CZ292969B6 - Způsob tvorby mikročástic v provozním měřítku - Google Patents
Způsob tvorby mikročástic v provozním měřítku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292969B6 CZ292969B6 CZ19973582A CZ358297A CZ292969B6 CZ 292969 B6 CZ292969 B6 CZ 292969B6 CZ 19973582 A CZ19973582 A CZ 19973582A CZ 358297 A CZ358297 A CZ 358297A CZ 292969 B6 CZ292969 B6 CZ 292969B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solvent
- liquefied gas
- extraction
- freezing
- microdroplets
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 86
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 74
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 73
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 100
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 52
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 22
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 12
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 3
- -1 antibodies Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 2
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 claims description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 2
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 claims 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 claims 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 25
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 127
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 22
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 5
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 239000011810 insulating material Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 240000007182 Ochroma pyramidale Species 0.000 description 1
- 101100419716 Podospora anserina RPS9 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- KGOIIELBGBUEHT-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethene;ethenyl acetate Chemical compound C=C.ClCCl.CC(=O)OC=C KGOIIELBGBUEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N hydrocortisone succinate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N 0.000 description 1
- 229950006240 hydrocortisone succinate Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002557 mineral fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920002620 polyvinyl fluoride Polymers 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B9/00—Making granules
- B29B9/12—Making granules characterised by structure or composition
- B29B2009/125—Micropellets, microgranules, microparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu tvorby mikročástic materiálu pro výrobu farmaceutického přípravku z mikrokapek roztoku, kde roztok obsahuje materiál rozpuštěný v příslušném rozpouštědle. Tento způsob zahrnuje kroky směřování mikrokapek do zmrazovací zóny, kde je zmrazovací zóna obklopena zkapalněným plynem a kde mikrokapky mrznou. Zmrzlé mikrokapky jsou pak smíchány s kapalným extrakčním rozpouštědlem, přičemž původní rozpouštědlo je extrahováno do extrakčního rozpouštědla a tím se vytvoří tyto mikročástice.ŕ
Description
Mnohé choroby nebo stavy vyžadují konstantní hladinu léků nebo prostředků in vivo, aby byly získány nej efektivnější preventivní, léčebné nebo diagnostické výsledky. V minulosti byly příslušné léky podávány v určitých dávkách v časových intervalech, z čehož vyplývalo kolísání hladiny léků.
Dosavadní stav techniky
Snahy o řízení a kontrolu rovnováhy hladin léků zahrnuly nedávno použití mnohých biologicky degradovatelných látek, jako jsou např. polymemí a proteinové mikročástice, obsahující daný lék. Používání těchto mikročástic poskytlo zlepšení v řízeném uvolňování léků využíváním vrozené biologické degradovatelnosti polymeru ke zlepšení uvolňování daného léku a k poskytnutí rovnoměrnější, řízené hladiny léků.
Avšak mnohé z těchto způsobů mají za následek nízké výtěžky mikročástic způsobené kombinací použitých způsobů a zařízení. Mimoto některé procesy nemohou být přeneseny z měřítka experimentální úrovně na úroveň komerčního výrobního procesu.
Proto existuje potřeba způsobu tvorby mikročástic s nižšími ztrátami biologicky účinné látky, s vyššími výtěžky produktu a proveditelnosti na komerční úrovni.
Podstata vynálezu
Tento vynález se vztahuje k způsobu tvorby mikročástic materiálu z mikrokapky roztoku, kde roztok obsahuje materiál rozpuštěný v nějakém rozpouštědle. Daný způsob obsahuje kroky směrování mikrokapek do zmrazovací zóny, kde zmrazovací zóna je obklopena zkapalněným plynem a kde dané mikrokapky mrznou. Zmrzlé mikrokapky jsou pak smíchány s kapalným extrakčním rozpouštědlem, do něhož se pak původní rozpouštědlo extrahuje, čímž jsou tvořeny příslušné mikročástice. Tento vynález má četné výhody, např. tento způsob a zařízení poskytují vysoké výtěžky, komerční úroveň výroby mikročástic s řízeným uvolňováním, uzavřený systém pro sterilní zpracovávání, řízení velikosti mikročástic a reprodukovatelnost řízení procesu.
Tento vynález se vztahuje ke způsobu a zařízení pro tvorbu mikročástic příslušného materiálu z roztoku tohoto materiálu. Mikročástice, jak je zde definována, obsahuje částici materiálu mající průměr menší než jeden milimetr. Mikročástice může mít kulový, nekulový nebo nepravidelný tvar. Dává se přednost tomu, aby mikročástice byla mikrokuličkou.
Materiály vhodné k tvorbě mikročástic podle tohoto vynálezu obsahují např. polymery, peptidy, polypeptidy, proteiny, malé molekulární léky aproléky. Mikročástice může rovněž obsahovat jednu nebo více přídatných látek, které jsou dispergovány uvnitř dané mikročástice. Tam, kde materiál obsahuje nějaký polymer, obsahuje roztok polymeru alespoň jednu biologicky účinnou látku.
Biologicky účinnou látkou, jak je zde definována, je látka nebo metabolit dané látky, jež má léčebné, preventivní nebo diagnostické vlastnosti in vivo, ve formě uvedené látky při jejím podání nebo po jejím metabolizmu (např. prolék jako je jantaran hydrokortizonu).
-1 CZ 292969 B6
Je-li to nutné pro dodávání léků, jsou důležité vnitřní části zařízení podle tohoto vynálezu po každém použití čištěny a dezinfíikovány nebo sterilizovány, aby byla zajištěna sterilita konečného produktu.
V daném způsobu tohoto vynálezu jsou mikročástice materiálu tvořeny z roztoku materiálu ve vhodném rozpouštědle. Materiály vhodné pro používání v tomto způsobu mohou obsahovat jakékoliv rozpustné materiály za předpokladu, že je k dispozici extrakční rozpouštědlo, jež má nižší teplotu tání než původní rozpouštědlo a jež má dostatečnou mísitelnost s tímto rozpouštědlem k extrakci pevné látky a/nebo rozmraženého kapalného rozpouštědla ze zmrzlé 10 mikročástice. Přednostně materiály použité v tomto způsobu obsahují peptidy, polypeptidy, proteiny, polymery, malé molekulární léky a proléky.
K tvorbě mikročástice může být rovněž použit jakýkoliv typ vhodného polymeru. Ve výhodném provedení je polymer použitý v tomto způsobu biologicky kompatibilní. Polymer je biologicky 15 kompatibilní, jestliže polymer a jakékoliv degradační produkty z tohoto polymeru, jako jsou metabolické produkty, nejsou toxické pro lidi či zvířata, jimž je daný polymer podáván, a nemají rovněž žádné význačné škodlivé nebo nevhodné účinky pro organizmus příjemce jako je imunologická reakce v místě injekce. Biologicky kompatibilními polymery mohou být biologicky degradovatelné polymery, biologicky nedegradovatelné polymeiy nebo jejich směsi či 20 kopolymery.
Vhodné biologicky kompatibilní, biologicky nedegradovatelné polymery obsahují např. polyakryláty, polymery etylenvinylacetátů a jiné acylsubstituované acetylcelulózy, nedegradovatelné polyuretany, polystyreny, polyvinylchlorid, polyvinylf luorid, polyvinylimidazol, chlor25 osulfonové polyolefíny, polyetylenoxid a jejich směsi a kopolymery.
Vhodné biologicky kompatibilní, biologicky degradovatelné polymery obsahují např. polylaktidy, polyglykolidy, kopolymery polyaktidů s polyglykolidy, polymery kyseliny mléčné, polymery kyseliny glykolové, polykarbonáty, polyesteramidy, polyanhydridy, polyamino30 kyseliny, polyortoestery, polyacetály, polykyanoakiyláty, polyeteresteiy, polykaprolakton, polydioxanony, polyalkylenalkyláty, polyuretany, jejich směsi a kopolymery. Polymeiy obsahující polylaktidy, kopolymery laktidů a glykolidů, jejich směsi jsou výhodnější. Uvedené polymeiy mohou být tvořeny z monomerů jediného izomerického typu nebo směsi izomerů.
Polymer použitý v tomto způsobu může být blokovaný nebo neblokovaný polymer nebo směs blokovaných a neblokovaných polymerů. Neblokovaný polymer je klasicky definován jako druh mající specificky volné karboxylové koncové skupiny. Blokovaný polymer je stejně tak klasicky definován druhem, jenž má specificky blokované karboxylové koncové skupiny. Obecně blokovací skupina je odvozena z iniciátoru polymerizační reakce a je to většinou alkylový 40 zbytek.
Přijatelné molekulární hmotnosti pro polymery použité v tomto vynálezu mohou být určeny odborníkem v oboru, jenž bere v úvahu faktory jako používání mikročástic, žádoucí lychlost degradace polymeru, fyzikální vlastnosti jako mechanickou pevnost, a rychlost rozpouštění 45 polymeru v rozpouštědlu. Většinou je přijatelný rozsah molekulových hmotností pro polymemí mikročástice mající léčebné použití mezi 2000 až 2 000 000.
V ještě výhodnějším provedení je polymerem kopolymer laktidu s glykolidem s poměrem laktid: glykolid 1:1 a molekulovou hmotností od cca 5000 do cca 70 000. V dalším ještě výhodnějším provedení má molekulová hmotnost kopolymeru laktidu s glykolidem v tomto vynálezu od 5000 do 42 000.
V charakteristickém případě obsahuje vhodný roztok polymeru něco mezi 1 hmotn.% a 30 hmotn.% vhodného biologicky kompatibilního polymeru, kde je biologicky kompatibilní
-2CZ 292969 B6 polymer vzorově rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle polymeru. Ve výhodnějším případě obsahuje roztok polymeru 5 hmotn. % až 20 hmotn. % polymeru.
Mikročástice mohou být tvořeny buď kontinuálním zmrazovacím a extrakčním procesem nebo dávkovým procesem, v němž příslušná dávka zmrzlých mikrokapek je tvořena v prvním kroku a pak v druhém kroku jsou zmrzlé mikrokapky v dané dávce extrahovány tak, aby vznikaly příslušné mikročástice.
