CZ292561B6 - Derivát erythromycinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát erythromycinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292561B6 CZ292561B6 CZ1999203A CZ20399A CZ292561B6 CZ 292561 B6 CZ292561 B6 CZ 292561B6 CZ 1999203 A CZ1999203 A CZ 1999203A CZ 20399 A CZ20399 A CZ 20399A CZ 292561 B6 CZ292561 B6 CZ 292561B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- hydrogen
- erythromycin derivative
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 isopyrazolyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZTOLHHJHZAYAAT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-iodopropyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CCCI)=CC=NC2=C1 ZTOLHHJHZAYAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SLYCNHWJKLUFIA-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-bromopropyl)imidazol-4-yl]pyridine Chemical compound BrCCCN1C=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1 SLYCNHWJKLUFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromopropane Chemical compound CCC(Br)Br ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOAGWAIGJXNQH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloropropane Chemical compound CCC(Cl)Br HYOAGWAIGJXNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFOKBFRTGLSZLU-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-yl)pyridine Chemical compound N1C=NC=C1C1=CC=CN=C1 YFOKBFRTGLSZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJJWEVDBNRQDD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCl)=CC=NC2=C1 XDJJWEVDBNRQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHAHTQAZZOWKGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphoryl-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)C=CC2=C1 VHAHTQAZZOWKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- FKSLYSSVKFYJKE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;methanol Chemical compound OC.CCN(CC)CC FKSLYSSVKFYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJNQHWEJNBLLS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CCN(CC)CC.CC(C)OC(C)C GTJNQHWEJNBLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Derivát vzorce I, kde znamená R H, C.sub.1-12.n.alkyl, popřípadě substituovaný halogenem nebo skupinu obecného vzorce (CH.sub.2.n.).sub.m.n.Ar nebo skupinou obecného vzorce -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-(C=C)-(CH.sub.2.n.).sub.p.n.Ar | | A B kde znamená m celé číslo 1 až 8, n a p které jsou stejné nebo různé, celé číslo 0 až 6, A a B které jsou stejné nebo různé, vodík, halogen nebo C.sub.1-8.n.alkyl a Ar popřípadě substituovaný fenyl, naftyl nebo heteroaryl s atomy dusíku a síry jako heteroatomy, Z H nebo zbytek C.sub.1-18.n.karboxylové kyseliny, je jako antibioticky účinná látka vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků.ŕ
Description
Derivát erythromycinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů erythromycinu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako antibiotik.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát erythromycinu obecného vzorce I
(I) kde znamená
R atom vodíku, alkylovou skupinu saž 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinu obecného vzorce (CH2)mAr nebo skupinu obecného vzorce
-(CH2)n - (C = C) - (CHsJpAr
A B kde znamená m celé číslo 1 až 8, nap které jsou stejné nebo různé, celé číslo 0 až 6,
A a B které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku a
Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo skupinu thienylovou, furylovou, pyrolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, thiadiazolylovou, pyrazolylovou, izopyrazolylovou, pyridylovou, pyridylimidazolylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, pyrazinylovou, indolylovou, benzofuranylovou, benzothiazolylovou nebo chinolylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, skupinu CsN, skupinu alkylovou, alkenylovou a alkinylovou, O-alkylovou, O-alkenylovou a O-alkinylovou, S-alkylovou, Salkenylovou a S-alkinylovou, N-alkylovou, S-alkylovou, S-alkenylovou a N-alkinylovou obsahující vždy až 12 atomů uhlíku a popřípadě substituované jedním nebo několika atomy halogenu, skupinu obecného vzorce
Ra /
N \
Rb kde Ra a Rb, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce
O
-C-R3 kde znamená R3 skupinu alkylovou s až 12 atomy uhlíku, fenylovou nebo naftylovou nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroaiylovou skupinu alespoň s jedním heteroatomem ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituované alespoň jedním shora uvedeným substituentem.
Z atom vodíku nebo acylovou skupinu s až 18 atomy uhlíku.
