CZ20033487A3 - Pediatrický přípravek gatifloxacinu - Google Patents

Description

Pediatrický přípravek gatifloxacinu

Předkládaný vynález uplatňuje prioritu z US prozatímní přihlášky pořadové č. 60/299,625 podané 20.6.2001

Oblast vynálezu

Předkládaný vynález se týká gatifloxacinu s vhodně maskovanou chutí, který může být proto použit v orálních dávkových formách, zejména v pediatrických přípravcích.

Dosavadní stav techniky

Gatifloxacin, chemicky kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-l,4dihydro-8-methoxy-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3chinolinkarboxylová, má následující vzorec:

Gatifloxacin je širokospektré chinolonové antibakteriální léčivo, které je popsáno a chráněno US patentem č. 4,980,470. US patent č. 5,043,450 popisuje gatifloxacin izolovaný ve formě hemihydrátu. US patent č. 5,880,283 popisuje sesquihydrátovou krystalickou formu gatifloxacinu, která je ve farmaceutické výrobě výhodnější než hemihydrát. Bez ohledu na konkrétní formu gatifloxacinu má tato typická chinolonová sloučenina extrémně hořkou chuť.

Je známo, že chinolonová antibakteriální činidla, jako je gatifloxacin, mají primární použití v léčbě infekcí u dětí. Ta • · • · • » • · antibakteriální činidla, která mají hořkou chuú, jsou pro pediatrické aplikace nevýhodné, protože pediatrické přípravky jsou často v kapalné formě, aby byly snadno aplikovatelné.

Taková pediatrická činidla mohou být podávána pouze v kapalných dávkových formách, včetně forem připravených ze suchého prášku nebo granulí, které mají pro pediatrické pacienty alespoň přijatelnou chuú. Obvykle jsou takové kapalné přípravky dostupné ve formě prášků nebo granulí, které jsou v době výdeje smíseny lékárníkem s vodou za zisku suspenze v ochuceném vehikulu. Jemné částice nebo granule aktivní substance v takových přípravcích musí buď zůstávat suspendované v kapalném vehikulu nebo snadno redispergovatelné prostým protřepáním zásobníku.

Jednou nevýhodou pediatrických suspenzí popsaných výše je to, že pro snadné suspendování ve vodném vehikulu musí být částice/granule velmi jemné. Při dostatečné jemnosti částic je velmi velký povrch vystaven působení vodného vehikula. Proto může dojít k odplavení terapeutického činidla, zejména za určitou dobu. Tento jev může probíhat bez ohledu na mechanismus vazby použité pro maskování chuti terapeutického činidla, jako je například mikroenkapsulace. Kromě efektivního maskování chuti terapeutického činidla musí použité vazebné činidlo nebo potah udržovat integritu granulí nebo částic v ústech, protože jakákoliv -významnější solubilizace nebo vyplavení terapeutického činidla slinami v ústech může potenciálně eliminovat přijatelnou chuú přípravku. Dále, ačkoliv musí prostředky pro maskování chuti terapeutického činidla uchovávat jeho integritu ve vehikulu v průběhu normální léčby a v ústech, musí tyto prostředky snadno uvolňovat terapeutické činidlo v žaludku, aby molo dojít k absorpci a aby mohlo být činidlo účinné.

V oboru je známo mnoho technik pro maskování chuti hořkých terapeutických činidel. Například Rumunský patent č. 88836 « · • · · · · · · • · · · * · · · · · ftft·· · · · · · · · • ·, · · » · · · ft * · · · · • ftft · · « ft · • •ftft ftft ·· «··· ftft publikovaný 31.3.1986, popisuje proces pro maskování hořké chuti erythromycinu, který zahrnuje současné srážení s kyselinou stearovou v poměru 1:10 za použití acetonu jako společného rozpouštědla při teplotách nepřesahujících 40°C. Tablety připravené z produktu mohou být žvýkány nebo suspendovány za účelem podání v kapalině, obvykle ve vodě. Různé další techniky se zaměřují na konkrétní substance maskující chuť, které se smísí s, potáhnou na nebo jinak kombinují s hořkými aktivními substancemi. Příklady takových substancí jsou: kyselý fosfolipid nebo lysfosfolipid, EP 0 631 787 Bl; tokoferolpolyethylenglykol-sukcinát, USP 5,891,469; některé iontoměničové pryskyřice, WO 01/05431 Al; a kyselina einbonová, její soli a deriváty, USP 5,808,076. USP 5,622,978 popisuje amorfní kosraženiny dihydropyridinů a a polymeru, jako je polyvinylpyrrolidon, které jsou podávány dispergováním ve vodě. Je uvedeno, že ko-sraženiny jsou připraveny technikami, které minimalizují krystalinitu, protože krystalinita má negativní efekt na biologickou dostupnost.

