CZ228297A3 - Farnesyl-transferase inhibitors, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Farnesyl-transferase inhibitors, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ228297A3 CZ228297A3 CZ972282A CZ228297A CZ228297A3 CZ 228297 A3 CZ228297 A3 CZ 228297A3 CZ 972282 A CZ972282 A CZ 972282A CZ 228297 A CZ228297 A CZ 228297A CZ 228297 A3 CZ228297 A3 CZ 228297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- carbon atoms
- atom
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- -1 phenoxy, phenylthio, phenylsulfinyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 12
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 4
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004929 Triton X-114 Polymers 0.000 description 1
- PYPZMFDMCCWNST-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PYPZMFDMCCWNST-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000013578 denaturing buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCSC MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N n-octyl beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCCCOC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- PJPOCNJHYFUPCE-UHFFFAOYSA-N picen-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=CC=3C4=CC=C5C=CC=C(C=35)O)C4=CC=C21 PJPOCNJHYFUPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BVIZOEBRLRZHGI-XMMPIXPASA-N tert-butyl n-[(2r)-1-oxo-3-tritylsulfanylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=O)C1=CC=CC=C1 BVIZOEBRLRZHGI-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007280 thionation reaction Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká nových inhibitorů farnesyl-transferázy, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto inhibitory obsahují jako účinné látky.
Dosavadní stav techniky
Inhibice farnesyl-tranferázy a tudíž i farnesylace proteinu Ras blokuje schopnost mutovaného proteinu Ras převádět normální buňky na buňky rakovinové.
C-Terminální sekvence genu Ras obsahuje motif CAAX nebo Cys-Aaa-Aaa^-Xaa, ve kterém Aaa znamená alifatickou aminokyselinu a Xaa znamená libovolnou aminokyselinu.
Je známo, Že tetrapeptidy se sekvencí CAAX mohou inhi bovat farnesylaci proteinu Ras. Tak například v patentové, přihlášce PCT WO 91/16340 a v patentové přihlášce EP 0 461 869 byly popsány peptidové inhibitory farnesyl-transferázy Cys-Aaa^-Aaa2-Xaa, jejichž specifickými zástupci jsou peptidy Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met a Cys-Val-Val-Met, které vykazují inhibiční aktivitu při koncentracích blízkých 10 θ nebo 10 ?M.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno,a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že peptidy obecného v vzorce I
COOR (I) a případně jejich soli vykazují inhibiční aktivitu (Ιϋςη)
-8 -9 pri koncentracích asi 10 nebo 10 M.
V uvedeném obecném vzorci I
R.| znamená skupinu obecného vzorce Y-S-Ay, ve kterém
Y znamená atom vodíku nebo aminokyselinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny nebo alkylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu a
A1 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou v poloze alfa skupiny >C(X1) {Y1) amino-skup.inou, alkylamino-skupinou, alkanoylamino-skupinou, alkoxykarbonylamino-skupinou, přičemž přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkanoylový zbytek těchto skupin obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, a Y1 každý znamená atom vodíku nebo dohromady tvoří s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ^>C=O,
R' 1 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující T až 6 uhlíkových atomů,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylo— vou nebo alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovanou hydroxy-skupinou, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, merkapto-skupinou, alkylthio-skupinou. obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž platí, že když R2 znamená alkylovou skupinu substituovanou hydroxy-skupinou, potom R2 může tvořit s karboxylovou skupinou v poloze alfa lakton,
R*2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovanou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenylthio-skupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové, atomy, dialkylaminot skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkyloxy-skupinu, alkylthio-skupinu nebo alkanoylovou skupinu.
V obecném vzorci I zejména znamená skupinu obecného vzorce Y-S-Ap ve které Y znamená atom vodíku nebo lysinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny obsahující až 20 uhlíkových atomů a A^ znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu případně substituovanou amino-skupinou,
X1 a Y1 každý znamená atom vodíku nebo společně tvoří s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu>C=O,
R'l znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku,
R2. znamená alkylovou skupinu obsahující 1. až 4 uhlíkových atomů a případně substituovanou hydroxy-skupinou, methoxy-skupinou, merkapto-skupinou, methylthio-skupinou, methylsulfinylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou,
R'2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou alkoxyskupinou nebo fenylovou skupinu.
i r
V obecném vzorci I obzvláště
R^ znamená skupinu obecného vzorce Y-S-A^, ve které
V znamená atom vodíku a A^ znamená ethylenovou nebo
X1 a
R'
propylenovou skupinu případně substituovanou aminoskupinou, každý znamená atom vodíku nebo společně tvoří s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=0, znamená atom vodíku, znamená atom kyslíku, znamená methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu případně substituovanou hydroxy-skupinou, methoxy-skupinou, merkapto-skupinou nebo methylthioskupinou, znamená atom vodíku a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Mimořádně zajímavé jsou Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená 2-merkaptoethylovou skupinu nebo 1-amino-2-merkaptoethylovou skupinu, X^ a Y^ každý znamená atom vodíku nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří skupinu >C=0, R'znamená atom vodíku, X znamená atom kyslíku, R£ znamená n-butylovou skupinu nebo 2-methylthioethylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku a R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Vynález se rovněž týká stereoizomerních forem produktů obecného vzorce I. Aminokyselinové zbytky reprezentované skupinami R^C(xp (Y^ ) (NR' j) a R'2CH(NR')CO-OH mají výhodně konfiguraci přírodních aminokyselin.
