CZ2012768A3 - Způsob výroby 5-halogensubstituovaných 6-methyl-ß-tetralonů - Google Patents
Způsob výroby 5-halogensubstituovaných 6-methyl-ß-tetralonů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2012768A3 CZ2012768A3 CZ2012-768A CZ2012768A CZ2012768A3 CZ 2012768 A3 CZ2012768 A3 CZ 2012768A3 CZ 2012768 A CZ2012768 A CZ 2012768A CZ 2012768 A3 CZ2012768 A3 CZ 2012768A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- methyl
- bromo
- tetralones
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 4- (2-Bromo-3-methylphenyl) butanoic acid Chemical compound 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical group Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WMTJQFRPMQXHLD-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C2=C(C=CCC2)C=C1)Br Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CCC2)C=C1)Br WMTJQFRPMQXHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical group [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- HWEOXFSBSQIWSY-MRXNPFEDSA-N 3-[(6r)-6-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]propanoic acid Chemical compound N([C@H]1CC2=CC=C(C(=C2CC1)CCC(O)=O)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HWEOXFSBSQIWSY-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229950001286 terutroban Drugs 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MYMYVYZLMUEVED-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1Br MYMYVYZLMUEVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDVZSMCWMZGCGE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-3-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CCC(O)=O)=C1Br CDVZSMCWMZGCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMPZQBTXRQKCX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(bromomethyl)-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(CBr)=C1Br OAMPZQBTXRQKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDLPZAPAUPOZEJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenylbutanoic acid Chemical compound CCC(Br)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VDLPZAPAUPOZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMXOUYZZHVHEQR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2Br DMXOUYZZHVHEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVEPTNHEDDSLNI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical class C1CC(=O)CC2=CC(C)=CC=C21 QVEPTNHEDDSLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001161843 Chandra Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob výroby 5-halogensubstituovaných 6-methyl-.beta.-tetralonů vzorce I, který probíhá v 6 stupních, přičemž důležitým stupněm je stupeň Friedelova a Craftova cyklizace chloridů kyselin obecné vzorce IV. Cyklizace se provádí pomocí Lewisovských kyselin a v přítomnosti inertních organických rozpouštědel. Dalším podstatným stupněm je isomerizace epoxidů obecného vzorce VII.
Description
Vynález se týká způsobu výroby 5-halogensubstituovaných 6-methyl-P-tetralonů obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou nové a představují důležité intermediáty v syntéze terutrobanu.
Dosavadní stav techniky
Pro přípravu β-tetralonů existují v literatuře mnohé postupy, například cyklizace diazoketonů za katalýzy Rh(II) solemi, takto byl připraven tetralon postrádající methylovou skupinu (Chandra et al Org Lett 2007, 9, 5027-5029).
Titulní tetralon jsme pomocí této metody připravili z 3-(2-bromfl-3-methylphenyl)propanoyl chloridu, který reakcí s diazomethanem poskytne odpovídající diazoketon, který za katalýzy Rh(II) a po kyselém zpracování byl převeden na žádaný tetralon v dobrém výtěžku. Bohužel z hlediska bezpečnosti práce s diazomethanem na velkých měřítcích je tato krátká syntéza pro průmyslové využití velmi problematická.
Další varianta pro přípravu klíčového β-tetralonu vycházela z různých intermediátů pro přípravu 1-bromo nebo l-chlor$-4-(2-brom#-3-methylphenyl)butan-2-onu a předpokladu cyklizace na žádaný intermediát. Přestože jsou obdobné reakce popsány (např. Synthetic Communications, 24 (18), 2557-2562 (1992); J. Med. Chem., 1991, 34 (3) 1164-1176; J. Org. Chem ,69 (5) 2004 1629-1633) a využívány, vliv substituentů v daných polohách tuto cyklizační reakci neumožňuje. Další přístup uvedený v literatuře pro přípravu tetralonů využíval reakce methyl esteru 5-(2~bromíj-3-methylfenyl)-3-oxopentanové kyseliny s iodobenzene diacetatem a cyklizace CuCl (Tetrahedron Letters, 38 (25) 4333-4336, 1997; J. Org. Chem. 74 (1)470-473, 2009); ani touto metodou nelze požadované substituované tetralony připravit.
Tetralony lze připravit i cestou postupné výstavby (J. Org. Chem., 49 (22), 4226-4237) - schéma 1, kdy se vychází z 2-bromJJ-l-methylbenzenu (1), který se nabromuje na benzylbromid 2, převede se na nitril 3, z kterého se připraví kyselina 4. Redukcí se získá alkohol 5, který se převede na bromid 6 a reakcí s diethylmalonátem se připraví diethylester 7, který po zmýdelnění poskytne dikarboxy kyselinu 8 a dekarboxylací se připraví 4-(2-brom^fenyl)butanová kyselina (9). Cyklizací vznikne a-tetralon 10 (5-brom$-3,4-dihydronaftalen-l(2H)-one).
Analogicky jsme připravili z 2-bromj0-l,3-dimethylbenzenu výše uvedeným postupem
5-bromd(-6-methyl-3,4-dihydronaftalen-1 (2H)-one
Schéma 1
Toto je ale mnohastupňová syntéza a výsledný výtěžek sledu devíti reakcí na α-tetralon je v okolo 20(%. Náš níže popsaný postup má významně menší počet reakčních stupňů (3 izolované meziprodukty) a výsledný výtěžek sledu reakcí na α-tetralon je okolo 6^ó.