Existuje také mnoho technik pro potahování léčiv s hořkou chutí voskovými substancemi a pro získání prášku z takových substancí, typicky sušením postřikem, tepelným odstraněním rozpouštědla a podobně. USP 5,405,617 popisuje metody pro maskování chuti hořkých léčiv pomocí smísení se stearylstearátem v roztaveném stavu a tuhnutí postřikem za zisku prášku. Evropská přihláška EP 0 855 183 A2 popisuje podobný proces, ve kterém se smísí chinolinový derivát a mastná kyselina v mísícím zařízení při teplotě mezi 30°C a 140°C a směs se mísí do dosažení granulace, která maskuje hořkou chuť. léčiva. V některých případech, jak je uvedeno například v Kanadské patentové přihlášce 2,227,314, se roztavená směs ochladí, aby ztuhla, a potom se granuluje. Ve WO 98/35656 se roztok léčiva s hořkou chutí, lipid a běžná plniva plní do vhodných forem, rozpouštědlo • 9 • · · · · a · · · « 9 «99 9 · * 9 99···

99 999 99 9 •999 9· 99 9999 99 · se potom odstraní lyofilizaci nebo jinými prostředky a získaná pevná hmota se odstraní z forem za zisku diskrétních dávkových jednotek. USP 4,865,851 popisuje přípravky cefuroxim-axetilu s maskovanou chutí připravené pomocí integrálního potažení lipidem nebo směsí lipidů.

Bez ohledu na množství technik a farmaceutických pomocných činidel známých v oboru maskování chuti léčiv s hořkou chutí přetrvává potřeba nalezení účinné techniky, samostatné nebo kombinace technik, pro specifická činidla. Tak tomu je i v případě gatifloxacinu, zejména s ohledem na to, že že přípravky jsou určeny pro pediatrické použití. Takové přípravky poskytuje předkládaný vynález. Je třeba si uvědomit, že ačkoliv je gatifloxacin s maskovanou chutí podle předkládaného vynálezu určen zejména pro pediatrickou medicínu, bude pravděpodobné použitelný u všech pacientů, kteří v důsledku fyzických omezení nebo preferencí budou upřednostňovat kapalné přípravky. Gatifloxacin s maskovanou chutí podlé předkládaného vynálezu má další výhodu v tom, že uvedené kapalné přípravky jsou stabilní po dobu normálního dávkovacího období, typicky po dobu 14 dnů.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje formu gatifloxacinu mající dostatečně zamaskovanou jeho přirozeně ostře hořkou chuť, takže může tato formy být použita v pediatrických přípravcích. Gatifloxacin je připraven jako ko-precipitát s alespoň jednou sloučeninou vybranou ze skupiny zahrnující kyselinu stearovou a kyselinu palmitovou v kritickém hmotnostním poměru. Hmotnostní poměr těchto dvou složek je zásadní pro maskování chuti a stabilitu přípravku. Předkládaný vynález se dále týká způsobu přípravy gatifloxacinu s maskovanou chutí, farmaceutických přípravků, které jej obsahují a jejich použití při léčbě různých • 9

9«

9

9» 99 · «» 9 « 9 9 • « 9 9 9 9 * 99 99999

9 9 ·9

9999 99 9 infekcí.

