[go: up one dir, main page]

CZ253396A3 - Heterocyclically substituted presudopeptides, process of their preparation and medicaments containing thereof - Google Patents

Heterocyclically substituted presudopeptides, process of their preparation and medicaments containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ253396A3
CZ253396A3 CZ962533A CZ253396A CZ253396A3 CZ 253396 A3 CZ253396 A3 CZ 253396A3 CZ 962533 A CZ962533 A CZ 962533A CZ 253396 A CZ253396 A CZ 253396A CZ 253396 A3 CZ253396 A3 CZ 253396A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compounds
carbon atoms
straight
hydrogen atom
Prior art date
Application number
CZ962533A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried Dr Raddatz
Hanno Dr Wild
Jutta Dr Hansen
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ253396A3 publication Critical patent/CZ253396A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(57) Anotace:
Řešeni se týká nových heterocyklicky substituovaných pseudopeptldů obecného vzorce I, způsobu jejich výroby a antlretrovlrálních prostředků, tyto látky obsahujících.
CZ 2533-96 A3 /UUr. tfiíoá VŠETEČKA advokát
3£fl OQ P?ASA 2. Hálova 2
ÍSj co i cm £C
LO (Z cc
Heterocyklický substituované pseudopeptidy, způsob jejich výroby a léčiva tyto látky obsahuj ící
Oblast techniky
Vynález se týká nových heterocyklický substituovaných pseudopeptidú, způsobu jejich výroby a antiretrovirálních prostředků, tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
V EP 528 242 jsou popsané trifluormethylové skupiny obsahující pseudopeptidy jako antiretrovirální prostředky.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové vysoce účinné heterocyklický substituované pseudopeptidy obecného vzorce I
ve kterém značí zbytek vzorce r3-c> nh_ \co—
I c, .x
O NH, nebo Rv - 0 - CO - , přičemž
R? a R4 jsou. stejné nebo různé a značí heterocyklický zbytek vzorce
značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 20 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mají více asymetrických atomů uhlíku.
Representativní zbytek obecného vzorce (la)
má 5 asymetrických uhlíkových atomů (*) , které se nezávisle na sobě vyskytují v konfiguraci R- nebo S- . Výhodné jsou konfigurace 1(R), 2 (R) , 3 (S), 4 (S) , 5(S) a 6 (S) .
Ve sloučeninách obecného vzorce I podle předloženého vynálezu použité aminokyseliny se mohou vyskytovat jak v L-formě, tak také v D-formě.
Fyziologicky neškodné soli heterocyklicky substituovaných pseudopeptidů mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , ve kterém
R1 značí zbytek vzorce
přičemž
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí heterocykli ký zbytek vzorce
Obzvláště výhodné jsou vynálezu obecného vzorce I ,
R1 značí zbytek vzorce
R2 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou acy lovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
sloučeniny podle předloženého ve kterém
R4 - 0 - CO - ,
R3-0 NH. .00 —
Ύ Y
O CH. nebo
přičemž
RJ a R jsou stejné nebo různé a značí heterocyklic ký zbytek vzorce
SO, nebo
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Kromě toho je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat sloučeniny obecných vzorců I nebo III
OD (lli) se sloučeninami obecného vzorce IV
R1 - OH (IV) ve kterém má výše uvedený význam, popřípadě za předchozí aktivace karboxylové kyseliny, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base a/nebo pomocného prostředku a ve druhém kroku v případě, že R neznačí vodíkový atom, se provede acylace v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocného prostředku.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.
nh2
Jako rozpouštědla jsou vhodná pro všechny kroky způsobu obvyklá inertní rozpouštědla, která se za daných reak7 čních podmínek nemění. K těmto patří výhodně organická rozpouštědla, jako jsou ethery, například diethylether, gly kolmonomethylether, glykoldimethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan a dále dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, ethylester kyseliny octové, pyridin, triethylamin nebo pikolin. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran .
Jako base jsou vhodné v závislosti na jednotlivých pracovních krocích obvyklé anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný nebo draselný nebo methanolát sodný nebo draselný, organické aminy, jako je například ethyldiisopropylamin, triethylamin, pikolin, pyridin, dimethylaminopyridin nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například natriumamid nebo lithiumdiisopropylamid, lithium-N-silylalkylamidy, jako je například lithium-N-(bis)-trifenylsilylamid, nebo lithiumalkyly, jako je například n-butyllithium.