Vynález se rovněž týká minerálních nebo organických solí sloučenin obecného vzorce I.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být připraveny použitím známých metod odvozených zejména od metod používaných v chemii peptidů pro sestavování řetězo cu.
Obecně se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém a Y1 společně tvoří s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=0 a X znamená atom kyslíku, získají z kyseliny 5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-1-karboxylové, na kterou se nakondenzuje aminokyselina obecného vzorce II
HN\ .COOR' (II) ve kterém a R>2 vÝ^e uvedený význam a R' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, výhodně terč.butylo.vou skupinou, v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je napři klad hydroxybenzotriazol a dicyklohexylkarbodiimid, a báze, jakou je například triethylamin, a v organickém rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
COOR‘ (III) tí ve kterém X znamená atom kyslíku a R'2 a R' mají výše uvedený význam, která se redukuje, výhodně chloridem cínatým, na sloučeninu obecného vzorce IV
(IV) ve kterém X znamená atom kyslíku a R2, R'2 a mají výše uvedený význam, na kterou se nakondenzuje sloučenina obecného vzorce V
(V) ve kterém R1 má výše uvedený význam a X1 a Y1 tvoří společné s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ^C=0, přičemž amino- a merkapto-funkce nesené obecným substituentem R1 jsou případně chráněné příslušnými ochrannými skupinami, jakými jsou například tritylová skupina pro merkapto-funkci nebo terč.butoxykarbonylová skupina pro amino-funkci, a pracuje se výhodně v přítomnosti alkylhalogenformiátu (isobutylchloroformiátu) a organické báze (N-methylmorfolin)a v inertním organickém rozpouštědle (tetrahydrofuran) za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
ve kterém X, X^, Y^, R2, R'2 a R' mají výše uvedené významy, jejíž ochranné skupiny jsou nahrazeny atomy vodíku, pomocí kyseliny trifluoroctové v přítomnosti ethandithiolu, když jsou ochrannými skupinami tritylová skupina, terc.butoxy karbonylová skupina nebo terč.butylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X^ a tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinuj>C=O.
Obecně se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X^ a Y každý znamená atom vodíku, získají působením aldehydu obecného vzorce VII
R1 - CHO (VII) ve kterém R^ má výše uvedený význam, přičemž amino-funkce a merkapto-funkce nesené obecným substituentem R^ jsou případně chráněné příslušnými ochranný skupinami, jakými jsou například tritylová skupina pro merkapto-funkci nebo terc.butoxykarbonylová skupina pro amíno-funkci, na sloučeninu obecného vzorce V v přítomnosti redukčního činidla, jakým je například kyanoborohydrid sodný, borohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný nebo vodík v přítomnosti katalyzátoru. Obecně se reakce provádí v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, například methanol, případně v kombinaci s jiným organickým rozpouštědlem, jakým je například ether, jako například tetrahydrofuran. Obzvláště výhodné je pracovat v bezvodém prostředí.
Po provedení kondenzace aldehydu s aminem se ochranné skupiny nahradí atomy vodíku za použití obvyklých metod. Ochranné .skupiny Boc nebo trityl nebo terc-butyl mohou být takto nahrazeny atomy vodíku pomocí kyseliny trifluoroctové v přítomnosti ethandithíolu.
Obecně mohou být sloučeniny.obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom síry, získány ze sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X znamená atom kyslíku, thionací a potom provedením redukce, kondenzace nebo amináce v závislosti na daném případě a nakonec deprotekce (odstranění ochranných skupin), která byla popsána výše v případě přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku.
V případě, že v obecném vzorci I tvoří obecný substituent R2 s karboxylovou funkcí v poloze alfa lakton, potom vede zpracování odpovídající sloučeniny v bázickém prostředí ke sloučenině obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená alky8 lovou skupinu substituovanou hydroxy-skupinou. Obecně k otevření laktonu dochází od okamžiku, kdy se pH stane vyšším než 7. Je zejména výhodné pracovat v přítomnosti minerální báze (hydroxid sodný, hydroxid draselný) ve vodně-alkoholickém prostředí, jakým je například směs methanolu a vody.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu, která je případně substituovaná, nebo fenylovou skupinu·, která je případně substituovaná, jak to bylo uvedeno výše, mohou být získány esterifikací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, za obvyklých esterifikačních podmínek, které neatakují zbytek molekuly.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, mohou být také získány zmýdelněním sloučeniny obecného vzorce VI a následným nahrazením ochranných skupin nesených obecným substituentem za výše popsaných podmínek.
