CZ286192A3 - Dihydropyridines substituted by indolesulfonamides, process of their preparation and their use in medicaments - Google Patents
Dihydropyridines substituted by indolesulfonamides, process of their preparation and their use in medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286192A3 CZ286192A3 CS922861A CS286192A CZ286192A3 CZ 286192 A3 CZ286192 A3 CZ 286192A3 CS 922861 A CS922861 A CS 922861A CS 286192 A CS286192 A CS 286192A CZ 286192 A3 CZ286192 A3 CZ 286192A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- formula
- branched alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 title claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- RYMYQAMZUWJAEO-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-sulfonamide Chemical group C1=CC=C2NC(S(=O)(=O)N)=CC2=C1 RYMYQAMZUWJAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- -1 cyano, difluoromethoxy Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 30
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 13
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000005248 indolsulfonamides Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFJORZZEARNUGB-MRXNPFEDSA-N 4-[(3r)-3-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]butanoic acid Chemical compound N([C@@H]1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1)CCCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 DFJORZZEARNUGB-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N Ramatroban Chemical compound N([C@@H]1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1)CCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical group ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWYQFEUNUWNNGR-UHFFFAOYSA-N 1-(aziridin-1-yl)-2-hydroxyethanone Chemical compound OCC(=O)N1CC1 SWYQFEUNUWNNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFLUYFYHANMCM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCO)C(=O)C2=C1 MWFLUYFYHANMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=[N+](CC)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- GTIQRNLNXNEFJM-UHFFFAOYSA-N 3-o-(2-aminoethyl) 5-o-methyl 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC=C(C(=O)OCCN)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GTIQRNLNXNEFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHBQTODZFCBPI-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-hydroxyethyl) 4-(3-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCO)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 HNHBQTODZFCBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWQMXKQJVAWKI-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CC1=CC=CC=C1 JHWQMXKQJVAWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIGCUCWPRLAFFR-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CNC=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1 XIGCUCWPRLAFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220606510 Gamma-crystallin B_S73I_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000031463 Palmoplantar Diffuse Keratoderma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001502 inorganic halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MALMHIVBMJBNGS-UHFFFAOYSA-N n,n'-dipropylmethanediimine Chemical compound CCCN=C=NCCC MALMHIVBMJBNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006079 nonepidermolytic palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Dihydropyridiny substituované indolsulfonamidy, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech
Oblast techniky
Vynález se týká nových dihydropyridinů substituovaných indolsulfonamidy, způsobu výroby těchto látek a jejich použití v léčivech, obzvláště pro aplikaci při onemocněních srdce a krevního oběhu a při thromboembolických onemocněních.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že 4-pyridyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyláty a 4-fenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyláty mají kalciumantagonistické a hypotensivní účinky (viz EP 265 947) . Kromě toho jsou v DOS č.
05 566 popsány cykloalkano/1,2-b/indolsulfonamidy.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové dihydropyridiny substituované indolsulfonamidy obecného vzorce I
COjRj ch3 (I), ve kterém značí arylovou skupinu sě 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě až třikrát substituované stejně nebo různě halogenem, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, kyanoskupinou, difluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkylthioskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, zbytek vzorce
*4 *5
-A-D-CO-B-N
Μ (H2C)g “ (CHJi-NRg-SOj-Rj ve kterém
A a B jsou stejné nebo různé a značí skupinu vzorce
-(ch2)b-(CR8R9)d-(ch2)θ ve kterém značí b číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5 , d a e jsou stejné nebo různé a zna čí číslo 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a
9
R a R jsou stejne nebo různé a zna čí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
D kyslíkový atom nebo skupinu -NH- , g číslo 1 nebo 2 , i číslo 0, 1, 2 nebo 3 ,
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nitroskupi nu, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy , g
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a
R7 arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou, alkylovou skupinou, karboxyalkylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo alkoxykarbony laiky lovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce ve kterém a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, acylovou skupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo skupinou
-NR10R11 , ve které mají Η1θ a R^ výše uvedený význam, nebo skupinu vzorce
-A-D-CO-B-N
5 ve kterém mají A , B , D , g , i , R ,R 6 7
R a R výše uvedený význam, popřípadě ve formě svých isomerů, a jejich soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mají více asymetrických uhlíků a mohou se vyskytovat proto v různých stereochemických formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery rozdělit pomocí známých způsobů na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také jako soli. V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli.
Jako fyziologicky neškodné soli je možno uvést soli sloučenin podle vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulf onová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Jako soli v rámci předloženého vynálezu je možno kromě toho uvést soli s jednomocnými kovy, jako jsou například alkalické kovy, a soli amonné. Výhodné jsou soli sodné, draselné a amonné.