Base se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II nebo III .
Jako pomocné prostředky jsou vhodná výhodně kondensační činidla, což také mohou být base, obzvláště když se karboxylové skupina vyskytuje aktivovaná ve formě anhydridu. Výhodně se zde používají obvyklá kondensační činidla, jako jsou karbodiimidy, například Ν, N'-diethylkarbodiimid,
N, N' -diisopropylkarbodiimid, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, N- (3-dimethylaminoisopropyl)-Ν'-ethyl-karbodiimid-hydrochlo· rid, N-cyklohexyl-N'-(2-morfolinoethyl)-karbodiimid-metho-p-toluensulfonát (CMCT, popřípadě morfo CDI) , karbonylové sloučeniny, například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je 2-ethyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3-sulfát nebo 2-tero.-butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorát, acylaminosloučeninv, jako je například 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin a dále anhydrid kyseliny propanfosfonové, isobutylchlorformát, benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino) fosfonium-hexafluorofosfát nebo l-hydroxybenzotriazol nebo dimethylaminopyridin.
Reakce se mohou provádět jak za normálního tlaku, tak také za tlaku zvýšeného nebe sníženého, například v rozmezí
O, 05 až 0,5 MPa, výhodně se však pracuje za normálního tlaku.
Reakce se všeobecně provádějí při teplotě v rozmezí -20 až 40 °C , výhodně 0 °C až teplota místnosti.
Acylace se provádí všeobecně v některém z výše uvedených etherů nebo halogenovaných uhlovodíků, výhodně v tetrahydrofuranu nebo methylenchloridu, při teplotě v rozmezí -30 °C až 50 °C , výhodně -10 °C až teplota místnosti.
Jako base a/nebo pomocná činidla pro acylaci jsou vhodné výše uvedené organické aminy a pyridiny. Výhodný j triethylamin. a dimethylaminopyridin.
Base se používají v množství 1 mol až 10 mol, výdodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol odpovídajícího alkoholu.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a mohou se například vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce V c5h5
W-NI-L .CO — NH
O
(V)
NH ve kterém
W značí ochrannou skupinu aminoskupiny, výhodně terč.butoxykarbonyiovou skupinu, nejprve převedou pomocí epoxidační reakce, popřípadě za po moci base nebo katalysy fázového přenosu, na sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) ve kterém má W výše uvedený význam, a potom se nechá reagovat s 3-trifluormethyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktanem obecného vzorce VII
(VII) v rozpouštědle a ochranná skupina se pomocí obvyklých metod odštěpí.
Jako rozpouštědla jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčnich podmínek nemění.
K těmto patří organická rozpouštědla, jako jsou alkoholy, například methylalkohol, ethylalkohol nebo n-propylalkohol, ethery, například diethylether, glykolmonomethylether, glykoldimethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, dichlorethan (DCE), chloroform nebo tetrachlormethan a dále dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, ethylester kyseliny octové, pyridin, triethylamin nebo pikolin. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan, dichlorethan, dimethylformamid a n-propylalkohol.
Jako reagencie pro epoxidaci jsou vhodné z literatury známé sloučeniny, jako je naúpříklad kyselina chlorperbenzoová, magnesiummonoperoxyftalát, dimethyloxiran, nebo methyl(trifluormethyl)dioxiran. Výhodná je kyselina m-chlorperbenzoová a magnesiummonoperoxyftalát (viz. P. Brongham a kol., Synthesis /1987/, 1015; W. Adam a kol., J- Org.
Chem. 52., 2300 /1987/ a R. Curci a kol., J. Org. Chem.,
53, 3890 /1988/).
Když se epoxidace provádí pomocí katalysy fázového přenosu, tak se jako pomocné látky použijí například organické amoniumchloridy nebo amoniumbromidy, jako je například benzyltriethylamoniumchlorid, nebo benzyltriethylamoniumbromid, methyltrioktylamoniumchlorid, tetrabutylamoniumbromid, trikaprylmethylamoniumchlorid nebo (Aliquat 33 6) . Výhodný je benzyltriethylamoniumchlorid a benzyltriethylamoniumbromid.
Epoxidace se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až 90 °C , výhodně 0 °C až 60 °C .
Reakce se mohou provádět jak za normálního tlaku, tak také za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Výhodně se pracuje za normálního tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou o sobě známé, nebo jsou vyrobitelně pomocí obvyklých metod.
