[go: up one dir, main page]

CZ297919B6 - 2-Aryl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-ethanony,jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem - Google Patents

2-Aryl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-ethanony,jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ297919B6
CZ297919B6 CZ20003018A CZ20003018A CZ297919B6 CZ 297919 B6 CZ297919 B6 CZ 297919B6 CZ 20003018 A CZ20003018 A CZ 20003018A CZ 20003018 A CZ20003018 A CZ 20003018A CZ 297919 B6 CZ297919 B6 CZ 297919B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
nitrophenyl
dihydroxy
ethanone
ethanones
aryl
Prior art date
Application number
CZ20003018A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20003018A3 (cs
Inventor
Benes@Jan
Silva@Patricio Manuel Viera Araújo Soares Da
Alexander Learmonth@David
Original Assignee
Portela & C. A., S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Portela & C. A., S. A. filed Critical Portela & C. A., S. A.
Publication of CZ20003018A3 publication Critical patent/CZ20003018A3/cs
Publication of CZ297919B6 publication Critical patent/CZ297919B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

2-Aryl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-ethanony zahrnující 1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-1-ethanon; 1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-methylfenyl)-1-ethanon; 1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-chlorfenyl)-1-ethanon; 1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(1-naftyl)-1-ethanon; 1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-naftyl)-1-ethanon; nebo 1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4'-bifenyl)-1-ethanona jejich farmaceuticky prijatelné soli. Farmaceutický prostredek, který obsahuje terapeuticky úcinné mnozství výse definovaných sloucenin v kombinacis farmaceuticky prijatelným nosicem. Pouzití výsedefinovaných sloucenin pro výrobu léciv pro pouzití jako COMT inhibitory, pro lécení pacientu postizených poruchou centrálního nebo periferního nervového systému, pro lécení Parkinsonovy choroby, parkinsonismu, gastrointestinálních poruch, stavu, pri nichz vznikají otoky, a hypertenze a pro výrobu léciv pro podávání pacientum trpícím Parkinsonovouchorobou a beroucím L-DOPA a inhibitor periferní dekarboxylázy aromatických L-aminokyselin (AADC). Slouceniny definované výse pro pouzití jako léciva.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných 2-aryl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-l-ethanonů, jejich použití jako léčiv a pro výrobu léčiv pro léčení některých onemocnění centrálního a periferního nervového systému a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Nejúčinnější symptomatická léčba Parkinsonovy nemoci zahrnuje podávání L-3-3,4-dihydroxyfenylalaninu (L-DOPA), bezprostředního prekurzoru dopaminu. Orálně podaná L-DOPA je metabolizována především na periferii dekarboxylázou aromatických L-aminokyselin (AADC) na dopamin který může způsobovat závažné nežádoucí účinky jako je zvracení, ortostatická hypotenze a srdeční aiytmie. Proto je L-DOPA obvykle podávána v kombinaci s inhibitorem periferní AADC (benserazídem nebo karbidopou). Při společném podání s takovými inhibitory se tvoří velmi málo dopaminu na periferii, ale pouze malé množství z orální dávky L-DOPA se dostane do mozku, protože významné množství léku podléhá methylaci na 3-O-methyl-LDOPA (Mannisto, P.A. et al., Progress Drug Research 39: 291-350, 1992). Trvání klinického zlepšení indukované L-DOPA je krátké v důsledku krátkého poločasu L-DOPA, který je v protikladu ke dlouhému poločasu 3-O-methyl-L-DOPA. Během několika let po zahájení terapie L-DOPA obvyklými 2X dávkami za den indukuje L-DOPA klinické zlepšení odeznívající na konci každého cyklu dávky, za vzniku „end-of-dose“ nebo „vyhasínajícího“ charakteru motorických fluktuací. Byla popsána těsná souvislost mezi akumulací 23-O-methylL-DOPA a vznikem fenoménu „vyhasínání“ (Toghi, H. et al., Neurosci. Letters 132: 19-22, 1992). Předpokládalo se, že toto může být způsobeno inhibici transportu L-DOPA na úrovni hematoencefalické bariéry O-methylovaným metabolitem (Reches, A. et al., Neurology 32: 887888, 1992), nebo pouze menší dostupným množstvím L-DOPA, které může dosáhnout mozku (Nutt, J.G., Fellman, J.H., Clin. Neuropharmacol. 7: 35X9, 1984).
V posledních letech byl vývoj nových inhibitorů enzymu katechol-O-metthyltransferázy (COMT) urychlen hypotézou, že inhibice tohoto enzymu může významně zlepšit stav pacientů postižených Parkinsonovou nemocí léčených L-DOPA a inhibitorem periferní AADC. Odůvodnění pro použití COMT inhibitorů je založeno na jejich kapacitě inhibovat O-methylaci LDOPA na 3-O-methyl-L-DOPA. COMT inhibice zpomaluje eliminace L-DOPA z plazmy zvýšením plazmatického poločasu (zvyšuje plochu pod křivkou (AUC) bez změny času píků LDOPA v plazmě nebo maximální koncentrace). Takové změny farmakokinetiky mohou být výhodnější než zvýšení dávky L-DOPA, které také zvyšuje AUC, ale také zvyšuje vrcholové koncentrace. Výše vrcholové koncentrace souvisí s nežádoucími účinky jako jsou dyskineézy, které se vyskytují bezprostředně po podání COMT inhibitorů, ale předpokládá se dosažení buď snížení dávky L-DOPA nebo zvýšení intervalů mezi dávkami. Účinky inhibice COMT se také liší od účinků prostředků L-DOPA s kontrolovaným uvolňováním, které také zpomalují absorpci a snižují biologickou dostupnost. Farmakokinetické změny indukované COMT inhibici snižují denní dávku L-DOPA tím, že umožňují snížení dávek nebo prodloužení intervalů mezi dávkami. Při opakování dávek L-DOPA každých 2-6 hodin za přítomnosti COMT inhibice se průměrné plazmatické koncentrace L-DOPA zvyšují a průběžné koncentrace se zvyšují více než vrcholové koncentrace, i přes snížení dávky L-DOPA. V důsledku zpomalené eliminace L-DOPA se trvání antiparkinsonického účinku jedné dávky L-DOPA prodlužuje při současné COMT inhibici (Nutt, J.G., Lancet351: 1221-1222, 1998).
Nejúčinnější a selektivní dosud připravené COMT inhibitory jsou velmi aktivní a neinteragují s jinými enzymy, receptory, iontovými kanály nebo transportéry až do velmi vysokých dávek.