Heterocyklus značí obvykle pětičlenný až sedmi členný, výhodně pětičlenný až šestičlenný, nenasycený kruh, který jako heteroatomy může obsahovat až dva atomy kyslíku, síra a/nebo dusíku. Výhodné jsou pětičlenné až šestičlenné kruhy s jedním atomem kyslíku, síry a/nebo s až dvěma atomy dusíku. Jako výhodné je možno uvést thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo pyrimidylovou skupinu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, o-pyridylovou skupinu, m-pyridylovou skupinu, p-pyridylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, atomem chlo ru, atomem bromu, nitroskupinou, trifluormethy lovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo fenoxyskupinou,
R zbytek vzorce
-A-D-CO-B-N (H2C)g a
*5 (CH^i-NI^-SOa-Rv ve kterém
A a B jsou stejné nebo různé a značí skupinu vzorce
-(CH2)b-(CR®R9)d-(CH2)θ , přičemž b značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 , d a e jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2, nebo 3 a
9
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
| D | značí kyslíkový | atom nebo skupinu -NH |
| g | značí číslo 1 | nebo 2 |
| i | značí číslo 0, | 1 nebo 2 , |
| R4 | 7 a R jsou stejné nebo různé a značí |
a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, r6 vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
R značí fenylovou, naftylovou nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovány atomem fluoru, atomem chloru, trifluormethylovou skupinou,trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou,karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce
-NR10R11 přičemž
R10 a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxy10 skupinou, alkylthioskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, acylovou nebo acyloxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou sku pinou, fenoxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo hydroxyskupinou, nebo skupinou
-NR R , pricemz _10 _11 . , ,
R a R mají výše uvedený význam, nebo skupinu vzorce
R4 R5 í
- (CH2)i-NR^-SO2-R7
A C C ve kterém mají A, B, D, g, i, R , R , R a R^ výše uvedený význam, popřípadě v isomerních formách, a jejích soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí r1 fenylovou, naftylovou, m-pyridylovou nebo thie nylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát substituované stejně nebo různě atomem fluoru, atomem chloru, nitroskupinou, trifluor methylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo fenoxyskupinou,
R zbytek vzorce
ve kterém
A a B jsou stejné nebo různé a značí skupinu vzorce
-{ch2)b-(CR8R9)d-(ch2)θ , přičemž b značí číslo 1, 2 nebo 3 , d a e jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1 nebo 2 a
9
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
D značí kyslíkový atom nebo skupinu -NH- , g značí číslo 1 nebo 2 , i značí číslo 0 nebo 1 ,
5
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, nitroskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskzpinu, r6 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R7 značí fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy a r3 přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou, alkylthioskupinou,alkoxykarbonylovou skupinou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce
(CHJi-NR^SO^
5 6 ve kterém mají A, B, D, g, i, R,R,R a Rz výše uvedený význam, popřípadě ve svých isomerních formách, jakož i jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí r1 fenylovou nebo pyridylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, skupinu vzorce
ve kterém
A značí skupinu vzorce
-(CH„),-(CR8R9),-(CH„) , b d 2 e přičemž b značí číslo 1. 2 nebo 3 , d a e jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1 nebo 2,
9
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
D značí kyslíkový atom nebo skupinu -NH- , g značí číslo 2 , i značí číslo 0 ,
R^ a r5 značí vodíkový atom , θ
R značí vodíkový atom a
RR^ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo chloru a přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce
<z
-A-D-CO-B-N (H2q
(CH2)í-NR<í-SO2-R7
5 6 ve kterém mají A, B, D,g, i, R,R,R a Rz výše uvedený význam, popřípadě ve svých isomerních formách, jakož i jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se (A) dihydropyridinkarboxylové kyseliny obecného vzorce II
(Π),
3 ve kterém mají R a R výše uvedený význam, esterifikují pomocí indolsulfonamidů obecného vzorce III
HO-A-D-CO-B-N r4 r5 (ΙΠ),
- (CH2)i-NR6-SO2-R7 ve kterém mají A, D, B, g, i, R4, R5, R6 a R7 výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocné látky, a popřípadě za aktivace karboxylo vé kyseliny, nebo se (B) dihydropyridiny obecného vzorce IV ve kterém mají
(IV),
A výše uvedený význam a
X značí buč hydroxylovou skupinu, když D značí kyslíkový atom, nebo aminoskupinu, když D značí -NH- skupinu, kondensují s indolsulfonamidokyselinami obecného vzorce V
HOOC-B-N (H2C>
(CHz^-NRe-SOi-R?
(V),
5 6 7 ve kterém mají B, g, i, R*, R , R° a Rz výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti pomocného činidla a popřípadě za aktivace karboxylové kyše liny, a v případě čistých enantiomerů se nejprve na stupni kyselin obecného vzorce II provede pomocí běžných metod oddělení enantiomerů a odpovídající enantiomerně čisté kyseliny se nechají reagovat s enantiomerně čistými slouče ninami obecného vzorce III , získanými v průběhu syntesy rovněž po dělení diastereomerů, nebo se nechají reagovat enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce IV po převedení z enantiomerně čistých kyselin obecného vzorce II, s enantiomerně čistými sloučeninami obecného vzorce V .
Způsoby podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujících reakčních schémat :
[B]
// \ [A]
CO-NH-(CH2)2-OH + HO-(CH2)2-NH2
DCC/HOBT
h3c
H3C-O2C
Q nh-so2-
F
O
Jako rozpouštědla pro zůsoby (A) a (B) podle předloženého vynálezu se mohou použít inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether nebo glykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen a trichlorethylen a dále ethyl ester kyseliny octové, toluen, acetonitril, triamid kyseliny hexamethylfosforečné a aceton. Je samozřejmě možné používat i směsí rozpouštědel. Jako výhodný je možno jmenovat tetrahydrofuran.
Jako pomocné látky je možno použít výhodně kondensační činidla, která také mohou být basemi. Výhodná jsou běžná kondensační činidla, jako jsou karbodiimidy, například N,N’-diethylkarbodiimid, N,N’-dipropylkarbodiimid, N,N’-diisopropylkarbodiimid, N,N’-dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochlorid N-(3-dimethylaminoisopropyl)-N’-ethylkarbodiimidu, nebo karbonylové sloučeniny, , například karbonyldiimidazol, nebo 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonát nebo 2-terc.-butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorát, nebo acylaminosloučeniny, například 2-ethoxy-1-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin, nebo anhydrid kyseliny propanfosfonové, isobutylchloroformiát nebo benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorofosfonát. Jako výhodný je možno uvést N,N’-dicyklohexylkarbodiimid a karbonyldiimidazol.
Jako base jsou vhodné všeobecně uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo organické base, jako jsou trial24 kylaminy, například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin nebo diisopropylethylamin, nebo dimethy1 aminopyridin, 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU) nebo 1,5-diazabicyklo/4.3.0/non-5-en (DBN). Výhodný je dimethylaminopyridin.
Base se obvykle používají v množství 0,01 mol až 1 mol , výhodně 0,05 až 0,1 mol, vždy vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II nebo IV.
Pomocné látky se obvykle používají v množství 1 mol až 3 mol , výhodně 1 mol až 1,5 mol, vždy vzta ženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II nebo IV.
Reakční teploty při způsobu (A) a (B) se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Obvykle se pracuje v rozmezí -20 °C až 200 °C , výhodně O °C až 25 °C.
Při způsobu podle předloženého vynálezu se pracuje za normálního tlaku, nebo za tlaku zvýšeného nebo sníženého (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa) , výhodně za normálního tlaku.