Sloučeniny obecných vzorců V a VI jsou z větší čás12 ti známé (EP 528 242) .
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou nové a mohou se například vyrobit fluorací kyseliny 2-azabisyklo[3.3.0]oktan- 3 -karboxylové v odpovídající konfiguraci pomocí HF nebo
Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají výrazně silný účinek vůči retrovirům. Toto je doloženo pomocí HlV-specifického proteaso-enzymového testu.
Výsledky dále uvedených příkladů byly zjištěny pomocí HIV-testovacího systému, popsaného v publikaci Hansen J., Billich S., Schulze T., Sukrow S. a Mólling K. , (1988), EMBO
Journal, 7, č. 6, str. 1785-1791. Čištěné HlV-proteasy byly inkubovány se syntetickým peptidem, který imituje štěpné místo v gag-prekursor-proteinu a představuje in vivo-štěpné místo HlV-proteasy. Vzniklé štěpné produkty syntetického peptidu se analysují pomocí RP-HPLC (reverse phase high performance liquid chromatography). Uváděné hodnoty IC50 se vztahují na koncentraci substance, která za uvedených testovacích podmínek způsobuje 50% inhibici aktivity proteasy.
Enzymová zkouška HIV-1
Tabulka I
Přiklad inhibice HIV-1-proteasy
IC50 (mol/1) ICg5 (mol/1)
1 3,0 x 108 3,8 x IO'7
2 2,7 x 10'10 3,6 χ 10'9
3 9,5 x 10'9 netestováno
4 2,1 x IO-9 3,9 χ IO’9
5 4,1 x 10’9 4,7 x IO-8
6 2,5 x IO'8 5,0 χ 108
7 2,5 x 10’8 netestováno
8 3,2 x IO-9 4,1 χ 108
Kromě toho vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu účinek v buněčných kulturách, infikovaných lentiviry. Toto může být ukázáno na příkladu HIV-viru.
HIV-infekce v buněčné kultuře
HlV-test se provádí s nepatrnými modifikacemi podle metody Pauwelse a kol. (viz Journal of Virological Methods 20, /1988/, 309-321) .
Normální lidské krevní lymfocyty (PBL) se obohatí
Ficol-Hypaque a v RPMI 1640 se stimulují 20% fetálním telecím sérem s fytohemaglutininem (90 gg/ml) a interleukinem-2 (40 U/ml) . Pro infekci infekčním HIV se PBL pele14 tují a buněčné pelety se potom suspendují v 1 ml HIV-ví rusadsorpčního roztoku a inkubují se po dobu 1 hodiny při teplotě 37 °C .
Virusadsorpční roztok se odstředí a infikované buněčné pelety se vnesou do růstového media tak, aby toto obsahovalo 1 x 105 buněk pro ml . Takto infikované buňky se pipetují do mističek mikrotitrační desky s 96 miskami v množství 1 χ 104 buněk/misku.
První vertikální řada mikrototrační desky obsahuje pouze růstové medium a buňky, které nebyly infikovány, ale byly zpracovány stejně, jako je výše uvedeno (buněčná kontrola) . Druhá vertikální řada mikrotitrační desky obsahuje pouze HlV-infikované buňky (virová kontrola) v růstovém mediu. Ostatní misky obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu v různých koncentracích, počínaje třetí vertikální řadou misek mikrotitrační destičky, přičemž zkoušené substance byly ve dvou krocích 210krát zředěny.
Testované substance se inkubují tak dlouho při teplouš 37 °C , dokud v nezpracované virové kontrole nenastane pro HIV typická tvorba syncytů (mezi 3. a 6. dnem po infekci), která se potom vyhodnocuje mikroskopicky. V nezpracované virové kontrole resultuje za těchto testovacích podmínek asi 20 syncytů, zatímco nezpracovaná buněčná kontrola neobsahuje žádné syncyty.
Hodnoty IC^q byly stanoveny jako koncentrace zpracovaných a infikovaných buněk, při které se 50 % (asi 10 syncytů) virem indukovaných syncytů potlačí zpracováním sloučeninou podle předloženého vynálezu.
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu chrání buňky, infikované HIV, před virem indukovaným rozrušením.
