[go: up one dir, main page]

CZ20041122A3 - Polymorf 4-[2-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-alfa,alfa-dimethylbenzenoctové kyseliny - Google Patents

Polymorf 4-[2-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-alfa,alfa-dimethylbenzenoctové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ20041122A3
CZ20041122A3 CZ20041122A CZ20041122A CZ20041122A3 CZ 20041122 A3 CZ20041122 A3 CZ 20041122A3 CZ 20041122 A CZ20041122 A CZ 20041122A CZ 20041122 A CZ20041122 A CZ 20041122A CZ 20041122 A3 CZ20041122 A3 CZ 20041122A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
polymorph
bilastine
alpha
preparation
histamine
Prior art date
Application number
CZ20041122A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ305162B6 (cs
Inventor
Venero Aurelio Orjales
Martín Maravillas Bordell
Mori Gonzalo Canal
Fuente Haydée Blanco
De Pablo María Luisa Lucero
Royo Victor Rubio
Pestana Ramón Mosquera
Original Assignee
Faes Farma, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29225789&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20041122(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Faes Farma, S.A. filed Critical Faes Farma, S.A.
Publication of CZ20041122A3 publication Critical patent/CZ20041122A3/cs
Publication of CZ305162B6 publication Critical patent/CZ305162B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Polymorf 4-[2-[1-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl] ethyl-a,α-dimethylbenzenooctové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká nové polymorfní krystalické formy 4-[2-[1-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl]ethyl-a,a-dimethylbenzenooctové kyseliny (která je v tomto textu uváděna jako bilastin) vzorce I
COOH (I) ch2ch2och2ch3
Tato forma je dále označována jako polymorf 1. Vynález se dále týká způsobů výroby polymorfu 1, farmaceutických přípravků, které ho obsahují a použití polymorfu 1 při léčení alergických reakcí a patologických procesů zprostředkovaných histaminem u s avců, j ako č1ověka.
Oblast techniky
Bilastin, přípravek s antihistaminickými vlastnostmi bez sedativních a kardiovaskulárních účinků, je chráněn US patentem č. 5 877 187. Tento patent se také týká způsobu výroby bilastinu a použití tohoto přípravku při léčení alergických reakcí u savců, avšak neobsahuje polymorfní formy této sloučeniny, ani nepředpokládá jejich možnou existenci.
Při přípravě farmaceutických přípravků obsahujících bilastin určených pro podávání savcům a zejména člověku podle norem mezinárodních zdravotnických institucí bilastin musí být připraven v co možná nej stabilnější krystalické formě, zejména ve formě, která má konstantní fyzikální vlastnosti.
Podstata vynálezu
Zjistili jsme, že se bilastin může vyskytovat ve třech různých krystalických polymorfních formách, které se navzájem liší svými fyzikálními vlastnostmi.
Předmětem vynálezu je čistá krystalická forma polymorfu 1 bilastinu, charakterizovaná rentgenovou chromatografickou analýzou, vykazující následující přibližné krystalické parametry:
krystalografická soustava prostorová grupa velikost krystalu velikost buňky objem
Z, vypočtená hustota jednoklonná P2 (l)/c
0,56 X 0,45 X 0,24 mm
a =2,338 (5) nm a = 90°
b = 0,8829 (17) nm β = 90°
c = 1,259 (2) nm γ = 90°
2,6 nm3
4, 1,184 mg/m3
Krystalický polymorf 1 bilastinu je také charakterizován svým infračerveným absorpčním spektrem v tabletě bromidu draselného, které vykazuje následující charakteristické absorpční pásy, vyjádřeno v cm'1
3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s)/ 2883 (m)*; 2857 (m);
2797 (w) ; 1667 (m) ; 1614 (m) ; 1567 (w) ; 1509 (s) ; 1481 (m) ; , 1459 (vs)‘; 1431 (m) ;, 1378 (w) ; 1346 (m) ; 1326 (m) ; 1288 (w) ;
IW*»
1254 (m); 1199 (w); 1157 (w) , 1121 (vs) ; 1045 (w) ; 1020 (w) ; 1010 (w) ; 991 (w); 973 (w); 945 (w) ; 829 (w) ; 742 (s); 723 (w) ; 63 0 (w) , *kde (w) = slabá intenzita, (m) = střední intenzita, (s) = silná intenzita, (vs) = velmi silná intenzita. Na obr. 1 je znázorněno infračervené spektrum krystalického polymorfu 1 bilastinu v tabletě bromidu draselného zaznamenané za použití transformačního spektrofotometru Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
Přehled obr, na výkresech
Na obr. 1 je znázorněno typické infračervené absorpční spektrum polymorfu 1 v bromidu draselném. Na svislé ose je vynesena transmise (%) a na horizontální ose je vyneseno pásové číslo (cm'1) .
