CZ200339A3

CZ200339A3 - Stabilní gabapentin vykazující neutrální pH

Info

Publication number: CZ200339A3
Application number: CZ200339A
Authority: CZ
Inventors: Claude Singer; Gideon Pilarski; Michael Pesachovich
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date: 2000-06-16
Filing date: 2001-06-15
Publication date: 2003-06-18
Also published as: AU6699201A; AU2001266992B8; US20060122271A1; CA2411787A1; AU2001266992B2; US20020045662A1; IS6654A; HRP20030002A2; US20030055109A1; NZ523546A; CA2411787C; CN1447684A; JP2003535885A; SK302003A3; WO2001097782A1; HUP0301919A2; US20040147607A1; IL153441A0; EP1294364A1; PL363155A1

Description

Vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství gabapentinu a jeho derivátů v kombinaci s účinnými nosiči. Zejména se vynález týká stabilní kompozice a způsobu výroby čistého a stabilního gabapentinu, jehož pH se pohybuje v rozmezí od 6,8 do 7,3.

Dosavadní stav techniky---Gabapentin je kyselina l-(aminomethyl)-l-cyklohexanoctová obecného vzorce I:

Gabapentin se využívá při léčbě mozkových onemocnění, jakými jsou např. epilepsie, poruchy vědomí, hypokineze a kraniotraumata. Patent U.S. 4,024,175 (Satzinger, a kol.) popisuje gabapentin obecného vzorce (I) vykazující hypotermální a v některých případech narkózu prohlubující nebo sedativní účinky, stejně tak jako ochranný účinek proti kardiozolovým křečím u zvířat. Konečně byl gabapentin shledán velice účinným při léčení geriatrických pacientů. Vzhledem k takto rozsáhlému využití vyvstává potřeba čistého a stabilního gabapentinu.

Patent U.S. 6,054,482 (Augart, a kol.) uvádí, že se pri přípravě a dlouhodobém skladování gabapentinu vyskytuje celá řada problémů, neboť (i) • · · · ·· » během přípravy vykazují sloučeniny bez zjevných příčin značné kvalitativní změny a (ii) dlouhodobým uskladněním i velmi čistého gabapentinu dochází se zvyšující se dobou uskladnění kjeho rozdílným stabilitám. Augart dále uvádí, že se během přípravy a skladování gabapentinu vytváří toxický laktam obecného vzorce (II)

(II)

Podle Augarta by měla být vzhledem k vyšší toxicitě laktamu oproti gabapentinu jeho přítomnost v gabapentinu snížena, ne-li vyloučena. Aby se zabránilo tvorbě laktamu a zajistila se stabilita produktu, zdůrazňuje Augart důležitost toho, aby (i) výchozí gabapentin obsahoval 0,5 % nebo méně příslušného laktamu, (ii) obsah aniontu minerální kyseliny v kompozici nepřesahoval 20 ppm a (iii) se použilo specificky zvoleného adjuvans, které nepříznivě neovlivňuje stabilitu gabapentinu.

Podle Augarta nemají na stabilitu gabapentinu výraznější vliv následující adjuvancia (nebo vehikula), která byla tudíž zařazena mezi adjuvancia přijatelná pro použití s gabapentinem:

hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, crospovidon, poloxamer 407, poloxamer 188, škrobový glykolát sodný, kopolyvidon, kukuřičný škrob, cyklodextrin, laktóza, talek a kopolymery dimethylaminomethakrylové kyseliny a neutrální ester kyseliny methakrylové.

Naopak Augart uvádí, že následující adjuvacia snižují stabilitu gabapentinu a neměla by být proto používána: modifikovaný kukuřičný škrob, sodiumkroskarmelóza, glycerolester kyseliny behenové, kopolymery kyseliny ·«·:·· ... .ί!··· .... « _β** * * ·· · · .· · ·· ··. ·· «· ·· ·.

methakrylové (typ A a C), aniontové měniče, oxid titaničitý a silikageiy, např.

Aerosil 200.

Jak kompozice, tak způsob její přípravy popsané Augartem jsou z průmyslového hlediska nepraktické a nejsou z technického hlediska nutné. Bylo zjištěno, že Augartův požadavek na to, aby obsah aniontu minerální kyseliny nepřesahoval hodnotu 20 ppm, je nesprávný. Gabapentin a farmaceutické kompozice obsahující gabapentin mohou být připraveny a skladovány tak, že počáteční obsah laktamu nepřesahuje 0,5 % a po roce skladování při teplotě 25°C a 60% atmosférické vlhkosti nepředstavuje konverze gabapentinu na příslušný4aktam 0,2 % hmotnosti-gabapentinu-Jinými slov^-bylo zjištěno, že---gabapentin a farmaceutické kompozice obsahující gabapentin jsou stabilní, a to i tehdy, když nesplňují Augartovy požadavky (ii) a (iii).