-1 CZ 297919 B6
Bylo prokázáno, že některé z nich mají příznivé účinky jak v pokusných modelech parkinsonismu, tak u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Jsou zkoumány také jiné terapeutické aplikace těchto COMP inhibitorů, konkrétně při léčbě deprese nebo úzkosti, jako gastroprotektivní léky a jako natriuretika a antihypertenziva.
Nej účinnější dosud popsané COMT inhibitory, 3,4-dihydroxy-A'-methyl-5-nitrobenzofenon (tolcapon, Australský patent AU-B-69764/87 a (E)-2-kyan-N,N-diethy 1-3-(3,4-dihydoxy-5nitrofenyl)akrylamid (entacapon, Německý patent DE 3740388 Al) mají inhibiční konstanty v řádu nM. Tolcapon se liší od entacaponu v tom, že je účinnějším inhibitorem COMT na periferii a dále v tom, že proniká do mozku a inhibuje také COMT v mozku. Nebylo stanoveno, který z těchto dvou inhibitorů je užitečnější v léčbě Parkinsonovi nemoci. Sloučeniny pronikající přes hematoencefalickou bariéru mohou být považovány za účinnější, protože mohou být dále přenosné v tom, že mohou snižovat methylaci dopaminu na 3-methoxytyramin a kyselinu homovanilovou. Naopak, centrální inhibice může být nevýznamná tehdy, je-li významnějším účinkem ochrana L-DOPA před rozkladem na periferii. Tento rozdíl může mít praktický význam, protože použití COMT inhibitorů nepronikajících do mozku může zabránit potenciálním nežádoucím účinkům těchto činidel v CNS.
Z tohoto hlediska je významné zdůraznění chybění antiparkinsonického účinku tolcaponu, když je podán samostatně (Hauser, R.A. et al., Mov. Disord. 1998, 13: 643-647) a relativně častých pozorování zvýšené centrální dopaminergní stimulace, primární dyskinézy a zmatenosti, u pacientů užívajících L-DOPA a tolcapon (Nutt, J.G., Lancet 351: 1221-1222, 1998). Tyto skutečnosti naznačují, že centrální účinky COMT inhibice jsou velmi malé, jsou-li tyto inhibitory podány samostatně, ale při současném podání s L-DOPA existuje riziko vzniku příznaku souvisejících se zvýšenou dopaminergní stimulací, které mohou vyžadovat ukončení terapie.
Jiným potenciálním problémem COMT inhibitorů je jejich relativně krátký poločas (tolcapon - 2 h (Dingamanse, J. et al., Clin. Pharmacol Ther. 57: 508-517, 1995); entacapon - 0,3 h (Keranen, T. et al. Eur. J. Clin. Pharmacol. 46: 151-157, 1994)). Pro překonání tohoto problému by měly být jak tolcapon, tak entacapon podávány 3-krát denně; a proto je poločas entacaponu významně kratší než poločas tolcaponu, měl by být dávka entacaponu dvakrát vyšší než dávka tolcaponu.
Jak bylo uvedeno výše, 3,4-dihydroxy-5-nitrofenylová skupina byla identifikována jako aktivní farmakofor a současně bylo zjištěno, že přítomnost karbonylové skupiny (například v tolcaponu) nebo enonové skupiny (například v entacaponu) konjugované na farmakofor molekuly zesiluje inhibici COMT-katalyzovaného přenosu methylové skupiny z S-adenosyl-L-methionin koenzymu na substrát obsahující katecholovou funkční skupiny. Z mnoha testovaných sloučenin obsahujících 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoylovou skupinu byly příslušně benzfenony určeny jako nejúčinnější COMT-inhibitory s ED50 < 1 mg/kg (krysy, p.o.) (Borguyla, J. et al., Helvetica Chimica Acta 72: 952-968, 1989).
Příprava homologů známých biologicky aktivních sloučenin jako zlepšených léčiv je dobře známým principem a je používána zejména pro optimalizaci aktivity strukturálně nespecifických léků nebo pro dosažení změn v převládajícím biologickém účinku u strukturálně specifických léčiv (Korolkovas A., Essentials of Medicinal Chemistry, str. 76, 1988, J. Wiley and Sons, lne.). Na druhou stranu, tvorba homologů se obvykle nepoužívá pro ovlivnění poločasu sloučeniny, ani se nepředpokládá, že by tento poločas ovlivnila.
Překvapivě jsme zjistili, že následující vyšší homolog 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzfenonu, tj. sloučenina s jednou nebo více methylenovými skupinami mezi substituovanou benzoylovou skupinou a fenylovou skupinou, způsobuje selektivní dlouhodobou inhibici COMT a že tento účinek je jedinečný v sérii vyšších homologů.
-2CZ 297919 B6
Podstata vynálezu
Hlavním aspektem předmětu vynálezu je 2-aryl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-l-ethanony zahrnující
-(3,4-dihydroxy-5-nitrofeny l)-2-feny 1-1 -ethanon; l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-methylfenyl)-l-ethanon;
-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-chlorfenyl)-l -ethanon;
-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-( 1 —nafty 1)— 1 -ethanon;
l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-naftyl)-l-ethanon; nebo l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4'-bifenyl)-l-ethanon.
ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším aspektem předmětu vynálezu jsou farmaceutické prostředky, které obsahují terapeuticky účinné množství výše definovaných 2-aryl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-l-ethanonů v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Ještě dalším aspektem předmětu vynálezu je použití výše definovaných 2-aryl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenylý-l-ethanonů
- pro výrobu léčiv pro použití jako COMT inhibitory,
- pro výrobu léčiv pro léčení pacientů postižených poruchou centrálního nebo periferního nervového systému,
- pro výrobu léčiv pro léčení Parkinsonovy choroby, parkinsonismu, gastrointestinálních poruch, stavů, při nichž vznikají otoky, a hypertenze a
- pro výrobu léčiv pro podání pacientům trpícím Parkinsonovou chorobou a beroucím L-DOPA a inhibitor periferní dekarboxylázy aromatických L-amino-kyselin (AADC).
Ještě dalším aspektem předmětu vynálezu jsou 2-aryl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-l-ethanony definované výše pro použití jako léčiva.
Pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny vzorce I jsou inertní farmaceuticky přijatelné nosiče smí seny s aktivními sloučeninami. Farmaceuticky přijatelné nosiče mohou být pevné nebo kapalné. Mezi přípravky v pevné formě patří prášky, tablety, dispergovatelné granule a kapsle. Pevné nosiče může být jedna nebo více substancí, které mohou také sloužit jako ředidla, chuťová korigens, solubilizační činidla, kluzná činidla, suspendační činidla, pojivá nebo činidla podporující rozpadavost tablet; může se také jednat o obalový materiál.