Kromě toho daný způsob vynálezu dovoluje větší přizpůsobení teplotních profilů během jeho provádění.
Stručný popis výkresů
Obr. 1 je bokorysné znázornění příčného řezu zařízení podle daného vynálezu, jež je vhodné pro tvorbu mikročástic materiálu podle způsobu vynálezu zmrazováním mikrokapek roztoku materiálu v rozpouštědlu uvnitř zmrazovací zóny ochlazované obklopujícím tokem zkapalněného plynu a pak extrakcí rozpouštědla ze zmrzlých mikrokapek účinkem kapalného extrakčního rozpouštědla.
Obr. 2 je bokorysné znázornění příčného řezu jiného provedení zařízení podle vynálezu vhodného pro tvorbu mikročástic materiálu podle způsobu daného vynálezu zmrazováním mikrokapek z roztoku materiálu v rozpouštědlu uvnitř zmrazovací zóny ochlazované obklopujícím tokem zkapalněného plynu a pak extrakcí rozpouštědla ze zmrzlých mikrokapek působením kapalného extrakčního rozpouštědla.
Obr. 3 je bokorysné znázornění příčného řezu ještě jiného provedení zařízení podle daného vynálezu vhodného pro tvorbu mikročástic materiálu podle způsobu tohoto vynálezu zmrazováním mikrokapek roztoku materiálu v rozpouštědlu uvnitř zmrazovací zóny ochlazované obklopujícím tokem zkapalněného plynu a pak extrakcí rozpouštědla ze zmrzlých mikrokapek působením kapalného extrakčního rozpouštědla.
Obr. 4 je bokorysné znázornění příčného řezu alternativního provedení zařízení podle daného vynálezu vhodného pro tvorbu mikročástic materiálu podle způsobu tohoto vynálezu zmrazováním mikrokapek roztoku materiálu v rozpouštědlu uvnitř zmrazovací zóny ochlazované obklopujícím tokem zkapalněného plynu a pak extrakcí rozpouštědla ze zmrzlých mikrokapek účinkem kapalného extrakčního rozpouštědla.
Příklady provedení vynálezu
Vlastnosti a jiné podrobnosti zařízení a způsobu podle vynálezu budou nyní popsány podrobněji s odkazem na doprovázející nákresy a zdůrazněny v příslušných nárocích. Rozumí se, že konkrétní provedení vynálezu jsou ukázána v náčrtcích a ne jako omezení vynálezu. Základní charakteristické rysy tohoto vynálezu mohou být použity v různých provedeních, aniž by se odchylovala od oblasti vynálezu.
Jedno provedení zařízení podle daného vynálezu, jež je vhodné pro provádění způsobu podle vynálezu, je znázorněno na obr. 1. Uvedené zařízení obsahuje nádobu 10, v typickém případě ve válcovém tvaru, mající boční stěnu 12, vršek nádoby 14. spodek nádoby 16 a vnitřní stěnu 18. Boční stěna 12 a spodek nádoby 16 jsou obvykle izolovány, s použitím běžných izolačních způsobů, aby byly minimalizovány úniky tepla z venkovního prostředí do nádoby 10, čímž je poskytnuto zlepšené teplotní řízení uvnitř nádoby 10. Běžné izolační způsoby obsahují např. aplikaci alespoň jedné vrstvy izolačního materiálu 17 k pokrytí vnějších povrchů boční stěny 12 a spodku nádoby 16. Jiné prostředky izolace obsahují např. boční stěnu 12 s vakuovým opláštěním a spodek nádoby 16 se stíněním proti radiaci. Vhodné izolační materiály jsou běžné izolační materiály jako minerální vlákno, polystyren, polyuretan, houbovité pryže, balzové dřevo nebo korková deska.
V tomto provedení vršek nádoby 14 není většinou izolován, čímž se umožňuje, aby komponenty uvedeného zařízení, rozmístěné na nebo u vršku nádoby 14, byly zahřívány únikem tepla do nádoby 10. Alternativně může být vršek nádoby 14 rovněž izolován vhodným izolačním materiálem.
Nádoba 10 je vyrobena z materiálu, jenž může odolávat příslušným podmínkám během parní dezinfekce vnitřku nádoby 10 a může rovněž odolávat teplotám a tlakům plynu vyskytujícím se v nádobě 10 během provádění způsobu daného vynálezu pro tvorbu mikročástic 11. Vhodné materiály pro nádobu 10 obsahují např. nerezavějící ocel, polypropylen a sklo.
Nádoba 10 v tomto provedení je jediná komplexní nádoba rozdělená na zmrazovací část 20 a extrakční část 22. Zmrazovací část 20 je umístěna uvnitř a v podstatě je uzavřena boční stěnou 12, vrškem nádoby 14 a vnitřní stěnou 18. Extrakční část 22 je umístěna uvnitř a v podstatě je uzavřena boční stěnou 12. spodkem nádoby 16 a vnitřní stěnou 18.
V alternativním provedení obsahují zmrazovací sekce 20 a extrakční sekce 22 oddělené nádoby, kde nádoba zmrazovací sekce je obecně umístěna nad nádobou extrakční sekce a kde spodek nádoby zmrazovací sekce je spojen s vrškem nebo bokem nádoby extrakční sekce.
Nádoba 10 rovněž obsahuje prostředky pro směrování zkapalněného plynu do zmrazovací části 20, aby vznikl tok zkapalněného plynu 24. Tok zkapalněného plynu 24 se skládá z rozprašování zkapalněného plynu a/nebo alespoň jednoho proudu zkapalněného plynu. Tok zkapalněného plynu 24 začíná ve zmrazovací sekci 20 na nebo u vršku nádoby 14 a pak proudí obecně dolů ve směru k vnitřní stěně 18. Uvnitř zmrazovací sekce 20 alespoň část toku zkapalněného plynu 24 30 poteče v podstatě rovnoběžně s boční stěnou 12. Tok zkapalněného plynu 24 je v typickém případě umístěn na nebo u boční stěny 12. Výhodné je, že boční stěna 12 je obecně smáčena tokem zkapalněného plynu 24. Kromě toho tok zkapalněného plynu 24 v podstatě obklopuje zmrazovací zónu 26, jež je přibližně rozmístěna kolem radiální osy zmrazovací sekce 20. Rozsah, v jakém má tok zkapalněného plynu mezery v obklopujícím toku kolem zmrazovací zóny 26, je závislý na typu a počtu použitých prostředků ke směrování zkapalněného plynu.
Alespoň jeden vhodný prostředek ke směrování zkapalněného plynu je umístěn na nebo v blízkosti vršku nádoby 14 na místě, jež je radiálně posunuto od středu vršku nádoby 14. Radiální posun směrovacího prostředku zkapalněného plynuje dostatečný, jestliže prostředek ke 40 směrování zkapalněného plynu nepřekáží výrazně tvorbě mikrokapek 28. jako např.
zmrazováním části roztoku, z níž jsou mikrokapky 28 tvořeny na prostředku tvořícím mikrokapky 30. čímž se alespoň částečně ucpávají prostředky ke tvorbě mikrokapek 30. Prostředkům ke směrování zkapalněného plynu může rovněž vadit, jestliže význačná část mikrokapek 28 naráží na uvedené prostředky ke směrování zkapalněného plynu.
V provedení, zobrazeném na obr. 1, obsahují vhodné prostředky ke směrování zkapalněného plynu alespoň dvě rozprašovací trysky 32 mající přímý výtok nebo raději větrákový výtok (např. model rozprašovače s přehlcovanou tryskou 1/8-K-SSI, ovládaný tlakem zkapalněného plynu cca 140 kPa. Spray Systems Co., Wheaton. IL), jež jsou schopny rozprašovat zkapalněný plyn tak, aby tvořily alespoň část toku zkapalněného plynu 24. Rozprašovací tiysky 32 jsou umístěny ve zmrazovací části 20 na vršku nádoby 14 a jsou rozmístěny ve stejných vzdálenostech v polohách umístěných přibližně na kruhu vystředěném kolem středu vršku nádoby 14 nebo vystředěném kolem prostředku tvořícího mikrokapky 30, je-li radiálně posunut z uvedeného středu vršku
-4CZ 292969 B6 nádoby. Počet používaných rozprašovacích trysek 32 bude záviset na oblouku výtoku z trysky a vzdálenosti od trysky 32 k nárazovému bodu na boční stěně 12 toku zkapalněného plynu 24.
V případě dvou rozprašovacích trysek 32 posunutých ve stejných vzdálenostech od středu vršku zmrazovací části 20 bude mít obklopující tok zkapalněného plynu 24 v typickém případě dvě mezeiy asi 180° od sebe, což je způsobeno obvyklou neschopností rozprašovací trysky 30 provádět rozprašování do větší části než je oblouk 180°. V přednostním provedení jsou alespoň tři rozprašovací trysky umístěny ve zmrazovací části 20 tak, aby tvořily tok zkapalněného plynu 23, jenž obklopuje zmrazovací zónu 24 v typickém případě bez jakýchkoliv význačných mezer v obklopujícím toku.
V typickém případě tři rozprašovací trysky 32 umístěné ve stejných vzdálenostech poskytnou tok zkapalněného plynu 24 v rozsahu 360°. Ve výhodnějším provedení je kolem středu zmrazovací zóny 20 ve stejných vzdálenostech rozmístěno šest rozprašovacích trysek.