Specifická minerální kyselina popsaná Augertem je kyselina chlorovodíková (sloupec 3, řádky 61-63; sloupec 5, řádky 24-29; příklady 1 a 2). Konkrétně je uvedeno:

Účinně látky obecného vzorce (Ί) /včetně gabapentinu/ musí být připraveny jako vysoce přečištěné, nederivatizované volné aminokyseliny, např. z příslušného hydrochloridu iontovou výměnou. Podíl zbývajících hydrochloridových příměsí by proto neměl překročit hodnotu 20 ppm.

(sloupec 5, řádky 24-29).

Vzhledem k vyšší molekulové hmotnosti gabapentinu odpovídá 20 ppm gabapentinhydrochloridu zhruba 3 ppm chloridového aniontu.

Augartovy patentové nároky vyžadují gabapentin s „méně než 20 ppm aniontu minerální kyseliny“ např. chloridu.

Popis vynálezu

Vynález se týká farmaceutické kompozice, obsahující farmaceuticky účinné množství gabapentinu, jehož hodnota pH se pohybuje v rozmezí od 6,8 do 7,3, a která zpočátku obsahuje méně než 0,5% příslušného Iaktamu a u níž po jednom roce skladování při teplotě 25°C a 60% atmosferické vlhkosti nepřesahuje konverze gabapentinu na příslušný laktam 0,2 % hmotnosti gabapentinu.

Vynález se také týká způsobu přípravy stabilní farmaceutické kompozice obsahující gabapentin, jehož pH se pohybuje v rozmezí od 6,8 do 7,3, výhodněji od 7,0 do 7,2,-která zpočátku obsahuje méně než 0,5% příslušného Iaktamu a u níž po jednom roce skladování pri teplotě 25°C a 60% atmosferické vlhkosti nepřesahuje konverze gabapentinu na příslušný laktam 0,2 % hmotnosti gabapentinu.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude v následující části popisu blíže popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.

Jak bude patrno z příkladů 1-16, může být gabapentin připraven z hydrochloridové soli gabapentinu (gabapentinhydrochlorid), a to v přečištěné formě gabapentinu, jehož pH se pohybuje v rozmezí od 6,8 do 7,3, výhodněji od 7,0 do 7,2. Gabapentinový přípravek může zároveň v kompozici obsahovat více než 20 ppm chloridového aniontu.

Příklady provedení vynálezu 17-19 popisují gabapentinové přípravky, které obsahují rozdílná množství chloridových aniontů, z nichž některá přesahují 20 ppm, jiná nikoli, přičemž všechny tyto přípravky zpočátku obsahují méně než 0,5% laktamu. Po jednom roce skladování při teplotě 25°C a 60% vlhkosti nepředstavuje u uvedených přípravků konverze gabapentinu na příslušný laktam hodnotu 0,2 % hmotnosti gabapentinu.

Běžně známá adjuvancia (označovaná též jako vehikula), která mohou být použita v gabapentinových přípravcích podle vynálezu, zahrnují například modifikovaný kukuřičný škrob, sodiumkroskarmelózu, oxid titaničitý a silikagely, jako např. Aerosii 200. Mohou být rovněž použity hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, crospovidon, poloxamer 407, poloxamer 188, glykolát sodný, copolyvidon, kukuřičný škrob, cyklodexterin, laktóza, talek, kopolymery kyseliny dimethylaminometakrylové a ester neutrální kyseliny methakrylové. Tento výčet není úplný, mohou být rovněž použita jiná známá adjuvancia obdobných vlastností, aniž by tím byl omezen rozsah vynálezu.

V níže uvedených příkladech je koncentrace chloridových aniontů měřena běžně známým postupem, jako například titrací s dusičňanem stříbrným, pH elektrodou nebo chromatograficky.

Přiklad 1

Byly použity následující suroviny:

gabapentinhydrochlorid 18,2 g isopropanol pro rozpouštění 160 ml aktivní uhlí SX 1 1,1 g ethylacetát 268 ml tributylamin 19,5 g methanol na promývání 23 ml • · · ·

A) Příprava surového gabapentinu

Gabapentinhydrochlorid se za stálého míchání při teplotě 25°C rozpustí ve 130 ml suchého isopropanolu. Poté se přidá 1,1 g aktivního uhlí a suspenze se zahřeje na teplotu 40°C, přičemž se tato teplota udržuje po dobu 2 hodin. Při teplotě 40°C se suspenze přefiltruje a filtrační koláč se dvakrát promyje 15 ml isopropanolu. Odtékající filtrát se přidá k již oddělenému roztoku gabapentinhydrochloridu v isopropanolu. Roztok se vakuově zahustí do sucha na konstantní hmotnost. Teplota topné lázně se v průběhu této operace udržuje na—hodnotě—(maximálně)—35°G.—Poté—se—k—suchému—zbytku gabapentinhydrochloridu přidá 245 ml ethylacetátu a roztok se promíchá. Po půl hodině míchání se při teplotě 25°C po dobu 30 minut přidává 19,5 g tributylaminu. Míchání pokračuje při uvedené teplotě další 2 hodiny.