Na obr, 2 je znázorněno typické infračervené absorpční spektrum polymorfu 2 v bromidu draselném. Na svislé ose je vynesena transmise (%) a na horizontální ose je vyneseno pásové číslo (cm'1) .
Na obr. 3 je znázorněno typické infračervené absorpční spektrum polymorfu 3 v bromidu draselném. Na svislé ose je vynesena transmise (%) a na horizontální ose je vyneseno pásové číslo (cm'1) .
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Zjistili jsme, že se bilastin může vyskytovat ve třech zcela odlišných polymorfních formách, které jsou označovány jako polymorf 1, polymorf 2 a polymorf 3.
Způsobem popsaným v US patentu č. 5 877 187 se získá směs polymorfu 2 a 3. Nalezli jsme experimentální podmínky a spe4 »< |V » · · » · · ·♦ cifická rozpouštědla, za jejichž použití lze připravovat zcela odlišné polymorfní formy bilastinu. Krystalický polymorf 1 čistého bilastinu se připravuje způsoby podle tohoto vynálezu. Polymorfní formy 1 a 2 jsou stabilní. Polymorf 3 není příliš stabilní a je obtížné ho získat v čisté formě. Jak polymorf 2, tak polymorf 3 se pro účely tohoto vynálezu převádí na polymorf 1.
Polymorf 1 bilastinu má teplotu tání 200,3°C. Polymorf 2 má teplotu tání 205,2°C a polymorf 3 má teplotu tání 197,0°C.
Krystalická polymorfní forma 1 bilastinu je také charakte rizována svým infračerveným absorpčním spektrem v bromidu draselném, které vykazuje následující charakteristické absorpční pásy, vyjádřeno v cm'1
3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s) ; 2929 (s) ; 2883 (m)*; 2857 (m) ; 2797 (w) ; 1667 (m) ; 1614 (m) ; 1567 (w) ; 1509 (s) ; 1481 (m) ; , 1459 (vs)‘; 1431 (m) ;, 1378 (w) ; 1346 (m) ; 1326 (m) ; 1288 (w) ;
1254 (m) ; 1199 (w) ; 1157 (w) , 1121 (vs); 1045 (w) ; 1020 (w) ; 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w) ; 63 0 (w) , *kde (w) = slabá intenzita, (m) = střední intenzita, (s) = silná intenzita, (vs) = velmi silná intenzita. Na obr. 1 je znázorněno infračervené spektrum krystalického polymorfu 1 bilastinu v tabletě bromidu draselného zaznamenané za použití transformačního spektrofotometru Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
Krystalická polymorfní forma 2 bilastinu je také charakte rizována svým infračerveným absorpčním spektrem v bromidu draselném, které vykazuje následující charakteristické absorpční pásy, vyjádřeno v cm'1
3429 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s)‘; 2932 (s); 2868 (s) ; 2804 (w) ; 1699 (m) ; 1614 (m)*; 1567 (m) ; 1508 (s) ; 1461 (vs)‘; 1381 (m) ;
1351 (s) ; 1331 (m) ; 1255 (m) ; 1201 (w) ; 1156 (m) ; 1121 (vs) ;
1048 (w); 995 (w); 823 (w); 823 (w); 767 (w); 744 (s); 724 (d); 630 (w) , *kde (w) = slabá intenzita, (m) = střední intenzita, (s) = silná intenzita, (vs) = velmi silná intenzita. Na obr. 2 je znázorněno infračervené spektrum krystalického polymorfu 2 bilastinu v tabletě bromidu draselného zaznamenané za použití transformačního spektrofotometru Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
Krystalická polymorfní forma 3 bilastinu je také charakterizována svým infračerveným absorpčním spektrem v bromidu draselném, které vykazuje následující charakteristické absorpční pásy, vyjádřeno v cm'1
3430 (s)* ; 3 053 (w) *; 2970 (s) ; 2932 (s); 2868 (s) ; 2804 (w) ;
1921 (w) ; 1708 (m) *; 1614 (m) ; 1568 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*;
1380 (m) ; 1351 (m); 1330 (m); 1271 (m); 1255 (m); 1201 (w);
1156 (m) ; 1121 (VS) ; 1048 (w) ; 995 (w); 823 (m); 767 (w) ; 744
(s) ; 724 (w) ; 630 (w) , *kde (w) = slabá intenzita, (m) =
střední intenzita, (s) = silná intenzita, (vs) = velmi silná intenzita. Na obr. 3 je znázorněno infračervené spektrum krystalického polymorfu 3 bilastinu v tabletě bromidu draselného zaznamenané za použití transformačního spektrofotometru Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
Zjistili jsme, že za zvolených experimentálních podmínek se směs polymorfních forem 2 a 3, získaná způsobem podle US patentu č. 5 877 187, překvapivě přechází na polymorf 1. Také jsme zjistili, že polymorf 1 bilastinu je velmi stabilní a nepřechází na žádný ze zbývajících polymorfů 2 a 3. Podobně za stejných experimentálních podmínek čistá polymorfní forma 2 bilastinu překvapivě přechází na čistou polymorfní formu 1.
