CZ230198A3 - Lékové formy tvořící se in-situ pro uvolňování enzymů v ráně - Google Patents

Description

Lékové formy tvořící se in sítu pro uvolňování enzymů v ráně

Oblast techniky

Tento vynález se týká lékové formy tvořící se in sítu pro uvolňování enzymu v ráně.

Dosavadní stav techniky

Prii ošetřování ran se používají m.j. citlivé, například enzymy čistící rány nebo podporující uzdravování rány, jako kolagenáza, chymotrypsin nebo také desoxyribonukleáza. Přitom je nevyhnutelné stejnoměrné nanesení dotyčného léčebného prostředku, což se zpravidla provádí použitím roztoků, prášku, pudru, spreiu, mastí, želé nebo krému.

Jeden z hlavních nedostatku výše popsaných léčebných prostředků je, že se zpravidla nedá zajistit přesné dávkování účinných látek na celou aplikační plochu.

Vzdáleně není nanesení roztoku na silně mokvající rány přípustné ve spojení s delším setrváním účinné látky v ráně, nutným pro .léčebný proces, neboť se roztok s obsahem účinné látky okamžitě vymývá tekutinou z rány do okolního obvazu a není tak nadále k dispozici. Podobné jevy byly pozorovány u prášku, pudrů a sprejů.

Polotuhé podávané formy (masti, želé nebo krémy) jsou sice na základě své konzistence výrazně lépe použitelnější při ošetřování ran, nejsou ale bezdotykové a není je tak možno bezbolestně nanést na velmi citlivé rány a musí se v ráně zpravidla mechanickým roztíráním přizpůsobit jejímu povrchu. Mimo to ztrácejí masti, želé a krémy při teplotě pokožky z části svou původní viskozitu, t.zn. že řídnou a mohou být tekutinou z rány vyplaveny. Čistě hydrořobní přípravky nabízejí sice před tímto určitou ochranu, nejsou ale na základě svých specifických vlastnosti bezdonykové, jak je výše popsáno, a není tak možno je bezbolestně přizpůsobit povrchu rány. Pro nemokvající rány nejsou aplikační systémy prášek, pudr a sprej méně vhodné, neboť výše popsané účinné látky potřebují pro svoji účinnost zpravidla vlhkost. Aplikační forma roztok nezůstává z výše popsaných důvodů na suché ráně ale nasává se stejně jako v případě mokvající rány do obvazu.

Dalším nedostatkem poněkud viskózního systému masti, krému a (hydro)želé je ještě k tomu často nedostatečná stabilita enzymů čistících rány ve vodních systémech po delší časové období. Zvláště kolagenáza muže v přípravcích z obsahem vody již v časovém prostoru od několika minut do několika hodin, vždy podle galenické formy, zakusí' výraznou desaktivaci. Z pohledu stability by byl žádoucí systém, který umožní přidání tohoto čistícího enzymu pro ráno teprve bezprostředně před použitím a který tento enzym stabilizuje v podkladu obsahujícím vodu minimálně po dobu několika hodin. V rámci, lékařského zaopatření by mělo být nabídnuto (hydro)želé, které zůstává v ráně na místě a které se dá dobře a bezbolestně, tzn, bez mechanického vlivu, s nej lepšími předpoklady pro optimální ošetřování r an.

Proto vzniká potřeba mít k použití léčebnou formu, která vykazuje všechny pozitivní vlastnosti hydroželé, který je při aplikaci k dispozici pokud možno jako kapalina a nechá se tímto optimálně přizpůsobit povrchu rány, který • « ale při stoupající teplotě (od aplikační teploty k teplotě pokožky) tuhne a který umožní čistící enzym smísit nejprve s aplikační bází těsně před upotřebením na ránu, přičemž toto smísení musí být podle okolností možné během několika sekund (např. nouzové operace pacientu z těžkými popáleninami).

Z literatury jsou známy hydrogelní přípravky, které se při teplotě místnosti chovají jako kapalina a při vyšší teplotě jako želé [J. Biomed, Mater. Res. 21, 1 135 (1987),

Pharm. Technoi. Europe, 1994, strana 46 a násl.] nebo také )US patent č. 5 293 260]. Při pokusech rozpustit v těchto výše popsaných přípravcích čistící enzymy pro ránu, specielně kolagenázu, pak trvá tento proces na základě specifických vlastností kolagenázy několik hodin a je tak nepřijatelný. Systém vede dále k desaktivaci kolagenázy. Vzdáleně se zvláště v US patentu č. 5 298 260 popsané hydroželé prokázalo na základě svého specifického pufru a pH hodnoty jako nevhodné pro celkový systém.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je systém pro vnějšně aplikovatelné účinné látky, které jsou citlivé na vodu a které těžko přijímají gelovací prostředky, který je vyznačený tím, že obsahuj e (1) jednu komoru pro účinnou látku, (2) jednu komoru pro rozpouštědlo, ve kterém je účinná látka rozpustná, a (3) jednu komoru pro látku vytvářející gel, přičemž tyto komory jsou uspořádány tak, že se jejich obsahy dají mezi sebou rychle promísit.