Zařízení pro směrování zkapalněného plynu dostává tento plyn minimálně z jednoho přívodu zkapalněného plynu. Přívod zkapalněného plynu 34 zajišťuje kapalné spojení mezi zdrojem zkapalněného plynu 36 a daným zařízením kjeho směrování. Rozumí se, že místo nebo ve spojení s přívodem zkapalněného plynu 34 mohou být používány jiné vhodné prostředky k přivádění zkapalněného plynu, jež mohou směrovat tok zkapalněného plynu k zařízení ke směrování tohoto plynu. Obr. 2 zobrazuje jiné provedení vhodného prostředku ke směrování zkapalněného plynu u zařízení podle tohoto vynálezu. Zařízení podle obr. 2 má mnoho stejných prvků jako v případě obr. 1 a tytéž prvky jsou označeny stejnými číslicemi. V uvedeném zařízení obsahuje vhodný prostředek ke směrování zkapalněného plynu přepad 102 a prostor zkapalněného plynu 104. Přepad 102 ie umístěn uvnitř zmrazovací části 20 mezi boční stěnou 12 a zmrazovací zónou 26. Přepad 102 se rozprostírá od vnitřní stěny 18 nebo alternativně od boční stěny 12 a táhne se vzhůru směrem k vršku nádoby 14. V jednom provedení se horní Část přepadu 102 nedotýká vršku nádoby 14, čímž je umožňován tok zkapalněného plynu přes vršek přepadu 102 a dále do zmrazovací části 20. Alternativně tam, kde se přepad 102 dotýká vršku nádoby 14, je přepad 102 na svém vršku (není vidět) porézní nebo štěrbinový, aby byl umožněn tok zkapalněného plynu přes horní část přepadu 102 a dále do zmrazovací části 20.
Prostor zkapalněného plynu 104 je umístěn uvnitř zmrazovací části 20 mezi přepadem 102 a boční stěnou 12. Prostor či mezera zkapalněného plynu 104 dostává zkapalněný plyn minimálně z jednoho přívodu zkapalněného plynu 34· Zkapalněný plyn je pak směrován přes nebo skrze přepad 102 dále směrem ke středu zmrazovací části 20.
Vrátíme-li se zpět k obr. 1, obsahuje nádoba 10 také zařízení na tvoření mikrokapek 30, jež je umístěno ve zmrazovací části 20 na vršku nádoby 14. v němž se tvoří mikrokapky 28 z vhodného roztoku. Mikrokapka je zde definována jako kapka roztoku, jež bude po zmrazení a následné extrakci daného rozpouštědla z roztoku tvořit příslušnou mikročástici. Příklady vhodných zařízení pro vznik mikrokapek 30 zahrnují rozprašovače, trysky a různé kalibrační jehly. Vhodné rozprašovače zahrnují např. rozprašovače vnějšího vzduchu (nebo plynu) (např. model SUE15, Spray Systems Co., Wheaton. IL), rozprašovače vnitřního vzduchu (např. SU12, Spray Systems Co.), rotační rozprašovače (např. kotouče, misky, hlavy a kola. Niro, lne., Columbia. MD) a ultrazvukové rozprašovače (např. Atomizing Probe 630-0434, Sonics & Materials. Inc., Danbury. CT). Vhodné trysky obsahují tlakové rozprašovací trysky (např. Type SSTC Whirl Jet Spray Drying Nozzles. Spray Systems Co., Wheaton. IL). Typické jehlové měrky používané k tvorbě mikrokapek 28 obsahují jehly s měrkami v oblasti mezi zařízením k tvorbě mikrokapek 30 a spodkem nádoby 16.
Ve výhodném provedení je prostředkem k tvorbě mikrokapek 30 rozprašovač vzduchu, jenž může tvořit mikročástice 11 mající průměr v rozsahu mezi 1 pm nebo méně a přibližně 300 pm.
-5CZ 292969 B6
Průměrná velikost mikročástic může být měněna seřízením tlaku rozprašovaného plynu dodávaného k rozprašovači vzduchu (např. dusíku). Zvětšený tlak plynu má za následek menší průměrné průměry mikročástic. Zařízení k tvorbě mikročástic 30 je vyráběno z materiálu nebo kombinace materiálů, jež mohou odolávat parní dezinfekci a rovněž nízkým teplotám vyskytujícím se ve zmrazovací části 20.
Zařízení k tvorbě mikrokapek 30 dostává roztok alespoň z jednoho přívodu roztoku 38. Přívod roztoku 38 zajišťuje spojení kapaliny mezi zdrojem roztoku 40 a zmrazovací sekcí 20. Rozumí se, že místo přívodu roztoku 38 nebo ve spojení s ním může být použit jiný vhodný prostředek 10 k přivádění roztoku jako např. přívodní trubka nebo jiné zařízení schopné vstřikování roztoku do chladného prostředí. Nádoba 10 obsahuje rovněž alespoň jeden třífázový vstupní otvor 42, jenž je umístěn u vnitřní stěny 18 a zajišťuje kapalinové spojení mezi zmrazovací částí 20 a extrakční částí 22. Třífázový vstupní otvor 42 je dimenzován tak, aby dovolil průtok kombinace zmrzlých mikrokapek 44, zkapalněného plynu a odpařeného plynu ze zmrazovací části 20 do extrakční 15 části 22.
Extrakční část 22 obsahuje zařízení pro separaci zkapalněného plynu od zmrzlých mikrokapek 44. V jednom provedení obsahuje vhodné separační zařízení prostředek pro ohřev extrakční části 22, jež pak odpařuje zkapalněný plyn, čímž jej odděluje od zmrzlých mikrokapek 44. které jsou 20 obvykle obsaženy uvnitř dolní části extrakční sekce 22. Uvedený ohřev může být používán rovněž k ohřívání rozpouštědla zamrzlého uvnitř zmrzlých mikrokapek 44. Vhodné zařízení pro ohřev může zahrnovat unikání tepla z vnějšího okolního prostředí boční stěnou 12 a spodkem nádoby 16. Podle volby může vytápěcí zařízení zahrnovat např. elektrická zařízení jako topné hady (či ohřívací trubice) nebo recirkulační trubice tepelného výměníku 46, jimiž může obíhat 25 kapalina k regulaci teploty uvnitř extrakční části 22, aby nejprve odpařovala zkapalněný plyn a pak následně ohřívala rozpouštědlo ve zmrzlých mikrokapkách 44 k řízení rychlosti extrakce rozpouštědla.
Alternativní odlučovací zařízení obsahuje filtrovaný spodní kohout 48. jenž probíhá ze spodní 30 části extrakční části 22. Filtrovaný spodní kohout 48. jenž obsahuje filtr 50 mající velikost pórů menší než průměr mikročástic 11, v typickém případě Á 1 Tm, je vhodný pro odstraňování kapalin, jako je zkapalněný plyn, z extrakční části 22. zatímco zmrzlé mikrokapky 22 a eventuálně mikročástice 11 jsou zadrženy v extrakční části 22.
Vývod plynu 52, jenž je umístěn v extrakční části 22 u vnitřní stěny 18. je vhodný pro směrování plynu produkovaného odpařováním zkapalněného plynu ven z nádoby 10. Vývod plynu 52 může podle volby obsahovat zařízení pro snižování tlaku uvnitř nádoby 10. např. vakuové dmýchadlo či ventilátor (např. nízkoteplotní ventilátor CP-21, Barber Nichols. Arvada. CO) nebo vakuovou vývěvu (např. vakuovou vývěvu E2M18, Edwards High Vacuum Intemational. Crawley. West 40 Sussex. England), vhodné pro vytlačování plynů. Kromě toho vývod plynu 52 obsahuje většinou filtr-53 (např. sterilní filtr 0,2 Tm) v cestě toku plynu k podpoře sterilního procesu a k zajištění jistoty, že vzniklé mikročástice 11 vyhovují požadavkům sterility.
Nádoba 10 může podle volby obsahovat vývody plynu 52 umístěné v extrakční části 22 a/nebo 45 zmrazovací části 20 (není vidět). Dává se přednost tomu, aby ve zmrazovací části 20 nebyly umístěny žádné vývody plynů, poněvadž odvětrávání plynů ze zmrazovací části 20 může mít za následek cirkulační proudění plynů, jež může snížit výtěžnost produkovaných mikročástic 11.
Kromě toho může dle volby nádoba 10 obsahovat alespoň jedno zařízení na ochranu proti 50 přetlaku (není ukázáno), jež chrání materiálovou celistvost nádoby 10 proti přetlakování způsobenému odpařováním zkapalněného plynu. Typická zařízení proti nadměrnému tlaku obsahují např. ochranné kotouče nebo odlehčovací či bezpečnostní tlakové ventily.
-6CZ 292969 B6
Extrakční část 22 obsahuje rovněž alespoň jeden přívod extrakčního rozpouštědla 54 umístěný u vnitřní stěny 18 a/nebo v boční stěně 12. Extrakční část 22 dostává kapalné extrakční rozpouštědlo z přívodu extrakčního rozpouštědla 54 ve formě proudu nebo postřiku. Přednostně toto rozpouštědlo v extrakční části 22 tvoří extrakční lázeň 56, jež je umístěna minimálně v dolní části extrakční části 22. Přívod extrakčního rozpouštědla 54 zajišťuje kapalné spojení mezi zdrojem studeného extrakčního rozpouštědla 58 a extrakční částí 56. Rozumí se, že místo nebo ve spojení s přívodem extrakčního rozpouštědla 54 mohou být pro přivádění kapaliny do nádoby za studená použita jiná vhodná zařízení, jako např. přívodní trubka nebo jiná toho schopná zařízení.
V jiném provedení je v extrakční lázni 56 umístěno vhodné míchací zařízení 60 pro míchání zmrzlých mikrokapek 44 a kapalného extrakčního rozpouštědla. Míchací zařízení 60 je poskytnuto proto, aby byla snížena možnost vzniku extrakčních gradientů uvnitř extrakční lázně 56, jaké by se mohly vyskytnout, kdyby se zmrzlé mikrokapky 44 nahromadily na dně extrakční části 22. Příklady vhodných míchacích zařízení 60 zahrnují míchací zařízení s nízkým smykem či střihem, jako jsou např. turbína (např. Lightning Sealmaster P6X05E s oběžným kolem A310 pracující při 0-175 otáček/minutu), lodní oběžné kolo, lopatková míchačka nebo vnější recirkulační smyčka obsahující čerpadlo s nízkým smykem (střihem).
Nádoba 10 dále obsahuje spodní vypouštěcí kohout 62, který probíhá z dolní části extrakční části 22. Spodní kohout 62 je vhodný pro odstraňování mikročástic 11 a kapalin, jako je extrakční rozpouštědlo, z nádoby 10. Mimoto mohou být k odstraňování mikročástic 11 a kapalin z nádoby 10 použity ponorné trubice (nejsou ukázány).