Kyselina 5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-1-karboxylová, která může být získána ve směsi s kyselinou 7-nítro1,2,3,4-tetrahydronaftyl-1-karboxylovou, může být připravena způsobem popsaným T.Nakayama-em a kol. v Chem.Pharm.Bull., 32,3968 (1984).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být přečištěny obvyklými metodami, mezi které patří například chromatograf ie.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsobem popsaným Nakayama-em a kol. v Chem.Pharm.
Bull.,32, 3968 (1984) se připraví kyselina 5-nitro-tetrahydronaftyl-1(R,S)-karboxylové.
K roztoku 1,23 g kyseliny 5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-1(R,S)-karboxylové ve 25 cn? chloroformu a 7,5 cm^dimethylformamidu se přidá 1,24 g hydrochloridu methylesteru (L)-methioninu, 0,84 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,9 cm triethylaminu a 1,28 g dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu dvou dnů při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu a potom promyje 50 cín chloroformu. Organický roztok se dvakrát promyje 50 cm 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě jednou 50 cm^ 10% vodného roztoku kyseliny citrónové, jednou destilovanou vodou a konečně nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se 3,68 g methylesteru N-(5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftyl1(R,S)-karbonyl-(L)-methioninu ve formě oleje, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD^^SO d6, delta v ppm, kopulační konstanty J v HZ } 1,55-2.10 (mt, 6H : CH2CH2 v 2 a CH2
V . 3) ; 2,07 (s, 3H : SCH3) ; 2,56 (mt, 1H : CH v. 1) ; 4,45 (mt, 1H : CHCOO) ; 7,35-7,55 a 7,77 ( 2 mts, respecti. 2H a 1H : H v 6 a Hv 7 a H v 8) ;
8,63 a 8,69 (2 d, J = 8,5,1H : CONH).
K roztoku 3,68 methylesteru N-(5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl)—(L)-methioninu ve 100 cn? ethanolu se přidá 6,32 g dihydrátu chloridu cínatého. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě blízké 70 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C. Po zředění 100 cm^ ethylacetátu se reakční směs nalije na led a její pH se upraví na hodnotu 7 až 8 přidáním 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Organická fáze se oddělí dekantací a vodná fáze se dvakrát extrahuje 150 cm^ ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získá 2,49 g methylesteru N-(5-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl)-(L)-methioninu ve formě oleje majícího následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD^J^SO d6, delta v ppm, kopulační konstanty J v H2 ’ 1,50-2,10 (mt, 6H : CH2CH2 v 2 a CH3 v 2) ; 2,10 (s, 3H : SCH3) ; 2,39 a 2,53 (2 mts, 2H feadý : CH2S a CH2 v 4) ;
3,66 (mt, 1H : CH v 1) ; 3,69 (s, 3H : CHCOO) ; 4,75 (s šir. , 2H : NH2) ; 6,306,60 et 6,82 (2 mts, respect. 2HalH:Hv6aHv7aHv8); 8,48 (d,
J = 9,1H : CONH).
K roztoku 1,24 g methylesteru N-(5-amino-1,2,3,4tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl)-(L)-methionínu v 60 cm^ methanolu se přidá 3,73 g S-trifenylmethyl-N-terc.butoxykarbonyl-cysteinalu, 0,48 cm^ koncentrované kyseliny octové, molekulární síto (3Í?) a potom ještě 0,52 g kyanoborohydridu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se promyje methanolem. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 150 cm^ ethylacetátu a promyje 100 cín 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 cm 10% vodného roztoku kyseliny citrónové,
100 cm^ destilované vody a potom ještě 100 cm^ 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec 100 cín nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se 5,62 g methylesteru N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylmerkaptopropylamino)-1,2,3,4 tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl-(L)-methioninu ve formě béžového křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
1 (300 MHz, (CD^J^SO <36 s několika kapkami CD^COOD <34, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,38 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,50-2,05 (mt, 6H : CH2CH2 v 2 a CH2 v. 3); 2,06 (s, 3H : SCH3); 2,05-2,45 a 2,53 ( 2 mts, respect. 4H a 2H; 2 CH2S aCH2 v 4) ; 2,85-3,05 (mt, 2H : NH2) ; 3,63 (mt, 1H : CH v 1) ; 3,63 a
3,67 (2 s, 3H : COOCH3) ; 3,71 (mt, 1H : CHN) ; 4,43 (mt, 1H : CHCOO) ; 6,306,56 et 6,90 (2 mts, respect . 2H a 1H : H v 6 a H v 7 a H v 8) ; 7,15-7,35 (mt, 15H : aromat. ; 8,36 et 8,39 (2 d résid . J = 10,1H ; CONH).