Výhodně je farmaceutický prostředek ve formě dávkové jednotky, například ve formě baleného přípravku, kde balení obsahuje jednotlivá množství přípravku, jako je například balené tablety, kapsle a prášky ve fiolách či ampulích.
Dávky závisí na požadavcích pacienta, na závažnosti onemocnění a na typu použité sloučeniny. V případě potřeby může být celková denní dávka rozdělena a podána v několika částech během dne. Stanovení správné dávky pro určitou situaci je odborníkům v oboru známé.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 je graf ukazující aktivitu mozkové COMT v různých časech po orálním podání sloučeniny B (plné čtverečky), antecaponu (prázdná kolečka) nebo tolcaponu (prázdné čtverečky).
-3 CZ 297919 B6
Obr. 2 je graf ukazující aktivitu jatemí COMT v různých časech po orálním podání sloučeniny B (plné čtverečky), etacaponu (prázdná kolečka) nebo tolcaponu (prázdné čtverečky).
Obr. 3 je graf ukazující inhibici aktivity mozkové COMT v závislosti na koncentraci jednu hodinu po orálním podání sloučeniny B (plné čtverečky), entacaponu (prázdná kolečka) nebo tolcaponu (prázdné čtverečky).
Obr. 4 je graf ukazující inhibici aktivity jatemí COMT v závislosti na koncentraci jednu hodinu po orálním podání sloučeniny B (plné čtverečky), entacaponu (prázdná kolečka) nebo tolcaponu (prázdné čtverečky).
Obr. 5 je graf ukazující závislosti amfetaminem indukované horizontální aktivity na koncentraci po orálním podání vehikula (prázdné sloupce), tolcaponu (plné sloupce), entacaponu (šrafované sloupce) a sloučeniny B (dvojitě šrafované sloupce).
Obr. 6 je graf ukazující závislost amfetaminem indukovaných stereaotypů na koncentraci po orálním podání vehikula (prázdné sloupce), tolcaponu (plné sloupce), entacaponu (šrafované sloupce) a sloučeniny B (dvojitě šrafované sloupce).
Na obr. 1 a 2 představuje každý bod průměr čtyř až osmi pokusů na skupinu a vertikální linie představují příslušné SEM.
Na obr. 3 a 4 představuje každý bor průměr osmi pokusů na skupinu a vertikální linie představují příslušné SEM.
Na obr. 5 a 6 představuje každý sloupec průměr osmi pokusů na skupinu a vertikální linie představují příslušné SEM.
Příklady provedení vynálezu
Materiály a metody
Test na aktivitu COMT
Ve všech pokusech byly použity játra a mozky od 60-denní samců Wistar krys o hmotnosti 240260 g (Harlan-Interfauna Ibérica, Barcelona, Spain), které byly chovány v boxech po dvou za kontrolovaného prostředí (12 hodinový cyklus světlo/tma, pokojová teplota 24 °C). Po dekapitaci byly orgány okamžitě odebrány a byly homogenizovány v 5 mM fosfátovém pufru pH 7,8. Aktivita COMPT byla hodnocena podle schopnosti methylovat adrenalin na metanefrin. Alikvoty 0,5 ml jater a homogenizátor celého mozku byly preinkubovány po dobu 20 minut s 0,4 ml fosfátového pufru (5 mM); potom byla reakční směs inkubována po dobu 15 minut se stoupajícími koncentracemi epinefrinu (0,1 až 2000 μΜ; 0,1 ml) za přítomnosti saturační koncentrace Sadenosyl-L-methioninu, donoru methylu (mozek - 100 μΜ; játra - 500 μΜ); inkubační médium obsahovalo také pargylin (100 μΜ), MgCl2 (100 μΜ) a EGTA (1 mM). Preinkubace a inkubace byly provedeny při 37 °C za podmínek ochrany před světlem za trvalého třepání a bez oxygenace.
V pokusech provedených pro studium inhibičního účinku COMT inhibitorů na aktivitu enzymu byla reakční směs preinkubována po dobu 20 minut se stoupajícími koncentracemi testovaných sloučenin (0,5 až 1000 nM); inkubace byla provedena za přítomnosti koncentrace adrenalinu pětkrát vyšší než příslušná Km hodnota, která byla stanovena v saturačních pokusech.
V pokusech provedených pro hodnocení orální biologické dostupnosti, poločasu a průniku do mozku byly testované sloučeniny podány žaludeční sondou krysám ponechaným přes noc na
-4CZ 297919 B6 lačno. Potom byla zvířata v definovaných intervalech utracena dekapitací a byly jim odebrány mozky a játra, které byly použity pro stanovení COMPT aktivity způsobem popsaným výše.
Na konci inkubační periody (mozek - 15 minut; játra - 5 minut) byly zkumavky přeneseny do ledu a reakce byla ukončena přidáním 200 μΐ 2M kyseliny chloristé. Vzorky byly potom odstředěny (200 x g, 4 min., 4 °C) a 500 μΐ alikvoty supematantu, filtrovaného ve Spin-X filtračních zkumavkách s velikostí pórů 0,22 pm (Costar), byly použity pro test na metanefrin.
Test na metanefrin byl proveden za použití vysokotlaké kapalinové chromatografie s elektrochemickou detekcí. Dolní limity pro detekci metanefrinu byly v rozmezí od 350 do 500 fmol (0,5 až 1,0 pmol/mg proteinu/h).
Hodnoty Km a Vmax pro COMT aktivitu byly vypočítány z nelineární regresní analýzy za použití GraphPad Prism statistického softwarového balíčku (Motulsky, H.G. et al., GraphPad Prisms, GraphPad Prism Software lne., SanDiego, 1994). Pro výpočet hodnot IC50 byly parametry rovnice pro jednomístnou inhibici upraveny pro experimentální data. Geometrické průměry jsou uvedeny s 95% intervaly spolehlivosti a arytmické průměry jsou uvedeny se SEM. Statistická analýza byla provedena pomocí jednocestné analýzy variace (ANOVA) za použití NewmanKeulsova vícenásobného srovnávacího testu pro srovnávání hodnot.
Obsah proteinu v homogenátu byl stanoven způsobem podle Bradforda (Bradford, M.M., Anal. Biochem. 72: 248-254, 1976), za použití lidského sérového albuminu jako standardu. Obsah proteinu byl podobný ve všech vzorcích (přibližně 5 mg/500 μΐ homogenátu).