V tomto způsobu obsahuje zmrazovací zóna 26 tu část zmrazovací části 20, jež je v podstatě obklopena tokem zkapalněného plynu 24. Zmrazovací zóna 26 je tvořena uvnitř zmrazovací části 20 nádoby 10 tím, že tok 24 vhodného zkapalněného plynu je z alespoň dvou rozprašovacích trysek 32 směrován hlavně dolů směrem k boční stěně 12. V typickém případě je zkapalněný plyn vypouštěný z rozprašovacích trysek 32 směrován stranou v úhlu tak, aby dopadal na boční stěnu 12 a tvořil tak tok zkapalněného plynu 24 podél jejího vnitřního povrchu, čímž se boční stěna 12 navlhčuje. Ve výhodném provedení je zkapalněný plyn z každé ze šesti rozprašovacích trysek 32 směrován proti boční stěně 12 v úhlu menším než 30°, aby se snížilo rozstřikování nebo odklánění zkapalněného plynu pryč z boční stěny 12. V jiném případě je tok zkapalněného plynu 24 směrován hlavně paralelně s vnitřním povrchem boční stěny 12, ale posunut od tohoto povrchu tak, aby vznikala účinně nezávislá stěna zkapalněného plynu táhnoucí se od rozprašovacích trysek 32 k vnitřní stěně 18.
Zkapalněný plyn je přiváděn k rozprašovacím tryskám 32 ze zdroje zkapalněného plynu 36 přívodem zkapalněného plynu 34.
Zkapalněné plyny vhodné pro používání v tomto způsobu obsahují kapalný argon (185,6 °C), kapalný dusík (-195,8 °C), kapalné hélium nebo jakýkoliv jiný zkapalněný plyn mající dostatečně nízkou teplotu k zamrznutí mikrokapek 28 z roztoku, když jsou mikrokapky 28 obsaženy ve zmrazovací zóně 26 nebo v toku zkapalněného plynu 24. Výhodnější je kapalný dusík.
V dalším provedení zobrazeném na obr. 2 je ve zmrazovací Části 20 tvořena zmrazovací zóna 24 tím, že je zkapalněný plyn směrován ze svého zdroje 36 přes přívod zkapalněného plynu 34 a do prostoru zkapalněného plynu 104, kde pak zkapalněný plyn proudí přes přepad 102 nebo štěrbinami (nejsou vidět) v přepadu 102 tak, že je tvořen tok zkapalněného plynu 24. Tok zkapalněného plynu 24 pak proudí hlavně dolů podél vnitřního povrchu přepadu 102.
Při pohledu zpět na obr. 1 jsou pak mikrokapky 28 roztoku, přednostně roztoku příslušného polymeru, směrovány přes zmrazovací zónu 26 v podstatě směrem dolů, kde mikrokapky 28 mrznou a vytvářejí zmrzlé mikrokapky 44. Část mikrokapek 28 může zmrznout spojením
-7CZ 292969 B6 zkapalněného plynu stokem zkapalněného plynu 24. Mikrokapky 28 byly předtím tvořeny směrováním roztoku ze zdroje roztoku 40 přes přívod roztoku 38 do vhodného zařízení k tvoření mikrokapek 30. V charakteristickém případě se bude uvnitř zmrazovací části 20 alespoň část zkapalněného plynu vypařovat, což je způsobeno unikáním tepla a/nebo přenosem tepla z mikrokapek 28 na zkapalněný plyn.
Třífázový tok vypařeného plynu, zkapalněného plynu a zmrzlých mikrokapek 44 pak proudí ode dna zmrazovací části 20 a přes třífázový vstupní otvor 42. V jiném provedení je alespoň část zmrzlých mikrokapek 44 stržena do toku zkapalněného plynu 24. jenž pak nese zmrzlé mikrokapky 44 do extrakční části 22. Strhování zmrzlých mikrokapek 44 do toku zkapalněného plynu 24 může podle daného způsobu vynálezu zlepšit konečný výtěžek vytvořených mikročástic 11 tím, že do extrakční části 22 budou transportovány zmrzlé mikrokapky 44, které by jinak mohly zůstat uvnitř zmrazovací části 20 jako např. jejich přilnutím k boční stěně 12 a/nebo vnitřní stěně 18, a/nebo snížením ztráty ve vzduchu se vznášejících zmrzlých mikrokapek 44 z nádoby 10 přes vývod plynu 52.
Zkapalněný plyn je pak odlučován ze zmrzlých mikrokapek 44 vhodným odlučovacím zařízením, přičemž se ponechají zmrzlé mikrokapky 44 umístěny v dolní části extrakční části 22.
V dalším provedení je zkapalněný plyn zahříván na teplotu pod teplotou tání zmrzlých mikrokapek 44. ale na nebo nad teplotu varu zkapalněného plynu, čímž je zkapalněný plyn odpařován a odlučován ze zmrzlých mikrokapek 44.
Dále může být zkapalněný plyn separován vytvořením částečného vakua v extrakční části 22 přes vývod plynu 52 a ohřátím zkapalněného plynu na teplotu pod teplotou varu zkapalněného plynu, jež je ale dostatečně vysoká ke zvýšení tlaku páry zkapalněného plynu, čímž se zkapalněný plyn odpařuje.
Po ohřevu je zkapalněný plyn vypařován, čímž se tento plyn odlučuje od zmrzlých mikrokapek 44. Zkapalněný plyn může být ohříván unikáním tepla z vnějšího okolí boční stěnou 12 a dnem nádoby 16. Ve vhodnějším případě je extrakční část 22 zahřívána elektrickým zdrojem tepla nebo recirkulací teplejšího média, jako např. plynného dusíku nebo směsi plynného a zkapalněného dusíku, trubicemi tepelného výměníku 46 při teplotě pod teplotou tání zmrzlých mikrokapek 44. Kromě toho může trubicemi tepelného výměníku 46 cirkulovat tekutina za účelem řízení teploty uvnitř extrakční části 22 nejprve k odpařování zkapalněného plynu řízeným způsobem a následně pak k pomalému zahřívání rozpouštědla ve zmrzlých mikrokapkách 44. aby byla umožněna extrakce rozpouštědla do kapalného extrakčního rozpouštědla.
Alternativně je zkapalněný plyn odlučován ze zmrzlých mikrokapek 44 jeho směrováním skrz filtr 50 a pak pryč z extrakční části 22 filtrovaným spodním vypouštěcím kohoutem 48. Směrování zkapalněného plynu filtrem 50 tím odstraňuje zkapalněný plyn z extrakční části 22, zatímco zmrzlé mikrokapky 44 jsou zadržovány uvnitř spodní části extrakční části 22.
V případě, že zkapalněný plyn je odlučován tím, že ohřevem dochází k jeho odpařování, je výsledný odpařený plyn směrován ven z extrakční části pomocí alespoň jednoho vývodu plynu 52. Tlak uvnitř nádoby JO je závislý hlavně na množství zkapalněného plynu, jenž je odpařován uvnitř extrakční části 22, a na rychlosti výtoku plynu daným vývodem 52. Nádoba 10 může být provozována při tlacích vyšších, stejných nebo nižších než je atmosférický tlak. Horní tlaková mez pro provádění tohoto způsobuje závislá na tlakové zatížitelnosti nádoby 10.
Je výhodné, aby tento způsob vynálezu byl během tvorby zmrzlých mikrokapek 44 prováděn za podmínek částečného vakua. Dosažení částečného vakua uvnitř extrakční části 22 a tím v celé nádobě 10 je zajištěno prostředky známými osobě se znalostmi a dovednostmi v dané technice,
-8CZ 292969 B6 jako jsou např. čerpadlo nebo dmýchadlo či ventilátor, jež docilují sání přes vývod plynu 52 v extrakční části 22.
Po oddělení zmrzlých mikrokapek 44 od zkapalněného plynu jsou pak mikrokapky 44 kontaktovány s vhodným studeným kapalným extrakčním rozpouštědlem, jež má teplotu pod teplotou tání zmrzlých mikrokapek 44. Ve výhodném provedení je zamrzlé extrakční rozpouštědlo udržováno pod teplotou tání zmrzlých mikrokapek 44 a je extrahováno zpěvného stavu do kapalného extrakčního rozpouštědla, takže tvoří porézní mikročástice 11 po dobu od 1 až do 24 hodin. Extrakce rozpouštědla v pevném stavu zpomaluje extrakční proces, čímž je zajištěna větší kontrola extrakce a tvorby mikročástic 11.
V jiném provedení je zmrzlé extrakční rozpouštědlo zahříváno na teplotu kolem nebo nad teplotou tání zmrzlých mikrokapek 44. Původní rozpouštědlo ve zmrzlých mikrokapkách 44 se tím rozmrazí a pak je extrahováno do extrakčního rozpouštědla. Dané rozpouštědlo je tím extrahováno jako pevná látka a/nebo kapalina v závislosti na různých faktorech, jako jsou např. objem rozpouštědla ve zmrzlé mikrokapce 44, objem extrakčního rozpouštědla, jemuž je vystavena zmrzlá mikrokapka 44, a rychlost zahřívání zmrzlé mikrokapky 44. V závislosti na rychlosti zahřívání může být vytvořená mikročástice rovněž pórovitá při menších rychlostech ohřívání nebo mohou být mikročástice 11 význačně méně pórovité, což je způsobené částečnou kondenzací částic po rychlé extrakci rozpouštědla.
Extrakční rozpouštědlo může existovat ve formě postřiku či zkrápění, proudění a/nebo extrakční lázně 56. S výhodou jsou zmrzlé mikrokapky 44 ponořeny do kapalného rozpouštědla extrakční lázně 56.
Vhodná extrakční rozpouštědla jsou definována jako extrakční rozpouštědla daného materiálu v roztoku, jež jsou dostatečně mísitelná s původním rozpouštědlem roztoku k extrakci uvedeného rozpouštědla ze zmrzlých mikrokapek 44 během ohřevu rozpouštědla, čímž jsou tvořeny příslušné mikročástice H. Kromě toho, extrakční rozpouštědlo má teplotu tání pod teplotou tání zmrzlých mikrokapek 44.