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu je poměr látek, vstupujících do reakce, libovolný. Obvykle se však pracuje za molárních množství odpovídajících reaktantů.
Pro aktivaci karboxylových kyselin jsou vhodné obvyklé reagencie, jako jsou anorganické halogenidy, například thionylchlorid, chlorid fosforitý nebo chlorid fosforečný, nebo karbonyldiimidazol, karbodiimidy, jako je 1-cyklohexyl-3-/2-(N-methylmorfolino)ethyl/-karbodiimid-p-toluensulfonát nebo cyklohexylkarbodiimid, nebo N-hydroxyftalimid nebo N-hydroxy-benztriazol.
Enantiomerně čisté formy se získají například tak, že se diastereomerní směsi sloučenin obecného vzorce I , ve kterém R nebo R značí optický esterový zbytek, pomocí běžných metod rozdělí, potom se vyrobí enantiomerně čisté karboxylové kyseliny a potom se popřípadě esterifikací s odpovídajícími alkoholy převedou na enantiomerně čisté dihydropyridiny.
Jako chirální esterové zbytky jsou vhodné všech ny estery enantiomerně čistých alkoholů, jako je například 2-butylalkohol, 1-fenylethylalkohol, kyselina mléčná, estery kyseliny mléčné, kyselina mandlová, estery kyseliny mandlové, 2-aminoalkoholy, deriváty cukrů a mnoho dalších enantiomerně čistých alkoholů.
Dělení diastereomerů se provádí obvykle bud frakcionovanou krystalisací, sloupcovou chromatografií nebo dělením podle Craiga. Který postup je optimální, se musí zjištovat případ od případu, mnohdy je však účelné použít kombinací jednotlivých způsobů. Obzvláště vhodné je dělení pomocí krystalisace nebo Craigovým rozdělováním, popřípadě kombinací obou metod.
Esterifikace enantiomerně čistých dihydropyridinů se provádí výhodně v etherech, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran, v dimethylformamidu, methylenchloridu, chloroformu, acetonitrilu nebo v toluenu .
Dělení enantiomerů sloučenin obecného vzorce II se výhodně provádí pomocí sloupcové chromatografie běžnými metodami, přičemž sloupce se plní chirálními nosičovými materiály.
Výše uvedené způsoby výroby jsou udávány pouze pro objasnění. Výroba sloučenin obecného vzorce I není na tyto postupy omezena, každá modifikace těchto postu pů je stejným způsobem pro sloučeniny podle vynálezu použitelná .
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou z větší části známé (viz například US 4 419 518) nebo se mohou vyrobit pomocí metod, běžných v chemii dihydropyridinů, například za aktivace odpovídajících karboxylových kyselin výše uvedenými pomocnými látkami, především dicyklohexylkarbodiimidem nebo karbonyldiimidazolem a následující reakcí se sloučeninami obecného vzorce VI
HO - A - X (VI) , ve kterém mají A a X výše uvedený význam .
Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé (viz například DOS 36 05 566) .
Sloučeniny obecného vzorce II jsou v případě, že R® značí zbytek vzorce
5 6 7 ve kterém mají A, B, D, R , R , R , R , g a i výše uvedený význam, nové a mohou se vyrobit pomocí metody, uvedené v odstavci (A) .
Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se nejprve aktivuje funkce karboxylové kyseliny ve sloučeninách obecného vzorce V , popřípadě za přítomnosti některé z výše uvedených basí a/nebo pomocných látek, výhodně pomocí dicyklohexylkarbodiimidu a dimethylaminopyridinu, potom se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII
EO-A-OH (VII), ve kterém má A výše uvedený význam a
E značí typyckou ochrannou skupinu hydroxyskupiny, výhodně benzylovou skupinu, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti base, načež se v posledním kroku tato skupina pomocí běžných metod odštěpí .
Jako rozpouštědla jsou vhodná výše uváděná rozpouštědla, především tetrahydrofuran a methylenchlorid .
Jako base jsou vhodné hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Výhodný je hydroxid sodný.
Base se používají v množství 0,01 mol až 1 mol , výhodně 0,05 mol až 0,15 mol , vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce V .
Reakční teplota se může pohybovat v širokém rozmezí. Obvykle se pracuje v rozmezí -20 °C až 200 °C , výhodně v rozmezí 0 až 25 °C .
Způsob se může provádět při normálním tlaku, popřípadě za tlaku zvýšeného nebo sníženého (například 0,05 až 0,5 MPa) , výhodně se však pracuje za normálního tlaku.
Ochranné skupiny hydroxyskupin v rámci výše uvedené definice představují obvykle ochranné skupiny z řady zahrnující : trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, terc.-butyl-dimethylsilylovou skupinu, trifenylsilylovou skupi nu nebo benzylovou skupinu. Výhodná je trimethylsilylová skupina, terč.-butyl-dimethylsilylová skupina nebo benzylová skupina.
Odštěpení ochranných skupin z odpovídajících etherů se provádí pomocí běžných metod, například hydrogenolytickým štěpením benzyletheru ve výše uvedených inert nich rozpouštědlech za přítomnosti katalysátoru pomocí plynného vodíku (viz mimo jiné Th. Green : Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons, 1981, New York) .
Sloučeniny obecných vzorců VI a VII jsou o sobě známé nebo se dají pomocí běžných postupů vyrobit (viz. Beilstein, j_, 467; 1_, 2, 519) .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vykazují nepředpokládané cenné farmakologické spektrum účinku. Ovlivňují jednak kontrakční sílu srdce, tonus hladkého svalstva, jakož i hospodaření s elektrolyty a kapalinami. Kromě toho vykazují účinky inhibující agregaci thrombocytů a thromboxan-A2-antagonistický účinek. Mohou se tedy pbužít v léčivech pro ošetření patologicky změněného krevního tlaku a při srdeční insufficienci, jakož i jako koronární terapeutika.