Gabapentinová báze, která se vytváří v průběhu této operace, se od suspenze filtračně oddělí. Filtrační koláč se promyje 23 ml ethylacetátu a 23 ml methanolu za vzniku surového gabapentinu.

B) Přečištění gabapentinu

Byly použity následující suroviny:

methanol pro suspenzi 52,5 ml methanol na promývání 2x15 ml

Vlhký surový gabapentin, připravený ve stupni A, se po dobu 14 hodin za stálého míchání suspenduje v 52,5 ml methanolu při teplotě přibližně 25°C. Poté se pevný gabapentin od suspenze filtračně oddělí. Filtrační koláč se dvakrát · ··· · «· promyje 15 ml methanolu a poté vakuově vysuší za vzniku čistého gabapentinu. Výtěžek činí 72%.

Byla získána následující data vztahující se k obsahu chloridového aniontů v gabapentinu připraveném výše uvedeným postupem:

Tabulka 1

Obsah aniontů a hodnoty pH po opětovné suspenzi v methanolu

Zkouška-	-Cfýp/w,)--	-pil
A	4	6,94
B	20	7,01
C	<5	7,04
D	40	6,97
E	35	6,92
F	15	6,84

Gabapentin přečištěný těmito postupy obsahuje v porovnání se standardem méně než 0,5 % laktamu, měřeno vysokorychlostní kapalinovou chromatografií. Po jednom roce skladování při teplotě 25°C a 60% relativní vlhkosti nepřesahuje konverze gabapentinu na jeho příslušný laktam 0,2 % hmotnosti gabapentinu.

Pro přesnější regulaci pH čistého gabapentinu byla přidána některá zásaditá Činidla. Příklady takových činidel jsou uvedeny v následuj ících příkladech.

* · • « • · 4 • · · ·

Příklad 2

Byly použity následující su methanol na suspenzi methanol na promýváni tributylamin

52,5 ml 2 χ 15 ml ~ 0,3 ekv.

Vlhký surový gabapentin (jako v příkladu 1A) se po dobu 14 hodin při teplotě 25°C suspenduje za stálého míchání v 52,5 ml methanolu. K suspenzi se přidá tributylamin. Po 14 hodinách míchání se pevný gabapentin filtračně oddělí od suspenze. Filtrační koláč se poté dvakrát promyje 15 ml methanolu a poté vakuově vysuší za vzniku čistého gabapentinu při výtěžku 87 %, hodnotě pH 7,15 a obsahu chloridových aniontů 50 ppm. Takto připravený gabapentin původně obsahoval méně než 0,5 % hmotnosti laktamu. Po roce uskladnění při teplotě 25°C a relativní vlhkosti 60 % nepřesahuje konverze gabapentinu na příslušný laktam 0,2 % hmotnosti gabapentinu.

Příklad 3

Byly použity následující suroviny:

methanol na suspenzi 52,5 ml methanol na promýváni 2x15 ml methoxid sodný -0,001 ekv.

Vlhký surový gabapentin (jako v příkladu 1, stupeň A ) se po dobu 14 hodin suspenduje v 52,5 ml methanolu a udržuje při teplotě 25°C. K suspenzi se přidá methoxid sodný. Po 14 hodinách míchání se pevný gabapentin od suspenze filtračně oddělí. Filtrační koláč se poté dvakrát promyje 15 ml methanolu a poté vakuově vysuší za vzniku čistého gabapentinu. Výtěžek činí ·· ··· · %, hodnota pH je 6,8 a obsah chloridových aniontů je 50 ppm. Takto připravený gabapentin obsahuje méně než 0,5 % hmotnosti laktamu. Po roce skladování při teplotě 25°C a 60% relativní vlhkosti nepřesahuje konverze gabapentinu na příslušný laktam 0,2 % hmotnosti gabapentinu.

Rozpouštědla a gabapentinová báze použité v příkladu IA nejsou specifické. Čistý gabapentin se v příkladech 4-9 vždy připraví postupem uvedeným v příkladu IB a výsledky (obsah chloridových aniontů a výtěžek) se vztahují k čistému gabapentinu.

Příklad4

Byly použity následující suroviny:
gabapentinhydrochíorid (100 %)	18,2 g
isopropanol jako rozpouštědlo	160 ml
aktivní uhlí SX1	14 g
tributylamin	19,5 g
methanol na promývání	23 ml

V tomto příkladu se gabapentinhydrochíorid rozpustí ve 130 ml suchého isopropanolu při teplotě 25°C. Poté se přidá 1,1 g aktivního uhlí. Suspenze se poté zahřeje na 40°C a při této teplotě se udržuje po dobu 2 hodin. Suspenze se přefiltruje při 40°C a filtrační koláč se poté dvakrát promyje 15 ml isopropanolu.