Tento α-tetralon se dále redukuje na alkohol a dehydratuje na 8-brom#-7-methyl-l,2-dihydronaftalen. Po oxidaci na epoxid se připraví klíčový β-tetralon.
V literatuře jsou popsány reakce a-tetralonu 10 na β-tetralon 14 (schéma 2) nejprve redukcí na alkohol 11, pak dehydratace na dihydronaftalen 12, následně epoxidace MCPBA (m-chlorperoxybenzoová kyselina) a otvírání epoxidu za kyselé katalýzy, například ZnB (J Med Chem 1989, 32 (9), 2128-2134), BF3*Et2O, p-toluensulfonovou kyselinou, Dowex pryskyřicí (Synth. Commun. 1990, 20(12), 1751-1756), vodnáHCl.
OH
My jsme s výhodou využili po redukci surový alkohol k dehydrataci na dihydronaftalen. Epoxidace byla provedena pomocí Oxonu místo tradiční m-chlorperbenzoové kyseliny (MCPBA) a po přeskupení surového epoxidového roztoku katalyzované zeolitem K-10 (namísto • · · • · · · • ·· • · · · • ·· • ·· silné minerální nebo Lewisovy kyseliny používané pro obdobné transformace) se získal požadovaný β-tetralon. Tento katalyzátor je možno snadno odstranit po reakci filtrací.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je výroba 5-halogensubstituováných ó-methyl-P-tetralonů obecného vzorce 1,
v němž X značí halogen, jako je chlor, brom nebo jod, klíčových intermediátů v syntéze terutrobanu, která je založena na syntéze 5-halogen substituovaných 6-methyl-a-tetralonů obecného vzorce Ιζ.
a následné transpozici karbonylu.
5-Halogensubstituované 6-methyl-P-tetralony obecného vzorce I jsou nové sloučeniny představující důležité intermediáty v syntéze čistého terutrobanu. Tyto sloučeniny jsou přístupné z dostupných výchozích látek přímočarým postupem.
Způsob výroby 5-halogensubstituováných 6-methyl-P-tetralonů obecného vzorce L
v němž X značí atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, přičemž se kyseliny 4-(2-halogen-3-methylfenyl)butanové obecného vzorce III • · · · • · ·· • · · · • · ·· • · ·· • · · ·
COOH (III) / v němž X má shora uvedený význam, ve stupni A aktivují pomocí aktivačních činidel, jako je např. thionylchlorid nebo oxalylchlorid, ve stupni B získané chloridy kyselin obecného vzorce IV,
se cyklizují pomocí Lewisovských kyselin, jako je chlorid hlinitý nebo chlorid ciničitý, ve stupni C získané a-tetralony obecného vzorce II,
(II)/ v němž X má shora uvedený význam, se redukují pomocí hydridových redukčních činidel, ve stupni D vyrobené alkoholy obecného vzorce V,
v němž X má shora uvedený význam, se dehydratují pomocí kyselých činidel, ve stupni E získané dihydronaftaleny obecného vzorce V fy
v němž X má shora uvedený význam, se epoxidují pomocí epoxidačních činidel, a ve stupni F vyrobené epoxidy obecného vzorce VII, • *
• · · · • · ·· • · · · • · · ·· · ·· • · · · v němž X má shora uvedený význam, se isomerizují pomocí isomerizačních činidel.
Způsob výroby 5-halogensubstituovaných 6-methyl-3-tetralonů obecného vzorce I, v němž X značí atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, zahrnuje následující stupně:
Stupeň A. Konverze kyselin 4-(2-halogen-3-methylfenyl)butanových obecného vzorce III, v němž X značí totéž co nahoře, na chloridy kyselin obecného vzorce IV, v němž X má shora uvedený význam, se provádí pomocí aktivačních činidel vybraných z řady halogenidů anorganických nebo organických kyselin zahrnujících thionylchlorid nebo oxalylchlorid. Postup se realizuje bez rozpouštědla, nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je toluen nebo dichlormethan. Reakce se provádí výhodně v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu.
Podle výhodné formy provedení se produkt reakce neisoluje, ale použije se v surovém stavu v dalším stupni.
Stupeň B. Cyklizace podle Friedela a Craftse aktivovaných derivátů kyselin obecného vzorce IV, v němž X i Y má shora uvedený význam, na oc-tetralony obecného vzorce II, v němž X značí totéž co nahoře, se provádí pomocí Lewisovských kyselin, jako je např. chlorid hlinitý nebo chlorid ciničitý. Postup se realizuje v inertním organickém rozpouštědle jako je dichlormetham nebo dichlorethan.
Stupeň C. Redukce α-tetralonů obecného vzorce II, v němž X značí totéž co nahoře, na alkoholy obecného vzorce V, v němž X má shora uvedený význam, se provádí pomocí hydridových redukčních činidel, výhodně hydridoboritanů alkalických kovů, např. hydridoboritanu sodného.
Podle výhodné formy provedení se produkt reakce neisoluje, ale použije se v surovém stavu v dalším stupni.