Alkylovou skupinou se vždy míní skupina methylová, ethylová, propylová izopropylová, n-butylová, izobutylová nebo terc.-butylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, decylová nebo dodecylová skupina. Atomem halogenu se myslí zvláště atom fluoru, chloru nebo bromu. Arylovou skupinou může být skupina fenylová nebo naftylová. Heteroaiylovou skupinou může být skupina thienylová, furylová, pyrolylová, thiazolylová, oxazolylová, imidazolylová, thiadiazolylová, pyrazolylová nebo izopyrazolylová, pyridylová, pyrimidylová, benzofuranylová, benzothiazylová nebo také skupina indolylová, benzofuranylová, benzothiazylová nebo chinolylová. Arylová a heteroaiylová skupina jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxylové skupiny, atomy halogenu, nitroskupiny, skupiny C=N, skupiny alkylové, alkenylové a alkinylové, O-alkylové, O-alkenylové a O-alkinylové, S-alkylové, S-alkenylové a S-alkinylové a O-alkinylové, S-alkylové, S-alkenylové a S-alkinylové, N-alkylové, N-alkenylové a N-alkinylové obsahující vždy až 12 atomů uhlíku a popřípadě substituované jedním nebo několika atomy halogenu, skupinu obecného vzorce
-2CZ 292561 B6
Ra /
N \
Rb kde Ra a Rb, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce
-C-R3 kde znamená R3 alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, karboxylovou arylovou skupinu, O-aiylovou skupinu nebo Sarylovou skupinu nebo heterocyklickou arylovou skupinu, pětičlennou nebo šestičlennou Oarylovou skupinu nebo S-arylovou skupinu obsahující jeden nebo několik heteroatomů, popřípadě substituovanou jedním nebo několika shora uvedenými substituenty.
Jakožto výhodné heterocyklické skupiny se uvádějí
a heterocyklické skupiny, uvedené v evropském patentovém spise EP 487411 EP 596802 EP 676409 a EP 680967.
-4CZ 292561 B6
Uvedené skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika shora uvedenými skupinami.
Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Z atom vodíku, sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R atom vodíku, sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R skupinu (CH2)mAr, přičemž m a Ar mají shora uvedený význam, a zvláště sloučenin, kde znamená R skupinu (CffyVAr, přičemž m' znamená číslo 3, 4, 5 nebo 6 a například sloučenin, kde znamená Ar 4-chinolylovou skupinu popřípadě substituovanou na jednom a/nebo na druhém ze dvou chinolinových kruhů a zcela především kde Ar znamená nesubstituovanou 4-chinolylovou skupinu nebo také sloučenin obecného vzorce I, kde znamení Ar skupinu
popřípadě substituovanou na jednom a/nebo na druhém ze dvou kruhů a zcela především kde znamená Ar nesubstituovanou skupinu.
Především se vynález týká sloučenin, jejichž příprava je popsána v příkladové části a zvláště sloučeniny popsané v příkladu 4.
Sloučeniny obecného vzorce I mají velmi dobré antibiotické působení na gram+ bakterie, jako jsou stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se proto mohou používat jakožto léčiva při ošetřování infekcí způsobených citlivými choroboplodnými zárodky a zvláště stafylokoky jak stafylokokové septikémie, maligní stafylokocie pleti a pokožky, pyodermatitidy, septických nebo hnisavých ran, vřídků, anthraxu, flegmón, erisipel a akné, stafylocie jako akutní primární nebo chřipkové angíny, bronchopneumonie, pulmonámí suppurace, streptokoky, jako je akutní angína, otitis, sinusitis a spála a pneumokoky, jako pneumonie, bronchitidy, brucelosy, záškrtu a genocokální infekce.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou také aktivní proti infekcím způsobovaným choroboplodnými zákroky, jako jsou Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxiplasma nebo choroboplodnými zárodky rodu Mycobacterium.
Proto se vynález rovněž týká léčiv, zvláště antibiotických léčiv, produktů obecného vzorce shora definovaných, jakož také jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými minerálními nebo organickými kyselinami.
Především se vynález týká léčiv, zvláště antibiotických léčiv sloučenin, objasněných v příkladové části.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jedno shora definované léčivo jakožto účinnou látku.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou podávat orálně, rektálně, parenterálně nebo místně například topicky na pokožku a na sliznici, výhodné je však podávání orální cestou.