• · · · ·» · * · • « · · · * «·* ·· »· ·*

- 4 Použitím tekutiny která se nachází v komoře 2 se nechá elegantně vyřešit na jedné straně problém krátkodobého zapracování účinné látky a na druhé straně její stabilizace po dobu více hodin.

Ve svém nejjednodušším technickém provedení se k výrobe lékové formy podle vynálezu naplní jedna lékavka jako komora 1 učinnou látkou a skleněná ampule jako komora 2 tekutinou. Zvláště vhodná je dvojkomorová injekční stříkačka, ve které je naplněna komora 1 účinnou látkou a komora 2 tekutinou. Komora 3 je separátní lékovka nebo jiná nádobka s uzávěrem a s příslušným aplikačním zařízením. Oba tyto díly jsou skladovány do doby bezprostředně před použitím u příslušného uživatele při skladovací teplotě pod teplotc-u místnosti, přizpůsobené účinné látce. Bezprostředně před použitím se přidá tekutina z komory 2 pomoci zaváděcí trubice k účinné látce do komory 1 nebo se v případě dvoj komorové injekční stříkačky stříkačky se vytlačí do komory 1, přičemž se účinná látka okamžitě rozpustí. Účinná látka, která se tak nyní nachází v roztoku v lékovce 1 nebo ve dvojkomorová injekční stříkačce, se přidá do komory 3 k tekutému hydrogelovému přípravku a jednoduchým zatřepáním se s ním během několika málo sekund homogenně smísí. Takto vyrobený základ s účinnou látkou se pomocí aplikačního systému na komoře 3 bezdotykově distribuuje na ráně, přičemž se přípravek na základě své tekuté konzistence optimálně přizpůsobí povrchu rány. ?o několika dalších sekundách přípravek ztuhne a současně ránu uzavře. Vyplavení účinné látky eventuelně přítomnou tekutinou je tak zamezeno.

Jako látka vytvářející gel jsou specielně vhodné polyoxyethylen-polyoxypropylenové kopolymery vzorce .· . :::. '..i · ;

HO(C;H_;O) JCOjJCEQ) ,H, kde a má hodnotu od 2 do 130 a b má hodnotu od 15 do 67.

Jako další pomocné látky mohou komponenty hydrogelu vykazovat následující druhy substancí:

- Konzervační látky, jako např. P-Cl-m-kresol., fenylethylalkohol, fenoxyethanol, chlorbutanol, paraben, benzalkoniumchiorid, kvartérní amoniové sloučeniny, etanol, propanol nebo propylenglvkol,

- Antioxidační látky, jako například kyselina askorbová, askorbáty, tokoferoly a jejich deriváty, propylgaláty, BHA nebo BHT,

- Zvlhčovadla, jako například polyethylenglykoly, polypropylenglykoly nebo alkoholy cukru,

- Odpěňovací látky, jako například silikony, saponiny, ester kyseliny alginátové nebo aminoxidy.

Tato kapalina lehce misitelné s výše popsaným hydrogelovými přípravky, ve které se čistící enzym pro rámy muže velmi lehce rozpustit (či která také například muže vykazovat stabilizují ící vliv na výsledný čistící enzym, pro rány), vedle jedině pro tento účel přípustného rozpouštědla vody, obsahuje ještě následující pomocné látky:

- Konzervační látky, jako např. p-Cl-m-kresol, fenylethylalkohol, fenoxyethanol, chlorbutanol, paraben, benzalkoniumchiorid, kvartérní amoniové sloučeniny, ethanol, propanol nebo propylenglvkol, • * « · *

- Antioxidačni látky, jako např. kyselina askorbová, askorbáty, tokoferoly a jejich deriváty, propyigaláty, 3HA a BHT,

- Zvlhčovadla, jako například polyethylenglykoly, polypropvlenglykoly nebo alkoholy cukru,

- Pomocné látky k stabilizaci biologické aktivity čisticích enzymu pro rámy, jako například manitol, glukóza, fruktóza, sacharóza, cyklodextriny, dextrany, polyvinylalkoholy, polyvinylpyrrolidony, ostatní deriváty škrobu nebo solí kovu, jako například octany nebo chloridy alkalických kovu nebo alkalických zemin,

- Emulzní stabilizátory, jako například neionogenní emulgátory, amfoterní emulgátory, kationaktivní emulgátory a an.ionaktivní emulgátory.

Jako účinné látky mohou být použity příkladně čistící enzymy pro rány, jako chymotrypsin nebo desoxyribonukleáza, přičemž tyto mohou být k dispozici v iyofi lizované a/nebo v peletované podobě. Zvláště vhodná účinná látka je kolagenáza nebo extrakty kolagenázy. Komora 1 muže k účinné látce současně obsahovat také pomocné látky k lyofilizaci jako manitol, glukózu, aminokyseliny, fruktózu, sacharózu, cyklodextr iny, dextran, polyvinylalkoholy, polyvinylpyrrolidony a ostatní deriváty škrobu nebo soli kovu.

Tento nový aplikační systém umožňuje účinné látky, které jsou na základě své nestálosti ve vodním roztoku vně jen obtížně aplikovatelné, přivést do opravdu stabilní formy, kterou lze jednoduše a rychle aplikovat.