V jiném provedení jsou k prvnímu extrakčnímu rozpouštědlu, jako např. etanolu, přidávána další extrakční rozpouštědla, jako např. hexan, aby se zvětšila rychlost nebo extrakce rozpouštědla z určitých polymerů, jako např. kopolymerů Iaktidu s glykolidem.
Ve vhodném provedení je alespoň část zmrzlých mikrokapek 44 stržena do extrakčního rozpouštědla, což může zlepšit konečný výtěžek produkovaných mikročástic 11 podle tohoto způsobu vynálezu transportem zmrzlých mikrokapek 44 do extrakční lázně 56. Zmrzlé mikrokapky mohly být jinak ztraceny během daného procesu jejich ulpěním na boční stěně 12 a/nebo ztrátou ve vzduchu se vznášejících mikrokapek 44 z nádoby 10 vývodem plynu 52.
V dalším provedení jsou pak zmrzlé mikrokapky 44 míchány v extrakční lázni 56 nějakým míchacím zařízením 60, aby se zmenšil koncentrační gradient rozpouštědla uvnitř extrakčního rozpouštědla obklopujícího každou zmrzlou mikrokapku 44 nebo mikročástici 11, čímž se zlepšuje účinnost extrakčního procesu.
V ještě jiném provedení zahrnuje extrakční proces následné přidávání a vysoušení separátních podílů extrakčního rozpouštědla z extrakční části 22 za účelem extrakce původního rozpouštědla do každého separátního podílu. Extrakce je tím prováděna krokovitým způsobem. Rozmrazovací rychlost je závislá na výběru původních aextrakčních rozpouštědel a teplotě extrakčního rozpouštědla v extrakční části 22. Tab. 1 poskytuje příklady polymerů, rozpouštědel a extrakčních rozpouštědel, které mohou být používány v tomto způsobu spolu s jejich teplotami tání.
-9CZ 292969 B6
| Vhodná rozpouštědla polymerů a systémů extrakčních rozpouštědel s jejich teplotami tání | ||
| POLYMER | ROZPOUŠTĚDLO (°C) | EXTRAKČNÍ ROZPOUŠTĚDLO (°C) |
| Polylaktid | Dichlormetan. (-95,1) Chloroform (-63,5) | Etanol (-114,5) Metanol (-97,5) |
| Kopolymer laktidu s glykolidem | Etylacetát (- 83,6) Aceton (-95,4) Dichlormetan (-95,1) | Etanol (-114,5) Etyléter (-116,3) Pentan(-130) Izopentan (-160) |
| Polykaprolakton | Dichlormetan (-95,1) | Etanol (-114,5) |
| Polyvinylalkohol | Voda(0) | Aceton (-95,4) |
| Etylénvinylacetát | Dichlormetan (-95,1) | Etanol (-114,5) |
Pro proteiny je vhodné, aby zmrzlé mikrokapky 44 byly pomalu rozmrazovány, zatímco je extrahováno rozpouštědlo polymeru za účelem vytvoření příslušné mikročástice.
Široký rozsah mikrokuliček může být dosažen měněním velikosti kapky, např. změnou průměru trysky nebo toku vzduchu do rozprašovače vzduchu. Jsou-li žádoucí skutečně velké průměry mikročástic 11, mohou být tyto vytlačovány injekční stříkačkou přímo do zmrazovací zóny 24. Zvyšování vlastní viskozity roztoku polymeru může mít rovněž za následek zvětšující se velikost 10 mikročástic. Velikost mikročástic 11 vytvořených tímto procesem se může pohybovat v rozsahu od 1000 po 1 pm nebo méně pro příslušný průměr. Obvykle bude mít mikročástice velikost vhodnou pro injekci člověku nebo zvířeti. Přednostně se počítá, že průměr mikročástic 11 bude menší než 180 pm.
Po extrakci jsou mikročástice 11 fiiltrovány a sušeny, aby se odstranilo extrakční rozpouštědlo, zařízením známým pro uvedenou techniku. U polymemí mikročástice není uvedená mikročástice zahřívána nad svou teplotu skelného přechodu, aby se minimalizovala přilnavost mezi mikročásticemi, pokud nejsou přítomna aditiva, jako např. mannit, ke snižování adheze mezi mikročásticemi.
V dalším provedení obsahuje roztok materiálu rovněž jednu nebo více přídatných látek, jež jsou rozptýleny uvnitř daného roztoku. Uvedená přídatná látka je dispergována tak, že se buď společně rozpustí v daném roztoku, či se suspenduje jako pevné částice, jako např. lyofilizované částice, uvnitř roztoku, nebo je rozpuštěna v druhém rozpouštědle, jež je nemísitelné s daným 25 roztokem, a je smíchána s tímto roztokem, čímž vytvoří příslušnou emulzi. Pevnými částicemi suspendovanými v daném roztoku mohou být velké částice o průměru větším než 300 pm nebo rozmělněné jemné částečky o průměru 1 pm. Většinou nemusí být přídatná látka rozpustná v extrakčním rozpouštědle.
Tam, kde materiál obsahuje nějaký polymer, obsahuje roztok polymeru alespoň jednu biologicky účinnou látku. Příklady vhodných terapeutických a/nebo preventivních biologicky účinných látek obsahují proteiny, jako např. proteiny podobné imunoglobinu, protilátky, cytokiny (např. lymfokiny, monokiny achemokiny); interleukiny; interferony; erytopoietin; hormony (např. růstový hormon a adrenokortikotropní hormon); růstové faktory; nukleázy; faktor odumření 35 nádoru (tumor necrosis); buňky stimulující faktory; inzulín; enzymy; antigeny (např. bakteriální a virové antigeny); a nádory potlačující geny. Jiné příklady vhodných terapeutických a/nebo profylaktických biologicky aktivních látek zahrnují nukleové kyseliny, jako např. protismyslové molekuly; a malé molekuly, jako např. antibiotika, steroidy, dekongestanty, neuroaktivní látky, anestetika, sedativa, kardiovaskulární látky, antinádorové látky, antineoplastika, antihistaminy, 40 hormony (např. tyroxin) a vitaminy.
-10CZ 292969 B6
Příklady vhodných diagnostických a/nebo terapeutických biologicky účinných látek zahrnují radioaktivní izotopy a pro záření nepropustné látky.
Mikročástice vytvořené tímto procesem mohou být buď homogenní nebo heterogenní směsi polymeru a účinné látky. Homogenní směsi jsou produkovány, jestliže účinná látka a polymer jsou oba rozpustné v daném rozpouštědle, jako v případě jistých hydrofobních léků, jako např. steroidů. Heterogenní dvoufázové systémy mající oddělené zóny polymeru a účinné látky jsou vytvářeny, jestliže účinná látka není rozpustná v polymeru/rozpouštědle a je uváděna jako suspenze nebo emulze do roztoku polymeru s rozpouštědlem, jak tomu je u hydrofilních materiálů, jako např. proteinů v dichlormetanu.
Množství biologicky účinné látky, jež je obsažena ve specifické dávce mikročástic, je terapeuticky, profylakticky nebo diagnosticky účinné množství, jež může být určeno osobou mající náležité znalosti a dovednosti v tomto oboru, která bere v úvahu faktory jako tělesnou hmotnost, léčený stav, typ použitého polymeru a rychlost jejího uvolňování z dané mikročástice.
V jiném provedení obsahuje příslušná polymemí mikročástice s řízeným uvolňováním 0,01 hmotn.% až přibližně 50 hmotn.% biologicky účinné látky. Množství použité látky se bude měnit v závislosti na žádoucím účinku Látky, plánovaných hladinách uvolňování a časovém rozpětí, během něhož se daná látka bude uvolňovat. Přednostní rozsah plnění pro biologicky účinné látky je mezi 0,1 hmotn.% až 30 hmotn.%.
Je-li to žádoucí, mohou být do mikročástic s biologicky účinnými látkami začleněny jiné materiály. Příklady těchto materiálů jsou soli, kovy, cukry, povrchově aktivní látky. Aditiva, jako např. povrchově aktivní látky, mohou být rovněž přidávána k extrakčnímu rozpouštědlu během extrakce původního rozpouštědla, aby byla zmenšena možnost agregace mikročástic.
Biologicky účinná látka může být rovněž smíchána s jinými látkami, jako jsou např. stabilizátory, rozpustnost ovlivňující činidla a objem zvětšující látky. Stabilizátory jsou přidávány k udržení účinnosti dané látky po dobu trvání jejího uvolňování. Vhodné stabilizátory zahrnují např. karbohydráty, aminokyseliny, mastné kyseliny a povrchově aktivní činidla a jsou známy odborníkům oboru. Množství použitého stabilizátoru je založeno na poměru k dané látce na hmotnostním základě. Pro aminokyseliny, mastné kyseliny a karbohydráty, jako např. sacharóza, laktóza, mannit, dextran a heparin, je molámí poměr karbohydrátu k látce v typickém případě přibližně mezi 1:10 až 1:20. Pro povrchově aktivní činidla, jako např. povrchově aktivní látky TweenTM a PluronicTM, je molámí poměr povrchově aktivního činidla k dané látce v charakteristickém případě přibližně mezi 1:1000 a 1:20.
V jiném provedení může být biologicky účinná látka lyofilizována spolu s kovovým kationtem ke stabilizaci této látky a k řízení rychlosti uvolňování biologicky účinné látky z příslušné mikročástice, jak je popsáno v US patentu 5 711 968, podaném 25.7.1994, jehož poučení jsou sem začleněna příslušným odkazem.
Rozpustnost ovlivňující činidla jsou přidávána, aby byla změněna rozpustnost účinné látky. Taková vhodná činidla zahrnují komplexotvomá činidla, jako albumin a protamin, jež mohou být použita křížení rychlosti uvolňování účinné látky zpolymemí nebo proteinové matrice. Hmotnostní poměr rozpustnost ovlivňujícího činidla k biologicky účinné látce je obecně mezi 1:99 a 20:1.