Ke směsi 5,45 g methylesteru N-/5-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylmerkaptopropylamino)-1,2,3,43 tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl/-(L)-methioninu v· 10 cm ethandithiolu se přidá při teplotě blízké 20 °C 110 cm^ kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozetře třikrát s 25 cm^ diethyletheru a potom vysuší za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (fáze Cl 8), přičemž se jako eluční soustava použije směs acetonitrilu a vody obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Získá se 0,4 g trifluoracetátu methylesteru N-/5-{2(R)-amino-3-merkaptópropylamino)-1,2,3,4tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl-(L)-methioninu ve formě prášku majícího následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD3)2SO d6 s několika kapkami CD^OOD d4, T=393°K, kopulační konstanty J v Hz)
CH2CH2 v 2 a CH2 v 3) ; 2,04 (s, 3H ; SCH3) ; 2,30-2,65 et 2,80 (2 mts, respect. 4H a 2H ; 2 CH2S a CH2 v 4) ;
3,30 a 3,35-3,50 (respect. dd, J - 14 a 8 mt, 1H kaa3ý NCH2) ; 3,43 (mt,
1H : CHN) ; 3,63 (mt, 1H : CH v 1) ; 3,63 (s, 3H : COOCH3) ; 4,42 (mt, 1H : CHCOO) ; 6,40-6,60 a 6,95 (2 mts, respect . 2H alH : H v 6 aH v 7 aH v 8); 8,35 a 8,38 (2 d resid . , J =. 8,1H : CONH).
Elementární analýza ( C20H31N3O3S2,1,25 CF3CO2H )
| C(%) | H (%) | N(%) | S (%) | |
| vypočteno | 47,7 | 5,70 | 7,4 | 11,9 |
| nalezeno | 47,8 | 5,37 | 7,1 | 10,6. |
Příklad 2
K roztoku 1,98 g methylesteru N-/5-{2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3 -trif enylmethylmerkaptopropy lamino )-1,2,3,4 tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl/-(L)-methioninu v 8,4 cm^ destilované vody a 30 cm tetrahydrofuranu se přidá 0,17 g monohydrátu hydroxidu lithného (LiOH.H^O). Roztok se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v destilované vodě. pH se nastaví na hodnotu 3 přidáním 10¾ vodného roztoku kyseliny citrónové. Vodná fáze se třikrát extrahuje 100 cm^ ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečna tým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se 1,92 g N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylmerkaptopropylamino )-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-1(R, S)-kar bonyl/-(L)-methioninu ve formě křehkého produktu.
Ke směsi 0,5 g N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3trifenylmethylmerkaptopropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftyl1(R,S)-karbonyl-(L)-methioninu ve 2,5 cm^ triethylsilanu se přidá při teplotě, blízké 20 °C 8 crt? kyseliny trifluoroctové Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozetre tríkrat s 25 cm diethyletheru a potom vysuší za sníze ného tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky za použití vysokovýkonné kapalinové chromatografie (fáze C18), při které se jako eluční soustava použije směs acetonitrilu a vody obsahující 0,1 % kyseliny tri.fluoroctové. Získá se 0,094 g trifluoracetátu N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)1,2, 3,4-tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl/-(L)-methioninu ve formě prášku majícího následující charakteristiky:
.^-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CDp^SO d6, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,55-2,10 (mt, 6H : CH2CH2 v 2 CH2 v 3) ; 2,06 (s, 3H :SCH3) ; 2,30-2,65 a 2,75-2,30 (2 mts, respect . 4H a 2H: 2 CH2S a CH2 v 4) ; 3,30 a 3,35-3,50 { respect . dd, J= 14 a 8 a mt, 1H kóaý : NCH2) ; 3,43 (mt, 1H : CHN) ; 3,66 (mt, 1H : CH v 1) ; 4,37 (mt, 1H : CHCOO); 6,40-6,60 a6,95 (2 mts, respect . 2H a 1H : H v 6a H v. 7 a H v. 8) ; 7,95 (s Sr. 3H : NH3+) ; 8,33 a 8,35 (2 d, J = 9,1H : CONH).
Elementární analýza:
( C19H29N3O3S2,1,33 CF3CO2H )
| C(%). | H( %) | N(%) | S(%) | F( %) | |
| vypočteno | 46,2 | 5,42 | 7,47 | 1 1 | 13,46 |
| nalezeno | 45,8 | 5,5 | 7,47 | 11,25 | 13,2. |
Inhibiční aktivita vůči farnesyl-tranferáze a farnesyláci proteinu Ras může být prokázána následujícím testem.
Aktivita farnesyl-transferázy je stanovena množstvím
3 3 ( H)-fařnesylu převedeného z ( H)-farnesypyrofosfátu /( H)FPP/ na protein p21 Η-Ras. Standardní reakční směs je při. finálním objemu 60yUl tvořena 50 mM Tris-HCl, 5mM MgCl2, mM dithiotreitolu·, 0,2 % oktyl-beta-D-glukopyranosidu,
200 pikomolů p2 1 H-ras a 4,5 pikomolu ( H) FPP (při aktivitě 61000 rozpadů za minutu).