Podrobný popis předkládaného vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje formu antibaktériálního činidla gatifloxacinu, kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor~l,4dihydro-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3chinolinkarboxylové, s maskovanou chutí.

Gatifloxacin je schválen pro použití jako širokospektré antibakteriální terapeutické činidlo. Bylo prokázáno, že gatifloxacin je bezpečný a účinný při léčbě infekcí jedinců s narušenými jaterními funkcemi. Také byla prokázána je účinnost proti širokému spektru mikroorganismů, včetně kmenů Streptococcus pneumoniae resistentních na antibiotika, a že je mimořádně dobře tolerován.

Podle předkládaného vynálezu bylo zjištěno, že charakteristická extrémně hořká chut gatifloxacinu může být účinně maskována pomocí přípravy krystalické ko-precipitáty gatifloxacinu a alespoň jedné sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující kyselinu stearovou a kyselinu palmitovou v určitém hmotnostním poměru. Krystalické formy gatifloxacinu popsané v literatuře, t j . hemihydrát a sesquihydrát, se liší v charakteristikách a krystalické struktuře. Ačkoliv mohou být pro přípravu ko-precipitátů podle předkládaného vynálezu použity i jiné formy gatifloxacinu, je -výhodnou formou seskvihydrát. Výhodnou sloučeninou v ko-precipitátech podle předkládaného vynálezu je kyselina stearová. Bylo zjištěno, že krystalické ko-precipitáty podle předkládaného vynálezu jsou lepší než jiné metody pro kombinování gatifloxacinu s kyselinou stearovou, kyselinu palmitovou nebo jejich směsmi ve smyslu fyzikálních charakteristik, včetně stability, a zejména ve smyslu maskování • · • · · · • · · • · · · « chuti. Mezi tyto jiné metody patří příprava fyzikální směsi, granulování za vlhka nebo tavením a potahování částic gatífloxacinu uvedenými mastnými kyselinami.

Kromě skutečnosti, že způsob pro přípravu formy gatífloxacinu s maskovanou chutí je lepší než jiné způsoby pro přípravu takové formy známé v oboru, bylo zjištěno, že použití alespoň jedné sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující kyselinu stearovou a kyselinu palmitovou pro přípravu formy s maskovanou chutí je výhodnější než použití jiných v oboru známých mastných substancí, které jsou považovány za funkčně ekvivalentní těmto sloučeninám. Dále bylo zjištěno, že konkrétní úzký hmotnostní poměr gatífloxacinu a kyseliny stearové produkuje optimální množství částic ve srovnání s poměry, které mají odlišné procento složek. Ačkoliv je známé použití kyseliny stearové a kyseliny palmitové pro přípravu forem terapeutických činidel s maskovanou chutí, je značně překvapivé, že gatifloxacin připravený způsobem podle předkládaného vynálezu má významné výhody ve srovnání s jinými formami připravenými za použití jiných mastných substancí, jinými způsoby nebo ve srovnání s formami, ve kterých jsou složky přítomny v jiných hmotnostních poměrech.

Podle předkládaného vynálezu je připraven ko-precipitát gatiflokacinu a mastné kyseliny vybrané ze skupiny zahrnující kyselinu stearovou, kyselinu palmitovou nebo jejich směsi. Když se ko-precipitát připraví ze směsi kyseliny stearové a kyseliny palmitové, tak jsou tyto kyseliny použity v hmotnostním poměru od přibližně 1:5 do 5:1, výhodně ve stejných hmotnostních podílech. Pro přípravu ko-precipitátů podle předkládaného vynálezu je výhodné použít jedné mastné kyseliny, nejlépe kyseliny stearové. Hmotnostní poměr mastné kyseliny ku gatífloxacinu použitý v ko-precipitátech podle předkládaného • * · • · • · · « • · » • · vynálezu se mění v úzkém rozmezí, které je povolené pro optimální výsledek. Obecně je hmotnostní poměr gatifloxacinu k mastné kyselině v ko-precipítátech podle předkládaného vynálezu v rozmezí od přibližně 1:1,8 do 1:2,3, nejlépe od přibližně 1:2, 1. Z hlediska chuti mají přípravky připravené z ko-precipitátů gatifloxacinu a kyseliny stearové v hmotnostním poměru 1:0,7, 1:1 a 1:1,4 hořkou až neurčitou chuť, zatímco přípravky s hmotnostními poměry 1:2,8 a 1:3 mají čím dál více mýdlovou chuť. Jak však bylo uvedeno výše, ačkoliv je chuť mimořádně důležitou charakteristikou ko-precipitátů podle předkládaného vynálezu, není jediným faktorem, který má být brán v úvahu.

