CZ203999A3

CZ203999A3 - Deriváty di- nebo triazaspiro[4,5]dekanu

Info

Publication number: CZ203999A3
Application number: CZ19992039A
Authority: CZ
Inventors: Geo Adam; Andrea Cesura; François Jenck; Sabine Kolczewski; Stephan Röver; Jürgen Wichmann
Original assignee: F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date: 1998-06-12
Filing date: 1999-06-08
Publication date: 2000-03-15
Also published as: HUP9901910A3; AU3498699A; DE69905798T2; ES2194402T3; CZ291323B6; TR199901380A3; EP0963985B1; KR20000006135A; KR100393311B1; NO992876D0; TW434241B; SG83135A1; CN1244528A; EP0963985A2; CO5040061A1; US20030176701A1; NO312591B1; MA26645A1; JP3369123B2; CN1110497C

Description

nebo triazaspiro[4,5]děkanové deriváty Předložený vynález se týká sloučenin obecného

trče I je Cg_^Qcykloalkyl, případně substituovaný nižším alkylem nebo -C(0)0nižším alkylem, dekahydronaftalen 1- yl, dekahydronaftalen-2-yl, indan-l-yl nebo indan- 2- yl, případně substituovaný nižším alkylem, deka-hydroazulen-2-yl, bicyklo[G,2,0jdec-9-yl, acenaften-1-yl, 2,3-dihydro-líI-fenalen-l-yl, 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl nebo oktahydroinden-2-yl, je vodík, nižší alkyl, =0 nebo fenyl, případně substituovaný nižším alkylem, halogenem nebo alkoxy, je cyklohexyl nebo fenyl, případně substituovaný nižším alkylem, halogenem nebo alkoxy, je -CH(OH)-, -C(0) -, -CIIR3-, -CR3=, -0-, -S-, -CIKCOOR4)- nebo -C(C00R4) = , je -CH2-, -CII=, -CIKCOOR4)-, -C(C00R4)= nebo -C(CN)-je vodík nebo nižší alkoxy, je nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl nebo benzyl a - 2 • · bučí a nebo b je případně další vazba a jejich farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou.

Sloučeniny vzorce I a jejich soli se vyznačují hodnot nými terapeutickými vlastnostmi. Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny tohoto vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonisty ofanin FQ (OFQ) receptoru. Tudíž jsou užitečné při léčení psychiatrických, neurologických a fyziologických poruch, zejména, ale bez omezení na zlepšení symptomů úzkosti a stresových poruch, deprese, traumatu, ztráty paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiných demencí, epilepsie a křečí, akutních a/nebo chronických bolestivých stavů, symptomů odebrání návykových drog, řízení rovnováhy vody, exkrece Na , poruch arteriálního krevního tlaku a metabolických poruch jako je obezita. Tyto indikace jsou popsány v následujících referencích.

Nociceptin/orfanin FQ a opiátový receptorovitý ORLI receptor, Eur.J.Pharmacol.,340:1-15,1997.

Orfanový opiátový receptor a jeho endofenní ligando-vý ociceptin/orfanin FQ, Trends Pharmacol.Sci.,18:293-300,1997.

Orfanin FQ je funkční antiopiátový peptid, Neuro-science,75:333-337,1996.

Orfanin FQ/nociceptinový nedostatek antinocicepč-ních hyperalgetických nebo alodinních účinků při akutních termálních nebo mechanických testech po intracerebroventrikulárním nebo intratekálním podání myším nebo krysám, Eur.J.Pain,2:267-280,1998.

Orfanin FQ působí jako anxiolytikum k zmírnění odezev chování na stres, Proč.Nati.Acad.Sci.,USA,94:14854-14858, 1997.

Orfanin FQ, agonist orfanového opiátového receptoru ORLI, stimuluje krmení u krys,Neuroreport,8:369-371,1996.

*· « · »

J

- o

Usnadnění dlouhodobé potenciace a paměti u myší bez nociceptinových receptorů, Nátuře,3S4:577-581,1993.

Distribuce nociceptin/orf;anin FO receptorového přepisu v lidském centrálním nervovém systému a imunních buňkách, J.Meuroimmuno,81:184-192,1998.

Orřanin PQ má roli při sepsi, Prog.Clin.Biol.Res. (1998),397,315-325. OFQ, heptadekapeptid byl izolován z krysího mozku a js přirozeným ligandern k G-proteinem vázanému receptoru (OFQ-R) nalezenému ve vysokých hladinách v mozkové tkáni. OFQ vykazuje agonistickou aktivitu v OFQ-R jak in vitro, tak in vivo.

Julius (Nátuře 377,476(1995]) diskutuje objev OFQ poznamenávaje,, že tento peptid sdílí největší sekvenční homo-logii s dinorfinem A, zjištěným endogenním ligandern pro opiá-tové receptory. OFQ inhibuje adenylatcyklasu v CílO(i>C 13 2T) buňkách v kultuře a indukuje hyperalgesii když je podáván intra-cerebroventrikulárně myším. Obraz výsledků indikuje, že tento heptadekapeptid je endogenním agonistou LC 132 receptoru, a to ukazuje, že má pronociceptivní vlastnosti. Je popsáno, že když se injektuje intracerabroventrikulárně myším, OFQ zvolňu-je pohybovou aktivitu a indukuje hyperalgesii a bylo vyvozeno, že OFQ může působit jako mozkový neuropřenašeč k modulaci noci-cepčního a pohybového chování. Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli, race-mické směsi a jejich odpovídající enantiomery, příprava výše uvedených sloučenin, léčiva, která je obsahují a jejich výroba, stjně jako použití výše uvedených sloučenin při léčení nebo prevenci nemocí, zejména nemocí a poruch výše uvedeného druhu nebo při výrobě odpovídajících léčiv. - 4 • · • · «·· • · Následující definice obecných výrazů použitých v tomto popisu platí bez ohledu, zda se tyto výrazy objevují samotné nebo v kombinaci jako je nižší alkyl nebo nižší alkoxy.

Jak je zde použit, výraz "nižší alkyl" označuje nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-bu-tyl, i-butyl, 2-butyl, t-butyl a podobně. Výhodné nižší alkylo-vé skupiny jsou skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Výraz "cykloakyl" označuje nasycenou karbocyklickou skupinu obsahující 5 až 15 atomů uhlíku, výhodné jsou cyklohe-xyl, cyklooktyl, cyklononyl a cyklodecyl. Výraz "halogen" označuje chlor, jod, fluor a brom. Výraz "farmaceuticky aceptovatelná adiční sůl s kyselinou" zahrnuje soli s organickými a anorganickými kyselinami velmi dobře známými ve stavu techniky pro farmaceutické účely jako je chlorovodíková kyselina, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina a podobně. η Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ je C^^^cykloalkyl, případně substituovaný nižším alkylem, R2 je vodík, X je -CH(OII)-, -C(0)- nebo -CHOCIí^ a Y je -CI^-, například následující sloučeniny: (RS)-8-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-feny1-1, 8-diazaspiro-[4,5]dekan-4-ol, (R)-8-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-feny1-1,8-diazaspiro[4,5 J-dekan-4-ol, ·· · · • · · · (S) --3-( cis-4-isopropylcyklohexyl) -1-fenyl-l,8-diazaspiro [4,5]-dekan-4-ol, 8-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]děkan* 4-on, (RS)-8-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-4-methoxy-l-fenyl-1,8-diasa-spiro[4,5]děkan, a (RS)-8-cyklononyl-l-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol. Dále jsou výhodné sloučeniny vzorce I, ve kterých R^ je dekahydronařtalen-2-yl, 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fena-len-l-yl, 4-methylindan-2-yl, oktahydroinden-2-yl a dekahydro-azulen-2-yl, R~ je vodík, X je -CH(OH)- nebo -CHOCH, a Y je -CH-. Příklady takovýchto sloučenin jsou: (RS)- a (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen-2-yl]-1-fenyl 1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol, o-(dekahydronaftaien-2-yl)-1-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]děkan-4-ol, 3-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-1-fenyl-l,8-diazaspiro [4,5]dekan-4-ol, (RS) - a (SR) -8- [ (RS ) - ( i-inethylindan-2-yl) ] -1-fenyl-l.,8-diazaspiro [4,5]dekan-3-ol, 8-(dekahydroazulen-2-yl)-1-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol nebo 8-{oktahydroinaen-2-yl)-4-methoxy-l-fonyl-1,8-diazaspiro[4,5]* děkan (směs diastereoisomerů). Předložené sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být připraveny známými způsoby/ například postupy dále popsanými, které zahrnují

a) redukční aminaci sloučeniny vzorce II

♦ • ·· • · • · *♦ • · ·· • • • · • · • • • • • · · • · • · • • • • • · • • • 1« • · · • · • · • · • · II)

se sloučeninou vzorce III

kde R^, R^, a, b, (a) > X a Y mají výše uvedené významy, nebo b) redukci sloučeniny vzorce 1-1 nebo 1-3

( M) nebo

R N„ b^—r2

/T) ( 1-3) na sloučeninu vzorce 1-2

R b>-R2 b ( 1-2) - 7 « I t ·♦ ·· ·· ·· • ♦ · · · « · « I Μ· · · · · « · · * · · · · · · · • · « · · ♦ «· ·· ·· ·♦ kde R1, R2, b,

a Y mají výše uvedené významy. nebo c) oxidaci sloučeniny vzorce 1-1

na sloučeninu vzorce 1-3 kde R1, R2, b nebo

(1-3) a Y mají výše uvedené významy. d) redukci sloučeniny vzorce 1-3 na sloučeninu vzorce 1-1-1 nebo 1-1-2,

R2 r

kde R1, (1-1-1) b,

a Y mají výše uvedené významy nebo e) alkylaci sloučeniny vzorce 1-1 na sloučeninu vzorce I, kde X je -CH(nižší alkoxy)-. nebo je fenyl, na f) hydrogenaci sloučeniny vzorce I, kde sloučeninu vzorce I, kde je cyklohexyl nebo - 8 - ·< *· ·· #· » » « · · · · I · · · · t ·· · » · · ·· ··· ··· » · ♦ · · ·

g) zpracování sloučeniny vzorce IV rr° r,/n\^ (iv) s aminothiolem vzorce V/

T (a^nh-ch-ch2-sh ^ čímž se získá sloučenina vzorce 1-4 (4r

R rj\ 0-4) :de R^" a Θ mají výše uvedené významy a R2 je vodík nebo

fenyl, nebo h) zpracuje se sloučenina vzorce VII

R κι 1/

N· (VII)

se sloučeninou vzorce IX + -

Rz—=N-0 (IX) čímž se získá sloučenina vzorce 1-6

( 1-6) ♦ · ·· • · • # • · · + ♦ *· ·« ♦· • · * . • * ··· • · · ! • · * ‘ *· ·· ·· ·· ► ♦ · · I ♦ ♦ · ·♦· ··· • · *· ·· kdo R·*· a mají výše uvedené významy a je ťsnyl* případu substituovaný nižším alkylem* halogenem nebo alkoxy* a když je třeba* racenická směs se převede na své enantiomerm složky, čímž se získají opticky čisté sloučeniny a' získané sloučeniny vzorce I se převedou na farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou.