Reakce se iniciuje přidáním asi 5 ng lidské farnesyl^·.. transferázy purifikované z buněčných kultur THP1. Po dvacetiminutové inkubaci při teplotě 37 °C na mikrotitrační plotně obsahující 98 jamek o objemu 1 cm (Titer Plate , Beckman) se reakce zastaví přidáním 0,4 cm^ 0,1% SDS v methanolu při teplotě 0 °C. K reakční směsí se potom přidá 0,4 cm^ 30% roztoku kyseliny trichloroctové v methanolu. Plotny se potom ponechají po dobu jedné hodiny na ledu. Získaná sraženina se zadrží na membráně ze skleněných vláken Filtermat za použití filtrační jednotky Combi Cell HarvesterR (Skatron) a promyje 6% roztokem kyseliny trichloroctové v destilované vodě. Membrány se potom vysuší v mikrovlnné troubě a potom impregnují scintilátorem Meltilex roztaveným teplým vzduchem (Pharmacia) a nakonec se změří stanovením počtu rozpadů za minutu v zařízení beta-Plate (LKB). Každý test byl opakován třikrát.
Jednotka aktivity enzymu je definována jako 1 píkomol (^H)-FPP převedeného v průběhu 20 minut na p21 H-Ras.
Hodnoty procentické inhibice se získají srovnáním testů provedených v přítomnosti a v nepřítomnosti inhibitoru po odečtení hodnot slepého pokusu, přičemž hodnoty IC^q byly stanoveny z inhibici za použití 9 různých koncentrací a vyy R R užitím vyhodnocovací logiky Enzfitter nebo Grafit .
Aktivita na buňkách může být stanovena následujícím způsobem.
Použitou buněčnou řadou je řada THAC (buňky CCL 39 tranfekované pomocí aktivovaného Ha-Ras) podle K.Seuwen-a a kol., EMBO J.,7(1) 161—168 (1988). Buňky se zaočkují do Petriho misek o průměru 6 cm obsahujících kultivační prostředí DMEM obohacené 5 % fetálního hovězího séra a 1 % G4 1 8.
Po 24 hodinách kultivace se kultivační prostředí vymění (se sérem nebo bez séra) a přidá se studovaný produkt ve formě roztoku v dimethylformamidu (DMF) v přítomnosti nebo v nepřítomnosti DTT (finální koncentrace 0,5 % v DMF a 0,1· mM v DTT) : Po 24 hodinové kultivaci při teplotě 37 °C se buňky podrobí lyži v 1 cm lyzového pufru (Tris, HC1 20 mM, Triton X114 1 %, MgCl2 5 mM, DDT 7 mM, NaCl 150 mM, pH=7,4). Získané lyzáty se vyČeří odstředěním při 4000 otáčkách za minutu po dobu 10 minut. Extrakce Tritonem XI14 umožní oddělit farnesylovaný protein Ras od nefarnesylovaného proteinu Ras /C.Bordier, J.Biol.Chem.,256(4), 1604-1607 (1981)/. Farnesylovaný protein Ras, který je hydrofobnější, se nachází v detergentní fázi, zatímco nefarnesylovaný protein Ras se nachází ve vodné fázi. Vzorky se denaturují zahřátím při teplotě 95 °C v denaturačním pufru pro elektroforézu a zavedou na 14¾ polyakrylamidový gel. Když barvivo dospěje ke spodku gelu, převedou se proteiny gelu na membránu PVDF. Protein
Ras se vyvolá technikou Western blot: membrána se inkubuje se specifickou monoklonální protilátkou anti-Ras (pan-Ras
Ab3, Oncogéne Science) a potom s proteinem A značeným radio125 izotopem jodu I. Po autoradiografii se jednotlivé pasy identifikují, oddělí a změří v gama-počítači. Radioaktivita odpovídající farnesylovanému Ras a nefarnesylovanému Ras umožňuje stanovit procentickou inhibici farnesylace proteinu Ras.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulcel.
Tabulka I
| Produkt | Inhibiční aktivita IC50 nM | Procentická inhibice na buňkách(THAC) |
| Příklad 1 | 15 | vyšší než 10(10/1 |
| Příklad 2 | 405 | 50 (50/UM) |
Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou mít formu netoxických a farmaceuticky přijatelných solí. Takové netoxické soli zahrnují soli s minerálními kyselinami (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná) nebo s organickými kyselinami (kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantaro4 vá, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina benzoová, kyselina fumarové, kyselina methansulfonová, kyšelina trichloroctova nebo kyselina štavelová) nebo s minerálními bázemi (hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, hydroxid vápenatý) nebo s organickými bázemi (terciární aminy, jako například triethylamin, piperidin, benzylamin) a to podle povahy obecných substituentů R^ a R sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v kombina ci s jedním nebo několika ředidly nebo přísadami, které jsou farmaceuticky přijatelné a mají buč inertní nebo fyziologicky účinnou povahu.
Tyto sloučeniny mohou být podávány perorálně, parenterálně nebo rektálně.
