwada Biomedical Llc FUNCTIONALIZED PHENOLIC COMPOUNDS AND POURABLE ARTICLES THEREOF
US8007526B2 (en) 2005-12-01 2011-08-30 Bezwada Biomedical, Llc Difunctionalized aromatic compounds and polymers therefrom
WO2008034019A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Polymerix Corporation Active agents and their oligomers and polymers
ES2545775T3 (es) 2007-02-05 2015-09-15 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de compstatina para uso en el tratamiento de afecciones inflamatorias del sistema respiratorio
PE20090387A1 (es) * 2007-05-24 2009-04-28 Novartis Ag Formulacion de pasireotida
US8217134B2 (en) 2007-08-30 2012-07-10 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of biologically active compounds
US8048980B2 (en) 2007-09-17 2011-11-01 Bezwada Biomedical, Llc Hydrolysable linkers and cross-linkers for absorbable polymers
KR101224004B1 (ko) * 2009-12-29 2013-01-22 주식회사 삼양바이오팜 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법
US9144579B2 (en) 2012-08-17 2015-09-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyesters and methods of use thereof
US20140120057A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymers and methods thereof for wound healing
US9387250B2 (en) 2013-03-15 2016-07-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions for bone repair
WO2014194055A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antioxidant-based poly(anhydride-esters)
US10023521B2 (en) 2014-06-13 2018-07-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters)
WO2016020901A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Acerta Pharma B.V. Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate
JP6930918B6 (ja) 2015-04-10 2021-12-15 ラトガーズ， ザ ステイト ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー コウジ酸ポリマー
WO2022091262A1 (ja) 2020-10-28 2022-05-05 省司 青山 プロジェクションナットの供給装置

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
JPS5933214A (ja) 1982-08-19 1984-02-23 Mitsui Toatsu Chem Inc 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法
DE3936191C2 (de) 1989-10-31 1996-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue Copolymere aus Milchsäure und Weinsäure, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung
MY107937A (en) 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
JP2653255B2 (ja) 1990-02-13 1997-09-17 武田薬品工業株式会社 長期徐放型マイクロカプセル
DE4034334A1 (de) 1990-10-29 1992-04-30 Basf Ag Verwendung von weinsaeure einkondensiert enthaltenden polyestern als waschmittelzusatz, verfahren zur herstellung der polyester und polyester aus weinsaeure und tetracarbonsaeuren
ZA93929B (en) 1992-02-18 1993-09-10 Akzo Nv A process for the preparation of biologically active materialcontaining polymeric microcapsules.
DE69311538D1 (de) * 1992-03-12 1997-07-17 Alkermes Inc Acth enthaltende mikrokugeln mit gesteuerter abgabe
AU4923793A (en) 1992-09-22 1994-04-12 Biopak Technology, Ltd. Degradation control of environmentally degradable disposable materials
US6221958B1 (en) * 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
AU680650B2 (en) * 1993-01-06 1997-08-07 Ipsen Manufacturing Ireland Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
GB9310030D0 (en) 1993-05-15 1993-06-30 Scras Dry processed particles and process for the preparation of the same
DE69429820T3 (de) 1993-11-19 2013-02-28 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Herstellung biologisch abbaubarer, einen biologisch aktiven stoff enthaltender, mikropartikel
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
RU2165942C2 (ru) 1996-04-23 2001-04-27 Кинертон Лимитид Биоразрушаемый сложный полиэфир и способ его получения (варианты)

Also Published As

Publication number Publication date
TR199802125T2 (xx) 1999-01-18
US20050074492A1 (en) 2005-04-07
YU46598A (sh) 1999-09-27
CN1626243A (zh) 2005-06-15
US7179490B2 (en) 2007-02-20
WO1997039738A2 (en) 1997-10-30
DK0904062T3 (da) 2003-10-20
PL189319B1 (pl) 2005-07-29
NZ332893A (en) 2000-03-27
PT904062E (pt) 2003-11-28
ATE245970T1 (de) 2003-08-15
IS4869A (is) 1998-10-16
PL329606A1 (en) 1999-03-29
AU721433B2 (en) 2000-07-06
CN1186012C (zh) 2005-01-26
CZ329998A3 (cs) 1999-02-17
KR20000010621A (ko) 2000-02-25
ES2200172T3 (es) 2004-03-01
DE69723833T2 (de) 2004-05-13
IL126619A0 (en) 1999-08-17
PL188517B1 (pl) 2005-02-28
US20060121120A1 (en) 2006-06-08
SK145598A3 (en) 1999-03-12
HU224036B1 (hu) 2005-05-30
JP3390177B2 (ja) 2003-03-24
EP0904062A2 (en) 1999-03-31
JPH11508609A (ja) 1999-07-27
CN1216465A (zh) 1999-05-12
US7026431B2 (en) 2006-04-11
JP2003026606A (ja) 2003-01-29
NO984924L (no) 1998-12-21
HK1018748A1 (en) 2000-01-07
NO984924D0 (no) 1998-10-22
CZ293822B6 (cs) 2004-08-18
EP0904062B1 (en) 2003-07-30
DE69723833D1 (de) 2003-09-04
CA2252826A1 (en) 1997-10-30
US6911218B2 (en) 2005-06-28
BG102947A (en) 1999-08-31
EE9800349A (et) 1999-04-15
US20020041893A1 (en) 2002-04-11
IL126619A (en) 2003-07-31
AU2575197A (en) 1997-11-12
IE960308A1 (en) 1997-11-05
WO1997039738A3 (en) 1997-11-27
HUP0000122A2 (hu) 2000-06-28
HUP0000122A3 (en) 2000-08-28
RU2173137C2 (ru) 2001-09-10
BR9708818A (pt) 2000-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293965B6 (cs) Plynule se uvolňující iontový konjugát
RU2237681C2 (ru) Ионные молекулярные коньюгаты биодеградируемых сложных полиэфиров и биоактивных полипептидов
RU2146128C1 (ru) Ионный конъюгат с длительным периодом высвобождения пептида, способ синтезирования ионного конъюгата, способ синтезирования микрочастиц
PL193111B1 (pl) Związana mikrocząstka, otoczona mikrocząstka zawierająca co najmniej jedną związaną mikrocząstkę, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związaną mikrocząstkę lub otoczoną mikrocząstkę oraz sposób wytwarzania otoczonej mikrocząstki
WO1999038535A1 (en) Process for making absorbable microparticles
EP1105161B1 (en) Phosphorylated polymers and conjugates thereof
RU2211694C1 (ru) Способ получения состава с замедленным высвобождением активного ингредиента
KR100369764B1 (ko) 생분해성폴리에스테르및생활성폴리펩티드의이온성분자결합체
HK1018748B (en) Sustained release ionic conjugate
HK1075614A (en) Sustained release ionic conjugate
US8614291B2 (en) Phosphorylated polymers and conjugates thereof
KR100405879B1 (ko) 생분해성 폴리에스테르 및 생활성 폴리펩티드의 이온성분자 결합체
CZ20002654A3 (cs) Absorbovatelné mikročástice

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070422