• · · · • ·»
Polymorfní forma 3, která je nejméně stabilní, za stejných podmínek prodělává stejnou přeměnu.
Polymorf 1 bilastinu je polymorf velmi stabilní při teplotě místnosti, a je tudíž velmi užitečný jako účinná přísada farmaceutických přípravků. Polymorf 1 je stabilní také při skladování při teplotách vyšších než teplota místnosti.
Polymorfní krystalická forma 1 bilastinu je charakterizována následujícími daty rentgenové krystalografické analýzy, jako monokrystal, s následujícími přibližnými parametry:
krystalografická soustava jednoklonná
prostorová grupa P2 (l)/c
velikost krystalu 0,56 x 0,45 x 0,24 mm
velikost buňky a = 2,338 (5) nm oí = 90°
b = 0,8829 (17) nm β = 90°
c = 1,259 (2) nm γ = 90°
objem 2,6 nm3
Z, vypočtená hustota 4, 1,184 mg/m3
Během vývoje polymorfu 1 bilastinu pro farmaceutické přípravky za použití správných výrobních postupů jsme zjistili, že vykrystalování bilastinu (připraveného podle popisu US patentu č. 5 877 187) z alkoholů s krátkým řetězcem, přednostně isopropylalkoholu, n-butanolu a jejich směsí, vede ke tvorbě čisté polymorfní formy 1 bilastinu ve vysokém výtěžku. Vykrystalování z acetonu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, acetonitrilu a tetrahydrofuranu nebo směsí těchto látek sice také vede ke tvrobě polymorfu 1, ale výtěžky jsou nižší. Přednostně se tedy používá rozpouštědel uvedených výše.
• ·
Infračervené spektrum polymorfu 1 bilastinu v bromidu draselném je charakteristické následujícími pásy, které u polymorfu 2 a 3 chybějí,
Vlnová délka (cm'1)
3057
2929
2883
2857
2797
1667
1481
1431
1346
1326
1288
973
945
829
Na obr. 1 je znázorněno úplné infračervené spektrum polymorfu 1 bilastin v bromidu draselném, které bylo zaznamenáno na transformačním spektrofotometru Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
Farmaceutické přípravky
Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou kromě účinné ho množství polymorfu 1 bilastinu jako účinné přísady, jako antialergického nebo antihistaminického činidla, obsahovat několik farmaceuticky vhodných excipientů, které mohou být tuhé nebo kapalné. Jako tuhé farmaceutické přípravky je možno uvést prášky, tablety, škrobové oplatky, dispergovatelné granule, tobolky a čípky. Tuhým excipientem může být jedna z
• · · · · · · • · · · • · · • 4 4 · · několika látek, které působí jak ředidla, aromatizační činidla, pojivá nebo rozvolňovací činidla a zapouzdřovací látky. Prášky a tablety přednostně obsahují asi 5 až asi 20 % účinné přísady. Jako vhodné tuhé excipienty je možno uvést uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastek, sacharosu, laktosu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, tragant, methylcelulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, vosky s nízkou teplotou tání, kakaové máslo a podobné produkty. Do rozsahu pojmu přípravek spadá formulace účinné přísady za použití zapouzdřovaciho excipientu obsahující účinnou přísadu (popřípadě obsahující jiné excipienty), která je obklopena zapouzdřovacím excipientem. Jako formy vhodné pro perorální podávání je možno uvést tablety, prášky, škrobové oplatky a tobolky. Účinná přísada také může být začleněna do žvýkací gumy, která podle potřeby také může obsahovat sladidla, aromatizační přísady a barvicí činidla.