Odtékající filtrát se přidá k již oddělenému roztoku gabapentinhydrochloridu v isopropanolu. Po půl hodině míchání při teplotě 25°C se po dobu 30 minut přidává 19,5 g tributylaminu a míchání pokračuje další 2 hodiny při uvedené teplotě. Vzniklá gabapentinová báze se od suspenze filtračně oddělí a promyje 23 ml methanolu za vzniku surového gabapentinu. Po • · · · ·· ··· · opětovné suspenzi, jako v příkladu 1B, se získá čistý gabapentin při výtěžku 58,8 % a obsahu chloridových aniontů 7 ppm.

Takto připravený gabapentin původně obsahoval méně než 0,5 % hmotnosti laktamu. Po roce uskladnění při teplotě 25°C a relativní vlhkosti 60 % nepřesahuje konverze gabapentinu na jeho příslušný laktam 0,2 % hmotnosti gabapentinu.

Příklad 5

Byly použity následující suroviny:

gabapentinhydrochlorid (100 %)	18,2 g
isopropanol jako rozpouštědlo	160 ml
aktivní uhlí SX1	1,1 g
ethylacetát	268 ml
trihexylamin	28,3 g
methanol na promývání	23 ml

Gabapentinhydrochlorid se při teplotě 25°C za stálého míchání rozpustí ve 130 ml suchého isopropanolu. Poté se přidá 1,1 g aktivního uhlí, suspenze se zahřeje na 40°C a při této teplotě se udržuje po dobu 2 hodin. Při teplotě 40°C se suspenze přefiltruje a filtrační koláč dvakrát promyje 15 ml isopropanolu. Odtékající filtrát se přidá k již oddělenému roztoku gabapentinhydrochloridu v isopropanolu. Roztok se vakuově zahustí do sucha na konstantní hmotnost (přibližně 10 mm Hg). Teplota topné lázně se v průběhu této operace udržuje maximálně na hodnotě 35°C. Poté se k suchému zbytku gabapentinhydrochloridu přidá 245 ml ethylacetátu a začne se promíchávat. Po půl hodině míchání při teplotě 25°C se po dobu 30 minut přidává 28,3 g trihexylaminu. Míchání pokračuje při uvedené teplotě další dvě hodiny. Vzniklá • tt · tttt · gabapentinová báze se od suspenze filtračně oddělí. Filtrační koláč se promyje 23 ml ethylacetátu a 23 ml methanolu za vzniku surového gabapentinu. Po opětovné suspenzi, jako v příkladu 1B, se získá čistý gabapentin při výtěžku 75 % a obsahu chloridových aniontů 213 ppm.

Příklad 6

Byly použity následující suroviny:

gabapentinhydrochlorid (100%) 18,2 g isopropanol jako rozpouštědlo-160 ml aktivní uhlí SX1 1,1 g ethylacetát 268 ml tripropylamin 15 g methanol na promývání 23 ml

Gabapentinhydrochlorid se při teplotě 25°C za stálého míchání rozpustí ve 130 ml suchého isopropanolu. Poté se přidá 1,1 g aktivního uhlí, suspenze se zahřeje na 40°C a při této teplotě se udržuje po dobu 2 hodin. Při teplotě 40°C se suspenze přefiltruje a filtrační koláč dvakrát promyje 15 ml isopropanolu. Odtékající filtrát se přidá k již oddělenému roztoku gabapentinhydrochloridu v isopropanolu. Roztok se vakuově zahustí do sucha na konstantní hmotnost (přibližně 10 mm Hg), Teplota topné lázně se v průběhu této operace udržuje maximálně na hodnotě 35°C. Poté se k suchému zbytku gabapentinhydrochloridu přidá 245 ml ethylacetátu a začne se promíchávat. Po půl hodině míchání, při teplotě 25°C se po dobu 30 minut přidává 15 g tripropylaminu. Míchání pokračuje při uvedené teplotě další dvě hodiny. Vzniklá gabapentinová báze se od suspenze filtračně oddělí. Filtrační koláč se promyje 23 ml ethylacetátu a 23 ml methanolu za vzniku surového gabapentinu.

• · · · · ·· ··

Po opětovné suspenzi, jako v příkladu 1B, se získá čistý gabapentin při výtěžku 68,0 % a obsahu chloridových aniontů 142 ppm.