Zkouška buněčné kultury PBL
Tabulka II
Příklad IC50 PBL
(mol/1) IC95 (mol/1)
1 2,2 x 10'6 3,5 x 10‘5
2 2,0 x IO'6 3,5 χ IO’6
3 1,2 x 10'6 1,9 X 106
4 >1,6 x IO-5 netestováno
5 1,4 x 105 2,2 χ 105
6 2,8 x IO-6 1,3 χ 105
7 6,2 x 10'6 netestováno
8 1,7 x IO-5 >2 χ 105
Sloučeniny podle předloženého vynálezu představují cenné účinné látky pro ošetření a profylaxi onemocnění, vy volávaných retroviry, v humánní a veterinární medicíně.
Jako indikační oblasti v humánní medicíně je možno například uvést :
1)
Ošetření a profylaxi lidských retrovirálních infekcí
2) Ošetření nebo profylaxi onemocnění, způsobených HIV I (virus lidské imunodeficience, dříve označovaný HTLV III/LAV) a HIV II (AIDS) a jimi asociovaných stadií jako je ARC (AIDS related complex) a LAS (Lymphadenophatie-Syndrom) , jakož i tímto virem způsobeného zeslabení imunity a encelofatie.
3) Ošetření nebo profylaxi infekce HTLV-I nebo HTLV-II.
4) Ošetření nebo profylaxe stadia nosiče AIDS (stav pře našeče AIDS) .
Jako indikace ve veterinární medicíně je možno například uvést:
a) Infekce Maedi-visna (u ovcí a koz) .
b) Infekce progresivním pneumonievirem (PPV)(u ovcí a koz).
d)
e)
f)
g)
h)
Infekce caprine arthritis encephalitis virem (u ovcí a koz).
Infekce zwoegerziekte virem (u ovcí).
Infekce virem anemie (u koní).
Infekce, způsobené virem kočičí leukemie.
Infekce, způsobené virem kočičí imunodeficience (FIV)
Infekce, způsobené virem opičí imunodeficience (SIV).
Výhodné jsou z indikačních oblasti v humánní medicíně oblasti, uvedené v bodech 2, 3 a 4 .
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosičů obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I , nebo z jedné nebo několika účinných látek obecného vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby těchto prostředků.
Účinné látky obecného vzorce I by měly být v uvedených farmaceutických prostředcích přítomny v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních celkové směsi.
Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin obecného vzorce I obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Výroba výše uvedených farmaceutických prostředků probíhá obvyklým způsobem pomocí známých metod, například míšením účinné látky nebo účinných látek s nosičem nebo nosiči .
Všeobecně se jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně ukázalo jako výhodné aplikovat pro dosažení požadovaných výsledků účinnou látku nebo účinné látky v celkovém množství asi 0,5 až asi 500 mg/kg, výhodně 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jedna jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky výhodně v množství asi 1 až 80 mg/kg, obzvláště 1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Muže však být potřebné odchýlení od uvedených dávek a sice v zá18 vislosti na druhu a tělesné hmotnosti zpracovávaného objektu, typu a tíži onemocnění, druhu přípravku a aplikace léčiva, jakož i období, popřípadě intervalu, při kterém se aplikace provádí.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou inhibitory enzymů a jako takové se mohou použít pro všechny účely, pro které jsou inhibitory enzymů použitelné. Například je zde možno uvést použití v afinitní chromatografií, použití jako pomocného prostředku pro objasňování struktur enzymů a reakčních mechanismů, jakož i použití jako reagencie pro diagnostika.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (2S,3S) -3-(tetrahydrofuran-3-yl-oxykarbonyl-L-asparginyl)amino-1-[ (S, S,S)-3-trifluormethyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-2-yl] -2-hydroxy-4-fenylbutan
nh2
0,1 g (0,22 mmol) (2R,3S)-3 -(L-asparginyl)-amino-1-[(S, S, S)-3-trifluormethyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-2-yl] -2-hydroxy-4-fenylbutanu a 0,11 g (0,44 mmol) tetrahydrofuran-3-yl-4-nitrofenylkarbonátu (dle Daniel F. Veber a kol., J. Org. Chem., část. 42, č. 20, 1977, str. 3286-8) se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu a pod argonovou atmosférou se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří do sucha a dělí se pomocí sloupcové chromatografie (silikagel 60, dichlormethan/methylalkohol = 10 : 5, Rf = 0,4) .
Výtěžek : 120 mg (96 % teorie) bezbarvé pěnovité látky.
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1 .