Látky ke zvětšování objemu zahrnují většinou inertní materiály. Vhodné látky pro zvětšování objemu jsou známy odborníkům oboru.
Dále může polymemí matrice obsahovat rozptýlenou složku kovového kationtu za účelem zmírnění uvolňování biologicky účinné látky z polymemí matrice, jak je popsáno v US patentu
-11 CZ 292969 B6
656 297, podaném 3.5.1994 a v přihlášce WO 95/29 664, podané 3.5.1995, jejichž poučení jsou sem začleněna odkazem.
V ještě jiném provedení je alespoň jedna látka k tvoření pórů, jako např. nějaká vodorozpustná sůl, cukr nebo aminokyselina, obsažena v mikročástici k modifikaci mikrostruktury mikročástice. Podíl pórotvomého činidla přidávaného k roztoku polymeruje mezi 1 hmotn. % až 30 hmotn. %. Upřednostňuje se, aby alespoň jedna pórotvomá látka byla obsažena v biologicky nedegradovatelné polymemí matrici podle tohoto vynálezu.
Obr. 3 zobrazuje ještě jedno provedení zařízení podle tohoto vynálezu vhodné k provádění daného způsobu vynálezu. Zařízení na obr. 3 má mnoho stejných prvků jako na obr. 1 a stejné prvky jsou označeny týmiž číslicemi. V tomto zařízení je zmrazovací část 20 umístěna uvnitř zmrazovací nádoby 202 a je obklopena hlavně boční stěnou 12. vrškem nádoby 14 a dnem zmrazovací nádoby 204. Extrakční část 22 je umístěna podobně uvnitř extrakční nádoby 206 a je 15 hlavně obklopena boční stěnou 12, vrškem extrakční nádoby 208 a dnem nádoby 16. Zmrazovací nádoba 202 je obecně umístěna nad extrakční nádobou 206. Mezi zmrazovací nádobou 202 a extrakční nádobou 206 ie umístěna trubice 210. Tato trubice obsahuje přívod 212 umístěný na nebo u dna zmrazovací nádoby 204 a vývod 214 umístěný na nebo blízko vršku extrakční nádoby 208. Trubice 210 zajišťuje třífázové spojem zvláště pevných látek, kapalin a plynů mezi 20 zmrazovací částí 20 a extrakční částí 22.
Jako možnost obsahuje trubice 210 míchací zařízení pro tři fáze 216 pro míchání tří fází v toku tří fází, jímž alespoň část zmrzlých mikrokapek 44 obsažených ve vodné fázi bude zachycena v kapalné fázi, čímž se zvětší výtěžek produktu snížením ztráty zmrzlých mikrokapek 44 25 zodvětrávání plynů přes vývod plynů 52. Vhodné třífázové míchací zařízení 216 obsahuje kaskádní přepážku nebo s výhodou jeden nebo více prvků statické míchačky (např. model # KMR/San; Chemineer, lne.). Dané třífázové míchací zařízení 216 poskytuje komplikovaný tok (plný odboček). Ve výhodnějším případě obsahuje třífázové míchací zařízení 216 řadu do série zařazených statických míchacích prvků dostatečných k vytváření turbulentního toku, nejčastěji 30 jde o čtyři prvky.
V dalším provedení obsahuje zdroj roztoku 40 míchací nádrž 218, jež má druhé míchací zařízení (není vidět) a dělicí smyčku 222. Pro druhé míchací zařízení je vhodné jakékoliv zařízení pro míchání roztoku, suspenze nebo emulze, upřednostňuje se míchání s vysokým střihem.
Dělicí smyčka 222 obsahuje dělicí přívod 224. který je umístěn na nebo blízko dna míchací nádrže 218, dělicí vývod 226, který je umístěn v míchací nádrži 218. zpravidla vyvýšené nad dělicím přívodem 224. Dělicí smyčka 222 obsahuje rovněž dělicí či rozmělňovací zařízení 228. jež je umístěno mezi dělicím přívodem 224 a dělicím vývodem 226 a jež zmenšuje nebo 40 rozmělňuje velikost částic suspendovaných v roztoku materiálu, a jež tvoří jemnější, lépe smíšené emulze nemísitelných kapalin. Vhodné dělicí zařízení 228 obsahuje zařízení schopné rozmělňování pevné látky na průměr mezi 1 mikrometrem nebo méně a 10 mikrometry. Příklady vhodných dělicích zařízení 228 zahrnují rotorové/statorové homogenizátory, koloidní mlýny, kulové mlýny, kolové pískové mísiče, mlýnky na biologické preparáty, vysokotlaké homogenizá45 tory.
V dalším provedení probíhá rozmělňování či dělení uvnitř míchací nádrže 218 použitím rozrušující energie, jak je např. poskytována zvukovou sondou, vysokostřižnou míchačkou nebo homogenizátorem.
Teplota míchací nádrže 218 a/nebo dělicí smyčky 222 je většinou, obsahuje-li proteiny nebo jiné na teplo citlivé materiály, řízena zařízením známým vdaném oboru techniky, aby byla minimalizována denaturace proteinů.
-12CZ 292969 B6
Ve způsobu zobrazeném na obr. 3 jsou odpařený plyn, zkapalněný plyn a zmrzlé mikrokapky 44 směrovány ze zmrazovací části 20 a skrze trubici 210. jež obsahuje třífázové míchací zařízení 216 většinou ze čtyř nebo více prvků, statickou míchačku k turbulentnímu míchání tří fází a sterilních zmrzlých mikrokapek 44, jež byly strženy do plynné fáze, do zkapalněného plynu, čímž se zlepšuje příslušný výtěžek. V jiném provedení je roztok obsahující přídatnou látku, jež je v pevné formě nebo jež tvoří emulzi s rozpouštědlem, recirkulován přes rozmělňovací zařízení 228, jako např. homogenizátor, k rozmělnění pevných částic, většinou o velikosti průměru 1-10 mikrometrů, nebo k dalšímu míchání emulze za účelem vzniku menších emulzních kapek.
Rozmělňování není nutné, jestliže roztok nemá žádné suspendované částice, nebo jsou-li žádoucí větší suspendované částice.
V dalším může být jako rozmělňovací nebo dělicí zařízení použito druhé míchací zařízení, jako např. když je jako druhé míchací zařízení použita vysokorychlostní/vysokostřižná míchačka.
Obr. 4 zobrazuje ještě další provedení zařízení vhodného pro realizaci daného způsobu tohoto vynálezu. Zařízení podle obr. 4 má mnoho stejných prvků jako na obr. 1 a 3 a tytéž prvky jsou označeny týmiž číslicemi. Toto zařízení obsahuje násobné zmrazovací nádoby 202, z nichž každá obsahuje samostatnou zmrazovací část 20. Zařízení obsahuje rovněž jednu extrakční nádobu 206 mající extrakční část 22. Třífázové spojení je poskytováno z každé zmrazovací části 20 k extrakční části 22 samostatnými trubicemi 210. Každá trubice 210 obsahuje samostatné třífázové míchací zařízení 216.
Ve způsobu zobrazeném na obr. 4 jsou zmrzlé mikrokapky 44 tvořeny v každé zmrazovací části a pak jsou přenášeny do společné extrakční části 22. Lék připravený podle způsobu tohoto vynálezu může být podáván člověku nebo jiné živé bytosti orálně, ve formě čípku, injekce nebo implantace podkožně, nitrosvalově, do podbřišnice, nitrolebně a intradermálně, podáváním do sliznic, jako např. do nosu, nebo pomocí čípků nebo dodáváním in sítu (např. klystýrem nebo aerosolovým sprejem) tak, aby byla zajištěna žádoucí dávka biologicky účinné látky podle známých parametrů pro léčení různých interních stavů.
Průmyslová využitelnost
Odborníci v oboru rozpoznají nebo mohou zjistit s použitím běžných experimentů mnohé ekvivalenty či analogie ke specifickým provedením tohoto zde specificky popsaného vynálezu. K tomu je třeba říci, že takové ekvivalenty jsou zahrnuty do rozsahu následujících nároků.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob tvorby mikročástic materiálu pro výrobu farmaceutického přípravku z mikrokapek roztoku tohoto materiálu a rozpouštědla, které je rozpouštědlem tohoto materiálu, vyznačující se tím,že:a) mikrokapky směřují do zmrazovací části, obsahující zkapalněný plyn, kde mikrokapky mrznou; ab) zmrzlé mikrokapky se v extrakční části smíchají s kapalinou, jež není rozpouštědlem daného materiálu, k extrakci rozpouštědla materiálu do tohoto rozpouštědla, nerozpouštějícího daný materiál, a tak jsou vytvořeny mikročástice daného materiálu; kde jsou zmrazovací část a extrakční část rozděleny.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že materiál pro výrobu farmaceutického přípravku obsahuje polymer.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že materiál pro výrobu farmaceutického přípravku dále obsahuje biologicky účinnou látku nebo stabilizovanou biologicky aktivní látku, jako jsou protein, stabilizovaný protein, peptid, lék nebo prolék.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m, že biologicky účinná látka se vybere ze skupiny, skládající se z imunoglobulinových proteinů, interleukinů, interferonů, erytropoietinu, protilátek, cytokinů, hormonů, antigenů, růstových faktorů, nukleáz, nádorových enzymů, kolonie stimulujících faktorů, inzulínu, enzymů, nádory potlačujících genů, protismyslových molekul, antibiotik, steroidů, látek snižujících překrvení, neuroaktivních látek, anestetik, sedativ, kardiovaskulárních látek, protinádorových látek, antineoplastik, antihistaminů a vitaminů.
- 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že polymer se vybere ze skupiny skládající se z polylaktidů, polyglykolidů, kopolymerů laktidu aglykolidu, polymeru kys. mléčné, polymeru kys, glykolové, polykarbonátů, polyesteramidů, polyanhydridů, polymerů aminokyselin, polyortoesterů, polyacetalů, polykyanoakiylátů, polyester-éterů, polykaprolaktonu, polydioxanonů, polyalkylen-alkylátů, polyuretanů, směsí a kopolymerů uvedených látek.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota kroku a) je nižší než teplota kroku b).