Příklad 7

Byly použity následující suroviny:

gabapentinhydrochlorid (100 %) 18,2 g isopropanol jako rozpouštědlo 160 ml aktivní uhlí SX1-hP-g— acetonitril 268 ml tributylamin 19,5 g methanol na promývání 23 ml

Gabapentinhydrochlorid se při teplotě 25°C za stálého míchání rozpustí ve 130 ml suchého isopropanolu. Poté se přidá 1,1 g aktivního uhlí, suspenze se zahřeje na 40°C a při této teplotě se udržuje po dobu 2 hodin. Při teplotě 40°C se suspenze přefiltruje a filtrační koláč dvakrát promyje 15 ml isopropanolu. Odtékající filtrát se přidá k již oddělenému roztoku gabapentinhydrochloridu v isopropanolu. Roztok se vakuově zahustí do sucha na konstantní hmotnost (přibližně 10 mm Hg ). Teplota topné lázně se v průběhu této operace udržuje maximálně na hodnotě 35°C. Poté se k suchému zbytku gabapentinhydrochloridu přidá 245 ml acetonitrilu a směs se začne promíchávat. Po půl hodině míchání při teplotě 25°C se po dobu 30 minut přidává 19,5 g tributylaminu. Míchání pokračuje při uvedené teplotě další dvě hodiny. Vzniklá gabapentinová báze se od suspenze filtračně oddělí. Filtrační koláč se promyje 23 ml acetonitrilu a 23 ml methanolu za vzniku surového gabapentinu. Po

J «··· » 9 • 9 . ···: » 4 ··♦· » «

4 ·

4 4 • ·♦ opětovné suspenzi, jako v příkladu 1B, se získá čistý gabapentin při výtěžku 67,8 % a obsahu chloridových aniontů 142 ppm.

Příklad 8

Byly použity následující suroviny:

gabapentinhydrochlorid (100 %)	18,2 g
isopropanol jako rozpouštědlo	160 ml
aktivní uhlí SX1	1,1 g
dimethylkarbonát	268 ml
tributylamin	19.5 g
methanol na promývání	23 ml

Gabapentinhydrochlorid se při teplotě 25°C za stálého míchání rozpustí ve 130 ml suchého isopropanolu. Poté se přidá 1,1 g aktivního uhlí, suspenze se zahřeje na 40°C a při této teplotě se udržuje po dobu 2 hodin. Při teplotě 40°C se suspenze přefiltruje a filtrační koláč dvakrát promyje 15 ml isopropanolu. Odtékající filtrát se přidá k již oddělenému roztoku gabapentinhydrochloridu v isopropanolu. Roztok se vakuově zahustí do sucha na konstantní hmotnost (přibližně 10 mm Hg ). Teplota topné lázně se v průběhu této operace udržuje maximálně na hodnotě 35°C. Poté se k suchému zbytku gabapentinhydrochloridu přidá 245 ml dimethylkarbonátu a směs se začne promíchávat. Po půl hodině míchání při teplotě 25°C se po dobu 30 minut přidává 19,5 g tributylaminu. Míchání pokračuje při uvedené teplotě další dvě hodiny. Vzniklá gabapentinová báze se od suspenze filtračně oddělí. Filtrační koláč se promyje 23 ml dimethylkarbonátu a 23 ml methanolu za vzniku surového gabapentinu. Po opětovné suspenzi, jako v příkladu 1B, se získá čistý gabapentin při výtěžku 57,9 % a.obsahu chloridových aniontů 142 ppm.

·« ····

Příklad 9 Byly použity následující suroviny:
gabapentinhydrochlorid (100 %)	18,2 g
isopropanol jako rozpouštědlo	160 ml
aktivní uhlí SX1	1,1 g
isopropylacetát	268 ml
tributylamin	19,5 g
methanol na promývání	23 ml

Gabapentinbydrochlorid se při teplotě 25°C za stálého míchání rozpustí ve 130 ml suchého isopropanolu. Poté se přidá 1,1 g aktivního uhlí, suspenze se zahřeje na 40°C a při této teplotě se udržuje po dobu 2 hodin. Při teplotě 40°C se suspenze přefiltruje a filtrační koláč dvakrát promyje 15 ml isopropanolu. Odtékající filtrát se přidá k již oddělenému roztoku gabapentinhydrochloridu v isopropanolu. Roztok se vakuově zahustí do sucha na konstantní hmotnost (přibližně 10 mm Hg). Teplota topné lázně se v průběhu této operace udržuje maximálně na hodnotě 35°C. Poté se k suchému zbytku gabapentinhydrochloridu přidá 245 ml isopropylacetátu a směs se začne promíchávat. Po půl hodině míchání při teplotě 25°C se po dobu 30 minut přidává 19,5 g tributylaminu. Míchání pokračuje při uvedené teplotě další dvě hodiny. Vzniklá gabapentinová báze se od suspenze filtračně oddělí. Filtrační koláč se promyje 23 ml isopropylacetátu a 23 ml methanolu za vzniku surového gabapentinu. Po opětovné suspenzi, jako v příkladu IB, se získá čistý gabapentin při výtěžku 57,9 % a obsahu chloridových aniontů 142 ppm.