Mohou být pevné nebo kapalné a mohou mít farmaceutickou formu běžně používanou v humánní medicíně, jako jsou například tablety, cukrem povlečené tablety, kapsle, granule, čípky, vstřiko-5CZ 292561 B6 vatelné prostředky, masti, krémy a gely. Takové farmaceutické prostředky se připravují o sobě známými způsoby. Účinná látka nebo účinné látky se mohou pracovávat s běžně používanými excipienty, používanými ve farmaceutických prostředcích, jako jsou mastek, arabská klovatina, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodné nebo nevodné nosiče, mastné látky živočišného nebo rostlinného původu, deriváty parafínu, glykoly, různá smáčedla, dispergační činidla nebo emulgátory a konzervační činidla.
Tyto farmaceutické prostředky mohou mít také podobu prášků určených k přímému rozpouštění ve vhodném nosiči, například v apyrogenické sterilní vodě.
Podávaná dávka se mění v závislosti na ošetřované nemoci, na ošetřovaném jedinci, na cestě podání a na přídavném prostředku. Může být například 50 až 500 mg na den při orálním podání pro dospělé v případě účinné látky nebo příkladu 4.
Sloučeniny obecného vzorce II, používané jako výchozí látky jsou popsány a jsou předmětem evropské zveřejněné přihlášky vynálezu EP 0 596 802.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
(II), kde Z má shora uvedený význam, nechá reagovat s hydroxylaminem nebo s hydroxylaminhydrohalogenidem a získaná sloučenina obecného vzorce IA
-6CZ 292561 B6
kde Z má shora uvedený význam, se popřípadě podrobí působení methanolyzačního činidla v poloze 2' za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ib, kde znamená Z atom vodíku
CIb>
a sloučenina obecného vzorce IA nebo IB se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R'Hal (III), kde má R' stejný význam jako shora uvedeno pro symbol R s tou výjimkou, že neznamená atom io vodíku a Hal znamená atom halogenu a získaná odpovídající sloučenina obecného vzorce I se popřípadě podrobí působení hydrogenačního činidla případné dvojné vazby skupiny a/nebo působení činidla, které uvolňuje hydroxylovou skupinu v poloze 2'.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce III, jejichž způsob přípravy je popsán v příkladové části.
Výhodně se způsob podle vynálezu
- provádí v přítomnosti nadbytku hydroxylaminu nebo hvdroxylaminhydrohalogenidu v rozpouštědle, jako je acetonitril, dioxan, dimethylformamid, tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dimethylsulfoxid,
- hydroxylová skupina v poloze 2' se uvolňuje methanolýzou,
- esterifikace v poloze 2' se provádí o sobě známými způsoby, symbol Hal v obecném vzorci III znamená s výhodou atom bromu, chloru nebo jodu.
- reakce sloučeniny obecného vzorce IA a III se provádí v přítomnosti hydridu sodného,
- případná redukce řetězce (CH2 )n - C = C - (CH2 )pAr
I I
A B se provádí za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium, platina a stejně dobře v přítomnosti nebo v nepřítomnosti kyseliny jako je chlorovodíková kyselina nebo octová kyselina.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
11,12-Dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-íz-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6O-methyl-3-oxy-12,l l-(oxykarbonyl(hydroxyimino))erythromycin
Přidá se 200 cm3 acetnitrilu a 20 g ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-Cmethyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy ))-12-O-( 1 lH-imidazol-l-yl)karbonyl)-60-methyl-3-oxoerythromycin-2'-acetátu do roztoku obsahujícího 5,9 g hydroxylaminhydrochoridu a 20 cm3 vody. Míchá se po dobu tří hodin, odpaří se k suchu, zbytek se vyjme do methanolu a míchá se opět po dobu 20 hodin při teplotě okolí. Odpaří se k suchu, zbytek se vyjme do methylenchloridu, roztok se promyje vodou, extrahuje se ethylacetátem, vysuší se a odpaří se k suchu. Získá se 17,4 g produktu, který se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému AcOEt-TEA-MeOH (98-0,75-0,75). Získá se 2,06 g žádaného produktu chromatografií za použití jako elučního činidla systému izopropyletherTEA-MeOH (90-5-5). Získá se žádaný produkt.