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím,že zkapalněný plyn se rozprašuje do zmrazovací části nebo nádoby.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že mikrokapky se tvoří rozprašováním směsi materiálu do zmrazovací sekce nebo nádoby.
- 9. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zmrzlé mikrokapky se shromažďují na dně zmrazovací sekce nebo nádoby a jsou směrovány do extrakční sekce nebo nádoby.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/443,726 US5922253A (en) | 1995-05-18 | 1995-05-18 | Production scale method of forming microparticles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ358297A3 CZ358297A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ292969B6 true CZ292969B6 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=23761943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973582A CZ292969B6 (cs) | 1995-05-18 | 1996-05-15 | Způsob tvorby mikročástic v provozním měřítku |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5922253A (cs) |
| EP (1) | EP0827396B1 (cs) |
| JP (1) | JP4226649B2 (cs) |
| KR (1) | KR100475476B1 (cs) |
| CN (1) | CN1153567C (cs) |
| AT (1) | ATE236618T1 (cs) |
| AU (1) | AU701992B2 (cs) |
| BR (1) | BR9608370A (cs) |
| CA (1) | CA2221496C (cs) |
| CZ (1) | CZ292969B6 (cs) |
| DE (1) | DE69627320T2 (cs) |
| DK (1) | DK0827396T3 (cs) |
| ES (1) | ES2197239T3 (cs) |
| HU (1) | HU224194B1 (cs) |
| MX (1) | MX9708777A (cs) |
| NO (1) | NO318237B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ308763A (cs) |
| PL (1) | PL184484B1 (cs) |
| PT (1) | PT827396E (cs) |
| RU (1) | RU2159148C2 (cs) |
| SK (1) | SK283128B6 (cs) |
| WO (1) | WO1996036317A1 (cs) |
Families Citing this family (139)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US5922253A (en) * | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
| US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| SE9801288D0 (sv) | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Astra Ab | Vaccine delivery system and metod of production |
| GB9819272D0 (en) * | 1998-09-03 | 1998-10-28 | Andaris Ltd | Microparticles |
| EP1658840A1 (en) * | 1999-04-05 | 2006-05-24 | Mannkind Corporation | Methods for fine powder formation |
| JP2002540850A (ja) * | 1999-04-05 | 2002-12-03 | ファーマシューティカル ディスカバリー コーポレイション | 微粉形成のための方法 |
| US6291013B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-09-18 | Southern Biosystems, Inc. | Emulsion-based processes for making microparticles |
| US6444223B1 (en) | 1999-05-28 | 2002-09-03 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of producing submicron particles of a labile agent and use thereof |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| US6284283B1 (en) * | 1999-10-21 | 2001-09-04 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of producing sub-micron particles of biologically active agents and uses thereof |
| US6465425B1 (en) | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
| GB0004827D0 (en) * | 2000-02-29 | 2000-04-19 | Quadrant Holdings Cambridge | Compositions |
| ATE326222T1 (de) | 2000-03-15 | 2006-06-15 | Wolfgang Sadee | Naloxon- und naltrexon-analoga in der behandlung bei drogenmissbrauch |
| US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
| US7575761B2 (en) | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
| US6719970B1 (en) * | 2000-07-10 | 2004-04-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of generating cartilage |
| WO2002009669A2 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution and particles made thereby |
| US6479065B2 (en) | 2000-08-10 | 2002-11-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
| US6296842B1 (en) | 2000-08-10 | 2001-10-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
| DE60140625D1 (de) | 2000-08-15 | 2010-01-07 | Univ Illinois | Verfahren zur herstellung von mikropartikeln |
| US6824822B2 (en) | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
| JP4194365B2 (ja) | 2000-10-31 | 2008-12-10 | エムジーアイ ファーマ バイオロジックス インコーポレイテッド | Ｃｙｐ１ｂ１核酸および使用の方法 |
| US20060269602A1 (en) * | 2001-04-13 | 2006-11-30 | Dasch James R | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| US6558702B2 (en) | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| WO2002094320A1 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Therapeutic compositions for repairing chondropathy |
| CN1520313A (zh) * | 2001-05-23 | 2004-08-11 | ������ҩ��ʽ���� | 一种加速骨折愈合的组合物 |
| US6730772B2 (en) | 2001-06-22 | 2004-05-04 | Venkatram P. Shastri | Degradable polymers from derivatized ring-opened epoxides |
| US7268190B2 (en) * | 2001-08-03 | 2007-09-11 | Toray Industries, Inc. | Resin composition comprising polylactic acid and polyacetal and a molded article, film, and fiber each comprising the same |
| AU2002342241B2 (en) | 2001-11-01 | 2007-07-19 | Novartis Ag | Spray drying methods and compositions thereof |
| CA2474698C (en) * | 2002-02-08 | 2009-07-21 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Polymer-based compositions for sustained release |
| AU2003219805B2 (en) * | 2002-02-15 | 2009-06-04 | Eisai Inc. | Electroporation methods for introducing bioactive agents into cells |
| EP1494732B1 (en) | 2002-03-20 | 2008-01-30 | MannKind Corporation | Inhalation apparatus |
| WO2003087189A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Valorisation - Recherche, Societe En Commandite | Functionalized polymers and their biomedical and pharmaceutical uses |
| GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
| DE10243483A1 (de) * | 2002-09-19 | 2004-04-08 | Messer Griesheim Gmbh | System zum Mikropelletieren von Lösungen bzw. Schmelzen |
| WO2004035754A2 (en) * | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides |
| US6800663B2 (en) * | 2002-10-18 | 2004-10-05 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii, | Crosslinked hydrogel copolymers |
| US7658998B2 (en) * | 2003-01-22 | 2010-02-09 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of preparing sustained release microparticles |
| US20040197413A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-07 | Genteric, Inc. | Spray dry coacervation systems and methods |
| US7279579B2 (en) * | 2003-06-04 | 2007-10-09 | Alkermes, Inc. | Polymorphic forms of naltrexone |
| US6987111B2 (en) | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| WO2005042219A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-12 | Ferro Corporation | Method of forming particles |
| US7309500B2 (en) * | 2003-12-04 | 2007-12-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Microparticles |
| US20050220887A1 (en) * | 2004-01-20 | 2005-10-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method for milling frozen microparticles |
| US20050245541A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Methods for treating alcoholism |
| US20050245461A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Methods for treating alcoholism |
| US7456254B2 (en) * | 2004-04-15 | 2008-11-25 | Alkermes, Inc. | Polymer-based sustained release device |
| PT2409707E (pt) * | 2004-04-15 | 2015-04-08 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Dispositivo de libertação prolongada a base de polímero |
| US20060110423A1 (en) * | 2004-04-15 | 2006-05-25 | Wright Steven G | Polymer-based sustained release device |
| US7919499B2 (en) * | 2004-04-22 | 2011-04-05 | Alkermes, Inc. | Naltrexone long acting formulations and methods of use |
| AU2005237542B2 (en) * | 2004-04-23 | 2009-12-17 | Amgen Inc. | Sustained release formulations |
| MXPA06012241A (es) * | 2004-04-23 | 2007-03-07 | Amgen Inc | Polimeros de acido polilactico de bajo peso molecular. |
| US20050260272A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-24 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer |
| EP1604693A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Scil Technology GmbH | In situ forming scaffold, its manufacturing and use |
| EP1753396A2 (en) * | 2004-06-09 | 2007-02-21 | Scil Technology GmbH | Composite material for use as protein carrier |
| CA2575988C (en) | 2004-08-04 | 2014-02-18 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| DK1786784T3 (da) | 2004-08-20 | 2011-02-14 | Mannkind Corp | Katalyse af diketopiperazinsyntese |
| EP2314298B1 (en) | 2004-08-23 | 2015-05-27 | MannKind Corporation | Microparticles comprising diketopiperazine salts for drug delivery |
| US7733294B2 (en) * | 2004-11-03 | 2010-06-08 | Sony Corporation | Method and system for wireless transmission |
| US20070098864A1 (en) * | 2004-11-10 | 2007-05-03 | Zijlstra Gerrit S | Process for preparing formulations of lypophilic active substances by spray freezing drying |
| TW200621310A (en) * | 2004-11-10 | 2006-07-01 | Univ Groningen | A process for preparing formulations of lypophilic active substances by spray freeze drying |
| US7748343B2 (en) | 2004-11-22 | 2010-07-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Electrohydrodynamic spraying system |
| US20060275230A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-12-07 | Frank Kochinke | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
| EP1827401A2 (en) | 2004-12-10 | 2007-09-05 | Talima Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
| WO2006078841A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | President And Fellows Of Harvard College | Systems and methods for forming fluidic droplets encapsulated in particles such as colloidal particles |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| EP1906929A2 (en) * | 2005-04-25 | 2008-04-09 | Amgen Inc. | Biodegradable peptide sustained release compositions containing porogens |
| US7252834B2 (en) * | 2005-04-25 | 2007-08-07 | Clemson University Research Foundation (Curf) | Elastin stabilization of connective tissue |
| EP1928423B1 (en) | 2005-09-14 | 2015-12-09 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
| RU2300369C1 (ru) * | 2005-12-27 | 2007-06-10 | Наталья Ивановна Ларионова | Способ получения полиэлектролитных микрочастиц, содержащих инкапсулируемое вещество, чувствительных к изменению состава окружающей среды |
| DK1986679T3 (da) | 2006-02-22 | 2017-11-20 | Mannkind Corp | Fremgangsmåde til forbedring af mikropartiklers farmaceutiske egenskaber omfattende diketopiperazin og et aktivt indholdsstof |
| US7403325B2 (en) * | 2006-05-19 | 2008-07-22 | Xerox Corporation | Electrophoretic display device |
| US20080075777A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-03-27 | Kennedy Michael T | Apparatus and methods for preparing solid particles |
| TWI318894B (en) * | 2006-08-07 | 2010-01-01 | Ind Tech Res Inst | System for fabricating nano particles |
| EP2363112B8 (en) | 2006-08-09 | 2018-11-21 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
| ATE475686T1 (de) | 2006-10-31 | 2010-08-15 | Surmodics Pharmaceuticals Inc | Kugelförmige polymer-teilchen |
| US20080098900A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-01 | Babatunde Aremu | Beverage manufacture using a static mixer |