« « ♦· «· ·♦·!

to· · « · ·

Příklad 10 (Neutralizační reakce jako v příkladu 1. Opětovná suspenze v methanolu je však nahrazena krystalizaci v methanolu.)

Byly použity následující suroviny:

methanol jako rozpouštědlo 180 ml methanol na promývání 2x12 ml

-Surový gabapentin ( příklad 1A) se při teplotě 25^0 suspenduje v 180 ml methanolu. Suspenze se za stálého míchání zahřívá na teplotu 55°C, kdy se gabapentin rozpustí. Roztok se poté po dobu jedné hodiny pomalu ochlazuje na teplotu 25°C. Při teplotě 25°C se roztok zahustí na objem 50 ml. Při teplotě 25°C se suspenze míchá po dobu 12 hodin. Po 12 hodinách se pevný gabapentin od suspenze filtračně oddělí. Filtrační koláč se poté dvakrát promyje 12 ml methanolu a následně vakuově vysuší za vzniku čistého gabapentinu (výtěžek: 72 %). Byly získány následující hodnoty obsahu chloridových aniontů a pH:

Tabulka 2

Obsah aniontů a hodnoty pH pro krystalizaci v methanolu

Zkouška	CC (ppm)	pff
A	4	6,94
B	<5	7,2
C	150-200	6,9

Pro přesnější regulaci pH čistého gabapentinu se přidávají některá bazická činidla. Příklady takových činidel jsou uvedeny v následujících příkladech.

···· 9 »9 e · • 9

9 « ·♦ ♦·· • » ♦ 9 : ι • · 9 9 ·· « * ♦· ···· • 9 9 1

99

Přikladli

Byly použity následující suroviny:

methanol pro suspenzi 52,5 ml methanol na promývání 2 x 15 ml tributylamin ~ 0,34 ekv.

Surový gabapentin se při teplotě 25°C suspenduje v 180 ml methanolu. Suspenze se za stálého-mtehání zahřívá na teplotu 5 5 ^ClC, kdy se gabapentin rozpustí. K roztoku se přidá tributylamin a roztok se poté po dobu jedné hodiny pomalu ochlazuje na teplotu 25°C. Pri teplotě 25°C se roztok zahustí na objem 50 ml. Při teplotě 25°C se suspenze míchá po dobu 12 hodin. Po 12 hodinách se pevný gabapentin od suspenze filtračně oddělí. Filtrační koláč se poté dvakrát promyje 12 ml methanolu a následně vakuově vysuší za vzniku čistého gabapentinu s výtěžkem 81,4 %. pH činí 7,25 a obsah chloridových aniontů je 35 ppm.

Takto připravený gabapentin původně obsahoval méně než 0,5 % hmotnosti laktamu a po roce skladování při teplotě 25°C a relativní vlhkosti 60 % nepřevyšuje konverze gabapentinu na příslušný laktam 0,2 % hmotnosti gabapentinu.

Příklad 12

Byly použity následující suroviny:

methanol pro suspenzi 52,5 ml methanol na promývání 2 x 15 ml methoxid sodný ~ 0,001 ekv.

* 9 • 999

4 9 ·· 9999 •4 9

4 4 • » · • 9 9 4

99

Surový gabapentin se při teplotě 25°C suspenduje v 180 ml methanolu. Suspenze se za stálého míchání zahřívá na teplotu 55°C, kdy se gabapentin rozpustí. K roztoku se přidá methoxid sodný a roztok se poté po dobu jedné hodiny pomalu ochlazuje na teplotu 25°C. Při teplotě 25°C se roztok zahustí na objem 50 ml. Při teplotě 25°C se suspenze míchá po dobu 12 hodin. Po 12 hodinách se pevný gabapentin od suspenze filtračně oddělí. Filtrační koláč se poté dvakrát promyje 12 ml methanolu a následně vakuově vysuší za vzniku čistého gabapentinu s výtěžkem 81,4 %. pH činí 7,08 a obsah chloridových aniontů je 20-ppm.------Takto připravený gabapentin původně obsahoval méně než 0,5 % hmotnosti laktamu a po roce skladování při teplotě 55°C a relativní vlhkosti 50 % zůstává obsah laktamu nižší než 0,5 % hmotnosti. Po roce skladování při teplotě 25°C a relativní vlhkosti 60 % nepřevyšuje konverze gabapentinu na příslušný laktam 0,2 % hmotnosti gabapentinu.

Příklad 13

Byly použity následující látky:

52,5 mí 2x15 ml ~ 0,05 ekv.