NMR spektrum (400 MHz v CDC13) ppm
0,88:CH3CH2; 1,2: 8 Me; 1,25 : 5' Me; 1,31: 4 Me; 1,39: 2 Me; 1,33-1,49: 6 a 12 Me; 1,55 a 1,94: CH2 v poloze 13; 1,67 a 1,89: CH2 v poloze 7; 1,67: CH2 v poloze 3'; 2,27: N(Me)2; 2,46:
-8CZ 292S61 B6
H3'; 2,68: 6 OMe; 2,72: H8; 3,04:H4; 3,14: H10; 3,18: H2'; 3,57: H5'; 3,82: Hll; 3,84:H2; 4,26:
H5;4,35:H1'; 5,14: H13.
Příklad 2 (Ε) 11,12-Dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C>-methyI-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-0-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl(((3-fenyl-2-propenyl)oxy)imino)erythromycin
Roztok, obsahující 328 mg produktu podle příkladu 1 a 4 cm3 dimethylformamidu se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se 41 mg hydridu sodného v podobě 60% roztoku v oleji. Míchá se po dobu 15 minut při teplotě 0 °C a přidá se 113 mg cinnamylbromidu v roztoku ve 2 ml dimethylformamidu na siliporitu. Reakční směs se vlije na led, extrahuje se methylechloridem, roztok se promyje vodou, vysuší se a odpaří se k suchu. Získá se 420 mg produktu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému izopropylethertriethylamin-methanol (9-0,4-0,4). Získá se žádaný produkt.
NMR spektrum (300 MHz, v CDC13) ppm
0,74: CH3CH2; 1,14: 8 a 10 Me; 1,24: 5' Me; 1,31: 4 Me; 1,41 a 1,49: 6 a 12 Me; 1,39: 2Me; 1,50 a 1,82: CH2 v poloze 14; 1,25 a 1,68: CH2 v poloze 4'; 2,29: N(Me)2; 2,48: H3'; 2,80: H8; 2,83: 6 OMe; 3,03: H10; 3,19: H2'; 3,54: H5'; 3,84: H2; 4,128: Hll; 4,24: H5; 4,29: Hl'; 4,52 a 4,61: OCH2CH3; 5,11: H13; 6,40 a 6,76; E ethylenické; 7,2 až 7,43: aromatické.
Příklad 3
11.12- Dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6(9-methy 1-3-oxo-12,111 -(oxykarbonyl-((3-fenylpropoxy)im ino))erythromycin
Směs, obsahující 57 mg produktu podle příkladu 2, 15 ml ethylacetátu a 8 mg palladia na uhlí se zavede do prostředí vodíku a míchá se po dobu dvou hodin, směs se zfiltruje, promyje se ethylacetátem a odpaří se v suchu. Získá se 56 mg produktu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému izopropylether-triethylamin-methanol (9-0,45-0,45). Získá se 45 mg žádaného produktu.
NMR spektrum (CDC13) ppm
0,89: CH3CH2; 1,13-1,15-1,24-1,29-1,36: CH3CH; 1,37-1,50: 6 a 12 Me; 1,99: centrální CH2; 2,27 N(Me)2; 2,46: H3'; 2,69; 6 OMe; 2,74: CH2Ph a H8; 2,97:H10; 3,08: H4; 3,17: H2'; 3,52: H5'; 3,82: H2; 3,90 a 3,98; CH2O-N; 4,20: H5; 4,21: Hll; 4,26: Hl'; 5,12: H13; 7,10 až 7,30: fenyl.
Příklad 4
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C>-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)-oxy)6-(7-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl-(3-(4-chinolyl)propoxy)imino))erythromycin
Způsob podle příkladu 2 se ze sloučeniny podle příklad 1 a z produktu podle příkladu 1 získá žádaný produkt o teplotě tání 224 °C.