Testování chování
Pokusy použité v této studii měly za cíl stanovení potenciace amfetaminem indukované hyperaktivity mozkových dopaminergních systémů inhibitory COMT. Pro tento účel bylo 1 28 krys rozděleno do 16 skupin a 6 hodin před hodnocením chování jim bylo podáno buď vehikulum, nebo jeden ze tří testovaných inhibitorů COMT. Ve všech skupinách krys bylo testování chování zahájeno 15 minut po s.c. injekci vehikula nebo zvyšujících se dávek amfetaminu (0,5, 2,0 nebo 4,0 mg/kg).
V den testu, 7 hodin před zahájením pokusu, byla zvířata přenesena do slabě osvětleného zvukotěsného boxu odděleného od místnosti, kde byla zvířata chována; teplota a vlhkost byly stejné jako v chovné místnosti. Spontánní lokomotorická aktivita byla měřena za použití monitoru pro sledování aktivity hlodavců (model Flex Field, San Diego Instruments, Sand Diego, Ca) se 48 infračervenými senzory pohybů. Spodní rám měl velikost 50,5 x 50x5 cm a obsahoval 32 fotobuněk (vzdálených od sebe 2,5 cm) umístěných 5 cm nad podlahou. Horní rám měl velikost 50,5 x 50,5 cm a obsahoval 16 fotobuněk (vzdálených od sebe 2,5 cm) umístěných 15 cm nad podlahou. Testovací plochou byla akrylová komůrka s vnitřními rozměry 40 x 40 x 37 cm. Zaznamenávání 10-minutové aktivity bylo zahájeno ihned po umístění testovaného subjektu do centra komůrky. Aktivita byla měřena automaticky pomocí osobního počítače a Flex Field softwaru (San Diego Instruments), který umožňuje nastavení celkových přerušení uživatelem. Byly zaznamenávány tři parametry spontánní lokomoce: horizontální aktivita, vertikální aktivita a doba v centru. Stereotypické chování (intenzivní čenichání, opakované pohyby hlavy a končetin a švihání ocasem, jak jsou definovány na Feldman, R.S., Meyers, J.S., Quenzer, L.F., Principles of Neuropharmacology, 1997, Sinauer Associates, lne. Publishers, Sunderland, MA) byly kvantifikovány nezávislým pozorovatelem z video záznamu (VP200, HVS Image, Ltd), pořízeného kamerou umístěnou v 70 cm nad testovací plochou. Zvířata se nechala aklimatizovat na prostředí testovací plochy po dobu jedné hodiny před testováním chování.
-5CZ 297919 B6
Výsledky
Studie COMT inhibice in vitro
Inkubace homogenátů jater a celého mozku za přítomnosti zvyšujících se koncentrací adrenalinu vedly ke tvorbě metanefrinu závislé na koncentraci, za získání hodnot Km (v μΜ) a Vmax (v nmol. mg proteinu1.h'1) 0,7 (0,5, 0,9; 95% intervaly spolehlivosti) a 1,31 ± 0,02 pro mozek a 238,5 (128,5; 348,5) a 61,6 ± 3,8 pro játra, v příslušném pořadí. Z těchto parametrů kinetiky byla pro použití ve inhibičních studiích vybrána saturační koncentrace adrenalinu (játra, adrenalin = 1000 μΜ; mozek, adrenalin = 100 μΜ). Sloučeniny vzorce A-E
n Sloučenina
0 A
1 B
2 C
3 D
4 E
plus entacapon a tolcapon (referenční sloučeniny) vyvolávaly snížení o methylace adrenalinu závislé na koncentraci s hodnotami IC50 v řádu nM pro mozek a v řádu μΜ pro játra (viz tabulka 1).
Tabulka 1: Hodnoty IC50 (v nM) pro inhibici krysí mozkové a jatemí COMT
A 7,1 (3,4; 14,8) 935 (511, 1710)
B 3,7 (1,7; 8,1) 696 (356, 1360)
C 3,1 (1,1; 8,9) 829 (498, 1379)
D 2,9 (1,4; 6,1) 1852(758, 4522)
E 6,7 (3,5; 12,9) 1285 (673, 2454)
Entacapon 12,8 (4,0; 41,3) 2320 (741,7263)
Tolcapon 2,2 (0,8; 6,4) 927(551, 1561)
Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorců A-E jsou účinnými inhibitory jak mozkové, tak jatemí COMT, kdy maximální inhibiční účinek je dosažen během 30 minut po jejich orálním podání (tabletka 2). Sloučenina a měla podobný inhibiční profil pro mozkovou i jatemí COMT, zatímco sloučenina E byla mnohem účinnější na jatemí COMT než na mozkovou COMT. Podobně, sloučenina B byla mnohem účinnější jako inhibitor periferní než mozkové COMT. Sloučeniny s delšími uhlíkovými řetězci byl méně účinné v inhibici mozkové COMT ve srovnání s jejím účinkem na jatemí COMT. Tento rozdíl může být působen horším průnikem do mozku. Sloučeniny s kratšími uhlíkovými řetězci (A, B a C) nebyly stejně účinné v inhibici periferní a centrální COMT, ale tento rozdíl nebyl tak výrazný jako rozdíl pozorovaný pro sloučeniny s dlouhými uhlíkovými řetězci. Při sledování pro sloučeniny s dlouhými uhlíkovými řetězci. Při sledován trvání inhibičního účinku na jatemí COMT bylo zřejmé, že sloučenina B (2 atomy uhlíku) je zejména dlouhodobě působící sloučeninou. Inhibice jatemí COMT touto sloučeninou 9 hodin po orálním podání dosahovala 70 %, zatímco sloučeniny s kratšími a delšími uhlíkovými řetězci neměly takový dlouhodobý efekt. Tolcapon vyvolával v 6 hodinách a 9 hodinách po podání výraznou inhibici mozkové a jatemí COMT. Jak je uvedeno na obr. 1 a 2, 9 hodin po podání byly sloučenina B a tolcapon stejně účinné v inhibici jatemí COMT, zatímco entacapon prakticky
-6CZ 297919 B6 nevykazoval inhibici COMT. Na druhé straně, sloučenina B a entacapon byly mnohem méně účinné než tolcapon v inhibici mozkové COMT.
Tabulka 2: Procento inhibice aktivity COMT působením sloučenin A-E, entacaponu (Enta) a tolcaponu (Tolc) v homogenátech krysího mozku a jater, jak bylo určeno 0,5, 1,3,6 a 9 hodin po jejich podání žaludeční sondou. Výsledky jsou průměry ± SEM ze 4 pokusů na skupinu.