Surový gabapentin se při teplotě 25°C suspenduje v 180 ml methanolu. Suspenze se za stálého míchání zahřívá na teplotu 55°C, kdy se gabapentin rozpustí. K roztoku se přidá, uhličitan sodný a roztok se poté po dobu jedné hodiny pomalu ochlazuje na teplotu 25°C. Při teplotě 25°C se roztok zahustí na objem 50 ml. Při teplotě 25°C se suspenze míchá po dobu 12 hodin. Po 12 methanol pro suspenzi methanol na promývání uhličitan sodný ···· ·* *··· »0 ···· hodinách se pevný gabapentin od suspenze filtračně oddělí. Filtrační koláč se poté dvakrát promyje 12 ml methanolu a následně vakuově vysuší za vzniku čistého gabapentinu s výtěžkem 72,4 %. pH činí 7,28 a obsah chloridových aniontů je 20 ppm.

Takto připravený gabapentin původně obsahoval méně než 0,5 % hmotnosti Iaktamu a po roce skladování při teplotě 25°C a relativní vlhkosti 50 % zůstává množství Iaktamu nižší než 0,5 % hmotnosti. Po roce skladování při teplotě 25°C a relativní vlhkosti 60 % nepřevyšuje konverze gabapentinu na příslušný laktam 0,2 % hmotnosti gabapentinu.

Příklad 14

Byly použity následující suroviny:

methanol pro suspenzi 52,5 ml methanol na promývání 2 x 15 ml tetramethylammoniumhydroxid ~ 0,002 ekv.

Surový gabapentin se při teplotě 25°C suspenduje v 180 ml methanolu. Suspenze se za stálého míchání zahřívá na teplotu 55°C, kdy se gabapentin rozpustí. K roztoku se přidá tetramethylammoniumhydroxid a roztok se poté po dobu jedné hodiny pomalu ochlazuje na teplotu 25°C. Při teplotě 25°C se roztok zahustí na objem 50 ml. Pri teplotě 25°C se suspenze míchá po dobu 12 hodin. Po 12 hodinách se pevný gabapentin od suspenze filtračně oddělí. Filtrační koláč se poté dvakrát promyje 12 ml methanolu a následně vakuově vysuší za vzniku čistého gabapentinu s výtěžkem 75,8 %. pH činí 7,03 a obsah chloridových aniontů je 20 ppm.

Takto připravený gabapentin původně obsahoval méně než 0,5 % hmotnosti Iaktamu.

• tttttt • tt *·«· » ♦ · « tttt tt · tt • · ··«· tttt

Příklad 15

Byly použity následující suroviny;

methanol pro suspenzi methanol na promývání tetrabutylammoniumhydroxid

52,5 ml 2x15 mi ~ 0,002 ekv.

Surový gabapentin se při teplotě 25°C suspenduje v 180 ml methanolu. Suspenze se za stálého míchání zahřívá na teplotu 55°C, kdy se gabapentin rozpustí. K roztoku se přidá tetrabutylammoniumhydoxid-a-ŤOZtok se poté po dobu jedné hodiny pomalu ochlazuje na teplotu 25°C. Při teplotě 25°C se roztok zahustí na objem 50 ml. Při teplotě 25°C se suspenze míchá po dobu 12 hodin. Po 12 hodinách se pevný gabapentin od suspenze filtračně oddělí. Filtrační koláč se poté dvakrát promyje 12 ml methanolu a následně vakuově vysuší za vzniku čistého gabapentinu s výtěžkem 77,6 %. pH činí 7,22 a obsah chloridových aniontů jc 20 ppm.

Příklad 16

Byly použity následující suroviny:

methanol pro suspenzi methanol na promývání tetraboritan sodný

52,5 ml 2x15 ml ~ 0,05 ekv.

Surový gabapentin se při teplotě 25°C suspenduje v 180 ml methanolu. Suspenze se za. stálého míchání zahřívá na. teplotu 55°C, kdy se gabapentin rozpustí. K roztoku se přidá tetraboritan sodný a roztok se poté po dobu jedné hodiny pomalu ochlazuje na teplotu 25°C. Při teplotě 25°C se roztok zahustí na

4 4

4 4 4

4 4 4 ♦· 44 '4 4444

4

4 • 4

4 4 • 44 objem 50 ml. Při teplotě 25°C se suspenze míchá po dobu 12 hodin. Po 12 hodinách se pevný gabapentin od suspenze filtračně oddělí. Filtrační koláč se poté dvakrát promyje 12 ml methanolu a následně vakuově vysuší za vzniku čistého gabapentinu s výtěžkem 75 %. pH činí 7,17 a obsah chloridových aniontů je 10 ppm.

Příklad 17

Následující gabapentinový přípravek v tabletové formě se připraví za použití gabapentinu, jehož obsah chloridového aniontu jc v rozmezí od 5 do 40 ppm a jehož pH je v rozmezí od 6,84 do 7,04 podle příkladu 1.