NMR spektrum (CDC13) ppm
-9CZ 292561 B6
0,88: CH3CH2; 1,13: 8 Me; 1,18: 10 Me; 1,23: 5' Me; 1,29: 4 Me; 1,35: 2Me; 1,34-1,51; 6 a 12
Me; 1,25 a 1,69: CH, v poloze 4'; 1,59 a 1,92: CH2 v poloze 7; 2,13: centrální CH2 řetězce; 2,28:
N(Me)2; 2,45: H3'; 2,68: 6 OMe; 2,72; H8; 3,05: H10; 3,07: H4; 3,17: H2'; 3,28: CH2C=; 3,52:
H5'; 3,80: H2: 4,01 ; 4,08: CH2 4,16: H11; H4,20; H5; 4,27: Hl'; 5,12: H13; 7,33-7,567,69-8,10-8.80: chinolin.
Příklad 5
11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-(x-L-ribohexopyranosyl)oxy)-60-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl-(3-(4-(3-pyridyl)-177-imidazol-l-yl)propoxy)imino))erythromycin
Způsobem podle příkladu 2 se ze sloučeniny podle příkladu 1 a z produktu podle přípravy 2 získá žádaný produkt.
NMR spektrum (CDCI3) ppm
0,88: CH3CH2; 1,15: 10 Me; 1,17: 8 Me; 1,24: 5' Me; 1,29: 4 Me; 1,35: 2Me; 1,37-1,51: 6 a 12 Me; 1,30 a 1,75: CH2 v poloze 4'; 1,62-1,72: CH2 v poloze 4'; 1,62-1.72; CH2 v poloze 7; 1,60-1,92. CH2 v poloze 14; 2,17: centrální CH2; 2,29: N(Me)2; 2,48: H3'; 2,68: 6 OMe a H8; 3,06: H3; 3,08: H10; 3,19: H2'; 3,53: H5'; 2,83:H2; 3,98: CHr-N; 4,05: Hll; 4,21: H5; 4,27: Hl'; 4,15 až4,40: NO-CH2; 5,09: H13; 7,49 a 7,68: imidazol; 7,29-8,1-8,46-8,90:pyridin.
Příprava 1
4-(3-Jodpropyl)chinolin
Stupeň A
Ethyl-4-(3-chlorpropyl)-2-(diethoxyfosfinyl)-l(277}-chinolinkarboxylát
Roztok 7,0 g ethyl-2-(diethoxyfosfínyl)-l(2H)-chinolinkarboxylátu a 70 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -65 °C. Přidá se 17,6 ml butyllithia a 4 ml bromchlorpropanu v průběhu 15 minut. V míchání se pokračuje po dobu 3 hodin 30 minut, reakční směs se vlije do 50 ml směsi ledu a vody, reakční směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se k suchu. Získá se produkt, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému cyklohexan-ethylacetát (4-6). Získá se 6,541 g žádaného produktu.
NMR spektru (250 MHz v CDClj) ppm
0,98-1,19-1,33: CH3; 2,01: centrální CH2; 2,55-2,85: = CH2; 3,59: CH2-CH2-X; 3,71 až 4,14: CH2 zPOEt; 4,30: CH2 zCO2Et; 4,30: CH2 zCO2Et; 5,57: P-CH; 5,92: =CH-CH2-P; 7,11-7,26-7,60: aromatické.
Stupeň B
4-(3-chlorpropyl)chinolin
Míchá se 6,5 g produktu ze stupně A, 65 cm3 ethylalkoholu a 65 cm3 2N roztoku sody při teplotě 120 °C po dobu dvou hodin. Po odpaření se extrakce provádí etherem, směs se promyje vodou, vysuší se a odpaří se k suchu. Získá se 1,87 g produktu, který se chromatografuje na oxidu
-10CZ 292561 B6 křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid-ethylacetát (8-2). Získá se
0,617 g žádaného produktu.
NMR spektrum (CDC13) ppm
2,24: centrální CH3; 3,27: CH2C=; 3,62: Ch2-X; 7,28-7,59-7,72-8,06-8,13-8,83: chinolin.
Stupeň C
4-(3-Jodpropyl)chinolin
Směs 268 mg produktu ze stupně B, 5 ml acetonu, 1,042 g jodidu sodného a 30 mg tetrabutylamoniumjodidu se míchá při teplotě 60 °C po dobu čtyř hodin. Aceton se odpaří, zbytek se vyjme do methylenchloridu, promyje se 10% roztokem siřičitanu sodného, vysuší se a odpaří se k suchu. Získá se 3,91 g žádaného produktu.