| GB0625322D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Pharmakodex Ltd | Pharmaceutical compositions |
| CA2680365A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Alkermes, Inc. | Coacervation process |
| GB0707612D0 (en) * | 2007-04-19 | 2007-05-30 | Stratosphere Pharma Ab | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture |
| PL2157967T3 (pl) | 2007-04-23 | 2013-06-28 | Intarcia Therapeutics Inc | Formulacje zawiesinowe peptydów insulinotropowych i ich zastosowania |
| WO2008156356A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Feyecon Development & Implementation B.V. | Preparation of a pharmaceutically active ingredient comprising a desolventising step |
| US20080317865A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Alkermes, Inc. | Quench liquids and washing systems for production of microparticles |
| CN101742989B (zh) * | 2007-06-25 | 2013-01-23 | 大塚制药株式会社 | 具有核/壳结构的微球 |
| US8748448B2 (en) | 2007-10-18 | 2014-06-10 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid agonist and neutral antagonist |
| CA2702680A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid and neutral antagonist |
| WO2009085952A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| JP2009207120A (ja) * | 2008-02-01 | 2009-09-10 | Ricoh Co Ltd | 画像形成装置管理システム及び画像形成装置管理方法 |
| US8343140B2 (en) | 2008-02-13 | 2013-01-01 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| US20090214654A1 (en) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Isenburg Jason C | Treatment of aneurysm with application of connective tissue stabilization agent in combination with a delivery vehicle |
| EP2589392B1 (en) | 2008-03-05 | 2016-11-30 | Sanofi Pasteur | Process for stabilizing an adjuvant containing vaccine composition |
| US9358352B2 (en) | 2008-06-13 | 2016-06-07 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
| CA3153292A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Mannkind Corporation | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| CN103751892B (zh) | 2008-06-20 | 2017-03-01 | 曼金德公司 | 用于对吸入工作进行实时描绘的交互式设备和方法 |
| EP2143440A1 (fr) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Sanofi Pasteur | Agent stabilisant et composition vaccinale comprenant un ou plusieurs flavivirus vivants atténués |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US20100119605A1 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-13 | Isenburg Jason C | Compositions for tissue stabilization |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| EP2389160B1 (en) * | 2009-01-23 | 2017-09-13 | Evonik Corporation | Continuous double emulsion process for making microparticles |
| US20100196436A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Gooberman Lance L | Implants containing disulfiram and an anti-inflammatory agent |
| MX2011009512A (es) | 2009-03-11 | 2011-11-29 | Mannkind Corp | Aparato, sistema y metodo para medir la resistencia de un inhalador. |
| US8791093B2 (en) * | 2009-05-29 | 2014-07-29 | Lance L. Gooberman | Pharmaceutical delivery systems for treatment of substance abuse and other addictions |
| CN102647979B (zh) | 2009-06-12 | 2015-03-04 | 曼金德公司 | 具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒 |
| CN102686741B (zh) | 2009-09-28 | 2018-01-19 | 精达制药公司 | 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止 |
| EP2485687A1 (en) * | 2009-10-09 | 2012-08-15 | Vatrix Medical, Inc. | In vivo chemical stabilization of vulnerable plaque |
| JP5784622B2 (ja) | 2009-11-03 | 2015-09-24 | マンカインド コーポレ−ション | 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法 |
| GB201016433D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Apparatus and method for making solid beads |
| GB201016436D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
| US8911468B2 (en) | 2011-01-31 | 2014-12-16 | Vatrix Medical, Inc. | Devices, therapeutic compositions and corresponding percutaneous treatment methods for aortic dissection |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| SG194034A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-11-29 | Mannkind Corp | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012158944A1 (en) | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Vatrix Medical, Inc. | Coated balloons for blood vessel stabilization |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
| CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| JP2016514024A (ja) | 2013-03-14 | 2016-05-19 | ハラックス，インコーポレイテッド | 爪部の感染症、疾患または障害の治療方法 |
| JP6523247B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-05-29 | マンカインド コーポレイション | 微結晶性ジケトピペラジン粒子の製造方法および乾燥粉末組成物の製造方法 |
| KR102321339B1 (ko) | 2013-07-18 | 2021-11-02 | 맨카인드 코포레이션 | 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법 |
| WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| ES2968262T3 (es) | 2015-06-03 | 2024-05-08 | I2O Therapeutics Inc | Sistemas de colocación de implantes |
| KR102574993B1 (ko) | 2016-05-16 | 2023-09-06 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법 |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| KR101942449B1 (ko) * | 2016-12-13 | 2019-01-28 | 주식회사 삼양바이오팜 | 생분해성 고분자의 다공성 미립자, 및 이를 포함하는 고분자 필러 |
| KR20190104039A (ko) | 2017-01-03 | 2019-09-05 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | Glp-1 수용체 효능제의 연속적인 투여 및 약물의 동시-투여를 포함하는 방법 |
| USD933219S1 (en) | 2018-07-13 | 2021-10-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool and assembly |
| CN110694532B (zh) * | 2019-09-16 | 2022-03-01 | 陕西中医药大学 | 一种药理学实验用的混合加热装置 |
| KR102283250B1 (ko) * | 2020-12-24 | 2021-07-29 | (주)인벤티지랩 | 용매 제거 장치 및 이를 이용한 미소구체 제조 방법 |
| CN112774571A (zh) * | 2020-12-26 | 2021-05-11 | 深圳万和制药有限公司 | 高均匀性大粒径微丸的分散冷凝生产工艺 |
| US11606756B2 (en) | 2021-03-29 | 2023-03-14 | Snap Inc. | Scheduling requests for location data |
| CN114160040B (zh) * | 2021-12-09 | 2022-07-12 | 广州风行乳业股份有限公司 | 一种液氮深冷制粒设备 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL137652C (cs) * | 1962-07-11 | |||
| BE744162A (fr) * | 1969-01-16 | 1970-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Procede d'encapsulage |
| US3887699A (en) * | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
| DE2010115A1 (de) * | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
| US3928566A (en) * | 1970-08-14 | 1975-12-23 | Du Pont | Lyophilized biological products |
| JPS523342B2 (cs) * | 1972-01-26 | 1977-01-27 | ||
| SE370626B (cs) | 1973-03-02 | 1974-10-28 | U Sweger | |
| US4166800A (en) * | 1977-08-25 | 1979-09-04 | Sandoz, Inc. | Processes for preparation of microspheres |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| US4530840A (en) * | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
| US4542025A (en) * | 1982-07-29 | 1985-09-17 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
| CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| US4804741A (en) * | 1984-05-23 | 1989-02-14 | Anver Bioscience Design, Inc. | Guayule rubber, resin and bagasse recovery and purification processes |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| AU2810189A (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-23 | Stolle Research & Development Corporation | Low residual solvent microspheres and microencapsulation process |
| US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| DK0432232T3 (da) * | 1989-05-01 | 1994-01-31 | Alkermes Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af små partikler af biologisk aktive molekyler |
| US5288502A (en) * | 1991-10-16 | 1994-02-22 | The University Of Texas System | Preparation and uses of multi-phase microspheres |
| US5307640A (en) | 1993-01-25 | 1994-05-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Apparatus and method for producing frozen particles of a liquid |
| JPH06323712A (ja) | 1993-04-20 | 1994-11-25 | E I Du Pont De Nemours & Co | 霧化した極低温液滴の閉じ込め帯域を用いて凍結粒子を製造する方法および装置 |
| US5922253A (en) * | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
| US5989463A (en) * | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
-
1995
- 1995-05-18 US US08/443,726 patent/US5922253A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-15 PL PL96323382A patent/PL184484B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 PT PT96920210T patent/PT827396E/pt unknown
- 1996-05-15 JP JP53498896A patent/JP4226649B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 BR BR9608370A patent/BR9608370A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-15 SK SK1537-97A patent/SK283128B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 DK DK96920210T patent/DK0827396T3/da active
- 1996-05-15 WO PCT/US1996/006889 patent/WO1996036317A1/en not_active Ceased
- 1996-05-15 AU AU58592/96A patent/AU701992B2/en not_active Ceased
- 1996-05-15 DE DE69627320T patent/DE69627320T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 RU RU97119048/12A patent/RU2159148C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 NZ NZ308763A patent/NZ308763A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 HU HU9802489A patent/HU224194B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 ES ES96920210T patent/ES2197239T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-15 CA CA002221496A patent/CA2221496C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 EP EP96920210A patent/EP0827396B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-15 AT AT96920210T patent/ATE236618T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 CN CNB961939109A patent/CN1153567C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 CZ CZ19973582A patent/CZ292969B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 KR KR1019970708236A patent/KR100475476B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-14 MX MX9708777A patent/MX9708777A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 NO NO19975269A patent/NO318237B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-05 US US09/305,413 patent/US6153129A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-06 US US09/587,821 patent/US6358443B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-06 US US10/006,991 patent/US6726860B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-23 US US10/784,474 patent/US7037450B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292969B6 (cs) | Způsob tvorby mikročástic v provozním měřítku | |
| US6291013B1 (en) | Emulsion-based processes for making microparticles | |
| US6534094B2 (en) | Manufacturing process of microcapsules for sustained release of water soluble peptides | |
| CZ359998A3 (cs) | Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul, jejich použití pro inhalaci a jednotková dávka makromolekuly | |
| JP2002524411A (ja) | 微粒子 | |
| JP2002526400A (ja) | 無針シリンジにおける使用のためのスプレー被覆した微小粒子 | |
| CN109700780A (zh) | 一种高包封率的亲水性药物缓释微球及其制备方法 | |
| WO2009039281A2 (en) | Particle drying apparatus and methods for forming dry particles | |
| AU719944B2 (en) | Production scale method of forming microparticles | |
| HK1008937B (en) | Production scale method of forming microparticles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100515 |