Jsou použity následující látky:

látka gabapentin obilný škrob NF celulóza, Microcrystalline práškový Sterotex HM přečištěná voda množství 125 g 200 g 46 g 4g

q.s. nebo 300 ml

Do míchače se převede obilný škrob, celulóza a gabapentin a směs se míchá po dobu 2-4 minut. Ke směsi se přidá voda, načež se směs míchá 1-3 minuty. Vzniklá směs se rozetře na misky a při teplotě 45-5 5°C se suší v konvekční sušárně, dokud se nedosáhne vlhkosti 1-2 %. Vysušená směs se poté rozdrtí a míchá po dobu dalších 4-5 minut. Za použití příslušného lisovaěe se ze směsi lisují tablety o hmotnosti 150 mg, 375 mg a 750 mg. Přípravek původně obsahoval méně než 0,5 % laktamu a po jednom roce skladování při teplotě

• · • 4 · • · • 9 ♦ •4 44

99

25°C a atmosferické vlhkosti 60 % nepřevyšuje konverze gabapentinu na příslušný laktam 0,2 % hmotnosti gabapentinu.

Příklad 18

Gabapentin (příklad 2, obsah chloridových aniontů 50 ppm a pH 7,15) se použije k výrobě tablet jako v příkladu 17. Obilný škrob je však nahrazen jedním z následujících adjuvans: předželatinovaný škrob, sodiumkroskarmelóza, silikagel, oxid titaniěitý, talek, modifikovaný kukuřičný škrob a kukuřičný škrek-------------------Vzniklé gabapentinové tablety vždy původně obsahovaly 0,5 % hmotnosti příslušného laktamu, více než 50 ppm chloridových aniontů a jejich pH bylo vyšší než 6,8. Tablety se uskladní na dobu jednoho roku při teplotě 25°C a atmosferické vlhkosti 60 %, přičemž konverze gabapentinu na příslušný laktam nepřevyšuje 0,2 % hmotnosti gabapentinu.

Příklad 19

Opakuje se obdobný postup jako v příkladu 18, ale pro výrobu tablet se použije gabapentin z příkladu 4, u něhož je obsah chloridových aniontů 7 ppm. Vzniklé gabapentinové tablety původně obsahovaly 0,5 % laktamu a přibližně 7 ppm chloridových aniontů. Tablety se uskladní při teplotě 25°C a relativní vlhkosti 60 %, přičemž zvýšení koncentrace laktamu nepřevyšuje 0,2 % hmotnosti.

Příklady 17-19 dokazují, že na rozdíl od Augartových poznatků přítomnost aniontů minerální kyseliny v množství větším než 20 ppm neovlivňuje nepříznivě stabilitu gabapentinu v případě, že je po dobu jednoho ♦« ·♦*« ·· ···» • · · · · » · · • · ♦ * · » · · · · • « · • · · ·· ·« roku skladován při teplotě 25°C a vlhkosti 60 % (nebo vyšší). Kromě toho z uvedených příkladů vyplývá, že je gabapentin, jehož pH se pohybuje v rozmezí od 6,8 do 7,3, výhodněji od 7,0 do 7,2, při skladování po dobu jednoho roku při teplotě 25°C a vlhkosti 60 % stabilní, Uvedené příklady konečně dokazují, že gabapentinovc přípravky připravené podle vynálezu vykazují shodnou síabilitu bez ohledu na použité adjuvans.

»»··

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Fannaeeutícká kompozice vyznačená tím, že obsahuje gabapentin zpočátku obsahující méně než 0,5 % hmotnosti příslušného laktamu, že se hodnota jejího pH pohybuje v rozmezí od 6,8 do 7,3 a že po jednoročním uskladnění při teplotě 25°C a 60% vlhkosti nepřesahuje konverze gabapentinu na příslušný laktam 0,2 % hmotnosti gabapentinu.

i

2. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že hodnota pH je v rozmezí od 7,0 do 7,2.

3. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že dále obsahuje alespoň jedno adjuvans.

4. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 3 vyznačená tím, že uvedené adjuvans je zvoleno z množiny obsahující modifikovaný kukuřičný škrob, sodiumkroskarmelózu, glycerolester kyseliny behenové, kopolymery kyseliny methakrylové (typ A a C), aniontové měniče, oxid titaničitý, silikagely, např. Aerosil 200, hydroxypropylmethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, crospovidon, poloxamer 407, poloxamer 188, škrobový glykolát sodný, kopolyvidon, kukuřičný škrob, cyklodexterin, laktózu, talek, kopolymery kyseliny dimethylaminomethakrylové a neutrální ester kyseliny methakrylové.

5. Gabapentin vyznačený tím, že obsahuje méně než 0,5 % příslušného laktamu a méně než 100 ppm aniontů minerální kyseliny, že má pH v rozmezí od 6,8 do 7,3 a u něhož po jednoročním uskladnění při teplotě 25°C a relativní vlhkosti 60 % nepředstavuje konverze na příslušný laktam 0,2 % hmotnosti gabapentinu.