Mozek % inhibice
Čas
0,5 h 1 h 3h 6h 9h
A 96,3+04 96,8+0,3 97,0+0,3 85,8+7,5 34,9+6,0
B 83,6+1,3 80,9+2,7 65,0+3,9 31,5+3,2 21,9+2,7
C 89,9+0,7 86,2+0,5 59,8+5,8 33,4+7,0 0,4+5,3
D 85,1+1,7 69,3+5,1 33,5+4,4 26,7+4,0 12,2+5,8
E 87,4+1,3 74,2+4,2 25,0+3,1 -5,6+7,5 -6,7+5,0
Enta 71,7+7,0 44,8+7,0 30,1 ±6,4 19,9+7,1 22,8+3,4
Tolc 98,9+0,1 98,7+0,2 97,0+0,5 85,8+8,2 77,5+1,8
Játra % inhibice
Čas
0,5 h 1 h 3 h 6h 9h
A 99,0+0,2 98,7+0,2 96,9+2,5 80,5+7,3 31,7+5,5
B 98,6+0,4 96,7+1,7 96,2+0,8 75,9+4,2 69,8+3,6
C 98,4+0,3 97,8+0,2 95,0+0,7 70,8+12,8 39,9+11,1
D 97,5+0,1 95,3+0,8 67,5+7,8 52,0+9,5 39,0+13,2
E 99,2+0,1 98,9+0,3 88,1+3,9 36,0+6,3 -4,0+8,0
Enta 98,2+0,3 96,2+1,1 85,9+2,2 73,6+5,4 24,7+7,9
Tolc 100,0+0,0 99,9+0,1 98,0+0,7 94,1+0,3 67,0+4,0
Sloučeniny F-J (viz dále) byly také testovány v 6 hodině a v 9 hodině po podání a bylo zjištěno, že mají profil inhibice podobný profilu popsanému pro sloučeninu B (tabulka 3).
CL 297919 B6
Účinnost sloučeniny B, tolcaponu a entacaponu v inhibici mozkové a jatemí COMT byla hodnocena v pokusech, při kteiých byly krysám podávány zvyšující se koncentrace testované sloučeniny (0,3 až 30 mg/kg). V těchto pokusech byly krysy utraceny 1 hodinu po podání sloučeniny (v 5 tmax) a aktivita COMT byla stanovena způsobem popsaným výše. Získané výsledky jsou uvedeny na obr. 3 a 4 a ukazují, že sloučenina B a tolcapon byly stejně účinné v inhibici jatemí COMPT sED50 0,7 ± 1,1 a 0,7 ± 0,1 mg/kg, v příslušném pořadí; entacapon byl o něco méně účinný s hodnotou ED50 1,9 ± 0,2 mg/kg. Nicméně, sloučenina B byla méně účinná než tolcapon v inhibici mozkové COMT s ED50 5,3 ± 1,1 a 1,6 ± 0,1 mg/kg, v příslušném pořadí. Při nej vyšší ío testované dávce (30 mg/kg) nedosáhl entacapon 50% inhibice.
Tabulka 3: Procento inhibice aktivity COMT působením sloučenin F - J v homogenátech krysího mozku a jater, jak bylo určeno 6 a 9 hodin po jejich podání žaludeční sondou. 15 Výsledky jsou průměry ± SEM ze 4 pokusů na skupinu.
Játra Mozek
6h 9h 6h 9h
F 70,2±3,3 37,7±4,2 10,3±5,l 0,4±7,l
G 77,8±4,5 51,2±3,7 28,2+5,1 27,l±5,0
H 82,8±2,2 45,8±10,3 17,1 ±4,0 6,8±2,7
I 74,0±4,6 46,3±10,6 33,0±2,0 24,6±6,8
J 68,6±4,2 57,1±8,1 12,1 ±3,2 25,8±2,1
-8CZ 297919 B6
Testování chování
Amfetamin je účinnou psychostimulační látkou, která v závislosti na podané dávce zvyšuje lokomotorické chování a různé stereotypní aktivity. Jedna nízká dávka amfetaminu podaná krysám vede k charakteristické odpovědi spočívající ve zvýšené lokomotorické aktivitě, vzpínání, čenichání a kýchání hlavou. Postupně se zvyšující dávky amfetaminu vedou ke snížení lokomoce a vzpínání, které jsou nahrazeny stereotypy (repetitivním, zdánlivě bezcílným chováním prováděným relativně neměnným způsobem), omezenými na malou oblast boxu (Feldman, R.S., Meyer, J. S., Quenzer, L.F., Principles of Neuropharmacology, 1997, Sinaeur Associates, lne. Publishers, Sundarland, MA). Mozkový dopaminergní systém je tradičně považován za zásadní pro schopnost amfetaminu stimulovat lokomotorickou aktivitu a stereotypní chování. Vzhledem k anatomickým substrátům působení amfetaminu existují důkazy, že dopaminergní aktivita v nucleus accumbens je odpovědná za amfetaminem-indukovanou lokomotorickou aktivitu, zatímco stimulace dopaminergní aktivity v nucleus caudatus-putamenu je spojena se stereotypy vznikajícími při vysokých dávkách anfetaminu.
Podle předpokladů bylo zjištěno, že nízké dávky amfetaminu (0,5 a 2,0 mg/kg s.c.) vyvolávají zvýšení horizontální aktivity a vzpínání závislé na dávce, bez indukce stereotypů (obr. 5 a 6). Naopak bylo zjištěno, že vysoké dávky amfetaminu (4,0 mg/kg) dále nezvyšují lokomotorickou aktivitu, ale vedou ke vzniku stereotypů, které trvaly po dobu 250 a s 600 s sledovacího období. Tolcapon (30 mg/kg p.o.) podobný 6 hodin před podáním amfetaminu významně zvyšoval lokomotorickou aktivitu u krys, kterým bylo podáno 0,5 a 2,0 mg/kg amfetaminu. Naopak, u krys, kterým bylo podáno 4,0 mg/kg amfetaminu, vyvolal tolcapon významně snížení lokomotorické aktivity a na dvojnásobek zvýšil trvání stereotypů. Krysy léčení entacaponem (30 mg/kg p.o.) nebo sloučeninou B 6 hodin před podáním amfetaminu vykazovaly stejnou lokomotorickou aktivitu a stereotypy jako jejich příslušné kontroly.