Další předností léčebné formy podle tohoto vynálezu je, že se z ni čistící enzym pro rány může do určité úrovně uvolňovat kontrolované. Ježto léčebná forma je v kontaktu s tělní tekutinou vylučovanou z rány, nastane na straně

dotýkající se povrchu rány gelové bandáže tuhé při telesné teplotě ke zředění, které od určitého stupně zapříčiňuje, že se z tuhého gelu stává stále tekutější základ, ze kterého tak může čistící enzym pro rány lehce pronikat do rány. Jelikož toto nastává pouze na kontaktní ploše rány, fungují vrstvy gelu, které se nacházejí ve větším odstupu od povrchu rány jako zásobník pro enzym. Vyplavení enzymu, jako nastává například u podávané formy roztoku, prášku nebo pudru, je tímto zamezeno.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do rozpouštěcí nádobky z ušlechtilé oceli se předloží 76 g vody. Při míchání se přidají 3 g propylenglykolu a směs se ochladí na teplotu nižší než 15 °C. Poté se při míchání zapracuje s 21 g polyoxyethylen-polyoxypropylenového kopolymeru (POLOXAMER 407) a míchá se pod vakuem do úplného rozpuštění. Várka se sterilně přefiltruje přes teflonový filtr a na plnícím zařízením pro kapalínu se po dávkách naplní do plastikových zásobníků s nasazeným dávkovacím aplikátorem.

Do druhé rozpouštěcí nádobky se předloží 98 g vody a poté se v ní rozpustí 2 g směsi dextranu a octanu vápenatého v poměru 2:1. Roztok se sterilizuje a na plnicím zařízení plní v 1-ml podílech do komory 2 dvojité rozstřikovací komory.

Do každé z ještě zbývajících komor 1 se naplní 20 jednotek kolagenázy v tuhé formě.

Příklad 2

Do rozpouštěcí nádobky z ušlechtilé oceli se předloží 76 g vody. Při míchání se přidají 3 g propylenglykolu a směs se ochladí na teplotu nižší než 15°C . Poté se při míchání zapracuje s 21 g polyoxyethylen-polyoxypropylenového kopolymerů (POLOXAMER 407) a míchá se pod vakuem do úplného rozpuštění. Várka se sterilně přefiltruje' přes teflonový filtr a na plnícím zařízení pro kapalinu se po dávkách naplní do plastikových zásobníků s nasazeným dávkovacím aplikátorem.

Do druhé rozpouštěcí nádobky se předloží 99,1 g vody a v té se rozpustí 0,9 g chloridu sodného. Roztok se sterilně přefiltruje a naplní se plnícím zařízením po dávkách 1,5 ml do skleněných ampulí, jako komory 2.

Do třetí rozpouštěcí nádobky se předloží 85 ml vody.· V té se rozpustí 5000 jednotek kolagenázy při míchání společě s 5 g manitolu a doplní se vodou na konečný objem 100 ml. Roztok se sterilně přefiltruje a naplní se po dávkách vždy 1 ml do připravených lyofilizačních lékovek. Poté se lyofilizuje'podle standardního programu.

Příklad 3

V rozpouštěcí nádobce z ušlechtilé oceli se předloží 76 g vody. Při míchání se přidají 3 g, propylenglykolu a směs se ochladí na teplotu nižší než 15 °C. Poté se při míchání zapracuje 21 g polyoxyethylen-polyoxypropylenového kopolymerů (POLOXAMER 407) a míchá se pod vakuem do úplného rozpuštění. Várka se sterilně přefiltruje přes teflonový filtr a plnícím zařízení pro kapalinu se po dávkách naplní do plastikových zásobníků s nasazeným dávkovacím aplikátorem.

Do druhé rozpouštěcí nádobky se předloží 99,1 g vody a v té se rozpustí 0,9 g chloridu sodného. Roztok se sterilně « ·

1',) přefiltruje a naplní se plnícím zařízením po dávkách 1,5 ml do skleněných ampulí, jako komory 2.

Do třetí rozpouštěci nádobky se předloží 55 ml vody.

Za míchání se nato rozpustí 5000 jednotek kolagenázy a doplní vodou na konečný objem 100 ml. Roztok se sterilně filtruje a plní vždy po 1 ml do připravených 1yofi li začnich lékovek (komor 1). Poté se lyofilizuje podle standardního programu.

Claims (3)

1. Patentové nároky

   1. Systém pro vně aplikovatelné účinné látky, které jsou citlivé na vodu a které se těžko mísí s geiovacími prostředky, vyznačující se t í m, že obsahuj e

   1. jednu komoru pro účinnou látku,
2. 2. jednu komoru pro rozpouštědlo, ve kterém je účinná látka rozpustná, a
3. 3. jednu komoru pro látku vytvářející gel, přičemž tyto komory jsou uspořádány tak, že se jejich obsahy dají mezi sebou rychle promísit.

   2. Systém podle nároku 1, vyzná dej ící se t í m, že jako účinnou látku obsahuje kolagenázu.

   utv