Mohou se použít pro aplikaci při thromboembolických onemocněních a ischemiích, jako je infarkt myokardu, mozková mrtvice, transitorické a ischemické ataky, angina pectoris, poruchy periferního prokrvení, snížení restenosy, jako je po thrombolyseterapii, percutánní transluminální angioplastii (PTA), percutánní transluminální koronárangioplastii (PTCA) , bypass, jakož i pro ošetření arteriosklerosy, astma a alergií.
Substance se zkoušejí na bdících krysách s ohledem na jejich účinek snižující krevní tlak. Na bdících krysách s geneticky způsobený vysokým tlakem (spontan hypertone Ratten kmene Okamoto) se v definovaných časových odstupech bezkrevně měří arterielní ktevní tlak pomocí ocasní manžety) . Zkoušené substance se aplikují rozmíchané v suspensi tylosy intragastrálně (orálně) pomocí jícnové sondy v různých dávkách. Slouče niny podle předloženého vynálezu snižují arterielní krevní tlak u krys s vysokým tlakem v klinicky relevantních dávkách.
Při pokusech byly zjištěny následující výsledky :
SH-krysy : snížení krevního tlaku >15 mm př. č. mg/kg
| 2 | 100 |
| 10 | 100 |
| 15 | 100 |
| 31 | 100 |
U těchto krys byla také zkoumána inhibice agre gace trombocytů ex vivo pomocí následující metody.
Zkoumaná substance, popřípadě rozpouštědlo, se krysám aplikuje pomocí jícnové sondy. Po šedesáti minutách se zvířatům pod etherovou narkosou odebere z břišní aorty krev. Krev se vyjme do 3,8% citrátového roztoku (9 + 1). Potom se centrifugací při 150 g po dobu 20 minut získá plasma bohatá na krevní destičky (PRP) . 3 díly PRP se potom zředí 1 dílem 0,9% chloridu sodného a předinkubují se po dobu 5 minut při teplo tě 37 °C .
Agregace destiček se zjištuje pomocí turbidometrické metody (viz Born, G. V. R.; J. Physiol, 162,
67, 1962) v agregometru při teplotě 37 °C . K tomu se PRP smísí s kollagenem, činidlem vyvolávajícím agregaci. Zkouška probíhá při odpovídající prahové koncentra ci kollagenu, která způsobuje u kontrolní skupiny maximál ní agregaci. Změna optické hustoty agregujícího vzorku se zachycuje a zjištuje se maximální výchylka. K této se vypočte procentuální inhibice ve srovnání s kontrolou. Dosáhne se inhibice větší než 50 % .
Nové účinné látky podle předloženého vynálezu se mohou pomocí známých metod převést na běžné přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse suspense a roztoky, za použi tí inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom mají být terapeuticky účinné sloučeniny přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmot nostních, vztaženo na celkovou směs, to znamená v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo udané hladiny.
Přípravky se mohou například vyrobit smísením účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosiči, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeáovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.
Aplikace se provádí běžnými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné, používat při intravenosní aplikaci množství asi 0,01 až 10 mg/kg, výhodně asi 0,1 až 3 mg/kg tělesné hmotnosti, k docílení účinných výsledků. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg , výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné odchýlení se od uvedených množství, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě typu aplikační cesty, na individuálnímu chování vůči medikamentu, na druhu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu aplikace. Tak může být v některých případech postačující pracovat s menším množstvím, než je výše uvedené, zatímco v jiných případech se musí horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit toto množství rozdělit na více jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vynálezu
Používané pohyblivé fáze
a) toluen : ethylester kyseliny octové 4 : 1
b) dichlormethan : methylalkohol 20 : 1
c) toluen : ethylester kyseliny octové 1 : 1
d) toluen : ethylester kyseliny octové 1 : 2
e) toluen : ethylester kyseliny octové 2 : 1
f) dichlormethan : petrolether 3 : 1
g) petrolether : ethylester kyseliny octové 1 : 1
h) toluen : ethylester kyseliny octové 1 : 5
i) petrolether : ethylester kyseliny octové 2 : 3
j) cyklohexan : ethylester kyseliny octové 1 : 1
k) toluen : aceton 5:1.
Výchozí sloučeniny
Příklad 1
Ethylester kyseliny 4-(3-chlorfenyl)-5-(2-hydroxyethoxy karbonyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylové
3,4 g (10 mmol) kyseliny 4-(3-chlorfenyl)-3-(ethoxykarbonyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-534
-karboxylové a 2 g (10 mmol) karbonyldiimidazolu se míchá v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se potom odpaří, zbytek se vyjme do 50 ml ethylesteru kyseliny octové a dvakrát se promyje vždy 50 ml vody. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek (3,55 g) se rozpustí v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po přídavku 100 ml ethylenglykolu a 100 mg hydridu sodného se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, potom se smísí se 100 ml ethylesteru kyseliny octové a dvakrát se vytřepe vždy 100 ml vody.
Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se směs odpaří. Zbytek je v DC jednotný a přímo se dále zpracováVýtěžek : 2,95 g (83 % teorie) .
Příklad II
Benzethylenglykolester kyseliny (3R)-3-(4-fluorfenylsulfonylamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propanové
NH-SO·
CO2-(CH2)2-OCH2-C6H5
K roztoku 41,6 g (0,1 mol) kyseliny (3R)-3-(4-fluorfenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propanové v 500 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C postupně přidá 16,7 g (0,11 mol) monobenzylethylenglykolu, 22,7 g (0,11 mol) dicyklohexylkarbodiimidu a 1 g DMAP . Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, přefiltruje se a promyje se dvakrát 1 N hydroxidem sodným a jednou 1 M kyselinou chlorovodíkovou. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se methylenchlorid oddestiluje a přečistí se přes krátký sloupec pomocí flashchromatografie (eluent : toluen/aceton 20:
4) .
Výtěžek : 51,7 g (94 % teorie) .
Příklad III
Ethylenglykolester kyseliny (3R)-3-{4-fluorfenylsulfonamido )-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propanové
NH-SO.
co2-(ch2)2-oh g (0,1 mol) sloučeniny z příkladu II se v 800 ml absolutního tetrahydrofuranu hydrogenuje za použití 15 g 10% palladia na uhlí za tlaku 5 MPa a při teplotě 20 o„ , , - - .