Závěr
Sloučeniny vzorce I jsou velmi účinnými inhibitory katechol-O-methyltransferázy (COMT) a mají výhodně farmaceutické vlastnosti pro použití v léčbě některých onemocnění centrální a periferního nervového systému, při kterých může být inhibice O-methylace katecholaminů terapeuticky přínosná, jak je tomu například při Parkinsonově nemoci a parkinsonismem, poruch gastrointestinálního systému, tvorbě otoků hypertenzi. Možnost použití dlouhodobě působících COMT inhibitorů s omezeným průnikem do mozku, jako je sloučenina B, otevírá nové perspektivy v uvedené léčbě, protože zlepšuje selektivitu a prodlužuje trvání inhibice COMT. Toto je zejména významné pro léčbu pacientů postižených Parkinsonovou nemocí užívajících L-DOPA plus inhibitor periferní AADC. Vzhledem k možnosti, že inhibitor COMT pronikající snadno do mozku mohou způsobovat nadměrnou dopaminergní stimulaci, konkrétně indukci dyskinéz a zmatenost u pacientů léčených L-DOPA, se předpokládá, že použití substancí jako je sloučenina B se vyhne takovým nežádoucím účinkům a zároveň bude mít výhody dlouhodobě působící substance.
Vynález je dále dokreslen následujícími příklady přípravy, které nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Alternativní způsoby a analogické struktury budou odborníkům v oboru zřejmé.
Příklad 1: l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-l-ethanon
Roztok 20 g (82,64 mmol) O-methylvanilinu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se pomalu přidá do míšeného roztoku benzylmagneziumchloridu (103,30 mmol) ve 150 ml diethyletheru při 10 °C během 20 minut a reakční směs se potom vaří po dobu 10 minut, ochladí se, reakce se ztlumí směsí ledu a ředěné kyseliny chlorovodíkové a směs se odpaří za redukovaného tlaku.
-9CZ 297919 B6
Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, roztok se promyje solankou, suší se přes síran sodný a rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku za zisku krystalického zbytku, který se rekrystalizuje z diethyletheru a petroletheru. l-(4-Benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-fenyl-l-ethanol se získá ve formě bílých krystalů, t.t. 97 až 98 °C.
Roztok 10 g (30 ml) výše uvedeného sekundárního alkoholu v 90 ml dichlormethanu a 30 ml diethyletheru se ochladí na 0 °C a přidá se 7,5 g Cellite(R) za míchání a potom se přidá 9 g (90 mmol) oxidu chromového. Reakční směs se mísí přes noc při teplotě okolí, filtruje se a filtrát se odpaří při redukovaném tlaku. Krystalický zbytek se rekrystalizuje ze směsi dichlormethanu a diethyletheru, za zisku l-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-fenyl-l-ethanonu ve formě bílých krystalů, t.t. 134 až 135 °C.
Roztok 5,9 g (17,8 mmol) výše uvedeného ketonu ve směsi dichlormethanu (60 ml) a 30% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové (27 ml) se mísí po dobu 1,5 hodiny při teplotě okolí a potom se dichlormathan odpaří při redukovaném tlaku a reakční směs se vnese do 200 ml směsi led/voda. Vzniklá sraženina se odfiltruje a suší se ve vakuu za zisku l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-fenyl-l-ethanolu ve formě špinavě bílých krystalů, t.t. 107 až 108 °C.
Do roztoku 3,87 g (16 mmol) výše uvedeného meziproduktu ve 40 ml kyseliny octové se přidá 1,4 ml (17,6 mmol) 12,6 M kyseliny dusičné za ochlazení na 10 °C a reakční směs se mísí po dobu 30 minut při teplotě okolí a vnese se do směsi led/voda. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se za zisku l-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-l-ethanonu ve formě žlutého prášku, t.t. 129 až 130 °C.
Výše uvedený nitroderivát (3,76 g, 13 mmol) se zahřívá se směsí azeotropické kyseliny bromovodíkové (37 ml) a 30% HBr v kyselině octové (18 ml) po dobu 16 hodin a ochlazená reakční směs se vnese do směsi led/voda. Vzniklá sraženina se odfiltruje, důkladně se promyje vodou a rekrystalizuje se z kyseliny octové za vzniku titulní sloučeniny ve formě žlutých krystalů, t.t. 181 až 182 °C.
Příklad 2-12
Za použití výše popsaného způsobu a podobných postupů známých odborníkům v oboru a za použití vhodných metalorganických činidel se připraví následující sloučeniny:
l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-l-ethanon; l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-methylfenyl)-l-ethanon;
-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(3-methoxyfeny 1)-1 -ethanon;
l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-methylfenyl)-l-ethanon;
-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-buty lfenyl) 1 -1 -ethanon;
-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(3,4-dimethylfenyl)-l -ethanon;
l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-ethanon;
-(3,4-dihydroxy-5-n itrofeny l)-2-(4-butyloxyfenyl)-1 -ethanon; l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(l-methyl-5-indolyl)-l-ethanon;
l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)-l-ethanon; l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2,4,6-trimethylfenyl)-l-ethanon.
-10CZ 297919 B6
Příklad 13: 1 -(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-methylfenyl)-l-ethanon
Do směsi guajakolu (1,24 g, 10 mmol), kyseliny o-tolyloctové (1,50 g, 10 mmol) a ZnCl2 (5 g, 36,7 mmol) se přidá POC13 (15 ml, 161 mmol) a výsledná suspenze se mísí zahřeje na 80 °C na dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí a vnese se do směsi led/voda a vzniklá suspenze se mísí při teplotě okolí po dobu 1 hodiny a potom se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se separuje, promyje se solankou a suší se přes síran sodný. Těkavé složky se odpaří za redukovaného tlaku a zbytek se rozpustí v diethyletheru. Roztok se extrahuje dvakrát 50 ml 2N vodného roztoku NaOH a kombinované vodné vrstvy se kombinují a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2. Vzniklá emulze se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou, suší a rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelové koloně za použití směsi petroletheru a ethylacetátu za zisku l-(4-hydroxy-3methoxyfenyl)-2-(2-methylfenyl)-l-ethanonu ve formě špinavě bílých krystalů, t.t. 79 až 81 °C.
Do roztoku 4,01 g (16 mmol) výše uvedeného meziproduktu ve 40 m kyseliny octové se přidá 1,4 ml (17,6 mmol) 12,6 M kyseliny dusičné za chlazení na 10 °C a reakční směs se mísí po dobu 30 minut při teplotě okolí a vnese se do směsi led/voda. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se za zisku l-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrofenyl)-2-(2-methylfenyl)-l-ethanonu ve formě žlutého prášku, t.t. 150 až 151 °C.