Podle postupové varianty a) se redukční aminace ketosloučeniny vzorce II aminem vzorce III provádí micnaním s dehydratačním prostředkem v přítomnosti molekulárních alt {0,4 nra) v inertním rozpouštědle jako je toluen nebo tetranyd-rofuran (THF) při refluxní teplotě. Alternativní způsob je dehydratace v přítomnosti kyselého katalyzátoru s odstraněním vody, například azeotropickým odstraněním vody nabo s cetra-isopropylorthotitanatem v THF. Získaný meziproduktový enamin nebo imin se pak redukuje redukčním prostředkem jako jsou hyfiridy kovů ne.oo vodík v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, výhodné s kyantetra hydroboritanem sodným v protickém rozpouštědle například ve směsi THF a ethanolu při kyselém plí. Příklady pro odpovídající

etosloučeniny vzorce II jsou následující: cis-oktahydro-2(1H)-naftalenon, 4-{1-methylethy1)cyklohexanon, 2-indanon, 4-ethylcyklohexanon, 1,3-dihydro-4-meťhyl-2H-indsn-2-on, ethylester·4-oxocyklohexankarboxylové kyseliny, cyklo-dekanon, (3a,RS,8aRS)-dekahydroazulen-2-on, cis-oktahydroinden-2-on, cyklooktanon neabo cis-bicyklo [-5,2,0] áek-9-on.

Podle postupové varianty b) se sloučenina vzorce I—1 nebo 1-3 redukuje na sloučeninu vzorce 1-2. Tento postup se provádí konvenčním způsobem redukčním prostředkem, výhodné - 10 999 99 99 9 9 * 9 9 999 9 9 9 * * • · · · ·· ·· ·♦ 99 9 9 9 9 9 9 9 9 999 999 9 9 99 99 hydridem kovu rozpouštědle, jako je lithiumaluminiumhydrid v například v diethyletheru. aprotickém

Podle postupové varianty c) se sloučenina vžorce acetanhydrid v DiiSO 4-oxid v přítomnosti mích sít v tíichlor- 1-1 oxiduje v inertním rozpouštědle jako je při teplota místnosti nebo 4-methylaorfolin-tetra-n-propylamoniumperruthenatu a molekula methanu při teplotě místnosti.

Redukce sloučeniny vzorce Ϊ-3 na sloučeninu vzorce Ϊ-1-1 a/nebo 1-1-2 se provádí v inertním rozpouštědle například v přítomnosti enantioselektivního (enantiočistého) reagentu nebo katalyzátoru, čímž se dosáhne enantiospecifického vytvoření jednoho enantiomaru. výhodnými enantioselektivními reagonty jsou chirální oxazaborolidiny. Reakce se provádí v přítomnosti borandimethylsulfidu v ΊΉΡ při asi teplotě místnosti. Chirální oxazaborolidiny se vytvoří in sítu z chirálních l-amino-2-inclanolů a bořandiraethy 1 sulfidu.

Podle postupové varianty e) se sloučenina vzorce 1-1 alkyluja. Výhodným alkylačním prostředkem je dimethylsulfat. Tento postup se provádí konvenčním způsobem v inertním rozpouštědle hydridem sodným v diraethylformair.idu. v postupové variantě f) ja popsána hydrogenace sloučeniny vzorce I, kde ( A ) je fenyl. Požadovaný cyklohcxylový kruh se získá v protřeném rozpouštědle jako je methanol a v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například v přítomnosti oxidu platiny. Reakce se provádí pod tlakem vodíku mezi 0,1 až 5,0 I-iPA.

Tvorba 1,3-thiazolidinového derivátu je popsána v postupové variantě g). Reakce se provádí zpracováním směsi ketonu a aminothiolu s Lewisovou kyselinou jako je diethyletharo vý komplex fluoridu boritého v chlorovaném rozpouštědle, například v dichlormethanu. - 11 ♦ • ·* • · • · • · • • • • · ·«* • • • · · • • • * · • ·· · • · · ♦ · • · ·«· ···

Postupový krok h) popisuje cykloadici iminu vzorce VII nitriloxidem vzorce IX, čímž se získá sloučenina vzorce 1-6. Postup se provádí zpracováním iminu s mírným přebytkem odpovídajícího hydroximinoylchloridu a báze jako jo triethyl-amin v inertním rozpouštědla, například v THF jak jo obecne popsáno v Hetsrocycles 36, 21-24, 1333.

Racsraické směsi mohou být převedeny na svá enantio-raarní složky konvenčním způsobem, například proparativnx xiPLC.

Tvorba soli se provádí při teplotách místnosti posuu py, které jsou o sobě známy a jsou blízké odborníkům v oboru. Nejen soli s anorganickými kyselinami, ale také soli s organickými kyselinami mohou přijít v úvahu. Hydrochloridy, hyarobro-midy, sulfáty, nitráty, citráty, acetaty, maleaty, sukcinaty, methansulfonaty, p-toluensulfonaty a podobna jsou příklady takovýchto solí.

Sloučeniny vzorců II, III, Iv, V, VII, VIII# Ιλ, a XII, které se používají jako výchozí látky, jsou známými slou ceninami nebo mohou být připraveny o sobě známými postupy. Následující schéma 1 popisuje cyklizaci sj.ouceuin vzorců IX a XII, čímž sa získají sloučeniny vzorců 1-7 a Ϊ-1-.

Schéma 2 popisuje možné reakční varianty λ získaní, sloučenin vzorců 1-5 a 1-6 a schéma 3 popisuje přípravu sloučenin vzorce I, kde X je S.

kde R·*- a mají výše uvedené významy. Schéma 2

4 - 13 • 4 ♦·· ·«· 94 44 44 44 9 4 4 4 4 4 4 4 4 444 4 44 4 4 44 44 449 449 4 4 4 4 9 4 44 44 44 44 kde R a mají výše uvedené významy.

Schéma 3

R (IV)

Θ

Α

Cl-4) kde R1, R2 a mají výše uvedené významy.

Jak je uvedeno dříve, sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky využitelné adiační soli mají výhodné farmako-dynamické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny tohoto vyn-nálezu jsou agonisty a/nebo antagonisty OFQ receptoru a mají účinky u živočišných modelů psychiatrických, neurologických a fyziologických poruch, jako je úzkost, stresové poruchy, depre se, trauma, ztráta paměti vlivem Alzheimerovy choroby nebo jiné demence, epilepsie a křeče, akutní a/nebo chronické stavy bolesti, symptomy odebrání návykových drog, řízení rovnováhy vody, exkrece Na , poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita.

Sloučeniny byly testovány na farmakologickou aktivitu podle dále popsaných postupů.

Způsoby OFQ-R vazební zkoušky Buněčná kultura HEK-293 buňky adaptované na suspenzní růst (293s) byly kultivovány v HL mediu + 2 % FBS. Buňky byly transfekto-vány s krysí receptorovou cDNA (LC132), FEBS Lett.347,284-288, 1994, klonovány v expresivním vektoru pCEP4 (Invitrogen, SanDiego),CA,USA) za použití lipofektinu (Life Technologies,

Bethesda,MD,USA). Transfektované buňky byly selektovány v přítomnosti hygromycinu (1000 j/ml) (Calbiochem, SanDiego, CA, USA). Sdružené rezistentní buňky byly testovány na expresi OFQ-R vázáním [ Hj-OFQ (Amersham PLC, Buckinghamshire, England). Tyto buňky (293s-OFQ-R) byly expandovány na velkorozměrovou kulturu a přípravu membrán. Příprava membrán 293s-OFí2-R buňky byly sklizeny odstředěním, promyty třikrát fosfcitem pufrováným solným roztokem (PBS) před resuspsn-dací v puřru A (50 mí-l tris-HCl, pH 7,8, 5 mM MgCl^, ImM EGíA) a disrupcí tkáňovým homogenizátorem (30 sekund, nastavení 4,

Pt 20, Kinematica, Kriens-Lucern, Švýcarsko). Úplná membránová frakce byla získána odstředěním při 49 000.g při 4 °C. Tento postup byl opakován dvakrát a peleta byla resuspendována v puřru A. Alikvoty byly uskladněny při -70 °C a koncentrace proteinu byly určeny pomocí BCA 'protein Assay Reagent (Pierce, Rockford, IL) podle návodu výrobce.

Vazební zkoušky [/llJ-OFO kompetiční studie byly prováděny s 77 rnikro-gramovým membránovým proteinem v konečném zkušebním objemu 0,5 ml pufru A * 0,1 % BSA a 0,01 % bacitracinu (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Německo) po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. 50 nM neznačeného OFQ bylo použito k definování nespecifické vazby. Zkoušky byly ukočeny filtrací přes Whatman GF/C filtry (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zurich,Švýcarsko) předzpracovány s 0,3%níra polyethyleniminem (Sigma, St.Louis, MO, USA) a 0,lSní BSA (Sigma) po dobu 1 hodiny. Filtry byly promyty 6x 1 ml ledové 50 mil trisHCl, pH 7,5.