C po dobu 12 hodin. Katalysator se potom odfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí pomocí flashchromatografie (eluent : toluen/ace ton 10:1 až 5:1).
Výtěžek : 29,5 g (64,1 % teorie)
Rf = 0,48 (toluen/aceton 1:1).
Příklad IV
Ethylenglykolamid kyseliny (3R)-3-(4-fluorfenylsulfonylamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propionové
s
CO-NH-(CH2)2-OH
41,6 g (0,1 mol) kyseliny (3R)-3-(4-fluorfenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propanové a 13,5 g (0,1 mol) 1-hydroxybenzotriazolu se rozpustí v 500 ml absolutního dichlormethanu a při teplotě 0°C se smísí se 22,7 g (0,11 mol) dicyklohexylkarbodiimidu načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a jedné hodiny při teplotě 20 °C . Potom se přikape 6,1 g (0,1 mol) 2-aminoethanolu ve 20 ml absolutního dichlormethanu a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C. Vytvořená sraženina se odfiltruje a dichlormethanová fáze se promyje 1 N hydroxidem sodným, 1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se čistí pomocí flashchromatografie (eluent : toluen/aceton 4:1 až 2:1).
Výtěžek : 33,5 g (73 % teorie)
Rf = 0,36 (toluen/aceton 1:1).
PříkladV
4-(3-trifluormethylfenyl)-3-methoxykarbonyl-5-(2-ftalimidomethoxykarbonyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin
3,6 g (10 mmol) kyseliny 4-(3-trifluorrnethyl fenyl)-3-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl-1,4-pyridin-5-karboxylové a 2 g (10 mmol) karbonyldiimidazolu se míchá v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří, zbytek se vyjme do 50 ml ethylesteru kyseliny octové a dvakrát se promyje vždy 50 ml vody. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek (3,7 g) se rozpustí ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po přídavku 1,91 g (10 mmol) N-(2-hydroxyethyl) -ftalimidu a 300 mg hydridu sodného se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použi tí směsi toluenu a acetonu jako eluentu (10 : 1) .
Rf = 0,58 (toluen/aceton 1:1)
Výtěžek : 3,14 g (59,5 % teorie) .
Příklad VI
4-(3-trifluormethylfenyl)-3-methoxykarbonyl-5-(2-aminoethoxykarbonyl)-1,4-dihydropyridin
2,64 g (5 mmol) sloučeniny z příkladu V a 1,5 g hydrazinhydrátu se v 50 ml ethylalkoholu vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se za horka odfiltruje, ochladí, ještě jednou přefiltruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (10 : 1) jako eluentu.
Rf = 0,27 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1)
Výtěžek : 1,27 g (63,8 % teorie) .
Výrobní příklady
Metoda B :
Obecný pracovní postup pro výrobu sloučenin obecného vzor ce I , ve kterém značí D kyslíkový atom, esterifikaci různých DHP-ethylenglykolesterů obecných vzorců IV sloučeninami obecného vzorce V mmol DHP-ethylenglykolesteru a 2,91 g (7 mmol) kyseliny {3R)-3-(4-fluorfenylsulfonamido)-1,
2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propionové se rozpustí ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu. Při teplotě 0 °C se přidá 100 mg DMAP a 1,87 g (9,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C. Vytvořená sraženina se odfiltruje, tetra hydrofuran se oddestiluje a zbytek se vyjme do 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Tento roztok se promyje dvakrát nasyceným vodný roztokem uhličitanu sodného, jednou 1 N kyselinou chlorovodíkovou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (eluent : toluen/aceton 25 : 1 až 5:1).
Metoda A :
Obecný pracovní postup pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí D kyslíkový atom, esterifikací různých DHP-poloesterů obecného vzorce II ethylenglykolesterem kyseliny (3R)-3-(4-fluorfenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propanové (sloučenina z příkladu III) .
mmol DHP-poloesteru a 3,22 g (7 mmol) sloučeniny z příkladu III se rozpustí ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se přidá 100 mg DMAP a 1,87 g (9,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a pak ještě po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C . Vytvořená sraženina se odfiltruje, tetrahydrofuran se oddestiluje a zbytek se vyjme do 50 ml ethyleste ru kyseliny octové. Tento roztok se dvakrát vytřepe nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, jednou 1N kyselinou chlorovodíkovou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (eluent : toluen/aceton 25 : 1 až 5:1).
Sloučeniny uvedené v následujících tabulkách
1,2 a 3 se vyrobí podle výše uvedených obecných postupů .
Tabulka 1
F
| Př. č. | Y | R3 | výtěžek {%) - | Rf fp.: |
| 1 | o-CFj | -CH(CH3)2 | 61,5 | 0,28 (c) |
| 2 | m-NO2 | -C2H5 | 66,4 | 0,39 (e) |
| 3 | m-NO2 | -CH(CH3)2 | 86,1 | 0,15 (a) |
| 4*2 | m-NO2 | -CH(CH3)2 | 89,3 | 0,15 (a) |
| 5‘2 | m-NO2 | -CH(CH3)2 | 77,0 | 0,15 (a) |
| 6 | m-NO2 | -n-C5Hn | 64,3 | 0,68 (i) |
| 7 | m-NO2 | -n-C6Hi3 | 59,8 | 0,48 (g) |
| 8 | m-NO2 | -{CH2)2-0-C0-(CH2)2 | >=f 42,4 -N | 0,38 (f) |
| F |
*2 oddělené diastereomery z př. 3
Tabulka 1 (pokračování)
| Př. o·. | Y | R3 | výtěžek -(%) | Rf (p.: |
| 9 | m-N02 | -C(CH3)3 | 50,6 | 0,55 (c) |
| 10 | m-N02 | -(CH2)2-OCH3 | 55,8 | 0,51 (c) |
| 11 | m-N02 | -CH2-C6H5 | 32,3 | 0,59 (c) |
| 12 | m-N02 | -n-C4H9 | 43,9 | 0,61 (c) |
| 13 | o-NO2 | -n-C4H9 | 36,0 | 0,57 (c) |
| 14 | p-no2 | -CH(CH3)2 | 78,1 | 0,35 (g) |
| 15 | o-Cl | -c2h5 | 51,6 | 0,45 (c) |
| 16 | o-Cl | -CH(CH3)2 | 85,2 | 0,3 (h) |
| 17 | o-Cl | -n-C4Hp | 72,3 | 0,63 (c) |
| 18 | m-Cl | -ch3 | 81 | 0,25 (h) |
| 19 | m-Cl | -CH(CH3)2 | 75,8 | 0,31 (h) |
| 20 | m-Cl | -C2H5 | 56,3 | 0,34 (c) |
| 21 | m-Cl | -n-C4H9 | 47,7 | 0,51 (c) |
| 22 | H | -CH(CH3)2 | 60 | 0,55 (c) |
| 23 | o-CF3 | -n-C4H9 | 44,3 | 0,62 (c) |
Tabulka 2
| Př. č. | A-D | výtěžek. | (%) Rf (P |
| 24 | 67,9 | 0,37 (g) | |
| 25 | 69,4 | 0,41 (g) | |
| 26 | ^x° | 74,3 | 0,57 (g) |
| 27 | 61,1 | 0,55 (g) |
Tabulka 3
př. č. R3 výtěžek (%) R^ (p.f.) -C2íi5 45,6 % 0,35 (d)
M e t o d a C
Obecný pracovní postup pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí D skupinu NH , esterifika cí různých DHP-poloesterů obecného vzorce II ethanolamidem kyseliny (3R)-3-(4-fluorfenylsulfonamido)-1,2,3, 4-tetrahydrokarbazol-9-propanové (sloučenina z příkladu IV) .