Kompozice pro perorální podání zahrnují tablety, pilulky, prásky nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu smísena s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto kompozice mohou obsahovat i jiné látky než ředidla, a to například mazivo, jakým je například stearát hořečnatý.
Jako kapalné kompozice pro perorální podání mohou být použity farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jakými jsou například voda nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, a to například smáčedla, sladidla nebo aromatizující látky.
Kompozice podle vynálezu pro parenterální podání mohou být tvořeny sterilními vodnými nebo nevodnými roztoky, suspenzemi nebo emulzemi. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum lze použít propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje a zejména olivový olej nebo injikovatelné organické estery jako například ethyloleát. Tyto kompozice mohou rovněž obsaho vat přísady, zejména smáčedla, emulgační činidla a dispergační činidla. Sterilizace může být provedena různými způsoby, například pomocí bakteriologického filtru, přidáním sterilizačních činidel ke kompozici nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě pevných sterilních kompozic, které mohou být bezprostředně před použitím rozpuste17 ny ve sterilní vodě nebo v libovolném jiném injikovatelném sterilním prostředí.
Kompozicemi pro rektální podání jsou čípky, které mohou kromě účinné látky obsahovat pomocné látky, jakými jsou například kakaové máslo.
Kompozice podle vynálezu jsou obzvláště užitečné v humánní medicíně pro léčení rakovin různého původu.
V rámci uvedeného použití v humánní terapii budou podávané dávky účinných sloučenin záviset na požadovaném účinku, na požadované době léčení a na faktorech, které jsou vlastní léčenému subjektu.
Obecně se tyto dávky u člověka pohybují mezi 0,1 a 20 mg/kg a den při intraperitoneálním podání. Následující příklad ilustruje farmaceutickou kompozici podle vynálezu.
Příklad 3
200 mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí ve 100 cm^ fyziologického séra. Získaný roztok se asepticky rozdělí do ampulí o obsahu 10 cm . Obsah získaných ampulí se podává bud formou jediné injekce nebo ve formě infuze.
Claims (5)
1. Nové sloučeniny obecného vzorce I ΐ
COOR (Ό ve kterém
Rj znamená skupinu obecného vzorce Y-S-Ay, ve kterém
Y znamená atom vodíku nebo aminokyselinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny nebo alkylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu a
A^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou v poloze alfa skupiny >C(X1)(Y1) amino-skupinou, alkylamino-skupinou, alkanoylamino-skupinou, alkoxykarbonylamino-skupinou, přičemž přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkanoylový zbytek těchto skupin obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů,
X1 a Y^ každý znamená atom vodíku nebo dohromady tvoří s atoV mem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ^>0=0,
R'. znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry,
R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomu a případně substituovanou hydroxy-skupinou, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, merkapto-skupinou, alkylthio-skupinou obsahující 1 aŽ 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
t.
přičemž platí, že když znamená alkylovou skupinu rfj, substituovanou hydroxyskupinou, potom R£ může tvořit s karboxylovou skupinou v poloze alfa lakton,
R*2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovanou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenylthio-skupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino- . skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje' 1 až 4 uhlíkové-atomy, nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou' '' skupinu, alkyloxy-skupinu, alkylthio-skupinu nebo alkanoylovou skupinu.
2. Nové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená skupinu obecného vzorce Y-S-Ap ve které Y znamená atom vodíku nebo lysinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny obsahující až 20 uhlíkových atomů a Aj znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu případně substituovanou amino-skupinou,
X1 a Y1 každý znamená atom vodíku nebo společně tvoří s atomem uhlíku., ke kterému jsou vázány, skupinu>C=O,
R'j znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku, znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů a případně substituovanou hydroxy-skupinou, methoxy-skupinou, merkapto-skupinou, methylthio-skupinou, methylsulfinylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou,
R'2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující
1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou alkoxyskupinou nebo fenylovou skupinu.
3. Nové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R| znamená skupinu obecného vzorce Y-S-A^-, ve které
Y znamená atom vodíku a A^ znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu případně substituovanou aminoskupinou,
XI a Y1 každý znamená atom vodíku nebo společně tvoří s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O,
R' 1 znamená atom vodíku,
X. znamená atom kyslíku,
R2 znamená methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu případně substituovanou hydroxy-skupinou, methoxy-skupinou, merkapto-skupinou nebo methylthioskupinou,
R'2 znamená atom vodíku a
R znamená atom vodíku- nebo alkylovou skupinu obsahující
1 až 4 uhlíkové atomy.
4. Nové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená 2-merkaptoethylovou skupinu nebo 1-amino-2-merkaptoethylovou skupinu, a Y1 každý znamená atom vodíku nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány,tvoří skupinu >C=0, R'znamená atom vodíku, X znamená atom kyslíku, R2 znamená n-butylovou skupinu nebo 2-methylthioethylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku a R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu*..
5. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje dostatečné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4 v kombinaci s jedním nebo několika ředidly nebo pomocnými látkami, které jsou farmaceuticky přijatelné a bučí inertní nebo fyziologicky účinné.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9500494A FR2729390A1 (fr) | 1995-01-18 | 1995-01-18 | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR1996/000067 WO1996022278A1 (fr) | 1995-01-18 | 1996-01-16 | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ228297A3 true CZ228297A3 (en) | 1997-10-15 |
Family
ID=9475215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972282A CZ228297A3 (en) | 1995-01-18 | 1996-01-16 | Farnesyl-transferase inhibitors, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5750567A (cs) |
| EP (1) | EP0804415A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10512560A (cs) |
| KR (1) | KR19980701469A (cs) |
| CN (1) | CN1169145A (cs) |
| AU (1) | AU4543696A (cs) |
| BR (1) | BR9606970A (cs) |
| CA (1) | CA2211786A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ228297A3 (cs) |
| FI (1) | FI973039A0 (cs) |
| FR (1) | FR2729390A1 (cs) |
| NO (1) | NO973222D0 (cs) |
| PL (1) | PL321380A1 (cs) |
| SK (1) | SK95997A3 (cs) |
| TR (1) | TR199700660T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996022278A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA96258B (cs) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20000904A2 (en) * | 1998-07-06 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
| DK1143976T3 (da) * | 1999-01-22 | 2006-09-04 | Univ Emory | Beta-D-2', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxy-5-fluorcytidin til anvendelse i behandlingen af HIV-infektioner |
| FR2796943A1 (fr) * | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| FR2796946A1 (fr) * | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
| EP1888050B1 (en) | 2005-05-17 | 2012-03-21 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer |
| PE20070427A1 (es) | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| SI2010528T1 (en) | 2006-04-19 | 2018-02-28 | Novartis Ag | 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and procedures for inhibiting CSF-1R signaling |
| EP2698157B1 (en) | 2006-09-22 | 2015-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| EP2109608B1 (en) | 2007-01-10 | 2011-03-23 | Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
| AU2008221263B2 (en) | 2007-03-01 | 2012-02-23 | Novartis Ag | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
| ES2452349T3 (es) | 2007-05-21 | 2014-04-01 | Novartis Ag | Inhibidores de CSF-1R, composiciones, y métodos de uso |
| US8389553B2 (en) | 2007-06-27 | 2013-03-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US7932036B1 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-26 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| US8765747B2 (en) | 2009-06-12 | 2014-07-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Fused 2-aminothiazole compounds |
| BR112012008849A2 (pt) | 2009-10-14 | 2015-09-22 | Schering Corp | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| EP2519517B1 (en) | 2009-12-29 | 2015-03-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
| WO2011115725A2 (en) | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Indazole compounds and their uses |
| WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| AU2011282614B2 (en) | 2010-07-28 | 2015-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of determining Acute Myeloid Leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors |
| EP2601293B1 (en) | 2010-08-02 | 2017-12-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| JP2013537423A (ja) | 2010-08-17 | 2013-10-03 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| CN103732592A (zh) | 2011-04-21 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂 |
| US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| US9382239B2 (en) | 2011-11-17 | 2016-07-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK) |
| US20150299696A1 (en) | 2012-05-02 | 2015-10-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| EP2900241B1 (en) | 2012-09-28 | 2018-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| EP2909194A1 (en) | 2012-10-18 | 2015-08-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| US10000483B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-06-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof |
| WO2014063061A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
| AU2013352568B2 (en) | 2012-11-28 | 2019-09-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | Compositions and methods for treating cancer |
| TW201429969A (zh) | 2012-12-20 | 2014-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶 |
| EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2015058126A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases |
| AU2014337044A1 (en) | 2013-10-18 | 2016-05-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
| WO2015164604A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
| US10017477B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-07-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| WO2016105528A2 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| HK1246645A1 (zh) | 2015-03-27 | 2018-09-14 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂 |
| US10702527B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-07-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| PT3385395T (pt) | 2015-08-17 | 2020-05-06 | Kura Oncology Inc | Métodos de tratamento de doentes com cancro usando inibidores da farnesiltransferase |
| JP7028766B2 (ja) | 2015-09-09 | 2022-03-02 | ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼの阻害剤 |
| JOP20190055A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