Zbytková radioaktivita byla spočtena na Packard Top-Count mi-krodeskovem scintilačním počítači po přídavku 40 mikrolitrů Microscint 40 (Canberra Packard). - 15 • · ·· ·· ·« #« ·· *· ♦ · · ··«* • Φ Φ Φ ♦·· * · · φ • ♦ #·♦··· ··« ΦΦΦ • * ···« Φ φ ♦ »· ΦΦ» Φ« ·· φ· φ« Účinky sloučenin byly určeny za použití alespoň G koncentrací v trojím vyhotovení a určovány dvakrát. IC5Q hodnoty byly určeny křivkovým proložením a tyto hodnoty byly převedeny na řA hodnoty metodou Cheng a Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973.

Afinita k OFQ receptoru, uvedená jako pK^ je v rozmezí 7,1 až 9,8. například pí<A hodnoty 8-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onu (příklad 6) a (RS)-8- ]děkanu (příklad acenaftalen-l-yl-l-feny1-1,3-diazaspiro[4,5 19) jsou příslušně 9,4 a 8,S. je popsána v příkla- Příprava následujících sloučenin dech 1 až 53.

R

'N

CO

A R1 R2 X Y případná vazba·' a/b př. fenyl H h2 CHOH ch2 ne 1 •fenyl h2 CHOH ch2 ne 2 fenyl h2 CHOH ch2 ne 3 •fenyl X>"4 h2 CHOH ch2 ne 4 fenyl h2 CO ch2 ne 5 fenyl h2 CO ch2 ne 6 fenyl h2 CHOH ch2 ne 7 • · ·· ·· ♦* ·« Μ ♦ ♦ · · » · · • « ····» t · # · • « * · « · · tf ··« ··# • I ···«* · · »** «·· ·· ·· ·· ·· A R1 R2 X Y případná vazba a/b př. fenyl h2 CHOH ch2 ne 8 fenyl V> h2 CHOH ch2 ne 9 fenyl h2 CHOH ch2 ne 10 -fenyl CO4 h2 CHOH ch2 ne 11 fenyl h2 CHOH ch2 ne 12 fenyl H H h2 CHOH ch2 ňe 13 fenyl O" h2 CHOH ch2 ne 14 fenyl CP1 H h2 CHOH ch2 ne 15 fenyl h2 CHOH ch2 ne 16 fenyl h2 CHOH ch2 ne 17 fenyl Φ* h2 CHOH ch2 ne 18 A Ri R2 X Y případná vazba a/b př. f enyl h2 ch2 ch2 ne 19 f enyl h2 co ch2 ne 20 f enyl = 0 CHOH ch2 ne 21 fenyl O H h2 CO ch2 ne 22 fenyl CP* h2 CO ch2 1 ne 23 fenyl <y h2 co ch2 ne 24 fenyl H H h2 co ch2 ne 25 fenyl & h2 co ch2 ne 26 fenyl CO" h2 co ch2 ne 27 fenyl Cř>* h2 co ch2 ne 28 fenyl H h2 ch2 ch2 ne 29 - 18 - - 18 - ·· ·· • ♦ · · • · · · 9·· ··· • · *9 »· • ·· ·· t #« ♦ * · • · · ··# • « · · · · · • · · · · ··· ·* ** Μ· A R1 R2 X Y případná vazba a/b př. fenyl CC4 h2 ch2 ch2 ně 30 fenyl h2 cpcH3 H ch2 ne 31 fenyl X>i h2 CO ch2 ne 32 fenyl >~0“* h2 OH -ČH- ch2 ne 33 fenyl h2 OH 1 -CH- ch2 ne 34 fenyl ςο·* H2 CO ch2 ne 35 fenyl H H h2 <j>CH3 H ch2 ne 36 cyklo- Kexyl H H h2 CHOH ch2 ne 37 fenyl >-Ch h2 S ch2 ne 38 fenyl vCh H -C(COOCH3) -C(COOCH3) a 39 fenyl H 0 X 1 o-ox ch2 ne 40 fenyl H h2 4- H ch2 ne 41 - 19 - ·» ·· ·· ·· • · · ♦ · ♦ ···· · ·· · • · · • · · · · • · ·« · · ·· A R1 R2 X Y případná vazba a/b př. fenyl H h2 -co- ch2 ne 42 fenyl Φ* h2 —c— H ch2 ne 43 fenyl h2 ?ch3 —c— H ch2 ne 44 fenyl h2 CfCH, ch2 ne 45 fenyl CO* h2 Cj)GH3 —c— H ch2 ne 46 fenyl O" h2 (pCH3 ~H ch2 ne 47 fenyl H h2 (j)CH3 —c— H ch2 ne 48 fenyl h2 (pCH3 H ch2 ne 49 fenyl o>" h2 (pCH3 H ch2 ne 50 fenyl y-(y^ h2 COOCH, Ϊ 3 -CH- COOCH, Ϊ 3 -CH- ne 51 fenyl yO h2 COOCH, T 3 -CH- COOCHg -ČH- ne 52 20 - ► ·· ·· ·· • · · · · · • ··· · · ι · • ♦ · · ··· · ·« A K1 R2 X Y případná vazba a/b př. ifenyl -O -0- - N = b 53

Sloučeniny vzorce I stejně jako jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutická přípravky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání může být ovšem také prováděno rektálně, například ve formě čípků nebo parente-rálně, například ve formě inejkčních roztoků.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými excipienty pro produkci tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových tobolek. Laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli, atd. mohou být použity jako takovéto excipienty například pro tablety, dražé nebo tvrdé želatinové tobolky.

Vhodnými excipienty pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly atd. - 21 - é·· ··· - 21 - é·· ··· sirupů jsou napříkald glukosa atd.

Vhodnými excipienty pro výrobu roztoků a voda» polyoly, sacharosa, invertní cukr»

Vhodnými excipienty pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycsrol, rostlinné oleje atd.

Vhodnými excipienty pro čípky jsou. například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd. Dávíc farmaceutické přípavky mohou obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, smáčecí prostředky, emulgátory, sladidla, barviva, aromatické látky, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskovací prostředky nebo anti-oxidanty. Mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky hodnotné látky. Dávkování může kolísat v širokých hranicích a bude ovšem přizpůsobeno individuálním požadavkům v každém jednotlivé případě. Obecně je účinná dávka pro orální nebo parenterální podávání 0,01 až 20 mg/kg/den, přičemž je výhodná dávka 0,1 až 10 mg/kg/den pro všechny popsané indikace. Denní dávka pro dospělého člověka o hmotnosti 70 kg je tudíž mezi 0,7 až 1400 mg/den, výhodně 7 až 700 mg/den, ačkoli výše uvedená horní hranice může být také překročena když je to nutné. • · · · Příklady provedení vynálezu následující příklady ilustrují předložený vynález bez jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia. Příklad 1 diazaspiroj 4,o1—aekan— uspořádání v (4a,8a) 8-(Bekahydronaftalen-2-y1)-1-fanyl-1#8 4-olhydrochlorid (1:1) . Směs isomeríi, je cis. cis-0ktahydro-2(1H)-nařtalenon (1,1 xamol) byl rozpuštěn v toluenu, a byl přidán (RS)-1-fenyl-1,8-diazaspiroj4,5|-dekan-ol (1,1 rnmol) a také molekulární síta (0,4 nra, 1,0 g).

Směs byla refluxována za míchání po dobu 15 hodin, zfiltrována a filtrát byl odpařen.' Zbytek byl rozpuštěn ve směsi THF/ethanci (10 ml, 9:1), byl přidán kyantetrahydroboritan sodný (1,1 mmol) a pil bylo nastaveno na 4. Směs byla míchán po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána voda s ledem (30 ml) a ros-tokuhličitanu draselného (50%ní, 10 ml). Směs byla extrahována dvakrát dichlormeth&nem, organické fáze byly sloučeny, vysušeny síranem horečnatým a koncentrovány. noi, S3:2)

Chromatogra poskytla po fie na silikagelu (methylenchlorid/raetha-šadovaný produkt, který byl vykrystalizo τΛ-r* f i r- a \ AilU \ív O ) [4,5jdekan-t.t. vyšší ván jako jeho HCl-sůl z ethanolu. Bylo získáno 65 8-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,8-diazaspiro 4-olhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, (tl+H+) . než 250 C a MS: ra/k Příklad 2 (RS)-8-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,8-diazaspiro Ji4,5] dekan-4-olhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a aS: m/e=357,3 (M-Hl ) byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-(1-methylethyl)cyklohexanonu a (RS)-1-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu. Příklad 3 (US)-3-Ináan-2-yl-l-fenyl-1,8-diasaspiro[4,5J dekan-4-olhydrochio rid (1:1)

Nadepsaná sloučenina t.t. vyšší než 250 °C a I-ISs m/e=343,4 (ÍH-H') byla připravena podle obecného postupu 2 příkladu 1 z 2-indanonu a (RS)-1-fenyl-1, 3-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu. «: --Livl UÍ C-l. V; iro- (RS)-8-(trans-i-Isopropylcyklohexyl)-l-fen [4! 5jdekan-4-olhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t vy se; £ O ϋ cl · ΓΓ1/ 2—ó b i , 3 kladu 1 z diazaspiro •f (M+H‘) byla připravena podle obecného postupu z pří-4-(1-methylethyl)cyklohexanonu a (RS)-1-fenyl-1,8-[4,5]dekan-4-olu. T5 J. íklad 8-Indan (1:1) yl-l-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-i-onhydrochlorid (RS)-8-Indan-2-yl-l-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol (2,0 mmol) byl rozpuštěn v DMSO (12 ml), byl přidán acet-anhydrid (0,6 ml) a směs byla míchána po dobu 24 hodin při teplo . Chromato-2) poskytla jeho IíCl tě místnosti. Rozpouštědla byla odstraněna za vakua, grafie na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 98: požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako sůl z sthylacetatu. • · · · ·· · ·

• · · · · · I • «·Μ · ·· · • · · • · · ♦ · · * * ·· »· · · -diazaspiro-há látka,

Bylo získáno 0,37 g (43 %) B-indan-2-yl-l-fenyl-1,8 [4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tu t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e=347,4 (M-fH'). Přiklad 6 8-(cis-4-Isopropylcykiohexyl)-1-fenyl-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloriá (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 226-228 (M+h*) byla připravena podle obecného postupu (RS) -8- (cis-4-isopropylcyklohexyl) -1-f enyl-1,3 °C a MS: m/ e=3 5 5,4 z příkladu 5 z -diazaspiro- [4,5; děkan olu. Příklad 7 aiaza-

Směs(RS)-8-cis- a trans-4-ethylcyklohexyl)-1-fenyl-1,3 spiro[4,5j,dekan-4-olhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, m/e=343,4 (M+H**’ ) byla připravena kladu 1 z 4-ethylcyklohexanonu a t.t. vyšší než 250 C a MS: podle obecného postupu z pří- ( RS) t -1-fenyl-1,8-diazaspiro[4,; dekan-4-olu. Přiklad tí

Směs (RS)- a (SR)-8-[(RS)-(4-methylindan-2-yl)]-1-fenyl-1,8-diasaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná (M+íí‘) byla m/e=363,2 kladu 1 z 1,8-diaza loučenina, t.t. vyšší než 250 °C a MS: připravena podle obecného postupu z pří- 1,3-áihydro“4-methyl-2II-inden-2-onu a (RS)-1-fenyl-spiro[4,5]dekan-4-olu. • · • · • · Příklad 3 • · • · • · 2a-

Rthylosterhydrochlorid (RS) spiro [4,5] dec-3-yl) cyk-lohex 4-cis-(4-hydroxy-l-íonyl-1,8 nkarboxylové kyseliny (1:1)

Kadepsaná sloučenina/ t.t. výší než 225 °C za rozkla du a MSsrn/e=387/3 (M-l-H*1 ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 ethylesteru 4-oxocyklohexankarboxylové kyseliny a {RS)-1-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu. Příklad 10 olhydro- (RS)-3-Cyklononyl-l-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5] de chlorid (1:2)

Kadepsaná sloučenina, bílá tuhá lál t.t. .70 o. (rozklad) a MS sm/-e=357 postupu z příkladu 1 z spiro[4,5]dekan-4-olu. 3 (M+H') byla připravena podle obecného cyklononanonu a (RS)-1-fenyl-1,8-diaza- Příklad 11 (RS)-8-Cyklodecyl-l-fenyl-1,8-diazaspiro[i,5]dekan-4-olhydro-chlorid (1:2)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 170 °C (rozklad) a KS:m/e=371,3 (li-fH ‘ ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cyklodekanonu a (RS)-1-fenyl-l,8-diazaspiro [4,5]-dekan-i-olu. Příklad 12 8-(Dekahydroazulen olhydrochlorid (1: -2-yl)-1-fenyl-l,8-diazaspiro 1) (směs diastereoisomerů) [í,5j děkan - 26 - ·· · · * ♦ * * • · · * • · I · ··· * · · • · • · · ·

Kadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 265 °C (rozklad) a MS:rn/a=3S9,4 (M-Híť1 ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z (3aRS,SaRS)-dekahydroasulen-2-onu a (RS)-1-fenyl-l,8-diazaspirof 4,5]dekan-4-olu.

Prixlaa X3 8-(oktahydroinden-2-yl)-1-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5] dekan-4-ol-hydrochlorid (1:2) (směs diastereoisomarů)

Hadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 236 °C “l* (rozklad) a MS:m/e=354 (1-Γ ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cis-oktahydroinden-2-onu a (RS)-1-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu. příklad 14 (RS)-8-Cyklooktyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydroohlo-rid (1:2) nadepsaná sloučenin; bílá tuha látk 173 o c (rozklad) a MS:m/e= tupu z příkladu 1 z ro [_4,5| dekan-4-olu. 42 (Mv) byla připravena podle obecného pos-cyklooktanonu a (RS)-1-fenyl-l,8-diazaspí- 15 Příklad 8-(Bicyklo[5,2,0]dec-S-yl)-1 4-olhydrochlorid (1:2) (směs f enyl-l ,3-diazaspiro [4,5~| dekan- áiasteracisonerů)

Do míchaného roztoku cis-bieyklcj6,2,0jdak-9-onu (0,79 g, 5,2 rnmol) v THF (10 ml) byl přidán při teplotě místnosti tetraisopropylorthotitanat (1,9 ml, 6,5 itunol) a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol(1,2 g, 5,2 mmol). « t ♦♦ ♦· «9 99 9» 9 9 9 9 9 9 9 9 # 9 9 99999 9999 9 999999· 9·9 999 9 9 9999 9 9 «9 9 9 9 · ·9 99 9« ··'

Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v THF (4 ml-ethanolu) (14 ml) byl přidán kyantetrahydroboritan sodný (0,25 g, 4,0 ramol) a smés byla míchána pri teplotě místnosti po dobu 20 hodin. .

Byla přidána voda, suspenze byla zřiltrována a filtrát byl cápa fen. Sloupcová chronatografie na siiikagelu (dichlormehan-me-thanol-amoniak 26:1.0.1) a krystalizaca z 3tí MaOH-HCl/diethyl-ether poskytly nadepsanou sloučeninu (0,85 g, 33 %) jako bílou km/o—5o9,4 (M+ií ). tuhou látku, t.t. 174 °C (rozklad) Příklad 16 8- (Acenaften-l-yl)-1-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydro-chlorid (1ϊ2) (směs diasteroisomerů)

Do míchaného roztoku (RS)-8-(acenaften-l-yl)-1-fenyl 1,8-diazaspiro[4,5jdekan-2,4-dionu (0,57 g, 1,7 mmol) v THF (35 ml) byl přidán při teplotě místnosti lithiumaluminiumhydrid (128 mg, 3,4 mmol) a reaacční směs byla vařena pod refluxem po dobu 7 hodin. Pomalu byla přidána voda (20 kapek) při teploto místnosti do míchaného roztoku a potom, byla reakční směs vysuše na (síran sodný) a zřiltrována. Filtrát byl odpařen a surový produkt vyčištěn sloupcovou chromatografií na siiikagelu (atnylacetat/hexan/S:1), čímž se získal (RS)-8-acenaften~l-vl-l~řenyl-1,8-diazaspiro[4,5jděkan (50 mg/viz příklad 20) jako bleděšlutý olej a 8-(acenaften-l-yl)-l-fenyl-1,8-diazaspiro-[4,5]dckan-4-ol (127 mg) jako bladahnědá pěna, která za míchání byla rozpuštěna v 3N MeOH-HCl (0,5 ml) a zpracována diethylethe rem (15 ml). Po 1 hodině byla tuhá látka odfiltrována, čímž %) jako bleděhněaá se získal požadovaný produkt (128 mg, tuhá látka, t.t. 19δ °C a MS:m/e=385,3 (M+H+)

Lepší výtěžky byly získány nejdříve redukcí (RS)-8-(acenaften-l-yl)-1-fenyl-1,8-diazaspiro|4,5]dakan-2,4-dionu tetrahydroboritanem sodným (viz př.21) a pak lithiumalumi-niumhydridem jak je popsáno v tomto příkladu. • I ·♦ ·· ·· ·· 9 9 · • · · 9 9 · 9 • ······ 9 9 * · · · • · * «Μ ·· · * • t ·9 * 9 9 9 9 ·9 9 Příklad 17 feny1-1, 8-diazaspiro[4,Sj-s diastersoisomerů) 8-(2,3-Dihydro-lH-fenalen-l-yl)-1 áekan-4-olhydrochloridu (1:2) (sm^ jpsaná sloučenina, bledehnědá tuhá látka, H+H ) byla připravena podle 15 2 (RS ) -II- [ 4-kyan-l- (2,3-4-yl] —£T—f enylacetamidu 197 °C (rozklad) a MS: m/e=399,4 obecného postupu 2 příkladů ag a dihydro-lH-renalen-l-yl)piperidin Příklad 18 8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-řenalen-l-yl)-1-řenyl-l,8-diaza-spiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2) (směs diastereoisomerů)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 195 xoC a MS:ra/e.= .403,4 (Μ-ί-ΗΓ) byla připravena podle obecného.postupu z příkladu 16 z (lRS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lIi-řenalen-l-yl )-1-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5Jdekan-2,4-dionu. Příklad 19 (RS)-8-Acenaften-l-yl-l-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5}dekanhydrochlo-rid (.1:1) Míchaný roztok (RTS)-8-acenaften-l-yl-l-fenyl-1,8-diazaspiro[4,Sjdekanu (50 ng/viz příkl.16) v 3M MeOH-HCl 0,2 ml byl zpracován diethyletherem (5 ml). Po 1 hodině bylá tuhá požadovaný produkt (50 mg, t. 195 °C a IÍ3 :ra/e=369,4 látka odfiltrována, čímž se získal 91 %) jako bleděhědá tuhá látka, t (M+H+). Příklad 20 (RS)-8-Acenaften-l-yl-l-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onhydro-chlorid (1:1,4) • · *

Srnci s ů-( acanaf ten-l-y 1 )-l-fanyl-I, 8-diazaspiro [4,5]-dekan-4-olu {0,25 g, 0,55 mmol, jako směs diastereoisomarů), 4-methylmcrfolin-4-oxidu (17S mg, 1,3 mmol), tetru-n-propylamo-niumperrutenatu (22,Sg, 0,055 mmol) a práškovaných síť (0,4 nrn, 0,5 g) v dichlormethanu (10 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Haakční směs byla sfilťrována, odpařena a vyčištěna sloupcovou cnromatografií na silikagelu (ethylacetat), čímž se získal olej (150 mg), který byl za míchání rozpuštěn v 3h MaOH-IíCl (1 ml) a zpracován diethylethe-rem (50 ml). Po 2 hodinách byla tuhá látka odfiltrována, čímž se získal požadovaný produkt (150 mg, 53 %) jako bieděhnědá tuhá látka# t.t. 174 °C a MS: m/e-383,3 (1·Κ-ΗΓ) . Příklad 21 (R$) -o- (hconaf ten-l-yl) -4-h.yeroxy-l-f enyl-1,3-áiazospiro-[4,5]dekan-2-onhydrochlorid (1:1) (směs áiastoreoisomcřů)

Do míchaného roztoku (lis)-3-(acensften-l-yl)-1-řanyl-1, tí-diazaspiro [4,5] dekan-2 , i-aionu (C,17 g, 0,43 mmol) v I-íeOH (5 ml) byl přidán při teplotě místnosti tetrahydroboritan sodný (19 mg, 0,5 mmol) a míchání pokračovalo po dobu 1,5 hodin. Reakční směs byla nalita do solanky (20 ral) a extrahována dichlor-raethaneru (2.40 ral). Sloučené organická vrstvy byly vysušeny (síran horečnatý) a odpařeny. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou cnromatografií na silikagelu (dichlormethan/methanol 97:3) / · čímž''se. získalo 170 mg bleděšluté pěny, která za míchání byla rozpuštěna v 3K IlaOH-HCl (0,5 ml) a zpracována diethyl-etherem (15 ml). Po 3 hodinách byla tuhá látka odfiltrována, čímž se získal požadovaný produkt (103 mg, 55%) jako bledšhnědá tuhá látka, t.t. 221 °C a MS: m/e= 399,4 (íi+H+) . Příklad 22 8-Bicyklo [6,2,O]dec-3-yl-l-fenyl-1,B-diazaspiro[4,5|dekan-4-onhvdrochlorid (1:1) (směs diasteraoisomerů) ♦ · · · «*« «·· « · ♦« • · • · ♦ · Μ » · · * » · ♦ · • · * Φ · · • · Φ· ·*

Nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 140 C (rozklad) a MS:m/e=3o7,2 (M-i-H ) byla připravena podle obecného postupu.z přikladu' 20 z 8-(bicykloj6,2,0jdec-3-yl)-1-fenyl-1,8-diazaspíro[4,5]dekan-4-olhyárochlcridu (směs dia-stsreoisomerů. Příklad 23 8-(Dekahydroazulen-2-yl)1-fenyl-1,8-diazaspiro[i,5]dakan-i-on-fumarat (lil) (směs diasteraoisomerů)

Oxidací 8-(dakahydroazulsn-2-yl)-1-fenyl-1,8-diazaspiro [4,5]dekan-4-olu (směs diastereoisornerů) podle obecného postupu z přikladu 20 a tvorbou fumaratu s filmařovou kyselinou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá

O tuhá látka, t.t. 213 WC a MS ;m/e=357,3 (M-wť1") . Přiklad 24 8-Cyklookty1-1-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-í-onfumarat (1:1)

Oxidací (RS)-8-cyklooktyl-l-fenyl-1,8-diazaspiro-[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 20 a tvorbou fumaratu pomocí fumarové kyseliny v diethylethe.ru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 197 UC a MS:m/e==341,3 (M+K’). Příklad 25 ( SaiiS, 7aSR) -8-(Oktahydroinden-2-yl) -1-fenyl-l ,8-diazaspiro-[4,5] d.ekan-4-onfumarat (1:1) - 31- • · · · ♦ ♦ ♦ · ♦· · ♦ · • · · · ·♦· • · · ♦ « • ·♦····# • · * · · · *·» ··· ♦· ··

Oxidací 8-(oktahydroinden-2-yl)-1-fsnyl-1, 8-diaza-spiro [4,5] dekan-4-olu (směs diastareoisomerů) podlá obecného postupu 2 příkladu 20 a tvorbou fumaratu pomocí kyseliny fuma-rové v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, foledě-hnědá tuhá látka, t.t. 225 °C a MS :m/e=353,4 (í-í+H ‘ ) . Příklad 26 (1RS,3aRS) -8-(2,3,3a,4,5,S-Hexahydro-lH-fanalen-1-yl)-1-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onfumarat (1:1)

Oxidací 8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-1-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu (směs diastereoisomerů) podle obecného postupu z příkladu 20 a tvorbou fumaratu pomocí fumarové kyseliny v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bledšhnědá tuhá látka, t.t. 144 °C a MS :m/e=401,5 (I-I+H’ ) . Příklad 27 8-Cykloéecyl-l-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dakan-4-onfumarat (1:1)

Oxidací (MS)-S-cyklodecyl-l-řanyl-1,3-diazaspiro-[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu 2 příkladu 20 a tvorbou fumaratu pomocí furnarové kyseliny v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnšdá tuhá látka, t.t. 177 '"'C a MS:ra/e=359,4 (M+H ‘ ) . Příklad 28 an-4-onfumarat 3-Cyklononyl-l-fenyl-1,8-diazaspiro [4,5J d (1:1)

Oxidací (RS)-8-cyklononyl-l-fenyl-1,8-diazaspiro-

/ o J :.xan 4-olu podle obecného postupu z příkladu 20 a tvorbou fumaratu pomocí kyseliny fumarové v diathyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 105 °C a MS:ra/e=355,3 (í-l-Ki*). Příklad 29 ( 3aRS , 7aSk) — 8 — (Oktahydroinden—2—y 1) — l~řenyl—1 , 8—diazaspiro— [4,5]dekanfumarat (1:0,5) nadepsaná sloučenina, bleděžlutá tuhá látka, t.t. 254 C a MS:m/e=339,4 (M+H 5 byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cis-okta.hydrcinden-2-onu a l-řenvl-1,8-diazaspiro[í,5]děkanu. Příklad 30 3-Cyklodécyl-l-fenyl-1,8-diazaspiroj 4,5|dekanfumarat (1:0,5)

nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 167 °C a íIS:m/e=355,5 (M+H1) byla připravena podle obecného postupu 2 příkladu 1 2 cyklodekanonu a 1-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]děkan Příák.lad 31 4-methoxy-l-f enyl-1,8-dia (RS)-3-(cis-4-Isopropylcyklohexyl) spiro [4,5]dekanhydrochlorid (1:1) (RS)-8-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,8-diazaspiro [4,5]dekan-4-olhydrochlorid (0,3 mrnol) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml), byl přidán hydrid sodný (1,2 nunol) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti.

Byl přidán dimethylsulfat (0,3 mrnol) a míchání pokračovalo po dobu 5 hodin. Směs byla zchlazena směsí ledu a vody (10 ml) a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným v roztoku (10 ml) a extrahována 3x dichlorraethanem.

Organické fáze byly sdruženy, vysušeny síranem sodným a koncan trovány. Chromátografio na silikagelu (ethylacetat) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HC1 sůl z ethanolu. Bylo získáno 55 mg (14 S) (RS)-8-(cis-4-iso-propylcyklohaxyl)-4-methoxy-l-fenyl-1,3-diazaspiro[l,5]dekan-hydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. 214-215 °C a MS: n/e=371,4 (Μ-ΜΪ ‘ ) . Příklad 32 8-(trans-i-Isopropylcyklohaxyl)-1-fenyl-1,8-diazaspiro [4,5]-dekan-4-onhydrochlorid (1:1) nadepsaná sloučenina, t.t. 237-230 °C a MS:m/c=355, (ϊ-i+H ) byla připravena podle obecného postupu z přikladu 5 z (RS)-8-(trans-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,8-diazaspiro-| i , 5].dekan-4-olu. Přiklad 33 (11)-3- (cis-4-Isopropylcyklohexyl) -1-fenyl-l, 8-diazaspiro [4,5]-dakan-4-olhyarochlorid (1:1) (1S,2R)-l-Amino-2-indanol (0,05 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (2 ml), byl přidán borandimethylsulfid (0,34 mmol) a směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Pak byl přidán pomalu do této směsi roztok 3- (cis-'4-isopropylcyklohexyl) -1-fenyl-l, 8-diazaspiro j 4,5 j aa-kan-4-onu (0,5 mmol) rozpuštěného v tetrahydrofuranu (4 ml). Reakční směs byla zchlazena raathanolam (1 ml) a vodou (20 mi) a extrahována 3 x methylenchloridem. Organické fáze byly sdruženy, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromátografie na silikagelu (ethylacetat) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HC1 sůl z ehtylacetatu.

Bylo zí skáno 20 mg (10 S) (H )-3--(cis-4-isopropylcyk lohaxyl)- 1-fe nyl -1,3-aiaz 3. S p X 2Γ O [ f’L t 5]d ekan-4-< Dlhydrochloridu (1:1) ja- ko h ezb arvé tuhé 1 ci t Jv_y f t • t * vyšší r lež 250 WC a M3: m/e -- 357, 3 (1 :i+h+) . Přík lad 34 (S) - 6- (i cis-4-Iso propylcyk loh axyl)-I- -fenyl-1,8-diazaspiro[4,5 deka n-4· -olhydroc V\ *1 Λν·ΐ /*3 UlOJ. JL VA (1 íl) - nadepsaná s rn/e=357,3 _ .f (ii+il ) byla kladu 33 z 8-(cis-4-is spiro f4,5 J dekan-4-onu loučenina, t.t. vyšší než 250 C a MS: připravena podle obecného postupu z pří opropylcyklohexyl)-1-řenyl-l,8-áiaza-a (IR, 2S ) -l-araino-2-indanolu. 'Příklad 35 (S3 ) -8-(4-methylináan-2-yl)-I-i-onhydrochlorid (1:1) nyl-1,3-diazaspiro[i, t]děkan- nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a MS: -j- m/a=3Sl,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z pra. kladu 5 ze směsi (R3)- a (SR)-8-J(RS)-(4-methylindan-2-yl)j -1-řenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu. Příklad 36 3 - (Oktahydr oinderx- dekanhydrochlorid 2-yl) -4-methoxy-l-f enyl-1,8-diazaspiro [4,5”] (1:2) (směs diastereoisomerů)

Produkt z příkladu 13 (130 mg) byl rozpuštěn v 10 ml suchého DIIF a bylo přidáno 75 mg hydridu sodného (50 % v minerálním oleji) při teplotě místnosti.

Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny, načež bylo přidáno 100 ml dimathylsulřatu. Z-líchání pokračovalo po dobu 24 hodin, pak byla reakční směs ochlazena přídavkem ledově studené 1H kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva byla extrahována 2 x etherem a extrakty byly odstraněny, vodná vrstva pak byla alkali- zována roztokem hydroxidu sodného a extrahována 3x ethyl· acetatem. Sloučené organické extrakty byly promyty vodou a solným roztokem, koncentrovány a podrobeny preparativní tenkovrštva chromatografii, čímž se získala volná báze (60 mg) jako čirý olej, který při stání krystalizoval. Tvorba hydrochloridu za standardních podmínek poskytla nadepsanou sloučeninu, m/z=369 Příklad 37 8-(Oktahydroinden-2-y1)-1-cyklohexyl-l,8-diazaspiro[4,5Jděkan-4-olhydrochlorid (1:2) (směs diastereoisomerů)

Produkt z příkladu 13 (50 mg) byl rozpuštěn ve 150 ml methanolu a bylo přidáno 50 ml oxidu platiny. Směs byla hy-drogsnována po dobu 33 hodin pod tlakem 2 1-íPa plynného vodíku při teplotě místnosti. Pak byla reakční směs zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn preparativní tenko* vrstvou chromatografií, čímž se získala volná báze jako nažloutlá tuhá látka, (15 mg). Tvorba hydrochloridu za standardních podmínek poskytla nadepsanou sloučeninu, m/z=361 |M+ϊΙ j . Příklad 33 -diazaspiro (ÍIS ) -0~ (cis-4-Isopropylcyklohexyl)-4-f enyl-l-thia-4,8 [4,5]dekanfumarat (1:2) (224 mg) 5 ο γλ 1 J ilii, c i s - ( i -1 s o p r o p y 1. c y 1c 1 o h e x y 1) p i p e r i ά i n - 4 - o n byl rozpuštěn v 15 ml dichlormethanu a bylo přidáno 1 li-fenyl-2-arainoahtanthiolu pod argonem. • -♦ ·· ·· ·· • « ·· • * « n · • · • • • t ♦ ♦ * * • • • · · • · • ··· • v · « • • · • * • • ··« * * * ·· ·· ·· « ·

Reakční sraas byla ochlazena na 0 °C a bylo přidáno 630 ml komplexu fluorid boritý-áiethylether (čerstvě vydastilovaného. Po 1 hodině byla reakce zchlazena 1 ml vodného araoniumhydrochlo ridového roztoku, vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlor methanem a ether a extrakty vysušeny nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytlo žlutý olej, který byl vyčištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií, čímž se získala nadepsaná sloučenina {72 mg) , která byla převedena na fumaratovou sůl za použití standardních podmínek, t.t. 175-176 °G, m/z=359 | M-i-h | * * . Příklad 39 8-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5jdee-3-en-3,4-dikarboxylová kyselina ve formě dimethylastarhydro-chloridu (1:1,33) [l-( cis-4-Isopropylcykloh.exyl) piperidin-4-yliden] -fanylamin.(1,00 g, 3,35 mmo.l) byl zpracován při 0 °C s (tri-methylsilyl )methyltrif luormethansulf onatsia (792 mg, 3,35 mraol). Byly přidány 1,2-dimethoxyethan (35 ml) a dimethylacetylen-dikarboxvlat (2,38 g, 15,8 mraol), načež následoval přídavek fluoridu česného (509 mg, 3,35 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek vyzvednut v ethylacetatu a extrahován vodou. Organická fáze byla vysušena síranem horečnatým a koncentrována. Chromatografia na silikagelu (hexan/ethylacetat 8:1) následovaná tenkovrstvou chromatograf ií (toluen/ethylacetat 10:1) poskytly požadovaný produkt, který byl vysrážen jako jeho HC1 sůl z etheru. Bylo získáno 45 mg (2,7 %) dimethylaster-hydrochloridu 3-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-l,8-diazaspiro [4,5]dec-3-an-3,i-dikarboxylové kyseliny (1:1,33) jako bílé tuha látky rozkládající se při teplotě vyšší než 200 °C, MS :m/e=455,5 (M-S-H r) . - 37 • • • t ·· ·· ·· ·· • · • • · * · • • • · ··* • · • ♦ • • • • · • · • • ·♦· ··· ·· ·· «· »· Příklad 40

Směs (RS)- a (SR)-(2RS,4aSR,8aRS)-S-(dekahydronaftalsn-2-y1)· 'i-íiydroxy (1:1) -f enyl-1, 8-diazaspiro[4,5]dekan-2-onhydrochlori

Nadepsaná sloučenina, t.t vyšší než 166 °C za roz-kladu a MS sra/e=333,3 (M+tí ) byla připravena podle obecného postupu 2 příkladu 21 2 (2R3,4aSR,8aES)-3-(áekahydronaítalen-2-vl)-i-hydroxy-l-fsnyl-1,8-diazaspiro[4,5]dakan-2,4-dionu. Příklad 41 Směs (RS)- a (SR)-3-[(2RS,4aSR,SaRS)-dekahydronaftalen-2-yl]-1-řenyl-l,8-diazaspiro[4,5Jdekan-4-olhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší nes 5 či ZQZ~ kladu a MSs re/e=359,4 ) byla připravena podle obecného postupu 2 příkladu 16 2 (RS)- a (SR)-(2RS,4aSR,8aRS)-8-(dekahydro nařtalen-2-yl) -4-hydroxy-l-fenyl-1,8-diazaspiro j*i , 5] dekan-2-onu. Přiklad 42 (2RS,4aSR,3aRS)-3-(Dakahydronaftalen ro|4,5|dekan-4-onhydrcchlorid (1:1) yl)-1-řenyl-l,8-diazaspi cl z př len-

Radepsan :rn/e=3u7,3 (M-J-H íkladu 5 z (RS) 2-yl}-1-řenyl-l á sloučenia, t.t. 250-251 °C za rozkladu ‘) byla připravena podle obecného postupu - a (SR) -8 - [{ 2RS , 4aS.R, 3aRS) -dekahydronaf ta-,8-diazaspiro[4j dekan-4-olu. Příklad 4:

Srnas (RS)- a (SR)-8-[(1RS,3aSR)-2,3,3a,4,5 ,S nalen-l-yl]-1-řenyl-l,8-diazaspiro[4,5j děkan hexahydro-lH-fe-4-olřumaratu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, světlehnědá tuhá látka, t.t. 205 °C a MS ž m/e=403,5 (ii+Ií' ) byla připravena podle obecného postupu s příkladu 17 2 (lR3,3aSR)-3-(2,3,3a,4,5,á-hsxahydro-lK-řenalen-l-yl) -1-fenyl-l,Q-diasaspiro[i ,5] dekan-2 , i-dionu a následnou tvorbou fumaratu. {1RS,3aSR)-8-(2,3,3a,4,5,6-Hexanyáro-lH-£onalan-l-yl)-1-fenyl-l,8-diasaspiro fě,5]dekan-2,4-dion byl připraven z (1RS,3aSR)-1-(2,3,3a,i,5,5-hexahydro-lH-fcnalen-l-yl)nipari-din-4-onu jak je popsáno pro (lRS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-hexa-iiydro-lH-f enalen-l-yl) -1-fenyl-l ,8-diazaspiro [4,5j dekan-2,4-dionu. Příklad 44

Směs (RS)- a (SR)-8-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-hexahyáro-lH-ře-nalen-l-yl}-4-:aethoxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanfumaratu (1:1)

Methyl ací směsi (RS)- a (SR )-8-( lRS,3aRS )-2,3,3a,- 1.5.8- hexahyaro-lH-fenalen-l-yl)-1-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5] -dekan-4-olu podle obecného postupu 2 příkladu 31 a tvorbou fumaratu. pomocí fumarové kyseliny v diethyletheru se získala nade-psaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 206 Ca í iS : m/q=417,3 (Μ+Ή ‘ ) . P/říklad 45

Sraas (RS)- a (SR) -3- f (RS) -acenaften-l-yl] -4-methoxy-l-fenyl- 1.8- diazaspirof4,5]dekanfumaratu (1:1)

Methylací směsi (RS)- a (SR)-8-(acenaften-l-yl)-1-fenyl-l,8-diasa3piro[i,5Jdekan-i-olu podle obecného postupu 2 příkladu 31a tvorbou fumaratu pomocí fumarové kyseliny v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 208 °C a MS:n/e=399,4 (M+H+). Příklad 45 (l’S) -G-Cyklodacyl-4-methoKy-l-ř enyl-1,8-diazaspiro [4,5]dekan-hydrochlorid (1:2)

Methylací (RS)-8-cyklodecyl-l-fenyl-1,O-áiazaspiro-f4/52dekan-4“Olu podle obecného postupu z příkladu 31 a tvor-bou furaaratu pomocí kyseliny fumarové v diethylethcru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 170 (rozklad) a I1S :rn/e=385 , i (M-i-H*). Příklad 47 (RS)-3-Cyklooktyl-4-iaethoxy-l-f enyl-1,8-diazaspirc[4,5]dekan-hydrochlorid (1:1,5)

Methylací (RS)-8-cyklooktyl-l-fenyl-1,8-diazaspiro-j 4,5] dekan-4-olu podle obecného postupu z., příkladu 31 a tvorbou furaaratu pomocí fumarové kyseliny v diethyletharu se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 150 '"'C za rozkladu a iiS :m/e=357,3 (M+H ‘ ). Příklad 43 8-Bicyklo [-5/2,Ojdac-íí-yl-á-raethaxy-l-f enyl-1 ,8-diazaspiro [4,5*] -dekanhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomarů, uspořádání v bicyklod-akanovém zbytku v Cl a C3 je cis)

Methylací 8-(bicyklo[í>,2,o]dec-S-yl)-1-fsny1-1,8-GÍasaGpiro[é,5]dakan-4-olu (směs diastereoisomerú, uspořádání v bicyklodekanovén zbytku v Cl a CO je cis) podle obecného postupu z příkladu 31 a tvorbou fumaratu pomocí kyseliny fumarové v diethyletharu se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka t.t. 170 °C (rozklad) a MS :m/e=383,3 (Mhli1"). (TIS) -B-Cyklononyl-i-matnoxy-l-íenyl-l ,3-diazaspiro [4,5] dekan-fumarat (1:1) . .

Mstiaylácí (RS) -8-cyklononyl-l-fenyl-1, 8-diazaspiro-[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu 2 příkladu 31 a tvorbou fumaratu poraooí fumarové kyseliny v diothylaťharu se získala nadepsaná sloučenina, bledohnšdá tuhá látka, t.t. 1S3 °C (rozklad) a MS:m/e=371,3 (M+H ' ) . Příklad 50 3-(Dakahydroazulen-2-yl)-4-methoxy-l-řenyl-l,3-diazaspiro[4,5j — děkanfustarat (1:1) (směs diastereoisomerú)

Kethylací 5-(dekahydroazulen-2-yl)-i-fenyl-1,3-diaza-spiro [4 ,s]_dekan-4-olu (snes diastersoisoraorů) podle, obecného postupu z příkladu 31 a tvorbou řuirtaratu pomocí fumarovš kyseliny v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 2C0 'JC sa rozkladu a M8:ra/e=333,3 (M+H ‘ ) .

PrxKlaá ol (3RS, 4311) -0- (cis-4-Isopropylcyklohexyl) -1-f enyl-1,8-diazaspiro-[4,5}dskan-3,4-áikarbo:iylová kyselina ve formo dimehylesterhy-drochloridu (1:1) nadepsaná sloučenina, MS:m/e=457,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 33 z [l-(cis-i-isoprooyl-cyklohexyl)piporidin-4-yliden]fenylamínu a dinethylmaleatu. Příklad 52

Dimethylesterhydrochlcrid (3RS,4RS)-8-(cis-i-isopropylcykloheryl) 1-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-3,4-dikarboxylové kyseliny (1:1) - 41 * · nadepsaná sloučenina rozkládající se oři tapioce vyšší nes 200 "C a líS :m/e=457,5 {ΙϊνΠ1 ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 39 z |i-(cio-ř-isoprcpylcyklohoxyl)~ piparidin-4-yliden] f enylarainu a dinethyIfuraarátu. Příklad 53 8-(ci c-4-Isopropy1cyklchsxy1)-3,4-ái£enyl-l-oxa-2,4,3-triasaspi-ro [ó,s]dec~2-enhyárochlorid (1:1) [l-<cis--i~Isopropylcykloh3xyl)pip3ridin-4-yliáen] -fenylamin (1,20 a, 4,00 ntraol) benzohydrariimioylchloriá (2,25 g, 8,00 mraol) a triethylamin (810 mg, 8,0 mmol) byly míchány při teplotě místnosti v 70 ml tetrahydrofuranu po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek vyzvednut v methylenchloridu a extrahován vodou. Organická fáze byla vysušena síranem horečnatým a koncentrována. Chromatografie na silikagelu {hcxan/atliyl-acetat '2:1) následovaná r okry stal i z ácí z d i i s opr opy 1 e t h er u poskytla 40 mg /2,4 %) požadovaného produktu jako bezbarvé krystaly, t.t. = 131 °C a :43:^/0=418,4 (Μ-ίΊ·Γ).

Byl vysrážsn jako jeho HCl sůl z other/dioxanu.

Syntézy meziproduktů Příklad aa (RS)-1-Γon/1-1,8-diazaspiroj 4,5 jdakan-4-ol (RS)-3-Benzyl-l-fenyl-1,ϋ-diazaspiro[4,5] dekan-4-ol (7,8 rnmol) byl rozpuštěn v mathanolu (100 ml) a ethylaceta-tu (100 ml). Bylo přidáno palladium na uhlíku (10 %, 0,2 g) a směs_ byly hydrogenována oři teplota místnosti čí normálním tlak u. Filtrace a odpařování poskytly požadovaný produkt. Získalo se 1,8 g (89 %) (RS)-1-fonyl-1,8-diazaspiroj4,5jdeken-4-olu jako béžová tuhá látka, t.t. 141-144 °C a MS :m/e=232 (íď). Přiklad ab (RS ) -H (1-Acenaf ten-l-yl) -4-kyanpipericlin-4-yl) -K-£eny la.cetamid

Do míchané směsi pyridinu (4,5 ml, 55,5 rnmol), ace-tylchloridu (2 ml) , 27,7 romol a DMA? (20 mg) v dichlormethanu (150 ml) byl přidán po kapkách pří teplotě místnosti roztok (RS)-4-fenylamino-1-(acenařten-l-yl)piparidin-4-karbonitrilu (4,3 g, 13,9 mraol) v dichlormethanu (100 ml).

Po 21 hodinách byla reakční směs nalita do nasyceného roztoku

HaHCO- (100 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná fáze byla extra-ó hována aichlormethanem (150 ml), sloučené organické vrstvy byly prornyty nasyceným roztokem ííaHCO, (100 ml), solankou (100 ml), vysušeny síranem sodným a odpařeny. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chrcraatograf ií na silikagelu (ethylcetat/-hexan, 4:1), čímž se získal kromě 1,49 g (RS)-4-*f enylamino-1-(acenaften-l-yl)piperidin-4-karbonitrilu (1,43 g, 30 %), požadovaný produkt (2,S g, 53 %) jako bledohnědá pěna, MS:m/e=395,2 (H+H+). Přiklad ac (RS)-R-[*4-Kyan-l~(2,3-dihydro-lH~£enalen-l-yl)piparidin-4 ~y 1J” H-fenylacatamid 'Nadepsaná sloučenina, bleděhnšdá pěna, I-íS ím/e=410,4 (i-H-H ) byla připravena podle obecného postupu z přikladu ab z (RS)-4-řonylnmino-l-(2,3-dihydro-lH-fenalen-l-yl)piperidin-4-karbonitrilu. Příklad ad (1RS ,"3aRS) -1- ( 2,3,3a, 4,5,6-Iia;:ahyáro-lH-řenalen-l-yl )pipsridin 4-on a (1RS,3aSR)-1-(2,3,3a,4,5,5-Hexahydro-lK-fenalen-l-yl) piperidin-4-on

Do míchaného roztoku (R3)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-fenalen-l-onu (3,53 g, 13,0 mmol) hydroxylaminhydrochloridu (2,2 g, 32,0 mmol) a vody (14 ml) byl přidán po kapkách při 75 °C IleOH (15 ml) a pak roztok cctanu sodného (5,8 g, 48,3 mmol) va vodě (13 ml). Míchání pokračovalo po dobu 1,5 hodin, byla přidána voda (40 ml) a pc ochlazení (ledová lázeň) byla tuhá látka sloučena filtrací. Po vysušení ve vakuu byl surový produkt rozpuštěn v 3,5 u líH,/MeOH (150 ml) a hydroganován Raneyovým niklem (2,9 g, promytý MeOH) při teplotě místnosti ipc dobu 53 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován, roztok odpařen za vakua, číms se získal solený olej (3,52 g), který byl rozpuštěn v ethanolu (35,5 ml). Byl přidán uhličitan draselný (0,25g, 1,9 inmol) a l-ethyl-l-nethyl-4-oxopiperidiniumjodidr (7,0 g, 25,2 mmol) rozpuštěný ve vodě (13 ml) a směs byla re-' fluxována po dobu 45 minut. Reakční směs byla nalita do 3d roz toku hydroxidu sodného, (ISO ml), a extrahována ethylacetatem (2.300 ml). Sloučené organické vrstvy byly vysušeny (síran horečnatý) a odpařeny. Intenzívní sloupcová chromatografie na silikagelu (toluen/ethylacetat 9:1)poskytla (1RS,3aSR)-1- { 2,3,3a, 4,5 , ο-hsxahyáro-llí-f snalen-l-yl )piparidin-4-on (2/37 g, 47 %) a (1R3,3aHS)-1-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-£a-nalsn-l-yl) piparicLin-4-on (1,37 g, 33 %). Obě sloučeniny jsou bledšžluté oleje, H3:n/e=239 (I·!1 ) . Přiklad ae (1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,i,3,6-Haxahydro-lH-řenalen-l-yl)-4-řonyl-aminopiparidin-4-karbonitrii (1RS,3aS3)-1-(2,3,3a,4,5,o-Hexahydro-lH-řenalen-l-yl )piperidin-4-on (2,52 g, 9,7 raraol) byl rozpuštěn v kyselina octové (12 ml). Byly přidány anilin (0,97 ml, 10,6 mraol) a trimethylsilylkyanid (1,2 ml, 3,7 mmol) a směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita do studeného roztoku amoniaku (40 ml), extrahována raethylenchio ridam (2.200 ml.) a solankou (150 ml) . Sloučené organická vrstvy byly sdruženy, vysušeny síranem horečnatým a koncentrovány. Krystalizace ze směsi diethylether/hexan poskytla (lRS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-hexahyáro-lH-fenalen-l-yl)-4-fenylaminopiperi-din-4-karbonitril (3,1 g, 85 S) jako bledšřlutou tuhou látku, t.t. 142 ~C α 113 :m/2=3 7 2,4 (tl+H'). Příklad af (1RS,3aRS)-U~[4-kyan-l-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl ) piperidin-í-yl j -Π-.f eny 1 a ca tamid

Nadepsaná sloučenina, bleděhnědá pěna, MSsm/e=410,4 (Μ-ΗΊ') byla připravena podle obecného postupu z příkladu ab z (1RS,3aR3)-1-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-4-fenyl aminopiperidin-4-karbonitrilu. ‘i Ο “

Příklad ag :enyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2, (RS)-3-(Acenaften-l-yl)-1· aion

Do míchaného roztoku(RS)-N-(l-acenaften-l-yl-4-kyan- piperiáin-4-yl)~H-fenylacetamidu (1,47 g, 3,7 mmcl) v THF (75ml) byl přidán po kapkách při -78 °C čerstvě připravený roztok LDA (4,6 ramol) v THF (25 ml). Míchání pokračovalo po dobu 1. hodiny pri -78 C a po další 2 hodiny při teplotě místnosti, reakční směs byla nalita clo chlazené solanky (100 ml) a extrahována ethylacetatem (2.200 ml). Sloučené organické vrstvy byly promyty solankou (100 ml), vysušeny síranem horečnatým a odpařeny, čímž se získala žlutá pana (1,49 g). Míchaný roztok meziproduktu v MeOH (100 ml) a 1H HC1 (30 ml) byl vařen pod refluxem po dobu 1 hodiny a odpařen. Do zhtku byl přidán 1M NaOH (30 ml) a nasycený roztok KaHCO- (30 ml). MS :m/e=3 9 7,3 (M+H*')

Vodný roztok byl extrahován dichlorraethanem (2.100 ml), promyt solankou (70 ml), vysušen síranem horečnatým a odpařen. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (dichlorraethan/methanol 30:1), čímž se získal požadovaným produkt (0,68 g, 46 %) jako bleděhnědá pěna Přiklad ah (!RS,3aRS)-3-(2,3,3a, 1,8-diazaspiro[4,5]de ,5,5-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-1 an-2,4-dion i e n y 1 —

Hadepsaná sloučenina, bleděžlutá pana, KS:m/e=415,i (M+H1) byla připravena podle obecného postupu z příkladu ag z (1RS,3aRS)-M-[4-kyan-l-(2,3,3a,4,5,δ-hexahydro-lK-fenalen-1-yl)piperidin-4~yl]-H-řenylacetamidu. • * ·* t* I · «· · · * · ♦ · · • · ····* ·#·· # · · * ♦ ♦ · * ·«♦»·· • · * · ♦ · * 9 ··· »·· ·· ·· ·· *♦ - 46 - Příklad ai 1-Fenyl-I,8-diazaspiro[4,5]děkan

Nadepsaná sloučenina,. žlutý olej, MS :rn/e-217,3 (M-HI ‘ ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu aa z 8-benzyi-1-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]děkanu. Příklad aj cis-(4-(2-Methylethyl)cyklohexyl)piperidi-4-on cis-4- ( 2-Methylethyl) cyklohexylaxninhydrochlorid (60,7 g) byl rozpuštěn v ethanolu (725 ml). Byl přidán uhličitém draselný (51,8 g) a l-ethyl-l-methyl-4-oxopiperidinium-jodid (126,6 g) rozpuštěný ve vodě (240 ml) a směs byla refluxována po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla koncentrována a extrahována 3x dichlormathanem. Sloučené organické vrstvy byly pro-myty vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušeny síranem horečnatým a odpařeny. Filtrace přes silikagal (cykl^ohexan/ethylacotat 17:3) poskytla 59,7 g žlutého oleje, který byl destilován, čímž se získala nadepsaná sloučenina (73 %) jako nažloutlý olej, t.v. 111 °C/0,45 mbar, m/z=223 K*l· Přiklad ak cis- [l- (4-Isopropylcyklohexy) piperidin-4-yliden] fenylamin cis-1-(4-Isopropylcyklohexyl)piperidin-4-on (5,0 g, 23,4 mnol), anilin (3,3 g, 35,3 mmol) a molekulární síta (20g, 0,4 na) byly míchány ve 100 ml pentanu při teplotě- místnosti po dobu 6 dní. Molekulární síta byla odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl použit bez jakéhokoli dalšího čištění. 47 - »« Μ ► Ψ ♦ ► · · ·Ψ * « · « ► · · « • · · · *· » · 0 · ♦ ♦ · * * » » · · Příklad al (2RS,4aSR,3aRS)-8-(dekahydronaftalan-2-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro f4,5] dekan-2,4-dionhyárochlorid (1:1) o. rozkla nadepsaná sloučenina, t.t.vyšší n clu a I1S :m/e=381,3 (M-K! ) byla připravena podle obecného postupu popsaného v Van Parys, maře a j., Bull.Soc.Chim.Belg. (1981, 90(7), 749-55 z (2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen-2-ylaminu.

Příklad A úlety následujícího složení se vyrobí obvyklým zpusooem: mg/tableta aktivní lvi Ljld 5 laktosa 45 kukuřic ny sitrob 15 mi jkiroKr ystalická celulosa 34 stearan horečnatý 1 hmotnost tablety 100 Příklad fí Tobolky následujícího složení se vyrobí: ag/tobol aJctivní 1 νΛ u κ a 10 laktosa 155 kukuřic ný škrob 30 talek 5 hmotnost náplně tobolky 200 - 48 - • * # · ♦ · #· I · · * > · · · ··« ♦ · · • ♦ ♦ · ··

Aktivní látka, laktosa a kukuřičný škrob se nejdříve smíchají v mixeru a pak v roztíracím stroji. Směs se vrátí do mixeru, přidá se talek a důkladně se promísí. Směs se strojně naplní do tvrdých želatinových tobolek. Příklad C Čípky následující kompozice se vyrobí: rag/čípek aktivní látka Síňková hmota 15 1 285 :elkem 1 300 Čípková hmota se roztaví ve skleněné nebo ocelové nádobě, důkladně promíchá a ochladí na 45 °C. Pak se přidá jemně práškovaná aktivní látka a míchá se až do úplné disperze. Směs se nalije do Šípkových forem vhodné velikosti, nechá zchladnout, čípky se pak odstraní z forem a jednotlivě zabalí do voskového papíru nebo kovové folie.

Claims

P A II Á R O Y Sloučeniny obecného vzorce I

je C, -1 ncY lvi klo alk yl, případ ně su hstituovaný nižším alkyl ern ne bo -C( 0)Qnižším alkyl sm, dekahydronaftal 1-yl, deka hyd ron aftalen-2- yx, i ndan-l-yl n ebo inda 2-yl, ρ říp a cm e s ubstituova ný ni 12siru alkyle 1Π / 0. β k či " hydro cl Z u 1 o n-2 -yl » , bicykle[ ΰ , 2,0] dec-3--yl, acenafta -L“Y 1 , Δ i Δ~ dih ydr o-lH-fenal an-1- y1, 2,3,3a, A £ r kj hexah ydro- 1I-Z- fen alan-l-yl nebo olca^hydroinden-l-yl j a Vv^O-Uy. f niž V f Sl alkyl, =0 nebo fenyl, případně sub stituovaný ni žšíra alkylem. halo genem nebo alKoxy/ je cyklohsxyl nebo feny?, případně substitovaný nižším alkylem, halognam nebo alkoxy, •η e -CE(OH) -, -C(0)-, -CHR3-, -CRJ=, -0-, -S-, -CH(COOir )- nebo -C(C00R4)= , je -CH,. -, -CH=, -CH (COO^ ) -, -C(C00R4)= nebo -C(CN) • * ·# t · ♦ · · · — ou — p ^ je vodík nebo nižší alkoxy R-" je nižší alkyl, cykloalxyl bua a n .ebo b je případně další va racemické směsi a jejich odpovídající farmaceut icky akceptovatelné adiační ; \ -Λ 1, kde K"*· je C lem, je vodí o~lu H“ je vodík, X je -Clí (OH) -, -C (O) - nebo -CHOCH, a Y jo -CH2~.
3. Sloučeniny podle nároku 2, kterými jsou (R3)-8-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-l,8-diazaspiro [i,5]děkan-4-o1, (E-S-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-l,S-diázaspiro[4,5] -dekan-4-ol, (S-o-(cis-4-isapropylcykiohexyl)-1-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]-dekan-4-ol, o-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]- cl e x a n— n—o n, (RS)-8-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-4-mathoxy-1-fenyl-l,8-diazaspiro [45]děkan nebo (RS)-8-cyklononyl-l-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol. i. Sloučeniny podle nároku 1, kde R“ je dekahydronaftal 2-yl, 2 , j , j a, 4 2;yl, oktahydr· R2 je vodík, X vodík, X je -CH(OH)- nebo CHOCH, a Y je -u2-. - 51 - ·« ·· ·« ·· • · ♦ · · · · • ···· t · · · § · · · * ··· ··· * · · · · · ·· ·· ·· · ·
5. Sloučeniny podle nároku i, kterými jsou (RS) - a {SR) -8- [{ 2RS , 4aSR,8aRS) -áekahyárcnaftaion-2-ylj -1-fenyl 1,3-diazaspiro [i , 5] d-akan-4-oi , 8-( áokahydroaaf talen-2-yl) -1-feny 1-1,8-áiazaspiro [i ,5jdekan-i-ol, 8-(2,3,3a,4,5,o-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-I-fenyl-l,3-diazaspi ro [i,5]dekan-4-ol, (RS)- a (SR)-8-[(R3)-(4-rnethyliná.an-2-yl)]-1-fenyl-l,8-diaza-spiro[i,5]dskan-i-ol, 3-(dakahydroazúlen-2-yl)-1-fenyl-l,8-diazaspiro[i,5|dekan-4-ol nebo 3-(okťahydroindan-2-yl-i-mothoxy-l-fenyl-l,8-áiazaspiro[4,5]-áekan (směs diasteraoisomorů). o. Léčivo obsahující alespoň jednu sloučeninu nárokova nou v kterémkoli z nároků 1 až 7 a farmaceuticky akceptovatelné oxeipienty.
7. Léčivo podle nároku 8 pro léčení nemoci vztažených k orfanin LQ (QPQ) rccaptcru, které zahrnují psychiatrické, neurologické a fyziologické poruchy jako je úzkost, stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta paměti vlivem Alzhaimerovy nemoci, nebo jiné demence, epilepsii a křeče, akutní a/nebo chronické stavy bolesti a symptomy odebráni návykových drog, řízení vodní rovnováhy, exkreco Ra‘, poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita. 3. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ϊ podle nároku 1 vyznačený tím, že se redukčně aminuje sloučenina II vzorce • · Μ ·« • · · · • t · f • · · · · · ♦ O (II) sloučeninou vzorce III kdo Rx, R2, a, b, a, když je třeba,

Xa HN^

(III) X a Y mají významy uváděné v nárokul, převede ca racemická směs na své enantiomerní složky, čímž se získají opticky čisté sloučeniny a/naho získané clouconiny sa převedou na farmaceuticky akceptovatelné adiční soli 3 kyselinou.
9. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 ač 7, kdykoli připravené způsobem nárokovaným v nároku 8 nebo ekvivalentním způsobem.
10. Poučiti sloučenin nárokovaných v kterémkoli z nároků Ψ- 1 ač 7 pro léčení nemocí vztažených k orfanin FQ (OFQ) receptoru, které nahrnují psychiatrické, neurologické a fyziologické poruchy jako je úzkost a stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta paměti vlivem Alzheimerovy choroby nebo jiné ésmence, epilepsie a křeče, akutní a/nebo chronické stavy bolesti, symptomy odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, erkrece 11a ‘ , poruch arteriálního krevního tlaku a raetabolické poruchy jako je obezita , nebo pro výrobu léčiva užitečného při léčení nemocí. L