Příprava 2
3-[l-(3-Brompropyl)-l/f-imidazol-4-yl]pyridin
Roztok obsahující 400 mg 3-(l//-imidazol-4-yl)pyridinu, 3 ml dimethylformamidu a 132 mg hydrídu sodného v podobě 60% roztoku v oleji se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C. Po kapkách se přidá roztok 3,22 g dibrompropanu ve 2 ml dimethylformamidu. V míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny při teplotě okolí, směs se vlije do ledově chladné vody, extrahuje se ethylacetátem, vysuší se a odpaří se k suchu. Získaný produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid-methanol (9-1). Získá se 306 mg žádaného produktu.
Složení farmaceutických prostředků objasňuje následující příklad:
produkt podle příkladu 4 150 mg excipient s.q.f. 1 g
Excipient obsahuje škrob, mastek a stearát hořečnatý.
Farmakologická studie produktů podle vynálezu
Připraví se série zkumavek, ve kterých je obsaženo stejné množství sterilního živného prostředí. Do každé zkumavky se přidá zvyšující se množství studovaného produktu a pak se každá zkumavka naočkuje bakteriálním kmenem. Inkubuje se 24 hodin v zahřáté komoře o teplotě 37 °C, inhibice růstu se hodnotí prosvícením, čímž je možno stanovit minimální inhibiční koncentraci (M.I.C.), vyjádřenou v mg/cm3.
V tabulce uvedené výsledky se získají s produktem podle příkladu 4 (přičemž se odečtení provádí po 24 hodinách).
-11 CZ 292561 B6
GRAM’ bakteriální kmeny
Staphylococcus aureus 011UC40,04
Staphylococcus aureus 011G025I0,15
Staphylococcus epidermidis 012T01II0,15
Staphylococcus pyogenes group A 02A1UC1 < 0,02
Steptolococcus agalactiae group Β 02B1HT < 0,02
Steptolococcus faecalis group D 02D2UC1 < 0,02
Steptolococcus faecium group D 02D3HT1<0.02
Steptolococcus sp group G 02G0GR5 < 0,02
Steptolococcus minis 02mitCBl0,04
Steptolococcus agalactiae group Β 02B1SJ10,08
Steptolococcus pneumoniae 032UC < 0,02
Steptolococcus pneumoniae 030SJ50,04
Kromě toho produkt podle příkladu 4 jeví užitečnou účinnost na gram' bakteriální kmeny: Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12,351CA1 a 351GR6.
Průmyslová využitelnost
Derivát erythromycinu jakožto antibioticky účinná látka pro výrobu farmaceutických prostředků.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty erythromycinu obecného vzorce I (I), kde znamená-12CZ 292561 B6R atom vodíku, alkylovou skupinu saž 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinu obecného vzorce (CH2)mAr nebo skupinu obecného vzorce-(CHj)n - (C = C) - (CHslpArI IA B kde znamená m celé číslo 1 až 8, nap které jsou stejné nebo různé, celé číslo 0 až 6,A a B které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku aAr skupinu fenylovou, naftylovou nebo skupinu thienylovou, furylovou, pyrolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, thiadiazolylovou, pyrazolylovou, izopyrazolylovou, pyridylovou, pyridylimidazolylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, pyrazinylovou, indolylovou, benzofuranylovou, benzothiazolylovou nebo chinolylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, skupinu ON, skupinu alkylovou, alkenylovou a alkinylovou, O-alkylovou, O-alkenylovou a O-alkinylovou, S-alkylovou, S-alkenylovou a S-alkinylovou, N-alkylvou, S-alkylovou, S-alkenylovou a N-alkinylovou obsahující vždy až 12 atomů uhlíku a popřípadě substituované jedním nebo několika atomy halogenu, skupinu obecného vzorceRa /N \Rb , kde Ra a Rb, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorceOM-C-R3 , kde znamená R3 skupinu alkylovou saž 12 atomy uhlíku, fenylovou nebo naftylovou nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu alespoň s jedním heteroatomem ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituované alespoň jedním shora uvedeným substituentem,Z atom vodíku nebo acylovou skupinu s až 18 atomy uhlíku.Me methyl.-13CZ 292561 B6
- 2. Derivát erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
- 3. Derivát erythromycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam.