Stupeň D. Alkoholy obecného vzorce V, v němž X má shora uvedený význam, se dehydratují na dihydronaftaleny obecného vzorce VI pomocí kyselých činidel vybraných z řady anorganických kyselin nebo organických sulfonových kyselin nebo silikátů, jako jsou kyselina sírová, kyselina
methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová nebo montmoriHonit K10. Tato činidla se výhodně použijí v katalytickém množství. Proces se realizuje v inertních organických rozpouštědlech jako je např. toluen nebo dichlorethan.
Stupeň E. Epoxidace dihydronaftalenů obecného vzorce VI, v němž X značí totéž co nahoře, na epoxidy obecného vzorce VII, se realizuje pomocí epoxidačních činidel jako je např. kyselina meto-chlorperbenzoová nebo peroxymonosulfát draselný.
Podle výhodné formy provedení se produkt reakce neisoluje ale použije se v surovém stavu v dalším stupni.
Stupeň F. Epoxidy obecného vzorce VII, v němž X i Y má shora uvedený význam, se isomerizují na β-tetralony obecného vzorce I, v němž X značí totéž co nahoře, pomocí isomerizačních činidel vybraných z řady organických sulfonových kyselin nebo silikátů, jako jsou kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová nebo montmorillonit K10. Proces se realizuje v inertních organických rozpouštědlech jako je např. toluen nebo dichlorethan.
Důležitým stupněm ve výrobě β-tetralonů obecného vzorce 0
v němž X značí atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, je Friedelova a Craftsova cyklizace
v němž X má shora uvedený význam, na α-tetralony obecného vzorce IU
(ii) f v němž X značí totéž co nahoře, se provádí pomocí Lewisovských kyselin, jako je např. chloridhlinitý nebo chlorid ciničitý. Postup se realizuje v inertním organickém rozpouštědle jako je dichlormetham nebo dichlorethan.
• · « · • «
Potřebné chloridy kyselin obecného vzorce IV, v němž X má shora uvedený význam, se vyrábí reakcí kyselin 4-(2-halogen-3-methylfenyl)butanových obecného vzorce III^ (Hi)z
COOH v němž X značí totéž co nahoře, s halogenidy anorganických nebo organických kyselin vybranými z řady thionylchlorid nebo oxalylchlorid. Postup se realizuje bez rozpouštědla, nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je toluen nebo dichlormethan. Reakce se provádí výhodně v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu.
Podle výhodné formy provedení se produkt reakce neisoluje, ale použije se v surovém stavu v dalším stupni.
Jiným důležitým stupněm je výroba dihydronaftalenů obecného vzorce VI^.
(vi)z v němž X značí atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, dehydratací alkoholů obecného vzorce V,
v němž X má shora uvedený význam, pomocí kyselých činidel vybraných z řady anorganických kyselin nebo organických sulfonových kyselin nebo silikátů, jako jsou kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová nebo montmorillonit K10. Tato činidla se výhodně použijí v katalytickém množství. Proces se realizuje v inertních organických rozpouštědlech jako je např. toluen nebo dichlorethan.
Přitom se alkoholy obecného vzorce V, v němž X má shora uvedený význam, vyrábí redukcí α-tetralonů obecného vzorce ΙΙΛ (ii),
O • · * · 4 · ·· · • ·· ······ • · · · ·· ···· · · · ·· • · · · · ··· •· ·· ··· ··· ······· v němž X značí totéž co nahoře, pomocí hydridových redukčních činidel, výhodně hydridoboritanů alkalických kovů, např. hydridoboritanu sodného.
Podle výhodné formy provedení se produkt reakce neisoluje, ale použije se v surovém stavu v dalším stupni.
Zásadně důležitým krokem výroby β-tetralonů obecného vzorce L
v němž X značí atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, je isomerizace epoxidů obecného vzorce VIL
v němž X značí totéž co nahoře, pomocí isomerizačních činidel vybraných z řady organických sulfonových kyselin nebo silikátů, jako jsou kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová nebo montmorillonit K10. Proces se realizuje v inertních organických rozpouštědlech jako je např. toluen nebo dichlorethan.
Přitom se výroba epoxidů obecného vzorce VII, v němž X má shora uvedený význam, provádí epoxidací dihydronaftalenů obecného vzorce VI, v němž X značí totéž co nahoře, pomocí epoxidačních činidel jako je např. kyselina me/a-chlorpcrbenzoová nebo peroxymonosulfát draselný.
Podle výhodné formy provedení se produkt reakce neisoluje, ale použije se v surovém stavu v dalším stupni.
Výchozí kyseliny 4-(2-halogen-3-methylfenyl)butanové obecného vzorce III, v němž X značí atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, je možno připravovat vícestupňovými postupy s využitím chemie malonátů, nebo výhodně pomocí Michaelovy adice organokovových činidel na akryláty. Tento postup je ilustrován na příkladu syntézy kyseliny 4-(2-brom-3- methyl feny ljbutanové vzorce lila (obecný vzorec III: X = Br) v následujícím schématu 1:
COOR
NaBrO3/Na2S2O5C^aa = gr
Schéma 1
Kyseliny 4-(2-halogen-3-methylfenyl)butanové obecného vzorce III^
v němž X značí brom nebo jod, jsou nové a představují užitečné intermediáty v syntéze terutrobanu.
Zvláště užitečná je kyselina obecného vzorce III, v němž X značí atom bromu. Jedná se tudíž o kyselinu 4-(2-brom-3-methylfenyl)butanovou vzorce lila/
5-Halogen-6-methyl-3,4-dihydronaftaleny obecného vzorce VIZ
v němž X značí atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, jsou nové sloučeniny a představují důležité intermediáty v syntéze terutrobanu.
Zvláště významným intermediátem je dihydronaftalen obecného vzorce VI, v němž X značí atom bromu. Jedná se tedy o 5-brom-6-methyl-3,4-dihydronaftalen vzorce Vla^
· • ·· · • ·· • ·· • · · ·
5-Halogen-6-methyl-3,4-dihydronaftalen-2(l//)-ony obecného vzorce Iz
v němž X značí atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, jsou nové sloučeniny a představují hodnotné intermediáty v syntéze terutrobanu.
Zvláště hodnotným intermediátem je β-tetralon obecného vzorce I, v němž X značí atom bromu. Jedná se tedy o 5-brom-6-methyl-3,4-dihydronaftalen-2(17/)-on vzorce la#
Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.
Příklady provedení
Příklad 1
a) Příprava 5-brom-6-methyl-3,4-dihydronaftalen-l(2Z7)-onu vzorce Ha (obecný vzorec II, X = Br)
Do baňky se předloží kyselina obecného vzorce lila (obecný vzorec III, X = Br; 59,82 g, 0,233 mol), rozpustí se za míchání v toluenu (195 ml) a pod inertem se přidá thionylchlorid (31 ml, 0,507 mol). Reakční směs se vyhřeje (teplota lázně 85 °C), míchá se 1 h, pak se přidá ještě 6 ml thionylchloridu a směs se refluxuje 3 h (teplota lázně 120 °C). Po zchladnutí se odpaří rozpouštědlo na RVO (při 50 °C v lázni). Odparek surového chloridu vzorce IVa (obecný vzorec IV: X = Br) se rozpustí v DCM (300 ml) a vychladí se na teplotu 0 °C. Chlorid hlinitý (36,37 g, 0,273 mol) se přidává postupně v cca 6g dávkách za chlazení a směs se míchá pod inertem přes noc za pomalého samovolného ohřevu na rt. K reakční směsi se pomalu přikape 15% kyselina chlorovodíková (39 ml) za míchání a chlazení ve vodní lázni; přitom směs pění, zahřívá se, a vylučuje se pevná látka. Pak se přidá voda a oddělí se organická vrstva. Vodná vrstva se přetřepe DCM (ijxfl00 ml; 2^50 ml) a spojené organické podíly se promyjí vodou. Přidá se sušidlo ···· · · · · ····· · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ··· ··♦ ··· ···· (MgS04) a karborafin, směs se míchá 0,5 h, a zfiltruje se přes křemelinu. Filtrát se zahustí na a
RVO. Získá se 54,61 g, tj. 98,17fyo, α-tetralonu vzorce Ha (obecný vzorec II: X = Br), s čistotou dle HPLC 89,6^/o, v podobě hnědého oleje, který postupně krystaluje.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7 92 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 7-21 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), ' ' «Z
3,03 (t, 2H, J = 6,2 Hz, CH?-Ar), 2,68-2,55 (m, 2H, CHZCO), 2,47 (s, 3H, CH3) 2,24x2,02 (m, 2H, 7,6 Hz, 2H, CH2CH?CO);
l3C NMR (62,895 MHz, CDC13) δ 197,34, 144,36, 143,77, 132,38, 128,74, 127,07, 125,94, 37,93, 30,67, 24,48, 22,41
b) Příprava 8-brom-7-methyl-l,2-dihydronaftalenu vzorce Via (obecný vzorec VI: X = Br)
Do baňky se předloží α-tetralon vzorce Ha (obecný vzorec II: X = Br; 81,45 g, 0,34 mol), rozmíchá se v ethanolu (840 ml), v malých dávkách (6*8 dávek) se během 30 min přidá NaBH^ (13,16 g, 0,346 mol, 1,02 ekviv.) a reakční směs se míchá 2 h při rt. Potom se během 30 min přikape 15% kyselina chlorovodíková (77 ml), přidá se voda (200 ml) a na RVO se odpaří ze směsi ethanol. K záhustku se přidá voda (600 ml) a produkt se vytřepe do toluenu (l(x 500 ml; jjx 400 ml; ^x 300 ml). Spojené organické podíly se promyjí solankou (200 ml), suší se MgSO4 a odpaří se na RVO.
-brom-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -ol 'H NMR (250 MHz, CDC13)6 7,31 (d, 1H, 7=7,8 Hz); 7,11 (m, 1H), 4,76 (m, 1H, OH), •a:
2,88 (m, 1H), 2,67(m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,75*2,08 (m, 4H), 1,63 (m, 1H) 13C NMR (62,895 MHz, CDC13) δ 138,5, 137,8, 136,9, 128,3, 127,9, 127,3, 68,2, 31,5, 30,9, 23,8, 18,6
Odparek se rozpustí v suchém toluenu (840 ml), přidá se kyselina p-toluensulfonová (PTSA; 5,7 g, 30 mmol, 0,088 ekviv.) a míchá se pod inertem za varu 1 h. Reakční směs se po ochlazení vytřepe nasyceným roztokem NaHCO3 (340 ml) a solankou (340 ml). Organická fáze ať se suší MgSO4 a odpaří se na RVO. Produkt se čistí vakuovou destilací: t.v. 78*84 °C/ 132 Pa. Získá se 55,64 g bezbarvé až nažloutlé kapaliny; Výtěžek sloučeniny obecného vzorce Via (obecný vzorec VI: X = Br) je 73,2 %, čistota podle HPLC 96,6 %.
‘H NMR (250 MHz, CDC13) δ 9.85 (bs, 1H, OH), 7,22*6,91 (m, 3H, arom. H), 2,80 (t, 2H, J= 7,6 Hz, CH2-Ar), 2,46-2,29 (m, 2H, CH2COOH\ 2,40 (s, 3H, CH3), 1,95 (kvintet, 2H, J = 7,6 Hz, CH2CH?COOH);
13C NMR (62,895 MHz, CDC13) δ 179,32, 141,02, 138,65, 128,66, 127,77, 127,10, 126,79, 36,01, 33,78, 24,84, 24,01.
c) Příprava 5-brom-6-methyl-3,4-dihydronaftalen-2(17/)-onu vzorce Ia (obecný vzorec I, X = Br)
K roztoku 32,0 g (143 mmol) 5-brom-6-methyl-3,4-dihydronaftalenu vzorce Via v ethylacetátu (675 ml) se přidá voda (615 ml), NaHCO3 (55,62 g) a aceton (108 ml). Ke směsi se potom za míchání přikape během 60 minut roztok oxonu (121,8 g) v 820 ml vody. Reakce je mírně tepelně zabarvená, teplota stoupne z 22 °C na 26 °C. Po dokapání se reakční směs míchá 90 min, a průběh reakce se sleduje na HPLC. Potom se fáze oddělí, a vodná vrstva se vytřepe υ ethyl-acetátem (^x 400 ml). Spojené organické vrstvy se přetřepou solankou (200 ml), suší se *
MgSC>4 a odpaří se na RVO.
Odparek se rozmíchá v inertní atmosféře v toluenu (1540 ml), přidá se Montmorillonit K10 (1,54 g) a reakční směs se míchá 60 min při teplotě lázně 60 °C (kontrola HPLC). Směs se zfiltruje přes křemelinu a vytřepe se 9% roztokem NaHCO3 (400 ml), vodou (300 ml) a solankou (250 ml). Získaný roztok se vysuší MgSO4 a odpaří se na RVO. Produkt (33,78 g) se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (350 g) ve směsi petrolether:ethyl-acetát (9:1). Získá se 21,33 g (62,2|%) sloučeniny vzorce Ia (obecný vzorec I: X = Br), HPLC 97,8 %.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,28 (t, J = 6,7Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H).
I3C-NMR (62,895 MHz, CDC13): 210,0, 137,0, 136,5, 132,5, 129,0, 126,9, 126,4, 44,6, 37,8,28,8,23,8.
HR-MS: pro CnHi2OBr [M-HJ+ vypočteno 239,0072 a 241,0051, nalezeno 239,0064 a 241,0043.
IR (neat, v (cm'1)): 3408 (w), 2981, 2941, 2890 (w), 1915 (w), 1711 (vs), 1597, 1557 (w), 1472, 1435, 1400, 1308, 1186, 1130, 1025,940, 865,835, 821,813,778,750.
Příklad 2 říprava 5-brom-6-methyl-3,4-dihydronaftalen-2(l//)-onu vzorce Ia (obecný vzorec I: X = Br)
Postupuje se podle příkladu lc, β-tetralon vzorce Ia (sloučenina obecného vzorce I: X = Br) se však neizoluje. Toluenový roztok se analyzuje (průměrný obsah produktu Ia cca 70 %) a zahustí se na cca 1/5 objemu na RVO. Toluenový roztok se skladuje v lednici pod argonem a použije se přímo v dalším stupni při výrobě terutrobanu.
Příklad 3
Příprava kyseliny 4-(2-brom-3-methylfenyl)butanové vzorce lila (obecný vzorec III: X = Br)
Do baňky A se předloží chlorid lithný (13,08 g, 0,308 mmol) a vysuší se ve vakuu při teplotě 400 °C 10 min. Potom se pod inertní atmosférou argonu přidá zinek (22,0 g, 0,336 mol), suchý tetrahydrofuran (60 ml) a za míchání 1,2-dibromethan (1,1 ml - exotermní reakce). Směs se míchá 5*10 min, pak se přidá trimethylsilylchlorid (TMSC1; 0,6 ml) a míchá se dále 5a 10 min. Ke směsi se přikape roztok bromidu vzorce IXa (obecný vzorec IX: X = Br; 53,2 g, 0,2 mol) v tÁ tť suchém THF (70 ml) během 30*50 min za chlazení ve vodní lázni 5x10 °C (exotermní reakce).
Reakční směs se míchá 2 hfcd a potom se nechá usadit.
Do další baňky se předloží opět LiCl (21,3 g, 0,502 mol), vysuší se ve vakuu při teplotě 400 °C 10 min, potom se pod argonem přidá kyanid měďný CuCN (22,8 g, 0,254 mol) a suchý THF (220 ml). Směs se míchá při laboratorní teplotě (rt) za vzniku zeleného roztoku, který se vychladí na -35 až -40 °C, a potom se k němu kanylou přetlačí shora připravené zinečnaté činidlo. Usazenina v baňce A se promyje THF (35 ml) a roztok se opět přetlačí k reakční směsi.
Po 10 minutách míchání se k získané směsi přidá ethyl-akrylát (22 g, 0,220 mol) a TMSC1 (60 ml, 0473 mol) při teplotě -35 °C. Reakční směs se míchá 15 minut, vypne se chlazení, a míchaná směs se nechá samovolně ohřát na rt přes noc. Reakční směs se rozloží přidáním směsi nasyceného roztoku chloridu amonného (200 ml) a čpavku (25% vodný roztok, 100 ml) a míchá se 1 h. Sraženina se odfiltruje a promyje se THF (100 ml) a vodou (100 ml). Oddělená vodná vrstva se promyje THF (2x200 ml) a spojené organické vrstvy se přetřepou solankou (100 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na RVO. Získá se surový ethylester obecného vzorce X (R = Et) v podobě hustého oleje.
K odparku ethylesteru X se přidá vodně-alkoholický roztok hydroxidu draselného (z 50 g
KOH, vody (170 ml) a ethanolu (150 ml)), a směs se refluxuje 3 h. Ethanol se oddestiluje na
RVO, přidá se voda (400 ml), a vytřepe se dichlormethanem (DCM; ^200 ml). Tento DCM výtřep obsahuje nečistoty z předchozího stupně. Vodná vrstva se pomalu okyselí konc. kyselinou V chlorovodíkovou (70 ml; vylučuje se bílá sraženina) a potom se vytřepe DCM (2x 200 ml, lx
100 ml). Organické podíly se spojí, vysuší se MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří na RVO. Ziská se u
30,77 g (59,3^/o teoretického výtěžku) kyseliny vzorce lila (obecný vzorec III: X = Br) jako žluté pevné látky, HPLC 89,7%.
Λ Ot 'H NMR (250 MHz, CDC13) δ 9,85 (bs, 1H, OH), 7.22*6.91 (m, 3H, arom. H), 2.80 (t,
0£ f
2H, J= 7 6 Hz, CH?-Ar). 2,46*2^9 (m, 2H, CH7COOH). 2,40 (s, 3H, CH3), 1,95 (kvintet, 2H, J = 7,6 Hz, CH2CH2COOH);
13C NMR (62?895 MHz, CDC13) δ 179,32, 141,02, 138,65, 128,66, 127,77, 127,10, 126,79, 36,01, 33,78, 24,84, 24,01.
• · · · · · · • · · · · · • · ·· ·· · ···
Příklad 4
Příprava 2-brom-3-methylbenzylbromidu vzorce IXa (obecný vzorec IX: X = Br)
Do baňky se předloží 114,0 g (0,616 mol) 2-brom-l,3-dimethylbenzenu vzorce Vlila (obecný vzorec VIII: X = Br), přidá se chloroform (800 ml), a k získanému roztoku se v inertní atmosféře dusíku přidá NBS (108 g, 0,607 mol). Ke směsi se potom po částech za míchání přidává dibenzoylperoxid (1,55 g, 6,4 mmol; celkem 5 dávek během 20 minut). Poté se směs zahřeje k refluxu (teplota lázně 70 °C) a při této teplotě se míchá 24*26 hodin. Po zchladnutí se reakční směs zfiltruje přes vrstvu silikagelu (30 g) na fritě, promyje se chloroformem (200 ml) a hexanem (200 ml). Rozpouštědla se potom odpaří na rotační vakuové odparce (RVO) a odparek
Ojí.
se vakuově předestiluje (při 132 Pa). Jímá se frakce s teplotou varu 92 * 102 °C. Získá se 106,04 g, tj. 64,71 %, sloučeniny vzorce IXa (obecný vzorec IX: X = Br) v podobě bezbarvé, silně dráždící kapaliny. Čistota dle GC nad 90 %. u 'H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,32*7,22 (m, 1H, arom. H), 7,22*7,13 (m, 2H, arom. H), 4,64 (s, 2H, CH2), 2,42 (s, 3H, CH3);
13C NMR (62,895 MHz, CDCI3) δ 139,40,137,31, 130,94, 128,66, 127,23, 127,01,34,58,23/74.
Příklad 5
Příprava 3-(2-brom^-3-methylphenyl)propanová kyseliny vzorce 10
Sodík (4,65 g, 162 mmol, 1,25 ekv) byl opatrně po malých kouscích přidán do míchaného abs. EtOH (150 ml), mícháno 1 h při RT pod Ar do rozpuštění, zahřáto na 50 °C, pak přidán diethylmalonát (32 ml, 1,3 eq, 211 mmol), mícháno 20 min, pak přikapán roztok bromidu IXa (42,7 g, 162 mmol) během 25 min, reflux 16 h, ochlazeno k RT, odpařeno k suchu, plus voda (150 ml), pH upraveno na dá* 2 (Mý- 5 ml konc. HC1), oranžová suspenze promyta DCM (3 x 50 ml), organika promyta vodou (20 ml), solankou (20 ml) a sušena nad MgSO4. Filtrace, RVP, získán žlutý olej (60,6 g) přidán EtOH (100 ml) a 4M NaOH (100 g v 600 ml H2O), reflux 5 h, t,
EtOH-H2O oddestilován (dá» 160 ml), ochlazeno k RT, vyloučené krystaly (produkt reakce
\) ethoxidu s benzylbromidem) odstraněny, filtrát ochlazen na Oj°C za míchání okyseleno konc. HC1 • · * ·· · • ·· • ·· · • ·· • ·t • ·· · (300 ml), hustá bílá kaše zahřáta k reflexu 22 h, ochlazeno, extrakce DCM (3 x 100 ml), organika promyta vodou (100 ml), solankou (100 ml), sušena nad Na2SO4, filtrace a RVP, u
získáno 29,5 g pevné látky, rekrystalizace z toluenu (47 ml), 18,7 g (47ξ/ο) krystalů,
b.t. 117/119 °C. !H-NMR (CDC13): 7,12 (m, 3 H), 3,11 (t, 7,5 Hz), 2,71(t, 7,5 Hz), 2,42 (s, 3H),
Příklad 6
Příprava 5-brom^-6-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2(lH)-on vzorce la
Kyselina 3-(2-bromjř-3-methylphenyl)propanová (7,0 g, 28,79 mmol) byla rozpuštěna v thionylchloridu (35 ml, 0,49 mol, 17 ekv.) reflux s vyloučením vlhkosti (3 h), thionylchlorid oddestilován při ca 40 °C za sníženého tlaku (vodní vývěva), surový chlorid byl rozpuštěn v Etheru (20 ml) a odpařen na RVP (3 x). Mezitím roztok diazomethanu v etheru (tál 200 ml) (bez EtOH) byl připraven z 16,8 g (78,42 mmol, 2,7 ekv.) Diazaldu™ popsanou procedurou (Aldrich, za použití methylcarbitolu), do takto připraveného chlazeného (-40 °C) roztoku byl za míchání přikapán pod Ar roztok acylchloridu v etheru (50 ml) během 15 min), ponecháno ohřát k RT přes noc. Ether oddestilován za sníženého tlaku (vodní vývěva, použit vymražovák s AcOH chlazený v ledové lázni), žlutý olejovitý odparek přečištěn chromatografií na silikagelu (Hex:EtOAc 80:20), získán diazoketon (6,9 g, 90 %) žlutý olej.
'H-NMR (CDC13): 7,10 (m, 3H), 5,21 (bs, IH), 3,10 (t, 7,5Hz, 2H), 2,65 (bt, 7,5 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H).
-rozpuštěno v DCM (200 ml) a za míchání přikapáno pod Ar do refluxujícího roztoku Rh2(OAc)4 (0,084 g, 0,7/1¼) v dichlormethanu (1500 ml) během 2h, reflux ještě 1 h, ochlazeno, promyto vodou (100 ml), 10% NaHCO3 (100 ml), solankou (100 ml), Na2SO4, filtrace, zkoncentrováno na RVP na ób* 500 ml, pod Ar přikapána TFA (3 ml), mícháno při RT lh, TLC hotovo, promyto vodou (100 ml), 10% NaHCCh (100 ml), promyto vodou (100 ml) a solankou (100 ml), Na2SO4, filtrace, RVP, přes noc v mrazáku, chromatografie (S1O2, Hex:EtOAc 90:10) získán beta tetralon υ olej prokrystaluje rychle (4,77 g, 77% z diazoketonu), HPLC 94,1% • ·
’Η-NMR (CDCla): 7,11 (d, 7,8 Hz, 1H), 6,97 (d, 7,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,28 (t, 6,7Hz, 2H),
2,55 (t, 6,7 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H).
13C-NMR (CDCh): 210,0, 137,0, 136,5,132,5, 129,0,126,9,126,4,44,6, 37,8, 28,8, 23,8.
GC-MS: MW 238/239, HR-MS: pro CnH^OBr [M-HJ+ vypočteno 239,0072 a 241,0051, nalezeno 239,0064 a 241,0043.
IR (neat, vlnočet (cm’1)): 3408 (w), 2981, 2941, 2890 (w), 1915 (w), 1711 (vs), 1597, 1557 (w), 1472, 1435, 1400, 1308, 1186, 1130, 1025, 940, 865, 835, 821, 813, 778, 750.
Claims (12)
1) Způsob výroby 5-halogensubstituováných ó-methyl-p-tetralonů obecného vzorce 7 v němž X značí atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, vyznačující se tím, že se kyseliny 4-(2-halogen-3-methylfenyl)butanové obecného vzorce
III<
v němž X má význam shora uvedený, ve stupni A aktivují pomocí aktivačních činidel, ve stupni B se získané chloridy kyselin obecného vzorce IV,, v němž X má shora uvedený význam, cyklizují pomocí Lewisovských kyselin, ve stupni C se získané α-tetralony obecného vzorce 11*, v němž X má shora uvedený význam, redukují pomocí hydridových redukčních činidel, ve stupni D se vyrobené alkoholy obecného vzorce V v němž X značí totéž co nahoře, dehydratují pomocí kyselých činidel v rozpouštědle, ve stupni E se získané dihydronaftaleny obecného vzorce VI».
v němž X má shora uvedený význam, se epoxidují pomocí epoxidačních činidel, a ve stupni F se vyrobené epoxidy obecného vzorce VII».
v němž X má shora uvedený význam, se isomerizují pomocí isomerizačních činidel v rozpouštědle.
2) Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že aktivačním činidlem ve stupni A je thionylchlorid nebo oxalylchlorid.
3) Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že Lewisovská kyselina ve stupni B je chlorid hlinitý nebo chlorid cíničitý
4) Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že hydridovým redukčním činidlem ve stupni C jsou hydridoboritany alkalických kovů.
5) Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že kyselé dehydratační činidlo ve stupni D je zvoleno z řady kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová nebo montmorillonit K10.
6) Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že rozpouštědlem ve stupni D je toluen nebo dichlorethan.
7) Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že ve stupni E je epoxidační činidlo vybráno z řady kyselina m-chlorperbenzoová, kyselina peroctová nebo peroxymonosulfát draselný.
8) Způsob výroby podle nároků 1, vyznačující se tím, že ve stupni F je isomerizační činidlo zvoleno ze skupiny kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová nebo montmorillonit K10.
9) Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že rozpouštědlem ve stupni F je toluen nebo dichlorethan.
10) Kyselina 4-(2-brom-3 -methylfenyl)butanová vzorce Illa^ (lila) .
COOH
11)
5-Brom-6-methyl-3,4-dihydronaftalen vzorce vK (Via) .
12) 5 -Brom-6-methyl-3,4-dihydronaftalen-2( 1 H)-on vzorce 1¾.
(la).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-768A CZ2012768A3 (cs) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | Způsob výroby 5-halogensubstituovaných 6-methyl-ß-tetralonů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-768A CZ2012768A3 (cs) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | Způsob výroby 5-halogensubstituovaných 6-methyl-ß-tetralonů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012768A3 true CZ2012768A3 (cs) | 2014-05-21 |
Family
ID=50725542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-768A CZ2012768A3 (cs) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | Způsob výroby 5-halogensubstituovaných 6-methyl-ß-tetralonů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2012768A3 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113233964A (zh) * | 2021-05-14 | 2021-08-10 | 武汉工程大学 | 一种5-甲氧基-2-萘满酮的合成方法 |
| CN113336633A (zh) * | 2021-05-14 | 2021-09-03 | 武汉工程大学 | 一种5-羟基-2-萘满酮的合成方法 |
-
2012
- 2012-11-08 CZ CZ2012-768A patent/CZ2012768A3/cs unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113233964A (zh) * | 2021-05-14 | 2021-08-10 | 武汉工程大学 | 一种5-甲氧基-2-萘满酮的合成方法 |
| CN113336633A (zh) * | 2021-05-14 | 2021-09-03 | 武汉工程大学 | 一种5-羟基-2-萘满酮的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5735491B2 (ja) | 中間体としてのスピロエポキシド | |
| JP2005170803A (ja) | 新規なマロン酸モノメチル誘導体とその製造法 | |
| EP2628721A1 (en) | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid | |
| JP6208110B2 (ja) | 酢酸（ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルの製造方法 | |
| CZ2012768A3 (cs) | Způsob výroby 5-halogensubstituovaných 6-methyl-ß-tetralonů | |
| Sun et al. | Concise asymmetric synthesis of the sex pheromone of the tea tussock moth | |
| WO2012153162A1 (en) | Novel method for preparation of atovaquone | |
| Dai et al. | Formal enantioselective [4+ 3] cycloaddition by a tandem Diels–Alder reaction/ring expansion | |
| Balnaves et al. | Approaches to the total synthesis of phomactins | |
| CS203929B2 (en) | Process for preparing halogenvinylsubstituted tetrahydrofuran-2-ones | |
| Genin et al. | Gold catalysis in organic synthesis: Efficient intramolecular cyclization of γ-acetylenic carboxylic acids to 5-exo-alkylidene-butyrolactones | |
| JP2014218445A (ja) | フルベン誘導体の製造方法 | |
| Roy et al. | A novel process for synthesis of Atovaquone | |
| JP2011140474A (ja) | ジフルオロシクロプロパン化合物の製造方法 | |
| JPH0234331B2 (ja) | Shikurohekisenjudotai | |
| MaGee et al. | Studies in stereoselective [2+ 2]-cycloadditions with dichloroketene | |
| JP2009215198A (ja) | 光学活性β−フルオロメチルカルボニル誘導体の製造法 | |
| JP2021518350A (ja) | ２−メチル−４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ブテナールを生成するためのプロセス | |
| JP7202508B2 (ja) | １－クロロ－３－（４－クロロフェノキシ）ベンゼンの製造方法 | |
| WO2010100833A1 (ja) | ２－フルオロ－１，３－ベンゾジチオール １，１，３，３－テトラオキシド誘導体、その製造方法並びにそれを用いたモノフルオロメチル基含有化合物類の製造方法 | |
| JPH02104541A (ja) | ベンゾニトリル、ベンズアルデヒド及びベンジルアルコール | |
| RU2661482C1 (ru) | Способ получения (1-адамантил)фуранов | |
| Zhu et al. | Direct Coupling Reaction of Diaryl Methanol with Ketones or Aldehydes Catalyzed by AlCl3 | |
| Tanimori et al. | Efficient chemical conversion of (±)-chokol G to (±)-chokols A, B, C, F, and K, chokolic acid B, and chokolal A | |
| JP4649945B2 (ja) | ３−アリールグルタル酸無水物の製造方法 |