| US10975084B2 (en) | 2016-10-12 | 2021-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 inhibitors |
| US11124839B2 (en) | 2016-11-03 | 2021-09-21 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| SG11201908813QA (en) | 2017-04-13 | 2019-10-30 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | Anti-sirp alpha antibodies |
| EP3706742B1 (en) | 2017-11-08 | 2023-03-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| WO2019094312A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
| US12187701B2 (en) | 2018-06-25 | 2025-01-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Taire family kinase inhibitors and uses thereof |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| BR112021002267A8 (pt) | 2018-08-07 | 2023-02-07 | Merck Sharp & Dohme | Inibidores de prmt5 |
| CA3124422A1 (en) | 2018-12-28 | 2020-07-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof |
| WO2020190604A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| EP4076460B1 (en) | 2019-12-17 | 2026-01-21 | Merck Sharp & Dohme LLC | 1,4-dihydro-2h-spiro[isoquinoline-3,4'-piperidine derivatives as prmt5 inhibitors for the treatment of cancer |
| EP4673747A1 (en) | 2023-03-02 | 2026-01-07 | CARCIMUN BIOTECH GmbH | Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5536750A (en) * | 1992-10-29 | 1996-07-16 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5504212A (en) * | 1992-10-29 | 1996-04-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5686472A (en) * | 1992-10-29 | 1997-11-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5523456A (en) * | 1994-09-29 | 1996-06-04 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
-
1995
- 1995-01-18 FR FR9500494A patent/FR2729390A1/fr active Granted
-
1996
- 1996-01-12 ZA ZA96258A patent/ZA96258B/xx unknown
- 1996-01-16 SK SK959-97A patent/SK95997A3/sk unknown
- 1996-01-16 JP JP8522080A patent/JPH10512560A/ja active Pending
- 1996-01-16 US US08/875,005 patent/US5750567A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-16 WO PCT/FR1996/000067 patent/WO1996022278A1/fr not_active Ceased
- 1996-01-16 CZ CZ972282A patent/CZ228297A3/cs unknown
- 1996-01-16 TR TR97/00660T patent/TR199700660T1/xx unknown
- 1996-01-16 BR BR9606970A patent/BR9606970A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-01-16 AU AU45436/96A patent/AU4543696A/en not_active Abandoned
- 1996-01-16 EP EP96901397A patent/EP0804415A1/fr not_active Ceased
- 1996-01-16 PL PL96321380A patent/PL321380A1/xx unknown
- 1996-01-16 KR KR1019970704859A patent/KR19980701469A/ko not_active Withdrawn
- 1996-01-16 CN CN96191528A patent/CN1169145A/zh active Pending
- 1996-01-16 CA CA002211786A patent/CA2211786A1/fr not_active Abandoned
-
1997
- 1997-07-10 NO NO973222A patent/NO973222D0/no unknown
- 1997-07-17 FI FI973039A patent/FI973039A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2729390B1 (cs) | 1997-02-21 |
| FI973039A7 (fi) | 1997-07-17 |
| TR199700660T1 (xx) | 1998-01-21 |
| CN1169145A (zh) | 1997-12-31 |
| AU4543696A (en) | 1996-08-07 |
| US5750567A (en) | 1998-05-12 |
| NO973222L (no) | 1997-07-10 |
| FI973039A0 (fi) | 1997-07-17 |
| BR9606970A (pt) | 1997-11-04 |
| EP0804415A1 (fr) | 1997-11-05 |
| FR2729390A1 (fr) | 1996-07-19 |
| NO973222D0 (no) | 1997-07-10 |
| PL321380A1 (en) | 1997-12-08 |
| SK95997A3 (en) | 1997-12-10 |
| JPH10512560A (ja) | 1998-12-02 |
| KR19980701469A (ko) | 1998-05-15 |
| ZA96258B (en) | 1996-08-01 |
| WO1996022278A1 (fr) | 1996-07-25 |
| CA2211786A1 (fr) | 1996-07-25 |
| MX9705270A (es) | 1997-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ228297A3 (en) | Farnesyl-transferase inhibitors, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| US5889053A (en) | Farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and pharmaceuticals compositions containing said inhibitors | |
| CZ361996A3 (en) | Inhibitors of farnesyl-transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| AU714147B2 (en) | Inhibitors of farnesyl protein transferase | |
| CA2124375C (en) | Compounds containing a fused bicyclic ring and processes therefor | |
| JP2568358B2 (ja) | ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤 | |
| AU625456B2 (en) | Diol-containing renin inhibitors | |
| DE3786250T2 (de) | Phosphinsäure-Derivate. | |
| EP0007477B1 (en) | 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivatives and salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US4692458A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| EP0331921A1 (en) | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids | |
| SK108797A3 (en) | Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same | |
| SK108897A3 (en) | Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0073143A2 (en) | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides | |
| HUT72966A (en) | Inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| JPH08500081A (ja) | ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤 | |
| HUT72440A (en) | Imidazole-containing inhibitors of farnesyl protein transferase and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0358660A1 (en) | SYNTHETIC INHIBITORS OF MAMMAL COLLAGENASE. | |
| US5861529A (en) | Farnesyl transferase inhibitors, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| SK18998A3 (en) | Prolylendopeptidase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same and a method for producing same | |
| EP0515995A2 (en) | N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0036713B1 (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| WO2024086777A2 (en) | Compounds and methods for treating diseases caused by viruses and bacteria | |
| JPH07126243A (ja) | チオグリセロール誘導体 | |
| MXPA97005270A (es) | Nuevos inhibidores de farnesiltransferasa, supreparacion y las composiciones farmaceuticas quelos contienen |