- 4. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R skupinu (CH2)mAr, m a Ar má v nároku 1 uvedený význam a ostatní symboly mají v nároku 1, 2 nebo 3 uvedený význam.
- 5. Derivát erythromycinu podle nároku 4 obecného nároku I, kde znamená R skupinu (CH2)m'Ar, kde znamená m' číslo 3, 4, 5 nebo 6 a ostatní symboly mají v nároku 4 uvedený význam.
- 6. Deriváty erythromycinu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu 4-chinolylovou popřípadě substituovanou na jednom a/nebo na druhém ze dvou chinolylových kruhů a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
- 7. Derivát erythromycinu podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená Ar nesubstituovanou skupinu 4-chinolylovou a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
- 8. Derivát erythromycinu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu vzorce popřípadě substituovanou na jednom a/nebo na druhém ze dvou kruhů a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
- 9. Derivát erythromycinu podle nároku 8 obecného vzorce I, kde znamená Ar nesubstituovanou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 8 uvedený význam.
- 10. Derivát erythromycinu podle nároku 1 kterým je 1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-Cmethyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-l 2,1 l-(oxykarbonyl(3-(4-chinolyl)propoxy)imino))erythromycin.
- 11. Derivát erythromycinu podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I pro použití jakožto léčivo.
- 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát eiythromycinu obecného vzorce I podle nároku 1.- 14CZ 292561 B6
- 13. Způsob přípravy derivátu erythromycinu podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde Z a Me má shora uvedený význam, nechá reagovat s hydroxylaminem nebo s hydroxylamin5 hydrohalogenidem a získaná sloučenina obecného vzorce Ia-15CZ 292561 B6 kde Z má shora uvedený význam, se popřípadě podrobí působení methanolyzačního činidla v poloze 2' za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce IB, kde znamená Z atom vodíku (Ib), a sloučenina obecného vzorce IA nebo IB se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIR'Hal (III), kde má R' stejný význam jako shora uvedeno pro symbol R s tou výjimkou, že neznamená atom vodíku a Hal znamená atom halogenu a získaná odpovídající sloučenina obecného vzorce I se ío popřípadě podrobí působení hydrogenačního činidla případné dvojné vazby skupiny a/nebo působení činidla, které uvolňuje hydroxylovou skupinu v poloze 2'.
- 14. Sloučenina kterou je 4-(3-jodpropyl)chinolin nebo 3-[l-(3-brompropyl)-177-imidazol-4— yljpyridin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609285A FR2751656B1 (fr) | 1996-07-24 | 1996-07-24 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20399A3 CZ20399A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ292561B6 true CZ292561B6 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=9494403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999203A CZ292561B6 (cs) | 1996-07-24 | 1997-07-23 | Derivát erythromycinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162793A (cs) |
| EP (1) | EP0931088B1 (cs) |
| JP (1) | JP4267700B2 (cs) |
| KR (1) | KR100458240B1 (cs) |
| CN (1) | CN1178951C (cs) |
| AP (1) | AP1078A (cs) |
| AT (1) | ATE225798T1 (cs) |
| AU (1) | AU710478B2 (cs) |
| BG (1) | BG62812B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI9710537B8 (cs) |
| CA (1) | CA2261098C (cs) |
| CZ (1) | CZ292561B6 (cs) |
| DE (1) | DE69716284T2 (cs) |
| DK (1) | DK0931088T3 (cs) |
| EA (1) | EA002168B1 (cs) |
| ES (1) | ES2181016T3 (cs) |
| FR (1) | FR2751656B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9903424A3 (cs) |
| IL (2) | IL128182A0 (cs) |
| NO (1) | NO313332B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333559A (cs) |
| PL (1) | PL186297B1 (cs) |
| PT (1) | PT931088E (cs) |
| SK (1) | SK283713B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900095T2 (cs) |
| UA (1) | UA48244C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998003530A1 (cs) |
| YU (1) | YU3099A (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2781484B1 (fr) * | 1998-07-21 | 2001-08-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ES2273964T3 (es) | 1998-12-10 | 2007-05-16 | Pfizer Products Inc. | Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida. |