Výše uvedený nitroderivát (3,91 g, 13 mmol) se zahřívá se směsí azeotropické kyseliny bromovodíkové (37 ml) a 30% HBr v kyselině octové (18 ml) po dobu 16 hodin a ochlazená reakční směs se vnese do směsi led/voda. Vzniklá sraženina se odfiltruje, důkladně se promyje vodou a rekrystalizuje se z kyseliny octové ze zisku titulní sloučeniny ve formě žlutých krystalů, t.t. 128 až 129 °C.
Příklady 14-21
Za použití výše popsaného způsobu a podobných postupů známých odborníkům v oboru a za použití vhodných substituovaných fenyloctových kyselin se připraví následující sloučeniny:
-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-karboxyfeny 1)-1 -ethanon; l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-nitrofenyl)-l-ethanon;
-(3,4-dihydroxy-5-nitrofeny 1)—2—(4—bifenyl)— 1 -ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofeny l)-2-(kyanfenyl)-1-ethanon;
l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-( 1 -nafityl)-1 -ethanon; l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-naftyl)-l-ethanon;
-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-chlorfenyl)-1 -ethanon;
-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-chlorfenyl)-l -ethanon.
Příklad 22: l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-l-ethanon
Suspenze 9,20 g (33,6 mmol)l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-l-ethanonu v 90 ml dichlormethanu reaguje se 7,85 g (100 mmol) acetylchloridu, 7,51 (95 mmol) pyridinu a katalytickým množstvím 4-dimethylaminopyridinu. Po 1 hodině míšení při teplotě okolí se vzniklý roztok promyje postupně ledově chladnou 0,2N kyselinou chlorovodíkovou, 1% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Vysušený (Na2SO4) roztok se odpaří za redukovaného tlaku a zbytek se rekrystalizuje se směsi diethyletheru a petroletheru za zisku titulní sloučeniny ve formě žlutých krystalů, t.t. 94 až 95 °C.
- 11 CZ 297919 B6
Příklady 23-27:
Za použití výše popsaného způsobu a podobných postupů známých odborníkům v oboru a za použití vhodně substituovaných l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-l-ethanonů a halogenidů nebo anhydridů kyseliny, se připraví následující sloučeniny:
l-(3,4-dimethoxymethyloxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-l-ethanon;
-(3,4-dibutyry loxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-1 -ethanon;
-(3,4-di(tolylsulfonyloxy)-5-nitrofenyl)-2-fenyl-1 -ethanon;
1-(3,4-dibutyry loxykarbonyloxy-5-nitrofeny l)-2-fenyl-1-ethanon;
-(3,4-diacetoxy-5-nitrofeny l)-2-(4-acetoxyfeny 1)-1 -ethanon.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2-Aryl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-l-ethanony zahrnující l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-l-ethanon;
    l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-methylfenyl)-l-ethanon; l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-chlorfenyl)-l-ethanon;
    l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-( 1 —nafty 1)— 1 -ethanon; l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-naftyl)-l-ethanon; nebo l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4'-bifenyl)-l-ethanon.
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství 2-aryl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-l-ethanonů podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  3. 3. Použití 2-aryl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-l-ethanonů podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro použití jako COMT inhibitory.
  4. 4. Použití 2-aryl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-l-ethanonů podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčení pacientů postižených poruchou centrálního nebo periferního nervového systému.
  5. 5. Použití 2—aryl—1—(3,4—dihydroxy—5—nitrofenyl)—1—ethanonů podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčení Parkinsonovy choroby a parkinsonismu, gastrointestinálních poruch, stavů, při nichž vznikají otoky, a hypertenze.
  6. 6. Použití 2-aryl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-l-ethanonů podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro podávání pacientům trpícím Parkinsonovou chorobou a beroucím L-DOPA a inhibitor periferní dekarboxylázy aromatických L-aminokyselin (AADC).
  7. 7. 2-Aryl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-l-ethanony podle nároku 1 pro použití jako léčiva.
CZ20003018A 1998-12-18 1999-12-17 2-Aryl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-ethanony,jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem CZ297919B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9827996A GB2344819A (en) 1998-12-18 1998-12-18 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003018A3 CZ20003018A3 (cs) 2000-12-13
CZ297919B6 true CZ297919B6 (cs) 2007-04-25

Family

ID=10844561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003018A CZ297919B6 (cs) 1998-12-18 1999-12-17 2-Aryl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-ethanony,jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6512136B1 (cs)
EP (1) EP1010688B1 (cs)
CN (1) CN1173926C (cs)
AR (1) AR021893A1 (cs)
AT (1) ATE236870T1 (cs)
AU (1) AU754113B2 (cs)
BR (1) BR9908084B1 (cs)
CA (1) CA2292968C (cs)
CZ (1) CZ297919B6 (cs)
DE (1) DE69906671T2 (cs)
DK (1) DK1010688T3 (cs)
ES (1) ES2197583T3 (cs)
GB (1) GB2344819A (cs)
HU (1) HU226396B1 (cs)
PL (1) PL193998B1 (cs)
PT (1) PT1010688E (cs)
RU (1) RU2232748C2 (cs)
SI (1) SI1010688T1 (cs)
TR (1) TR200003019T1 (cs)
WO (1) WO2000037423A1 (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0015228D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Portela & Ca Sa Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders
GB2377934B (en) 2001-07-25 2005-01-12 Portela & Ca Sa Method for the nitration of phenolic compounds
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
WO2006037061A2 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Farouk Karoum Compositions and methods of using d-dopa to treat parkinson's disease
MY148644A (en) * 2005-07-18 2013-05-15 Orion Corp New pharmaceutical compounds
ES2545178T3 (es) 2005-07-26 2015-09-09 Bial-Portela & Ca, S.A. Derivados de nitrocatecol como inhibidores de la COMT
EP1764095A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity
US20090012177A1 (en) * 2006-03-23 2009-01-08 Rahim Shafa Treatment of psychiatric disorders using entacapone, tolcapone and other COMT inhibitor or MB-COMT inhibitor drugs
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
DK1948155T3 (da) 2006-06-28 2012-07-02 Chelsea Therapeutics Inc Farmaceutiske præparater omfattende droxidopa
DK2481410T3 (en) 2007-01-31 2016-10-24 Bial - Portela & Ca S A Nitrocatecholderivater as COMT inhibitors administered in a specific dosage regimen
JP2010520885A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド 線維筋痛症の治療のためのドロキシドパ及びその医薬組成物
NZ581707A (en) * 2007-05-07 2011-05-27 Chelsea Therapeutics Inc Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
AU2008350907A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
MX2010009043A (es) * 2008-02-28 2010-10-25 Bial Portela & Ca Sa Composicion farmaceutica para farmacos poco solubles.