Skutečnost, že ko-precipitáty podle předkládaného vynálezu mají neočekávaně lepší vlastnosti může být vysvětlena tím, že XRD a NMR pokusy ukázaly, že ko-precipitát připravený z gatifloxacinu a mastné kyseliny v hmotnostním poměru 1:2,1 má jinou strukturu než ko-precipitáty tvořené v hmotnostních poměrech 1:1,4 a 2:2,8. Ačkoliv vysvětlení tohoto jevu není jisté, je z pozorování zřejmé, že se stoupajícím hmotnostním poměrem gatifloxacinu k mastné kyselině z 1:0,7 na 1:2,1 se významně snižuje rozpustnost vzniklého ko-precipitátu. Rozpustnost ko-precipitátu je důležitá pro jeho kapacitu maskovat chuť gatifloxacinu, protože jakékoliv významnější rozpouštění v ústech může produkovat hořkou místo sladké či jinak ochucené chuti. Kapacita v maskování hořké chuti gatifloxacinu v ústech je zásadní zejména v pediatrii.

Ko-precipitáty podle předkládaného vynálezu jsou výhodné v tom, že - jak bylo uvedeno výše - že jsou v podstatě neovlivněné faktory v ústech, jako je pH a enzymy, které mohou způsobit, že se budou rozpouštět, čímž by došlo k vzniku hořké chuti. Toto je jednoznačně zásadní, protože gatifloxacin je * · * 4 4 4 4 4 « 4 ♦··· · · · « 4 4 4 • · 4 4« 4 φ 4· ····« • · 4 444 »··

4444 4* 44 4444 44 4 velmi hořký. Bylo však zjištěno, že velmi malé množství gatifloxacinu uvolňované v ústech rozpouštěním ko-precipitátů podle předkládaného vynálezu může být účinně maskováno pomocí běžných sladidel a chuťových korigens. Významnou a neočekávanou výhodou krystalických ko-precipitátů podle předkládaného vynálezu je to, že vodné suspenze připravené z těchto koprecipitátů mohou být skladovány po celou dobu dávkovacího cyklu, obvykle do 14 dnů, bez toho, že by docházelo k jakémukoliv významnějšímu rozpouštění materiálu.

Toto je další výhodou, protože lékaři doporučují pacientům, aby dokončili celou léčbu antibakteriálními činidly, aby se zabránilo recidivě infekce. Když produkt v čase disociuje takovým způsobem, že chuťová korigens/sladidla již nemaskují hořkost terapeutického činidla, jako je gatifloxacin, tak může vzniklá nepříjemná chuť přinutit pacienta, aby nedokončil celý dávkovači cyklus, zejména tehdy, když je pacientem pediatrický pacient.

Jak bylo uvedeno výše, aby byl účinný, musí prostředek pro maskování hořké chuti daného terapeutického činidla jak maskovat chuť a udržovat integritu přípravku v ústech během typického dávkovacího cyklu, ale musí též snadno uvolňovat terapeutické činidlo v žaludku za účelem absorpce. Pokusy týkající se rozpouštění suchých přípravků gatifloxacinu pro orální suspenze při koncentraci 40 mg/ml v 0,1 N kyselině chlorovodíkové, pH 1,2, které simulovaly podmínky v žaludku, ukázaly 100% uvolňování gatifloxacinu během 10 minut. Dále, srovnávací studie orální biologické dostupnosti pro suché přípravky gatifloxacinu pro orální suspenze v koncentraci 40 mg/ml ukázaly, že biologická dostupnost gatifloxacinu ze suspenze je na úrovni 99% dostupnosti pro 400 mg tabletu.