mmol DHP-poloesteru a 3,22 g (7 mmol) sloučeniny z příkladu IV se rozpustí ve 20 ml absolut ního tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se přidá 100 mg DMAP a 1,87 g (9,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom ještě po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C.
Sraženina se potom odfiltruje, tetrahydrofuran se oddestiluje a zbytek se vyjme do 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Tento roztok se vytřepe dvakrát nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, jednou 1 N kyselinou chlorovodíkovou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (eluent : toluen/aceton 25 : 1 až 5:1).
Metoda D
Obecný pracovní postup pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí D skupinu NH , reakcí sloučenin obecného vzorce IV (X = Ní^) s kyselinou (3R)-3-(4-fluorfenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propankarboxylovou.
4,16 g (10 mmol) kyseliny (3R)-3-(4-fluorfenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propankarboxylové, 1,35 g (10 mmol) N-hydroxy-benzotriazolu a 2,27 g (11 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu se míchá ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po přídavku 10 mmol aminu obecného vzorce (IV : X = Ní^) se míchá ještě další 3 hodiny při teplotě místnosti, přefiltruje se a odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, promyje se jednou 1 N kyselinou chlorovodíkovou, jednou 1 N hydroxidem sodným a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití toluenu a acetonu (5 : 1) .
Příklady uvedené v tabulce 4 se vyrobí podle výše uvedeného způsobu.
Tabulka 4
RaOjC
HaC
COj-fCHjJj-NH-COHCHjJj- N
NH-SO
F
| Př. č. | Y | R3 | výtěžek (%) | Rf (p.f |
| 29 | m-N02 | -CH(CH3)2 | 79,1 | 0,46 (h) |
| 30 | m-Cl | -CH(CH3)2 | 75 | 0,36 (k) |
| 31 | o-CF3 | -CH(CH3)2 | 54,6 | 0,57 (k) |
| 32 | m-N02 | -ch3 | 72,3 | 0,34(k) |
| 33 | m-Cl | -ch3 | 67,5 | 0,29(k) |
| 34 | o-Cl | -ch3 | 66,1 | 0,27(k) |
| 35 | o,m-Cl2 | -ch3 | 73,8 | 0,37(k) |
qn·'
VigfYí ?>.Vxf/S73Č:<3 \ i . X. u i
- 48 a.»3! d'·'· Ks-á ;;'.·.·>·· ovyo
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY6 .XI L L WC . 6 κ i ε š i ·,1. Dihydropyridiny substituované indolsulfonamidy obecného vzorce I ve kterém značíR arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě až třikrát substituované stejně nebo různě halogenem, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, kyanoskupinou, difluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkylthioskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, zbytek vzorce r4 r5-A-D-CO-B-N (CH2)í-NR5-SO2-R7 ve kterémA a B jsou stejné nebo různé a značí skupinu vzorce-(ch2)b-(CR8R9)d-(ch2)θ ve kterém značí b číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5 , d a e jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a — 8 r.9 . , . x , · ZR a R gsou stejne nebo ruzne a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,D kyslíkový atom nebo skupinu -NH- , g číslo 1 nebo 2 , i číslo 0, 1, 2 nebo 3 ,R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy ,R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu aR arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzy1oxyskupinou, benzylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou, alkylovou skupinou, karboxyalkylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -nr’°r” , ve kterémR1® a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, acylovou skupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo skupinou-nr'°r , ve které mají R^® a R^ výše uvedený význam, nebo skupinu vzorce-A-D-CO-B-N ve kterém mají A , B , D , g , i , R^ , R^R6 7 * a R výše uvedený význam, popřípadě ve formě svých isomerů, a jejich soli.
- 2. Dihydropyridiny substituované indolsulfonamidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, o-pyridylovou skupinu, m-pyridylovou skupinu, p-pyridylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo fenoxyskupinou,R zbytek vzorce r4 r5-A-D-CO-B - N (H2C)g (CH2>í-NR6-SO2-R7 ve kterémA a B jsou stejné nebo různé a značí skupinu vzorce53 -(CH2)b-(CR8R9)d-(CH2)e , přičemž b značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 , d a e jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2, nebo 3 aR a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,D značí kyslíkový atom nebo skupinu -NHg značí číslo 1 nebo 2 i značí číslo 0, 1 nebo 2 ,R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy aR^ značí fenylovou, naftylovou nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovány atomem fluoru, atomem chloru, trifluormethy54 lovou skupinou,trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou,karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce-nr'°r1 1 přičemžR a R jsou stegne nebo ruzne a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu aR^ přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, acylovou nebo acyloxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou sku pinou, fenoxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo hydroxyskupinou, nebo skupinou-NR R , pricemz „10 „11 . , .R a R mají výše uvedený význam, nebo skupinu vzorce-A-D-CO-B-N (CH2)i-NR<;-SO2-R74 5 6 ve kterém mají A, B, D, g, i, R , R , R a 7R výše uvedený význam, popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.