CL2009000628A1 (es) 2008-03-17 2010-04-09 Bial Portela & Companhia S A Forma cristalina de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol, composicion farmaceutica que la comprende, proceso para obtenerla y su uso para tratar trastornos del animo, enfermedad de parkinson y trastornos parkinsonianos, alteraciones gastrointestinales, entre otros.
CN102438595B (zh) * 2009-04-01 2016-04-27 巴尔-波特拉及康邦亚股份有限公司 包括硝基儿茶酚衍生物的药物制剂及其制备方法
KR20210009441A (ko) 2009-04-01 2021-01-26 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 니트로카테콜 유도체를 포함하는 제약 제제 및 그의 제조 방법
TW201107303A (en) * 2009-05-27 2011-03-01 Sanofi Aventis Process for the production of benzofurans
CN102781424B (zh) 2010-03-04 2016-03-30 奥赖恩公司 左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋用于治疗帕金森病的应用
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
EP2791134B1 (en) 2011-12-13 2019-09-25 BIAL - Portela & Cª S.A. Chemical compound useful as intermediate for preparing a catechol-o-methyltransferase inhibitor
HK1200331A1 (en) 2012-01-31 2015-08-07 Lundbeck Na Ltd Improving postural stability administering droxidopa
TWI638802B (zh) 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
WO2014147464A2 (en) * 2013-03-20 2014-09-25 Ra Chem Pharma Limited Novel process for the preparation of tolcapone
WO2016083863A1 (en) 2014-11-28 2016-06-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Medicaments for slowing parkinson's disease
CN111902386A (zh) * 2017-12-28 2020-11-06 瑞璞鑫(苏州)生物科技有限公司 作为fto抑制剂的苯基甲酮衍生物
EP3972971A1 (en) * 2019-05-21 2022-03-30 H. Lundbeck A/S New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's diseases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0237929A1 (de) * 1986-03-11 1987-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag 3,5-Disubstituierte Pyrocatecholderivate
FR2607493A1 (fr) * 1986-11-28 1988-06-03 Orion Yhtymae Oy Nouveaux composes pharmacologiquement actifs, leurs procedes de preparation et les compositions en contenant

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2004536C1 (ru) * 1991-05-30 1993-12-15 Новосибирский институт органической химии СО РАН Способ получени мускус-кетона

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0237929A1 (de) * 1986-03-11 1987-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag 3,5-Disubstituierte Pyrocatecholderivate
FR2607493A1 (fr) * 1986-11-28 1988-06-03 Orion Yhtymae Oy Nouveaux composes pharmacologiquement actifs, leurs procedes de preparation et les compositions en contenant

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Backstrom R et all:"Synthesis of some novel potent and selective catechol O-methyltransferase inhibitors" Journal of Medicinal Chemistry, vol. 32, no. 4, 01.01.1989, str.841-846 *

Also Published As

Publication number Publication date
TR200003019T1 (tr) 2001-02-21
AR021893A1 (es) 2002-08-07
US6512136B1 (en) 2003-01-28
AU754113B2 (en) 2002-11-07
DE69906671D1 (de) 2003-05-15
ES2197583T3 (es) 2004-01-01
DE69906671T2 (de) 2004-03-04
BR9908084A (pt) 2000-10-24
CZ20003018A3 (cs) 2000-12-13
SI1010688T1 (en) 2003-10-31
CA2292968C (en) 2009-05-19
HUP0100786A2 (hu) 2001-08-28
HUP0100786A3 (en) 2002-12-28
BR9908084B1 (pt) 2009-12-01
CA2292968A1 (en) 2000-06-18
DK1010688T3 (da) 2003-08-04
CN1296471A (zh) 2001-05-23
PL193998B1 (pl) 2007-04-30
CN1173926C (zh) 2004-11-03
HU226396B1 (en) 2008-11-28
RU2232748C2 (ru) 2004-07-20
EP1010688A1 (en) 2000-06-21
EP1010688B1 (en) 2003-04-09
WO2000037423A1 (en) 2000-06-29
ATE236870T1 (de) 2003-04-15
PT1010688E (pt) 2003-08-29
PL342542A1 (en) 2001-06-18
GB9827996D0 (en) 1999-02-10
GB2344819A (en) 2000-06-21
AU1873100A (en) 2000-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297919B6 (cs) 2-Aryl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-ethanony,jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem
ES2234523T3 (es) Acidos oxamicos que contienen ciano y sus derivados como ligandos de receptores tiroideos.
JP7090088B2 (ja) 新規フェニル誘導体
DK175394B1 (da) Lægemiddelpræparat og catecholderivater til brug ved fremstilling deraf
FI62821B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror
US6323240B1 (en) 4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
JP2014510064A (ja) Ｎｒｆ２活性剤としてのカルコン誘導体
US20110020424A1 (en) Use of the irritating principal oleocanthal in olive oil, as well as structurally and functionally similar compounds
CA3001879A1 (en) Hdac inhibitors for the treatment of diabetic peripheral neuropathy
JP2016196459A (ja) ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性化剤及びその使用
JPS6033823B2 (ja) サリチルアニリド誘導体及びその製造方法
US6903114B2 (en) Derivatives of naphthalene with COMT inhibiting activity
CA2539753A1 (en) Treating neuropathic pain with neuropeptide ff receptor 2 agonists
WO2007133908A2 (en) Use of the irritating principal oleocanthal in olive oil, as well as structurally and functionally similar compounds
EP4186503A1 (en) Anti-inflammatory composition comprising benzofuran-based n-acylhydrazone derivatives
US3976782A (en) 3-(2,5-Dihydroxyphenyl)-alanine as a cardiac stimulant
MXPA00008048A (en) Substituted 2-phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them
AU2004249012A1 (en) 2-aminobenzoyl derivatives
JPH04211627A (ja) カテコール誘導体、その生理学的に許容しうる塩を有効成分としてなる脂質過酸化により引き起こされる組織損傷の予防または治療剤
EP0258134B1 (fr) Compsitions thérapeutiques contenant des dérivés du benzhydrylthiométhane
EP0094283A1 (fr) Forme médicamenteuse de théophylline à action prolongée
AU2019273656B2 (en) Pharmaceutical compounds for use in treating Huntington&#39;s disease
BE846875A (fr) Derives d&#39;acide oxanilique et leur preparation,
JPS6322544A (ja) ヒドロキサム酸誘導体およびその使用法
CA2638175A1 (en) Methods for treating or preventing neuroinflammation or autoimmune disease

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101217