Při přípravě čípků se látka s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, roztaví a účinná přísada se s taveninou důkladně smísí a rovnoměrně se v ní disperguje. Takto získaná homogenní směs se nalije do vhodných forem, v nichž se nechá zchladnout do ztuhnutí.
Jako kapalné přípravky lze uvést suspenze, lotiony a emulze, například vodné suspenze, které lze připravovat tak, že se jemně rozdrobněná účinná přísada smísí s vodou obsahující suspenzní činidla. Vodné roztoky lze připravovat tak, že se účinná přísada umístí do vody a popřípadě se přidají vhodná barvicí činidla, aromata, stabilizátory, sladidla, solubilizátory a zahuštovadla.
Do rozsahu vynálezu také spadají topické přípravky pro nasální, oftalmické a dermální podávání. Jako vhodné formy pro nasální podávání lze uvést roztoky nebo suspenze. Jako vhodné
formulace pro oftalmické podávání je možno uvést lotiony, suspenze nebo masti. Dermální příravky mohou mít formu lotionů, suspenzí, mastí a krémů. Masti obvykle obsahují lipofilní excipienty, jako minerální olej nebo vaselinu. Oftalmické roztoky mohou obsahovat chlorid sodný, kyselinu a/nebo bázi pro úpravu pH, purifikovanou vodu a konzervační přísady.
Podobně do rozsahu vynálezu spadá trandermální podávání. Transdermální přípravky obsahují terapeuticky účinné množství účinné přísady, která je začleněna do excipientu, kterým může být kapalina, gel, tuhá matrice nebo transdermální náplast citlivá na tlak, přičemž účinná přísada má být uvolňována systémem pro transdermální dodávku.
Účinné antialergické nebo antihistaminické množství polymorfu 1 bilastinu při topické aplikaci leží v rozmezí od 0,1 do 5 % celkové hmotnosti farmaceutické směsi, přednostně v rozmezí od 0,1 do 2 % celkové hmotnosti farmaceutické směsi.
Účinné antialergické nebo antihistaminické množství polymorfu 1 bilastinu při perorálním podávání leží v rozmezí od 1 do 50 mg za den, přednostně do 2 do 20 mg za den, a může být podáno ve formě jednorázové dávky nebo ve formě dílčích dávek.
Polymorf 1 bilastinu vykazuje antihistaminické vlastnosti, které byly prokázány na experimentálních farmakologických · modelových zkouškách, jako je prevence lethality indukované histaminem u morčat a antagonismus vůči permeabilitě kutánních kapilár indukované histaminem u potkanů.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklad 1
Příprava polymorfu 1 bilastinu
Bilastin (viz US patent č. 3 877 187) se rozpustí v isopropylalkoholu zahřívaném ke zpětnému toku po dobu asi 15 až 20 minut za míchání pod atmosférou dusíku. Vzniklý roztok se během 6 hodin ochladí na 50°C a míchání se přeruší. Roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Směs se 3 hodiny znovu míchá a přefiltruje. Po promytí chladným isopropylalkoholem se pevný zbytek suší ve vakuové komorové sušárně při 35 až 40°C do konstantní hmotnosti.
Příklad 2
Příprava polymorfu 1 bilastinu
Suspenze bilastinu (viz US patent č. 5 877 187) v n-butanolu se zahřeje a 3 hodiny pod atmosférou dusíku za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se za míchání nechá zchladnout. Pevný zbytek se odfiltruje a suší ve vakuové komorové sušárně při 35 až 40°C do konstantní hmotnosti.
Příklad 3
Příprava polymorfu 1 bilastinu
Na směs polymorfů 2 a 3 bilastinu se několik hodin působí horkým acetonem. Výsledná směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Pevný zbytek se odfiltruje a suší do konstantní hmotnosti.
• · ···« 99 9
99 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9 99
Příklad 4
Příprava polymorfu 1 bilastinu
Polymorf 3 bilastinu se rozpustí v isopropylalkoholu zahřívaném na teplotu zpětného toku a asi 15 až 20 minut míchá pod atmosférou dusíku. Roztok se za konstantního míchání nechá zchladnout na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje, promyje chladným isopropylalkoholem a ve vakuové komorové sušárně při 35 až 40°C suší do konstantní hmotnosti.