- 3. Dihydropyridiny substituované indolsulfonamidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značíR1 fenylovou, naftylovou, m-pyridylovou nebo thie nylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát substituované stejně nebo různě atomem fluoru, atomem chloru, nitroskupinou, trifluor methylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, zbytek vzorce-A-D-CO-B-N (H2C)£R4R5 (CH2)í-NR6-SO2-R7 ve kterémA a B jsou stejné nebo různé a značí skupinu vzorce-(ch2)b-(CR8R9)d-(ch2)θ , přičemž b značí číslo 1, 2 nebo 3 , d a e jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1 nebo 2 a8 9R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
D značí kyslíkový atom nebo skupinu -NH- , I g značí číslo 1 nebo 2 , • i značí číslo 0 nebo 1 , R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodí- kovy atom, fenylovou skupinu, nitro57 skupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskzpinu,R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy aR značí fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy aR přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou, alkylthioskupinou,alkoxykarbonylovou skupinou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,fenylovou nebo fenoxyskupinu, nebo skupinu vzorce-A-D-CO-B-N (H2C)j (CH2)í-NR6-SO2-R7 ve kterém mají A, B, D, g, i, R4, R5, R6 aR7 výše uvedený význam, * popřípadě ve svých isomerních formách, jakož i jejich soli. - 4. Dihydropyridiny substituované indolsulfonamidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém značíR fenylovou nebo pyridylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,R2 skupinu vzorce (CH2)i-NR6-SO2-R7 ve kterémA značí skupinu vzorce-(ch2)b-(CRSR9)d-(ch2)θ , přičemž b značí číslo 1. 2 nebo 3 , d a e jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1 nebo 2,R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,D značí kyslíkový atom nebo skupinu -NH- , g značí číslo 2 , i značí číslo 0 ,R^ a r5 značí vodíkový atom , r6 značí vodíkový atom aR4 * * 7 značí fenylovou skupinu, která je popřípa dě substituovaná atomem fluoru nebo chloru aR přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce (CIV-NRe-SOa-R?r4 r54 5 6 ve kterém mají A, Β, Ď, g, i, R , R , R aR výše uvedený význam, popřípadě ve svých isomerních formách, jakož i jejich soli.
- 5. Dihydropyridiny substituované indolsulfonamidy podle nároku 1 pro potírání nemocí.
- 6. Způsob výroby dihydropyridinů substituovaných indolsulfonamidy podle nároku 1 obecného vzorce I co2r2 ch3 (I), ve kterém značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě až třikrát substituované stejně nebo různě halogenem, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, kyano skupinou, difluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkylthioskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo fenoxyskupinou,R zbytek vzorce .r4 r5-A-D-CO-B-N (H2C)£ (CH2)i-NRe-SO2-R7 ve kterémA a B jsou stejné nebo různé a značí skupinu vzorce-<CH2)b-(CR8R9)d-(CH2)e ve kterém značí b číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5 , d a e jsou stejné nebo různé a zna čí číslo 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a8 9.R a R jsou stejné nebo různé a zna čí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,D kyslíkový atom nebo skupinu -NH- , g číslo 1 nebo 2 , i číslo 0, 1, 2 nebo 3 ,R4 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nitroskupi nu, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy ,R8 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu aR arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou, alkylovou skupinou, karboxyalkylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce ve kterém10 „11R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, acylovou skupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo skupinou ve které mají R10 a R11 výše uvedený význam, nebo skupinu vzorce-A-D-CO-B-N4 5 ve kterém mají A , B , D , g , i , R ,R 6 7R a R výše uvedený význam, popřípadě ve formě jejich isomerů, a jejich solí, vyznačující se tím, že se (A) dihydropyridinkarboxylové kyseliny obecného vzorce II (II).i 3 ve kterém mají R a R výše uvedený význam, esterifikují pomocí indolsulfonamidů obecného vzorce IIIHO-A-D-CO-B -N (H2C)jR4 r5 (HD.- (CH^i-NR^SO^ ve kterém mají A, D, B, g, i, R4, R5, R6 a R7 výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocné látky, a popřípadě za aktivace karboxylo vé kyseliny, nebo se (B) dihydropyridiny obecného vzorce IV ft %(IV), ve kterém mají a A výše uvedený význam aX značí bud hydroxylovou skupinu, když D značí kyslíkový atom, nebo aminoskupinu, když D značí -NH- skupinu, kondensují s indolsulfonamidokyselinami obecného vzorce VHOOC-B - N (H2q (CH2)i-NR6-SO2-R7 (V), ve kterém mají B, g, i, R^, R8, R8 a R? výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti po67 mocného činidla a popřípadě za aktivace karboxylové kyseliny, a v případě čistých enantiomerů se nejprve na stupni kyselin obecného vzorce II provede pomocí běžných metod oddělení enantiomerů a odpovídající enantiomerně čisté kyseliny se nechají reagovat s enantiomerně čistými slouče ninami obecného vzorce III , získanými v průběhu syntesy rovněž po dělení diastereomerů, nebo se nechají reagovat enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce IV po převedení z enantiomerně čistých kyselin obecného vzorce II, s enantiomerně čistými sloučeninami obecného vzorce V .
- 7. Léčiva, vyznačující se tím , že obsahují alespoň jeden dihydropyridin substituovaný indolsulfonamidem.
- 8. Léčiva podle nároku 7 pro ošetření onemocnění srdce, krevního oběhu a thromboembolických onemocnění .