| ATE256694T1 (de) | 1999-01-27 | 2004-01-15 | Pfizer Prod Inc | Ketolid-antibiotika |
| EP1171446B1 (en) * | 1999-04-16 | 2006-09-20 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| IL145739A0 (en) | 1999-05-24 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | 13-methyl-erythromycin derivatives |
| CL2004000409A1 (es) * | 2003-03-03 | 2005-01-07 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu |
| GB0402578D0 (en) * | 2004-02-05 | 2004-03-10 | Cambridge Theranostics Ltd | Methods of treatment of atherosclerosis |
| CN101120011A (zh) * | 2004-12-21 | 2008-02-06 | 辉瑞产品公司 | 大环内酯 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR487411A (fr) * | 1916-03-06 | 1918-07-03 | Henri Dreyfus | Procédé pour la fabrication de l'aldéhyde acétique en partant de l'acétylène |
| FR596802A (fr) * | 1924-07-28 | 1925-11-02 | Ste Chim Usines Rhone | Procédé pour rendre la cellulose facilement éthérifiable |
| FR676409A (fr) * | 1929-06-08 | 1930-02-22 | Moule multiple | |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of erythromycin derivatives |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2742757B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1996
- 1996-07-24 FR FR9609285A patent/FR2751656B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-23 AT AT97935607T patent/ATE225798T1/de active
- 1997-07-23 CN CNB971967121A patent/CN1178951C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 YU YU3099A patent/YU3099A/sh unknown
- 1997-07-23 HU HU9903424A patent/HUP9903424A3/hu unknown
- 1997-07-23 IL IL12818297A patent/IL128182A0/xx active IP Right Grant
- 1997-07-23 PL PL97331153A patent/PL186297B1/pl unknown
- 1997-07-23 ES ES97935607T patent/ES2181016T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 CZ CZ1999203A patent/CZ292561B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 SK SK72-99A patent/SK283713B6/sk unknown
- 1997-07-23 NZ NZ333559A patent/NZ333559A/en unknown
- 1997-07-23 CA CA002261098A patent/CA2261098C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 WO PCT/FR1997/001372 patent/WO1998003530A1/fr not_active Ceased
- 1997-07-23 BR BRPI9710537A patent/BRPI9710537B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 PT PT97935607T patent/PT931088E/pt unknown
- 1997-07-23 AP APAP/P/1999/001454A patent/AP1078A/en active
- 1997-07-23 EP EP97935607A patent/EP0931088B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 UA UA99020995A patent/UA48244C2/uk unknown
- 1997-07-23 AU AU38535/97A patent/AU710478B2/en not_active Expired
- 1997-07-23 JP JP50666298A patent/JP4267700B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 EA EA199900156A patent/EA002168B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 US US09/230,126 patent/US6162793A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 KR KR10-1999-7000575A patent/KR100458240B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 DK DK97935607T patent/DK0931088T3/da active
- 1997-07-23 DE DE69716284T patent/DE69716284T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 TR TR1999/00095T patent/TR199900095T2/xx unknown
-
1999
- 1999-01-04 BG BG103050A patent/BG62812B1/bg unknown
- 1999-01-21 IL IL128182A patent/IL128182A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-01-22 NO NO19990302A patent/NO313332B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4102440B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用 | |
| KR100317148B1 (ko) | 신규한에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도 | |
| KR100587445B1 (ko) | 에리트로마이신의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및약제로서의 그의 용도 | |
| CZ292561B6 (cs) | Derivát erythromycinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JP5188520B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用 | |
| KR100490074B1 (ko) | 신규한 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약품으로서의 그의 용도 | |
| MXPA99000571A (en) | New derivatives of erythromycin, its procedure for preparation and its application as a medicine | |
| AU761551B2 (en) | Novel 6-deoxy erythromycin derivatives, method for preparing same and use as medicines | |
| CZ417699A3 (cs) | Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050723 |