Příklad 5
Příprava polymorfu 1 bilastinu
Polymorf 2 bilastinu se za míchání po dobu asi 3 hodin rozpustí v n-butanolu o teplotě zpětného toku. Roztok se za míchání nechá zchladnout na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje a ve vakuové komorové sušárně při 35 až 40°C suší do konstantní hmotnosti.

Claims (14)

  1. NÁROKY
    1. Polymorf 1 bilastinu charakterizovaný rentgenovou krystalografickou analýzou vykazující následující přibližné krystalické parametry:
    krystalografická soustava prostorová grupa velikost krystalu velikost buňky obj em
    Z, vypočtená hustota j ednoklonná
    P2 (l)/c
    0,56 x 0,45 x 0,24 mm a = 2,338 (5) nm o> = 90° b = 0,8829 (17) nm β = 90° c = 1,259 (2) nm γ = 90°
  2. 2,6 nm3
    4, 1,184 mg/m3.
    2. Polymorf 1 podle nároku 1, který vykazuje infračervené spektrum v bromidu draselném s následujícími pásy:
    vlnová délka (cm'1)
    3057
    2929
    2883
    2857
    2797
    1666
    1481
    1431
    1346
    1326
    1288
    973
    945
    829.
  3. 3. Polymorf 1 podle nároku 1, který v podstatě vykazuje infračervené spektrum v bromidu draselném znázorněné na obr.
    1.
  4. 4. Způsob přípravy polymorfu 1 podle nároků 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že bilastin získaný způsobem popsaným v US patentu 5 877 187 se zahřívá v rozpouštědle, které je zvoleno z alkoholů s krátkým řetězcem, přednostně isopropylalkoholu a n-butanolu, acetonu a jejich směsí.
  5. 5. Způsob přípravy polymorfu 1 podle nároků 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se polymorfy 2 a 3 bilastinu nebo jejich směsi zahřívají v rozpouštědle zvoleném z alkoholů s krátkým řetězcem, přednostně isopropylalkoholu a n-butanolu, acetonu a jejich směsí.
  6. 6. Polymorf 1 podle nároku 1 pro antihistaminické a antialergické použití.
  7. 7. Polymorf 1 podle nároku 2 pro antihistaminické a antialergické použití.
  8. 8. Polymorf 1 podle nároku 3 pro antihistaminické a antialergické použití.
  9. 9. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství polymorfu 1 podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný excipient.
  10. 10. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství polymorfu 1 podle nároku 2 a farmaceuticky vhodný excipient.
    ·· ···
  11. 11. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství polymorfu 1 podle nároku 3 a farmaceuticky vhodný excipient.
  12. 12. Použití polymorfu 1 podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení alergických reakcí a patologických procesů zprostředkovaných histaminem.
  13. 13. Použití polymorfu 1 podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro léčení alergických reakcí a patologických procesů zprostředkovaných histaminem.
  14. 14. Použití polymorfu 1 podle nároku 3 pro přípravu léčiva pro léčení alergických reakcí a patologických procesů zprostředkovaných histaminem.