- 9. Použití dihydropyridinů substituovaných indolsulfonamidy podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
- 10. Použití dihydropyridinů substituovaných indolsulfonamidy pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění srdce, krevního oběhu a thromboembolických onemocnění.- 69 ίΡ61-^ίVzorec pro anotaci
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4131346A DE4131346A1 (de) | 1991-09-20 | 1991-09-20 | Indolsulfonamid substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ286192A3 true CZ286192A3 (en) | 1993-04-14 |
Family
ID=6441086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922861A CZ286192A3 (en) | 1991-09-20 | 1992-09-17 | Dihydropyridines substituted by indolesulfonamides, process of their preparation and their use in medicaments |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5272161A (cs) |
| EP (1) | EP0533014A1 (cs) |
| JP (1) | JPH07215965A (cs) |
| KR (1) | KR930006007A (cs) |
| CN (1) | CN1070397A (cs) |
| AU (1) | AU650781B2 (cs) |
| CA (1) | CA2078498A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286192A3 (cs) |
| DE (1) | DE4131346A1 (cs) |
| FI (1) | FI924167L (cs) |
| HU (1) | HUT63160A (cs) |
| IL (1) | IL103196A0 (cs) |
| MX (1) | MX9205257A (cs) |
| NO (1) | NO923455L (cs) |
| NZ (1) | NZ244394A (cs) |
| ZA (1) | ZA927154B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004530632A (ja) * | 2000-08-18 | 2004-10-07 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | インテグリンレセプターインヒビター |
| UA98777C2 (en) * | 2006-11-20 | 2012-06-25 | Эли Лилли Энд Компани | Tetrahydrocyclopenta[b]indole compounds as androgen receptor modulators |
| BRPI0912394A2 (pt) * | 2008-05-16 | 2016-07-26 | Lilly Co Eli | moduladores do receptor de androgênio à base de tetra-hidrociclopenta[b]indol |
| US8501959B2 (en) * | 2008-06-24 | 2013-08-06 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Cycloalkane[B]indole antagonists of prostaglandin D2 receptors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8503424D0 (en) * | 1985-02-11 | 1985-03-13 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| DE3631824A1 (de) * | 1986-02-21 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide |
| US4814455A (en) * | 1986-04-16 | 1989-03-21 | Bristol-Myers Company | Dihydro-3,5-dicarboxylates |
| JPS63112560A (ja) * | 1986-10-29 | 1988-05-17 | Green Cross Corp:The | ジヒドロピリジン誘導体 |
-
1991
- 1991-09-20 DE DE4131346A patent/DE4131346A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-09-04 NO NO92923455A patent/NO923455L/no unknown
- 1992-09-07 EP EP92115274A patent/EP0533014A1/de not_active Withdrawn
- 1992-09-09 US US07/942,550 patent/US5272161A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-15 MX MX9205257A patent/MX9205257A/es unknown
- 1992-09-16 JP JP4270768A patent/JPH07215965A/ja active Pending
- 1992-09-16 AU AU24555/92A patent/AU650781B2/en not_active Ceased
- 1992-09-17 FI FI924167A patent/FI924167L/fi unknown
- 1992-09-17 CZ CS922861A patent/CZ286192A3/cs unknown
- 1992-09-17 IL IL103196A patent/IL103196A0/xx unknown
- 1992-09-17 CA CA002078498A patent/CA2078498A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-18 HU HU9202975A patent/HUT63160A/hu unknown
- 1992-09-18 ZA ZA927154A patent/ZA927154B/xx unknown
- 1992-09-18 NZ NZ244394A patent/NZ244394A/en unknown
- 1992-09-19 CN CN92110799A patent/CN1070397A/zh active Pending
- 1992-09-19 KR KR1019920017100A patent/KR930006007A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA927154B (en) | 1993-03-23 |
| JPH07215965A (ja) | 1995-08-15 |
| FI924167A0 (fi) | 1992-09-17 |
| AU650781B2 (en) | 1994-06-30 |
| US5272161A (en) | 1993-12-21 |
| CA2078498A1 (en) | 1993-03-21 |
| FI924167A7 (fi) | 1993-03-21 |
| IL103196A0 (en) | 1993-02-21 |
| CN1070397A (zh) | 1993-03-31 |
| EP0533014A1 (de) | 1993-03-24 |
| MX9205257A (es) | 1993-03-01 |
| HU9202975D0 (en) | 1992-12-28 |
| AU2455592A (en) | 1993-03-25 |
| NZ244394A (en) | 1994-12-22 |
| NO923455D0 (no) | 1992-09-04 |
| FI924167L (fi) | 1993-03-21 |
| NO923455L (no) | 1993-03-22 |
| DE4131346A1 (de) | 1993-03-25 |
| HUT63160A (en) | 1993-07-28 |
| KR930006007A (ko) | 1993-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5021433A (en) | Novel pharmacological compounds | |
| DK160549B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af antipoder i s-form af chirale 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere | |
| CN85105301A (zh) | (S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CZ396691A3 (en) | Diarylpiperidine esters of 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical preparations containing thereof | |
| JPH0581588B2 (cs) | ||
| US5468746A (en) | Compounds active on the cardiovascular system | |
| FR2566404A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2514761A1 (fr) | Nouvelles 1,4-dihydropyridines, utiles notamment comme hypotenseurs | |
| HU204786B (en) | Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CZ286192A3 (en) | Dihydropyridines substituted by indolesulfonamides, process of their preparation and their use in medicaments | |
| JPH0316955B2 (cs) | ||
| HU211579A9 (en) | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments | |
| KR900005956B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| CZ99994A3 (en) | 3-quinolyl substituted dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds | |
| JPH02169572A (ja) | ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩 | |
| EP0488345B1 (en) | Optically active 1,4-Dihydropyridine derivatives and methods of producing the same | |
| JP3959127B2 (ja) | フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類 | |
| JPS6352031B2 (cs) | ||
| US4675329A (en) | Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators | |
| RU2155752C2 (ru) | Способы получения производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде r-изомеров и их солей, исходные и промежуточные продукты для их получения | |
| EP0308608A1 (de) | Neue substituierte Nitro-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| SK120793A3 (en) | 4-heterocyclylsubstituted dihydropyridines | |
| EP0366548A1 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| EP0242950B1 (en) | Dihydropyridines, process for their preparation and their use as therapeutics | |
| SK47794A3 (en) | Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds |