CZ203296A3

CZ203296A3 - Novel compounds exhibiting analgesic and locally anesthetic activities

Info

Publication number: CZ203296A3
Application number: CZ962032A
Authority: CZ
Inventors: Anna-Lena Ask; Lars-Inge Olsson; Rune Sandberg
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-02-11
Filing date: 1995-02-03
Publication date: 1996-12-11
Also published as: IL112374A; US5968953A; DK0743940T3; MX9603092A; PT743940E; HUT75641A; MY130166A; SK281931B6; HRP950414A2; GR3033999T3; HU9602206D0; ZA95709B; FI963128A7; EP0743940A1; PL315777A1; IL112374A0; BR9506748A; US5756520A; CA2181068A1; CZ286753B6

Description

Nové sloučeniny s ana1getickými a lokálně anestatickými ú,činkv

Oblast techniky

Předloženy vynález je veden na nové sloučeniny, mající jak lokálně anestetické tak analgetické účinky, způsob jejich přípravy a jejich použití při výrobě farmaceutických přípravků.

Dosavadní stav technikv

Pethidin je často používaným analgetikem, ale jeho lokální anestetický účinek je slabý. Anesteticko/analgetický účinek pethidinu po spiriálním podání je často nedostatečný z obou hledisek. Místo něj se používají kombinace bupivacainu a fontány lu nebo moří inu. Opiátová analgetika mají značné í i e v ý h o d y , n a ρ ř .

u o ρ o.· > e . Ex isbi ; loká i ui anes t ez i me nš í vod [ j g [ y i okovu činidla h epiduráíních inj i n t r a o p e r a t i v n ě . pooperační bolesti.

Hardy D.G. a spol., popisují v J.Med.Chem.8. str. 847-851 (1965) vztah mezi strukturou a aktivitou u některých analogu pethidinu. které jsou popisovány jako mající analgetickou aktivitu. Švédský patent 96980 popisuje kyselinu methyl-4-fenyl-piperidin-4-karboxylovou a její dva amidy, ale neuvádí žádný specifický farmaceutický účinek, pouze to, že sloučeniny mohou být použity při výrobě nových léčiv.

\ y v ι n tmerance. navypovos·.. ru uo respíraoni zde tedy potřeba činidel, poskytujících i při zachování ana i.se t i ckého účiku. mající iinky než v současné době používané kombinace, y měla být použita po spinálnich nebo ekcích jako lokální anestetika Potom bv tvto slouČeninv mohla zmírňovat

Ve WO SE90/00S18 jsou popsány určité substituované 4-ťeny1-pi per idin-4-karboxamidy jako mající jak lokálně anestetické tak analgetické účinky.

Podstata vvnálezu

Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou definovány následujícím vzorcem A

ve směru ?. leva do prava ve vzorci A nebo karbonylová skupina a kde

a) Ri je vodík nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s l až 3 atomy uhlíku a

Rz je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s l až 3 atomy uhlíku, nebo

b) Ri a R2 spolu tvoří řetězec -(CH2)n~, kde n je 3, 4 nebo 5. nebo -(CH2)2O(CHz)2^-:

m je 0- i;

p je 1-2;

Rj je vodík nebo -COCH3; a

Pa j α vodík, —0H 3 , -OH nebo — OCH 3 s tou podmínkou, že je — li 7 karbonylová skupina, je p 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce A.

Ra může být přítomen v poloze 2, 3 nebo 4.

Preferované sloučeniny podle vynálezu jsou ty, kde Ra (v benzenovém kruhu, který je napojen ke skupině Z) je v poloze 2 a kde

R4 j e	vodík, m je 0, R3 je vodík, p je	2 a Ri	a R2 jsou stejné
a znám	ienají ethylovou skupinu; nebo
Ra je	vodík, m je 0. R3 je vodík, p je	2. Ri	ie methylová
skup in	,a a R2 je ethylová skupina: nebo
R a j e	vodík, m je 0. R 3 je vodík, p je	2 a kb	e R 1 a R 2 s p 0 1 u
t v 0 ř i	řetězec - -Z H 2 ) a - : nebo
R a j e	vodík, m ;e 0. K3 je vodík, ρ je	2. Ri	ie methylová
s kup 1n	a a R 2 j e i s0pr0 ρ y10v á skupína: n	ebo

Ra je met hoxy skup i na. m je (1, Rj je vodík, ρ je 2. Rt je methylová skupina a R2 je ethylová skupin;?.: nebo

Ri je methylová skupina, m je 0. Ra je vodík, p je 2, R1 je methylová skupina a R2 je ethylová skupina; nebo

Ra je vodík, m je 0, R3 je vodík, ρ je 1 a Ri a Rz jsou stejné a znamenají ethylovou skupinu.

Preferované soli podle vynálezu jsou farmaceuticky přijatelné soli. Zvláště je preferován hydrochlorid.

Dalšími příklady solí, které mohou být použity, jsou citrát, methansu 1fonát a maleát.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu .jsou vhodnější pro použití při ošetření bolesti, protože jsou méně toxické a účinnější jako lokální anestetika a analgetika. Sloučeniny vzorce A a jejich farmaceuticky přijatelné soli nejen poskytují neočekávaně dobry účinek jako spinální a epidurální anestetika, ale mají také další analgetický účinek, který působí dlouhou dobu potom co odezněl anestetický účinek. Není tak nutná žádná kombinace aktivních sloučenin a rizika spojená s těmito kombinacemi jsou vyloučena. Sloučeniny také poskytují neočekávané vynikající účinek ve srovnání se známými sloučeninami, majícími tento typ kombinace účinků.

Nejpreferovanější sloučeniny podle předloženého vynálezu,

v současnosti známé, jsou sloučeniny podle příkladu 13 a
příkladu 6A.	t j ·	sloučeniny vzorce XIII a sloučeniny vzorce
VI , kde
K <í j e r í, R i	a R.	jsou oba -C2ÍI5 :
P 4 j e H . R i	j e -	CH3 a R2 je -C2H5;
R a j e H a R i	+ R	je -(CH2)4:
R4 je í-ÚCHj	P ·	je -CH 3 a R 2 je -C 2 H 5:
R/, je 2-CH3.	R 1	i e -CH 3 a R 2 ,ie -C 2 H 5 .
Př í prava

Pro přípravu substituovaných piperidin-4-karboxamidú vzorce A podle vynálezu by sloučeniny mohly být rozděleny do šesti skupin, které se připraví podle schémat t až 5.

První skupina, aromaticky nesubstituované t-(3-ace toxy-3-feny1-propy1)-4-f eny1-pi per id i n-4-karboxamidy vzorce V a druhá skupina i -(3-hydroxy-3-feny1-propy1)-4-f eny1-p i per id i n-4-karboxamidy vzorce VI se připraví podle následujícího reakčního schéma:

Schéma 1

KQH_

H2O, C2H5OH (CH₃CO)₂O oo a o—c—ch₃

CH—(CH₂)₂—N

COOH

1)(COCI)₂

2) HN \r₂

IV

Aminoketun vzorce I byl připraven Mannichovou reakcí 4-1'eny i-p i pe r i. d i n-l-ka rbon i. t r i 1 u s formaIdehydem a acetofsnonem. Karbony 1 ••vá skupina sloučeniny vzorce I byla redukována borohydridem sodným za získáni sekundárního alkoholu vzorce II. Hydroiýza kyanoskup iny za alkalických podmínek poskytla aminokyselinu vzorce III. Hydroxylová skupina byla acetylována a karboxylová kyselina vzorce IV byla převedena na vhodný amid vzorce V přes chlorid kyseliny. Selektivní alkalická hydroiýza esterové skupiny sloučenin vzorce V poskytne odpovídající sekundární alkoholy vzorce VI.

Enantiomerné čisté formy sloučeniny vzorce VI, kde Ri je -CHi a R2 je -C2H5 nebo jsou Rt a R2 stejné a jsou -C2H5, byly připraveny podle následujícího reakčního schéma:

Reakční schéma 2

1)(C0CI)₂

COOH 2) HN

Rl

R₂

Rl Pd R₂ h₂

IX o

G)-or(S)-VI

4-Fenyl-piperidin-4-karbonitri I byl benzylátován za získání aminonitrilu vzorce VII, který byl hydrolyzován za alkalických podmínek na aminokyselinu vzorce VIII. kyselina byla převedena na vhodný amid vzorce IX přes chlorid kyseliny. Kydrogenotýza benzylaminu za přítomnosti palladiového katalyzátoru poskytne sekundární aminy vzorce X. které byly alkylovány bud i X > - nebo (S)-3-ch 1 or-1-ťeriy 1 - l-propano 1 em za získáni dvou enantiomerních párů vzorce VI. kde Ri je -CHj a R2 je -C2H5 nebo kde jsou Rt a R2 stejné a znamenají -C2H5.

Aromaticky substituované pi peridin-A-karboxamidy, kde Rt je -CH3, R2 je -C2H5 a Ih je -CH3, -OH nebo -OCH3 tvoří spolu se sloučeninou vzorce XI, kde Ri a R2 jsou stejné a jsou -C2H5 a R4 je vodík, třetí (ketony XI) a čtvrtou (alkoholy VI) skupinou nových sloučenin. Tyto byly připraveny podle následujícího reakčního schéma:

Schéma 3

Scheme 3

Mannichova reakce mezi sekundárním aminem vzorce X. kde Ri je -CH3 a R2 je -C2H5 nebo jsou Ri a R2 stejné a znamenají -C2H5. formaldehydem a vhodným benzofenonem, kde R4 je vodík, -CH 3 nebo -UCH 3. poskytne ketony vzorce XI. Karbonylová skupina aromaticky substituovaných ketonů vzorce XI (R4 je -CH3. -OCH3 nebo -OH) byla redukována borohydridem sodným za získání alkoholu vzorce VI. Sloučenina vzorce XI, kde R4 je 2-hydroxy. byla připravena z odpovídající methoxys1oučeniny demethylací bromidem boritým.

Diethylamid kyseliny l-(2-hydroxy-2-ťenyl-ethyl)-4-fenyl-piperidin-4-karboxylové

L \J vzorce XIII, pátý typ nových sloučenin, byl připraven podle následujícího reakčního schéma:

Schéma 4

Sekundární amin vzorce X, kde Ri a R2 jsou stejné a jsou -C2H5 byl alkylován fenacy[bromidem za získání ketonu vzorce XI, který byl redukován borohydridem sodným na sekundární alkohol vzorce XIII.

Sestá skupina sloučenin.

1-(2-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-feny1-pi per idín-4-karboxamidy vzorce XVIII byla připravena podle následujícího reakčního schéma:

Schéma 5

XIV

O^- CH₂—CH—CH₂— N

COOH (CH₃CO)₂O

XV oo II (j>-C-CH₃CH₂—CH—CH^— N

COOH

1) (COCI)₂

2) H—<

XV!

2

XVIII kde Fi a R2 mají výše definovaný význam.

4-Feny1-p (2 . 3 - e ρ o x y p r o p vzorce XIV. $ i připraveny jak peridin-4-karbnitri 1 byl alkylován

I)benzenetn za poskytnutí sekundárního alkoholu učen iny vzorců XV, XVI. XV11 a XVIII byly je popsáno pro sloučeniny vzorce III. IV. V a

Př í k 1 ndv _ p r!) v eděůkí_v v na i e zu

Následující příklady (arabské číslice) popisují podrobně přípravu sloučenin (označených stejnými římskými číslicemi) podle vynálezu.

Příklad 1

Př í prava l-(3-oxo-3-fenyl-propyl)-4-fenylpiperidin-4-karbonitriiu (sloučenina I)

Směs hydrochloridu 4-fenylpiperidin-4-karbonitrilu (41,6 g, 187 mmol), formaldehydu (8,4 g. 280 mmol), acetofenonu (33,6 g, 280 mmol) a 37% kyseliny chlorovodíkové (2 ml) v ethanolu (500 ml) se 48 hodin refluxuje. Po ochlazení se vysrážený materiál oddělí filtrací, získá se 40,0 g hydrochloridu s t.t. 207 až 210 C.

Příklad 2

Př í prava l-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-fenylpiperidin-4-karbonitriiu (sloučenina II)

Keton I (48,2 g, 136 mmol) a borohydrid sodný (20,0 g,

526 mmol) suspendovaný v methanolu (500 ml) se zahřívá na 50 °C 15 h. Rozpouštědlo se odpaří a pomalu se přidá 2N kyselina chlorovodíková (150 mi). Roztok se pak alkalizuje 5N hydroxidem sodným a extrahuje se třemi podíly chloroformu (3 x 100 mi). Spojené extrakty se suší nad uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek 4i.0 g. s t.t. 109 až 112 ⁰C.

P ř í k i a d 3

Příprava kyseliny l — (3 ^—hydroxy—3 —fenyl-p ropyl)-4-fenylp i pe r id i n-4-karboxylové (sloučenina III)

Roztok nitriiu II (20.3 g. 63 mmol) a hydroxidu draselného (17,5 g, 313 mmol) v ethanolu (50 ml) a vodě (80 ml) se zahřívá v autoklávu na 140 °C 6 h. Po ochlazení se roztok odpaří na jednu třetinu svého původního objemu a pak se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Sraženina se oddělí filtrací. Výtěžek 22,0 g hydrochloridu s t.t. 280 °C.

Příklad 4

Příprava kyseliny t-(3-acetoxy-3-f eny1-propy1)-4-feny1p i per id i n-4-karboxy1ové (sloučenina IV)

Směs sloučeniny III (11,3 g, 30 mmol), anhydridu kyseliny octové (200 ml) a 4-dimethy1aminopyridinu (0,3 g) se zahřívá na 50 °C 15 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se pečlivě suší při S0 ”C ve vakuové komoře a pak se rekrystaluje z dioxanu. Výtěžek 10,2 g hydrochloridu s t.t. 189 až 193 °C.

Příklad 5

Příprava

1-(3-ace toxy-3-fenyl-propyl)-4-fenylpiperi d in-4-karboxami du (sloučenina V)

Oxalylehlorid (6 ml) se přikape za míchání k suspenzi kyseliny pi per idinkarboxy1ové IV (5,0 g. 12 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakčni směs se míchá při 50 °C po 2 h. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se několik ml toluenu a opět se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a roztok se přikape za míchání k roztoku vhodného aminu (36 mmol) v dichlormethanu (20 ml), chlazenému ledovou v o d o u. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 h. Rozpouštědio se odpaří a zbytek se vytřepe mezi zředěný hydroxid sodný (20 ml) a dichlořmethan (3 x 20 ml). Organický extrakt se suší nad uhličitanem draselným, filtruje a odpaří se dosucha. Hydrochloridy se připraví přídavkem chlorovodíku v diethyletheru k etherovým roztokům aminů. Sloučeniny byly rekrystalovány ze vhodného rozpouštědla (tabulka 1).

Příklad 6A

Příprava l-(3-hydroxy-3-feny1-propy1)-4-f eny1pi per id i n-4-karboxamidů (sloučeniny VI)

Suspenze esteru V (12 mmol) ve 2N hydroxidu sodném (60 ml) a ethanolu (40 ml) se zahřívá na 70 ⁰C 3 h. Roztok se odpaří na polovinu svého původního objemu a pak se extrahuje třemi podíly diethyletheru (3x50 ml). Etherový extrakt se suší nad uhličitanem draselným, filtruje a hydrochlorid se připraví jak je popsáno v příkladu . Sloučeniny byly čištěny rekrystalizací z uvedeného rozpouštědla (tabulka 1).

Příklad 7

Příprava l-benzyl-4-fenylpiperidin-4-karbonitrilu (sloučenina VII)

Směs 4-fenylpiperidin-4-karbonitrilu (41,4 g, 223 mmol), benzyIbromidu (41,9 g. 245 mmol) a uhličitanu sodného (29,7 g, 281 mmol) v l-butanoiu (300 ml) se míchá při teplotě místnosti 12 h. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se IN hydroxid sodný (100 ml). Vodná fáze se extrahuje třikrát dichlormethanem (3 x 150 ml). Spojené extrakty se suší nad uhličitanem draselným, filtrují a odpaří se dosucha. Výtěžek 59,0 g s t.t. 76 až 79

C.

Příkl ad S

Příprava l-benzyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylové kyseliny (sloučenina VIII)

Nitril VII (20,0 g, 73 mmol) se hydrolyzuje v autoklávu jak je popsáno v příkladu 3. Reakční směs se odpaří na třetinu svého původního objemu a neutralizuje se kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený materiál se oděli filtrací a získá se 18,6 g aminokyseliny s t.t. 288 až 290 °C.

Příklad 9

Příprava 1-benzyl-4-fenylpiperidin-4-karboxamidú (sloučenina IX)

Karboxylová kyselina VIII byla převedena na vhodný amid jak je popsáno pro sloučeniny V. Amid, kde Ri je —CH3 a R2 je -C2H5 se izoluje jako volná báze, rekrystaluje se z ethylacetátu a získá se 62% výtěžek s t.t. 108 až 112 °C. Byl izolován amid, kde Ri a R2 jsou stejné a znamenají -C2H5, jako hydrochlorid a rekrystalován ze smési acetonitrilu a ethylacetátu, výtěžek 56 % s t.t. 204 až 206 °C.

Příklad 10

Příprava 4-f enyl-piperid1n-4-karboxamidu (sloučeniny X)

Roztok vhodného terciárního aminu IX (13 mmol, získaného z hydro ch 1 (3 r i du obvyklou cestou (200 ml) se hydrogenuje při atmosférickém tlaku za přítomnosti 5% palladia na aktivním uhlí (100 mg) až do spotřeby vypočteného množství uhlíku. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří.

Hydroch1 oridv byly připraveny jak je popsáno v příkladu 5 a rekrysta 1 izovány z acetonitrilu. Amid s Ri = -CHj a R2 = -C2H5 byl získán v 94% výtěžku s t.t. 214 až 217 ⁰C, a amid, kde Ri a R2 jsou stejné a znamenají -C2H5 ve výtěžku 91 % s t.t. 238 až 240 °C.

Příklad 6B

Příprava opticky aktivního

1-(3-hydroxy-3-f enylpropyl)-4-fenyl-piperidi n-4-karboxami du (sloučeniny VI, kde Ri = -CH3 a R2 = -C2H5 nebo Ri a R2 jsou stejné a znamenají -C2H5).

Směs vhodného aminu X (4,0 mmol, získaného z hydrochloridu obvyklým způsobem), (R)-3-chloř-1-feny1-1-propanolu (0,70 g, 4.12 mmol; připraven podle Browna H.C. a spol. v J.Org.Chem.53. str. 2916-2920 (1988)) nebo (S)-enantiomeru (komerční), uhličitan draselný (0,46 g, 4,3 mmol) a jodidu draselného (50 mg) v l-butanolu (20 ml) se refluxuje 30 h. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se 0,5N hydroxid sodný (10 ml). Vodná fáze se extrahuje třikrát diethy1etherem (3x20 ml). Spojené extrakty se suší nad uhličitanem draselným a filtrují. Hydrochlorid se xysráží jak je popsáno v příkladu 5. Soli se rekrystalují z uvedeného rozpouštědla (tabulka 1). Optická otáčivost / [α²⁰d], (c= mg/ml)/ získaná v ethanolu, je následující;

Ri	Kz	(R)-VI	(S)-V I
CHí	C2H5	+22.2' (10.0)	-23.4^; (10.0)
CzH-	C2H5	t-2 0,4 (2.8)	-21.8' (2.8)
Tabu1ka	1
Hydroch i	oridy sl<	j u č e ni η V a VI·
Ri	Rz	t.t. V (⁵C)	t.t. VI ('0)
		(xx rozpouš t ěd1 o)	(xx rozpouš tědl0)
		výtěžek %	výtěžek %
H	C3H7	158-160,(b),60	185-190,(a),75
ch₃	ch₃	197-198,(b),69	192-194,(a).51
CH3	C2H5	208-210,(b),45	/racem./:149,(a),45
CHj	C2H5	-	(R):178-181,(a),58
CHj	C2H5	-	(S) : 179-181,(a) ,53
C2H5	C2H5	218-220,(b),96	/racem./:135-

138.(b),80

X o

Pt	r₂
c₂h₅	C₂1Í5
c₂h₅	c₂h₅
CH3	CH(CH3)
c₂h₅	CH(CH₃)
C(CH3)2	CH(CH3)

t.t. v (>(.·) (xx rozpouštědlo) výtěžek %

-(CH₂)3-(CH₂)4-(CH₂)s-(CH₂)₂O(CH₂)2195-197,(b),60 198-204,(b),50 217-219,(b),45 175-182,(b),73 197-201 , (b) ,'45 190-191,(b),31 221-222,(b),32

t.t.VI c C) (xx rozpouštědlo) výtěžek % (R) :169-l70,(b),60 (S) :1 6 5-1 67. (b) ,55 143-147,(b),45 168-171,(a),45 148-152,(b),21 214-215,(b),75 232-235,(a),46 188-190,(b),74 210-212,(a),67

Rekrystalizačni rozpouštědlo:

(a) = acetonitril (b) - ethyiacutát

Příklad 11A

Pří prava

- (3-oxo-3-feny 1 -propy 1) -4-feny 1-p i per i d i ri-4-ka rboxami cl li (sloučeniny XI)

Provede se Mannichova reakce jak je popsáno v příkladu l mezi aminem X s Pi= -CH3 a R₂ = -C₂Hj nebo kde Pt a P₂ jsou stejné a znamenají -C₂H5. formaldehydem a vhodným acetofeňonem kde R4 je vodík. 2-OCH3, 3-OCHa, 4-OCH3, nebo 2-CH3 a poskytne odpovídající ketony XI. Sloučenina XI. kde Pt a P₂ jsou stejné a znamenají -C₂H5 a Ra je vodík, se rekrysta 1 i zuje z acetonitrilu. Výtěžek 70 % s t.t. 189 až 192 ^JC. Aromaticky substituované ketony XI se rekrysta 1 i zuj i z uvedeného rozpouštědla a mají t.t. uvedené v tabulce 2.

Příklad 11Β

Příprava ethy1-methy1-amidu kyseliny

1-[3-(2-hydroxy-f eny1)-3-oxo-propy1]-4-f eny1-p i per id i n4-karboxy1ové (sloučenina XI. kde Ri je CHj, R<> je -C2H5 a R4 je 2-OH)

K roztoku sloučeniny XI, kde R4 je 2-OCH3)(l,3 g, 2,9 mmol) v dichlormethanu (25 ml) ochlazenému v lázni led-voda se přidá 0,5M bromid boritý (15 ml, 7,5 mmol) v dichlormethanu a směs se míchá při teplotě místnosti 24 h. Dichlořmethanový roztok se třepe se zředěným amoniakem a organická fáze se oddělí a suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbylá báze se převede na hydrochlorid jak je popsáno v příkladu 5 (tabulka 2). Výtěžek 1.0 g.

Příklad 6C

Příprava aromaticky substituovaných ethy1-methyl-amidů kyseliny 1 - ( 3 - h y i r o y - 3 - f e n yi-propyl)-4-fenyl-piperidin4 - k a r b o x y l cs v e (sloučeniny VI;

Keton, kde R4 je 2-OCHi. 3-OCHi. 4-OCHi, 2-CH3 nebo 2—OH (1 mol) a borohydrid sodný (6 mmol) se suspenduji v tetrahydrofuranu a míchají se při teplotě místnosti 48 h. Produkt se izoluje jak je popsáno v příkladu 2 a hydrochlorid se připraví jak je popsáno v přikladu 5. Rekrysta 1 izační rozpouštědla a t.t. jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Hydrochloridy aromaticky substituovaných ethyl-raethyl-amidú kyseliny 1-(3-hy4 roxy-3-f eny1-p ropy 1)-4-ťeny1-pi per id i n4-karboxy1ové XI a VI

Ra t.t. XI (^SC) t.t. VI (^JC)

	(xx rozpouštědlo) výtěžek %	(xx rozpouš t éd10) výtěžek %
2-OCH3	208-210,(a),54	176-180,(a),75
3-OCHs	205-207,(a).50	124-127,(b),75
4-OCH3	208-209.(a),36	-
2-CH3	198-200.(a),50	185-189,(b).60
2-OH	185-187.(a).79	206-210.(a).50

Re k rys t a 1 i z a é n i rozpouštědla: (a) = acetonitril (b) = ethyiacetát

Přiklad 12

Příprava diethy1amidu kyseliny

- ( 2-oxo-2-f eny i - e t hy 1) - 4-1' eny 1 -p i pe r id i n-4-karboxy 1 ové (sloučenina XII)

Směs sekundárního aminu X, kde Ri a R2 jsou stejné a znamenají -C2H5 (1,0 g, 3,8 mmol), fenacyIbromidu (0,81 g, 4,1 mmol) a uhličitanu sodného (1.0 g, 9.4 mmol) v t-butanolu se míchá při teplotě místnosti 5 dnů. Produkt se izoluje jak je popsáno v příkladu 5. Rekrysta 1 izaci ze směsi acetonitrilu a dioxanu se získá 0,8 g s t.t. 209 až 212 ¹C.

Příklad 13

Příprava diethylamidu kyseliny

1-(2-hydroxy-2-f eny1-e thy1)-4-f eny1-pi per id i n-4-karboxy1ové (sloučenina XIII)

Směs ketonu XII (0.5 g, 1,2 mmol, převeden na volný amin obvyklým způsobem) a borohydridu sodného (0,3 g, 7,9 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti 4 dny. Produkt se izoluje jako v příkladu 2. Hydrochlorid se vysráží jak je popsáno v příkladu 5 a produkt se rekrystaluje dvakrát ze směsi acetonitrilu a ethylacetátu. Výtěžek 0,2 g s t.t. 203 až 205 °C.

Příklad 14

Př í prava l-(2-hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-fenyl-piperidin-4-karbonitrilu (sloučenina XIV)

Směs 4-fenyi-pi per idin-4-karbonitri 1u (6,3 g, 34 mmol) a (2.3-epoxypropy1)benzenu (5,0 g, 37 mmol) v dioxanu se refluxuje sedm dnů. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vytřepe mezi zředěný hydroxid sodný a diethylether. Etherový extrakt se suší nad síranem draselným, filtruje a produkt se převede na hydrochlorid jak je popsáno v příkladu 5. Rekrysta 1 izací ze směsi ethanolu a acetonitrilu se získá 10,0 g s t.t. 246 až 249 '^JC.

Příklad 15

Příprava kyseliny

L — (2-hydroxy-3-f enyl-propyl)-4-fenyl-piperidin-4-karboxylové (sloučenina XV)

Nitril XIV (10,0 g, 28,1 mmol) se hydrolyzuje v autoklávu jak je popsáno v příkladu 8. Výtěžek 9,5 g aminokyseliny s t.t. 28S-290 'C.

Příklad 16

Příprava kyseliny

1-(2-hydroxy-2-acet oxy-propy1)-4-f eny1-p i per id i n-4-karboxy1ové (sloučenina XVI)

Sekundární alkohol XV (2,0 g, 5,9 mmol) se acetyluje jak popsáno v příkladu 4. Rekrysta 1 izací z dioxanu se získají 2,0 g aminokyseliny s t.t. 179 až 182 °C.

Příklad 17

Př í prava l-(2-acetoxy-3-feny1-propyl)-4-fenyl-piperidi n-4karboxamidu (sloučenina XVII)

Karboxy1ová kyselina XVI se převede na vhodné amidy jak je popsáno pro sloučeniny V. Hydrochloridy se rekrysta i i zuj i z ethylacetátu. Byl získán amid, kde Ri je -CHi a Rz jo -C2II5 v 83% výtěžku s t.t. 185 až 1.87 ⁰ C a amid. kde R; a Rz jsou stejné a znamenají -C2H5 v 75% výtěžku s t.t. 184 až 167 'C.

Příklad L8

Př í prava t-(2-hydroxy-3-f eny1-propy i)-4-f enyl-ρ i perid i n-4karboxamidů (sloučeniny XVIII)

Estery XVII se hydroíyzují jak je popsáno v příkladu 6A. Hydrochloridy se rekrystalizuji ze směsi acetonitrilu a ethylacetátu. Sloučenina XVIII. kde Ri je -CHi a Rz je -C2H5 v 60% výtěžku s t.t. 171 až 175 °C a amid, kde Ri a R2 jsou stejné a znamenají -C2H5 v 55% výtěžku s t.t. 166 až 169 'C.

Farmaceutické přípravky

Pro přípravu farmaceutických přípravku se rozpustí jedna z nových sloučenin v kapalném ředidle, které ie vhodné pro injekci, např. fyziologickém solném roztoku. Přípravky jsou vodné roztoky, které obsahují mezi 0,1-10(1 mg/ml, výhodně 3-20 mg/ml účinné sloučeniny, počítáno jako hydrochloridové súl.

Biologické studie

Spinální anestezie

Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na spinální anestezii na myších. V každé skupině bylo šest myší. Jako srovnávací sloučenina byl použit pethidin.

Byly měřeny průměrné trvání bmin) motorického bloku a plná anaigezie (rýpnutí do ocasu) u myši po intrathekální (spinální) injekci 5 μΐ testovaného roztoku. Trváni byla počítána od doby injekce.

Diskuse

Protože je lokální anestetický účinek účinně kombinován s analgetickým účinkem, měly by sloučeniny podle vynálezu být vhodnější než pethidin. Mělo by také být možné nahrazení nejčastěji používaných kombinací jednoho ana1getického a j ednoho anes tet ického činidla.

Claims

PATE Ν Τ O V A MAROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce A , :\ 0 kde Z je skupina vzorce !

or₃

I , — C

H —-ve směru z leva do prava ve vzorci A nebo karbonylová skupina a kde

a) Ri je vodík nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a

R2 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo

b) Ri a R2 spolu tvoří řetězec -(CH2)n~, kde n je 3, 4 nebo 5, nebo -(CK2)2O(CH2)2-;

m je 0-1 :

P je 1-2;

R3 je vodík nebo -COCH3: a

R4 je vodík, -CH3, -OH nebo -OCH3, s tou podmínkou, ie je-li Z karbonyiová skupina je p 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce A.
2. Sloučenina podle nároku 1. kde Z je

OR3

I

-(CH₂)_a-C[

H kde R 3 je

O

-C-CIh kde Ra je vodík, m je U. p je 2 a kde k > a R> mají vyzr.am definovaný v nároku 1.
3. Sloučenina podle nároku i, kde Z je

OR3

I

-(CH2)„-Ct

H kde R3 je vodík. Ra je vodík, m je 0, p je 2 a kde Ri a R2 mají význam definovaný v nároku 1.
4. Sloučenina podle nároku l, kde Z je karbonylová skupina, p je 2. Ri. R₂ a Rz, mají význam definovaný v nároku 1.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je

OR 3

-(CH₂)n-CI

H kde Rj je vodík, m je 0, p je 2 a kde Ri, R2 a R4 mají význam definovaný v nároku 1.
6. Sloučenina podie nároku l. kde Z je

OR 3 I

- : OH 2) m-CH kde R3 je vodík, R4 je vodík, m je 1, p je 1 a kde Ri a R2 mají význam definovaný v nároku l.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde R* je v poloze 2.
8. Sloučenina podle nároku 3, kde Ri a R2 je každý ethylová skupina.
9. Sloučenina podle nároku 3. kde Ri je methylová skupina a R2 je ethylová skupina.
10. Sloučenina podle nároku 3, kde Ri a R2 spolu tvoři řetězec -(CH 2)a .
11. Sloučenina podle nároku 3, kde Ri je methylová skupina a R2 je isopropylová skupina.
12. Sloučenina podle nároku 1 a 7, kde Ri je methylová skupina, R2 je ethylová skupina, Rj je vodík, R4 je methoxyskupina, m je 0 a ρ je 2.
13. Sloučenina podle nároku 1 a 7, kde Ri je methylová skupina, R2 je ethylová skupina, R3 je vodík, Ra je

methylová skupina, m j e 0 a p je 2 . 14. Sloučenina podle nároku 1 , kde Ri a R2 je každá ethylová skupina. Rj je vodík . R4 je vod í k . m j e 0 a p j e 1 . 15. Sloučeni na pod i e nároku 3 . která j e v (Rj- formé a kde Ri je methylová, skupina a R 2 ,ie e thylová s kup i na. 16. Sloučenina p 0 g j _e n a roku 3 . která j e v (R) - formě a kde Ri

a R’ jsou každá ethylová skupina.
17. Sloučenina podle nároku 3, která je v (S)-formě a kde Ri je methylová skupina a R2 je ethylová skupina.
18. Sloučenina podle nároku 3, která je v (S)-formě a kde Ri a R2 jsou každá ethylová skupina.
19. Sloučenina podle nároku 1, kde farmaceuticky přijatelnou solí je hydrochlorid.
20. Sloučenina podle nároku 2, ve formě svého hydrochloridu.

ÍJ

2 l . Sloučenina, podle nár o ku 3 , ve f o rmé 3 ’/ 'X ho h y d r o c h i o r i d u 2 2 . Sloučenina pod!e ná r o ku 1 p r o použi t 1 v t e rap i i . 23 . Farmac eu t i cký př ί p r a v e k , v y z n a č u J i c í se t í m, že obsahuje s 1 o u č e ninu pod i e nár oku 1 n ebo její

etickým a farmaceuticky přijatelnou súl jako účinnou složku, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
24. Farmaceutický přípravek podle nároku 23, vyznačující se tím, že množství účinné složky je v rozmezí 0,1 až 100 mg/ml, výhodné 3 až 20 mg/ml.
25. Farmaceutický přípravek podle nároku 23 pro použití pro kontrolu nervové blokády epidurálnim nebo intratheká 1 ním podáním.
26. Farmaceutický přípravek podle nároku 23 s analg lokálně anestetickým účinkem.
27. Farmaceuticky přípravek podle nároku 23 s analg úč i nkem.
28. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického přípravku s analgetickým účinkem.

t
29. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického přípravku s analgetickým a lokálně anestetickým účinkem.

e t i c kým i XX
30. Způsob přípravy sloučeniny vzorce A podíe nároku 1, vyznačující se tím,že a) aminoketon vzorce I připraví Mannichovou reakcí 4-fenyl-piperidin-4-karbonitrilu s formaldehydem a acetofenonem, pak se karbonylová skupina sloučeniny I redukuje borohydridem sodným za vzniku sekundárního alkoholu vzorce II pak se hydrolyzuje kyanoskupina za alkalických podmínek za získání aminokyseliny vzorce III

III

OOOH a hydroxylová skupina ve sloučenině vzorce III se acetyluje na ester vzorce IV a karboxylová skupina sloučeniny vzorce IV se převede na odpovídající amid vzorce V přes chlorid kyseliny, a selektivní hydroiýza esterové skupiny sloučenin V poskytne sloučeninu vzorce VI

Ri r₂

VI což je sloučenina vzorce A, kde R/_t je vodík, Z je OH

- CH-, p je 2 a Ri a R2 mají výše definovaný význam; nebo (b) se benzylátuje 4-feny1-piperidin-4-karbonitri 1 za získání aminonitrilu vzorce VII který se hydrolyzuje za alkalických podmínek na aminokyselinu vzorce VIII a pak se sloučenina vzorce VIII převede na odpovídající amid vzorce IX

IX o z přes chlorid kyseliny a provede se hydrolýza benzylaminu za přítomnosti palladiového katalyzátoru, za získání sekundárních aminů vzorce X které se alkylují (R)- nebo (S)-3-chlor-l-fenyl-l-propanolem za získání dvou enantiomerních párů sloučeniny vzorce VI, nebo

c) se sekundární amin vzorce X podrobí Mannichové reakci s formaidehydem a vhodným acetofenonem za získání sloučenin vzorce XI, a pak se karbonylová skupina sloučeniny XI redukuje borohvdridem sodným za získání sloučeniny vzorce VI; nebo

d) se sekundární amin vzorce X alkyluje fenacyIbromidem za získání ketonu vzorce XII

O

Xll který se pak redukuje borohydridem sodným za získání sekundárního alkoholu vzorce XIII, který je sloučeninou A, kde R4 je vodík, p je 1, Z je OH

Jha Ri a R2 jsou každý C2H5; nebo

e) se 4-f eny1-pi per id i n-4-karboni t r i 1 alkylu je (2,3-epoxypropyl)benzenem za získání sekundárního alkoholu vzorce XIV potom se sloučenina vzorce XIV převede na XVIII sloučeninu vzorce

XVlll která je sloučeninou vzorce A, kde

R4 je vodík, p je 1, Z je OH

-CH₂ - (Li a Ri a R> mají výše uvedený význam, jak je popsáno pro sloučeniny III, IV. V a VI pod a) výše, a je-li to žádoucí převede se sloučenina získaná v některém ze způsobů a) - e) na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.