CZ2004-1122A 2002-04-19 2002-04-19 Polymorf 1 bilastinu, způsob jeho přípravy a lékařské aplikace a farmaceutický přípravek s jeho obsahem CZ305162B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/ES2002/000194 WO2003089425A1 (es) 2002-04-19 2002-04-19 POLIMORFO DEL ÁCIDO 4-[2-[4-[1-(2-ETOXIETIL)-1H-BENCIMIDAZOL-2-IL]-1-PIPERIDINIL]ETIL]-α, α-DIMETIL-BENCENOACÉTICO

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20041122A3 true CZ20041122A3 (cs) 2005-03-16
CZ305162B6 CZ305162B6 (cs) 2015-05-27

Family

ID=29225789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004-1122A CZ305162B6 (cs) 2002-04-19 2002-04-19 Polymorf 1 bilastinu, způsob jeho přípravy a lékařské aplikace a farmaceutický přípravek s jeho obsahem

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7612095B2 (cs)
EP (1) EP1505066B1 (cs)
JP (1) JP5142448B2 (cs)
KR (1) KR100673140B1 (cs)
CN (1) CN1290843C (cs)
AR (1) AR039423A1 (cs)
AT (1) ATE347550T1 (cs)
AU (1) AU2002255017B2 (cs)
BG (1) BG66302B1 (cs)
BR (1) BRPI0215703B8 (cs)
CA (1) CA2484460C (cs)
CY (2) CY1107564T1 (cs)
CZ (1) CZ305162B6 (cs)
DE (1) DE60216641T2 (cs)
DK (1) DK1505066T3 (cs)
ES (1) ES2278018T3 (cs)
HR (1) HRP20041048B1 (cs)
HU (1) HU230032B1 (cs)
IL (1) IL164645A (cs)
MX (1) MXPA04010313A (cs)
NO (1) NO329327B1 (cs)
NZ (1) NZ536551A (cs)
PA (1) PA8571201A1 (cs)
PE (1) PE20040086A1 (cs)
PT (1) PT1505066E (cs)
SI (1) SI1505066T1 (cs)
SK (1) SK288052B6 (cs)
UA (1) UA76866C2 (cs)
UY (1) UY27762A1 (cs)
WO (1) WO2003089425A1 (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010013472A (ja) * 2009-09-09 2010-01-21 Faes Farma Sa ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体
US20140194111A1 (en) * 2011-06-30 2014-07-10 Panasonic Corporation Communication system, user terminal, and communication device
CN102675101B (zh) * 2012-05-16 2014-01-29 王蕾 2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法及合成比拉斯汀的方法
CZ307500B6 (cs) 2012-08-15 2018-10-24 Zentiva, K.S. Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty
CN103214454A (zh) * 2013-03-30 2013-07-24 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种比拉斯汀晶型及制备方法
WO2014188453A2 (en) * 2013-05-24 2014-11-27 Msn Laboratories Private Limited Novel process for the preparation of 2-[4-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl}ethyl) phenyl]-2-methylpropanoic acid
CN103356616A (zh) * 2013-06-29 2013-10-23 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种含有比拉斯汀的药物组合物及其制备方法
CN104447682A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 比拉斯汀化合物
CN104398481A (zh) * 2014-10-29 2015-03-11 万全万特制药江苏有限公司 比拉斯汀口崩片及其制备方法
LT3327012T (lt) * 2015-07-24 2021-09-10 Urquima, S.A. Bilastino kristalinės formos ir jų gamybos būdai
EP3170817A1 (en) * 2015-11-20 2017-05-24 Faes Farma, S.A. Co-crystals of benzimidazole compounds
EP3170816A1 (en) * 2015-11-20 2017-05-24 Faes Farma, S.A. Supersaturated compositions of benzimidazole compounds
WO2017167949A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Krka, D.D., Novo Mesto Crystalline forms of bilastine
EP3452462A4 (en) * 2016-05-05 2019-10-23 MSN Laboratories Private Limited, R&D Center Solid state forms of 2-[4-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl}ethyl)phenyl]-2-methylpropanoic acid and process for preparation thereof
EP3453384B1 (en) 2017-09-07 2020-05-27 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine
ES2864176T3 (es) 2017-12-18 2021-10-13 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Composición farmacéutica en comprimido que comprende la forma 3 de bilastina y una carga soluble en agua
EP3470062B1 (en) 2017-12-18 2020-10-28 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine polymorphic form 3 and magnesium aluminometasilicate
KR102695627B1 (ko) 2018-01-18 2024-08-16 파에스 파마, 에스.에이. 빌라스틴, 베타-시클로덱스트린 및 적어도 하나의 겔화제를 포함하는 안과용 조성물
CA3200779A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Strusi ORAZIO LUCA A non-micronized bilastine composition

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4810789A (en) * 1987-08-28 1989-03-07 Bristol-Myers Company Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion
ES2124167B1 (es) * 1996-06-04 1999-09-16 Espanola Prod Quimicos Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica.
TR200103851T2 (tr) * 1999-04-16 2002-04-22 Dr. Reddy' S Research Foundation Bir antidiyabetik maddenin yeni polimorfik formları, bunların hazırlanması için işlem ve bunları farmasötik bileşimler
ATE246191T1 (de) * 1999-04-23 2003-08-15 Smithkline Beecham Plc Polymorph von 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2- pyrdyl)amino)äthoxy)benzyl)thiazolidin-2,4-dion maleinsäuresalz

Also Published As

Publication number Publication date
NO20044999L (no) 2005-01-14
JP2005529120A (ja) 2005-09-29
MXPA04010313A (es) 2005-06-08
ES2278018T3 (es) 2007-08-01
NO329327B1 (no) 2010-09-27
KR20050005448A (ko) 2005-01-13
WO2003089425A1 (es) 2003-10-30
AU2002255017B2 (en) 2008-11-13
SI1505066T1 (sl) 2007-04-30
UA76866C2 (uk) 2006-09-15
BG66302B1 (bg) 2013-03-29
DE60216641D1 (de) 2007-01-18
DK1505066T3 (da) 2007-03-19
US7612095B2 (en) 2009-11-03
CY2013015I1 (el) 2015-08-05
BRPI0215703B8 (pt) 2021-05-25
DE60216641T2 (de) 2007-09-27
PE20040086A1 (es) 2004-04-27
UY27762A1 (es) 2003-09-30
CA2484460C (en) 2009-09-29
PA8571201A1 (es) 2003-12-10
NZ536551A (en) 2006-08-31
AR039423A1 (es) 2005-02-16
EP1505066A1 (en) 2005-02-09
JP5142448B2 (ja) 2013-02-13
BRPI0215703B1 (pt) 2017-06-27
HRP20041048A9 (hr) 2013-01-31
KR100673140B1 (ko) 2007-01-22
CA2484460A1 (en) 2003-10-30
US20100004285A1 (en) 2010-01-07
EP1505066B1 (en) 2006-12-06
HUP0500241A2 (hu) 2005-06-28
CN1628112A (zh) 2005-06-15
BG108941A (en) 2005-12-30
CY2013015I2 (el) 2015-08-05
SK288052B6 (sk) 2013-03-01
HK1072772A1 (en) 2005-09-09
HU230032B1 (hu) 2015-05-28
IL164645A0 (en) 2005-12-18
US20050203141A1 (en) 2005-09-15
PT1505066E (pt) 2007-03-30
BR0215703A (pt) 2005-02-01
ATE347550T1 (de) 2006-12-15
SK50202004A3 (sk) 2005-05-05
IL164645A (en) 2010-11-30
CY1107564T1 (el) 2013-03-13
CN1290843C (zh) 2006-12-20
CZ305162B6 (cs) 2015-05-27
HRP20041048A2 (en) 2005-02-28
AU2002255017A1 (en) 2003-11-03
HRP20041048B1 (hr) 2013-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20041122A3 (cs) Polymorf 4-[2-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-alfa,alfa-dimethylbenzenoctové kyseliny
KR100626109B1 (ko) 항진균성 결정성 다형체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
SK286422B6 (sk) Hydrát 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jehovýroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie
WO1992017473A1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
EP1148881A1 (fr) UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO [4,5-(b)]-INDOLE-1-ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AUX MALADIES LIEES AU DYSFONCTIONNEMENT DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
EP0517221A1 (en) [(Arylalkylpiperidine-4-yl)methyl]-2-alpha,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylene-1-ones and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0747055A2 (en) Use of tachykinin receptors antagonists for the treatment of cold and allergic rhinitis
US7335380B2 (en) Amlodipine free base
KR100816960B1 (ko) 2,5-디메틸-2ｈ-피라졸-3-카르복실산｛2-플루오로-5-[3-((ｅ)-2-피리딘-2-일-비닐)-1ｈ-인다졸-6-일아미노]-페닐｝-아미드의 다형성 및 무정질 형태
RU2288917C2 (ru) Полиморф 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1h-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-альфа, альфа-диметилбензолуксусной кислоты, способ его получения, фармацевтический препарат на его основе и его применение
JP2010013472A (ja) ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体
US5106859A (en) Certain 1,3,4-thiadiazole derivatives and anti-ulcer agent comprising said derivatives as active ingredient
EP1355632B1 (en) Amlodipine free base
PL205568B1 (pl) Polimorf 1 bilastyny, sposoby jego wytwarzania, preparaty farmaceutyczne go zawierające oraz jego zastosowanie
HK1072772B (en) Polymorph of acid 4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazole-2-il]-1-piperidinyl]ethyl]-alpha, alpha-dimethyl-benzeneacetic
CZ12566U1 (cs) Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek
HK1205127B (en) Ledipasvir d-tartrate
JP2002531550A (ja) ５α−還元酵素の阻害剤としてのベンゾキノリン−３−オン誘導体の結晶形

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220419