Tabulka 1
nh2
Př. R3
Rf / t.t. (°C) výtěžek (% teor.)
dichlormethan/ MeOH = 100/5 0,4 (bezb. pěna)
89,6 dichlormethan/ MeOH = 100/5 0,2 (bezb. pěna)
92,3
SO.
dichlormethan/ MeOH = 100/7 0,5 (bezb. pěna)
74,0
Příklad 5 (2R, 3S) -3 -(tetrahydrofuran-3-yl-oxykarbonyl)-amino-1-[(S, S, S)-3-trifluormethyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-2-yl]-2-hydroxy-4- fenyIbutan
O — CO — NH
CF.
0,1 g (0,29 mmol) (2R,3S)-3-amino-1-[(S,S,S)-3 - trifluormethyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-2-yl]-2-hydroxy-4-fenylbutanu a 0,11 g (0,44 mmol) tetrahydrofuran-3-yl-4-nitrofenylkarbonátu (dle Daniel F. Veber a kol., J. Org. Chem., část. 42, č. 20, 1977, str. 3286-8) se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu a pod argonovou atmosférou se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří do sucha a dělí se pomocí sloupcové chromatografie (silikagel 60, dichlormethan/ethylester kyseliny octové = =4:1) .
Rf = 0,5 (dichlormethan/ethylacetát =1:1) výtěžek : 50 mg (37,5 % teorie) bezbarvě pěnovité látky.
Analogicky jako je popsáno v příkladě 5 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2 .
Tabulka 2
Př. R4
Rf / t.t. (°C) výtěžek (% teor.)
dichlormethan/ 75,0 ethylacetát = 9/1 0,4 (bezb. kryst.)
125 °C dichlormethan/ 67,8 ethylacetát = 4/1 0,5 (bezb. pěna) dichlormethan/ ethylacetát = 4/1 0,5 (bezb. sklo)
95,4
Příklad 10 (2S, 3S) -3 - (tetrahydrof uran- (3S) -3 -yl-oxykarbonyl) amino-1- [ (S, S, S) -3 - trif luormethyl-2-azabicyklo [3.3.0] oktan-2 -yl] -2 -isobutyryloxy-4-fenylbutan
Analogicky jako je popsáno v příkladě 9 se získá v názvu uvedená sloučenina z 50 mg (0,11 mmol) sloučeniny z příkladu 6 , 20 mg (0,027 ml, 0,2 mmol) triethylaminu a 15 mg (0,14 mmol) anhydridu kyseliny máselné s malým množstvím dimethylaminopyridinu. Produkt se získá ve formě bezbarvé pánovité látky.
= 0,6 (dichlormethan/ethylacetát =4:1)
Výtěžek : 40 mg (69,3 % teorie).

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    VScI vXř advokát \ i' -3 a < U '·> 5
    - 24 ~j
    UD . cn
    1^3 3f cm fc íc
    1. Heterócyklický substituované pseudopeptidy obecného vzorce I ve kterém
    R1 značí zbytek vzorce
    R3-O
    NH.
    *1
    CO —
    CH.
    něco
    CO
    O NH.
    přičemž r3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí heterocyklický zbytek vzorce
    R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 20 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
  2. 2. Heterocyklicky substituované pseudopeptidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
    R1 značí zbytek vzorce
    R3-0 NH ”.CO—
    O CH2 nebo R4 - O - CO
    NH2 přičemž
    R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí heterocyklický zbytek vzorce so.
    nebo
    SO a
    značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
  3. 3. Heterocyklicky substituované pseudopeptidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
    RJ značí zbytek vzorce
    R3-O Nbt '\CO
    Ύ
    O CH.
    rf nebo R4 - O - CO - ,
    NH-, přičemž
    R^ a R4 jsou stejné nebo různé a značí heterocyklický zbytek vzorce
    R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
  4. 4. Heterocyklicky substituované pseudopeptidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
    R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy.
  5. 5. Způsob výroby heterocyklicky substituovaných pseudopeptidú obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecných vzorců II nebo III (Π)
    H (lil) se sloučeninami obecného vzorce IV
    Rx - OH (IV) ve kterém má R1 výše uvedený význam, popřípadě za předchozí aktivace karboxylové kyseliny, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base a/nebo pomocného prostředku a ve druhém kroku v případě, že R2 neznačí vodíkový atom, se provede acylace v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocného prostředku.
  6. 6. Léčivo, obsahující jednu nebo několik sloučenin podle nároků 1 až 4 .
  7. 7. Použití sloučenin podle nároků 1 až 4 pro výrobu antiretrovirálních léčiv.
CZ962533A 1995-08-29 1996-08-28 Heterocyclically substituted presudopeptides, process of their preparation and medicaments containing thereof CZ253396A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19531685A DE19531685A1 (de) 1995-08-29 1995-08-29 Neue heterocyclisch substituierte Pseudopeptide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ253396A3 true CZ253396A3 (en) 1997-03-12

Family

ID=7770627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962533A CZ253396A3 (en) 1995-08-29 1996-08-28 Heterocyclically substituted presudopeptides, process of their preparation and medicaments containing thereof

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0761667A1 (cs)
JP (1) JPH09124642A (cs)
KR (1) KR970010765A (cs)
CN (1) CN1148042A (cs)
AU (1) AU6421496A (cs)
CA (1) CA2184146A1 (cs)
CZ (1) CZ253396A3 (cs)
DE (1) DE19531685A1 (cs)
HR (1) HRP960376A2 (cs)
HU (1) HUP9602374A3 (cs)
IL (1) IL119136A0 (cs)
MX (1) MX9603722A (cs)
NO (1) NO963598L (cs)
PL (1) PL315851A1 (cs)
SK (1) SK110996A3 (cs)
ZA (1) ZA967278B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1604662A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
DE4126485A1 (de) * 1991-08-10 1993-02-11 Bayer Ag Trifluormethyl-haltige pseudopeptide
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA967278B (en) 1997-04-16
HUP9602374A3 (en) 1998-01-28
DE19531685A1 (de) 1997-03-06
EP0761667A1 (de) 1997-03-12
CA2184146A1 (en) 1997-03-01
JPH09124642A (ja) 1997-05-13
SK110996A3 (en) 1997-03-05
MX9603722A (es) 1997-03-29
HUP9602374A2 (en) 1997-09-29
HRP960376A2 (en) 1998-02-28
HU9602374D0 (en) 1996-10-28
NO963598L (no) 1997-03-03
CN1148042A (zh) 1997-04-23
IL119136A0 (en) 1996-11-14
AU6421496A (en) 1997-03-06
NO963598D0 (no) 1996-08-28
KR970010765A (ko) 1997-03-27
PL315851A1 (en) 1997-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1009758B1 (en) Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
US7928137B2 (en) Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
RU2232760C2 (ru) Ингибитор сериновых протеаз и фармацевтическая композиция на его основе
EP0666843B1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
JPH06345757A (ja) 置換された（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジン類、それらの製造方法、および抗レトロウイルス剤としての使用
JPH04210948A (ja) 新規抗ウイルス性ペプチド
CA2032034A1 (en) Antiviral new peptides
JPH07330761A (ja) 置換クロマン類
JPH1081653A (ja) シス−オレフィン化合物およびその製法
CZ253396A3 (en) Heterocyclically substituted presudopeptides, process of their preparation and medicaments containing thereof
JPH04257597A (ja) ヒドロキシエチルアミンおよびノルスタチン型のホスホネートを含有するシユードペプチド
Humber et al. A series of penicillin-derived C2-symmetric inhibitors of HIV-1 proteinase: synthesis, mode of interaction, and structure-activity relationships
CZ1296A3 (en) Acylated pseudopeptides with trifluoromethyl substituted 2-azabicyclooctane, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
CZ1196A3 (en) Pseudopeptides with trifluoromethyl substituted 2-azabicyclooctane, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US6313110B1 (en) Substituted 2H-1,3-diazapin-2-one useful as an HIV protease inhibitor
US6218386B1 (en) A1-(3-aminoindazol-5-yl)-3 butyl-cyclic urea useful as a HIV protease inhibitor
KR20000053122A (ko) Ｈｉｖ 프로테아제 억제제로 유용한 1-(3-아미노인다졸-5-일)-3-페닐메틸-시클릭 우레아
KR20000053123A (ko) (4ｒ,5ｓ,6ｓ,7ｒ)-헥사히드로-1-[5-(3-아미노인다졸)메틸]-3-부틸-5,6-디히드록시-4,7-비스[페닐메틸]-2ｈ-1,3-디아제핀-2-온,이의 제조 방법 및 ｈｉｖ 프로테아제 억제제로서의 용도
JPH07157472A (ja) ２−ピペラジノン−１−酢酸誘導体およびその用途