· • 44 •444 44 •444 44 4

Ko-precipitáty gatifloxacinu a mastné kyseliny podle předkládaného vynálezu se připraví nejprve rozpuštěním základních složek ve vhodném rozpouštědle, se zahřátím pro dosažení úplného rozpuštění. Výhodnými rozpouštědly pro účinné rozpuštění jsou alkoholy s nízkou molekulovou hmotností, nejlépe ethanol. Obecně, gatifloxacin a mastná kyselina se dispergují do rozpouštědla a získaná disperze se zahřeje na teplotu zpětného toku, obvykle na teplotu přibližně 80°C, a při této teplotě se zahřívá do úplného rozpuštění. Množství rozpouštědla přidané pro účinné rozpuštění je obvykle dostatečné pro získání roztoku obsahujícího gatifloxacin v koncentraci mezi přibližně 5% a 10% hmotnostních, výhodně mezi přibližně 6,5% a 8% hmotnostních. Ačkoliv může být pro přípravu roztoků použito větších množství rozpouštědel, jsou tyto relativně vysoké koncentrace gatifloxacinu výhodné nejen ze zřejmých ekonomických důvodů, ale též pro maximalizaci růstu krystalů a lepší zpracování, jak bude popsáno dále.

Po získání roztoku základních složek ko-precipítátů podle předkládaného vynálezu pokračuje zahřívání při teplotě zpětného toku, tj. při přibližně 80°C, s mírným míšením po dobu dalších 2 až 3 hodin, výhodně po dobu přibližně 2 až 2,5 hodiny. Roztok se potom pomalu ochladí na teplotu přibližně 18°C za řízeného mírného třepání pro dosažení krystalizace ko-precipitátu. Pomalým ochlazením se rozumí ochlazení probíhající po dobu přibližně 2,5 až 4 hodin. Toto představuje průměrnou rychlost ochlazování od přibližně 0,25°C do 0,4°C za minutu. Volitelnou procedurou pro překonání nevýhod spojených s průmyslovou velkoobjemovou produkcí může být rychlejší ochlazení roztoku na teplotu ne nižší než 45°C, a potom pomalejší ochlazení popsané výše.

Při chlazení popsaném výše je nástup krystalizace obvykle • · • · · · • · • · » · · • ♦ ···· • 9 9 9 • 99999 • · · charakterizován mírným exotermním vývojem v řádu několika stupňů během období přibližně 4 až 8 minut před tím, než se chlazení znovu zahájí. Důležité pro optimální růst krystalů a pro následnou manipulaci s vzniklou kaší získaného ko- precipitátu je to, aby rychlost třepání, tj. míšení, roztoku byla dostatečně malá pro to, aby tyto děje, tj. nástup krystalizace a aby mírný exotermní vývoj proběhl při teplotách od přibližně 32°C do 35°C. Nadměrné míšení způsobí to, že krystalizace a mírný exotermní vývoj proběhne již při 42°C, což vede k tomu, že kaše je velmi obtížně zpracovatelná a má špatné chuťové charakteristiky. Opravu různých parametrů, jako je množství použitého rozpouštědla, rychlost ochlazování a rychlost míšení, s omezeními uvedenými výše, může odborník v oboru použít pro určení optimální teploty pro nástup krystalizace a exotermního vývoj e.

Z uvedeného popisu je jasné, že kroky zahřívání při teplotě zpětného toku a pomalého ochlazování jsou významné pro dosažení vhodných chuť maskujících vlastností krystalických koprecipitátů podle předkládaného vynálezu. Kaše krystalických koprecipitátů podle předkládaného vynálezu připravených v kroku chlazení se uchovává při teplotě 18-20°C s mírným míšením po dobu dalších dvou až osmnácti hodin, výhodně po dobu 2 až 4 hodin, a potom se vakuově přefiltruje pro odběr sraženiny. Vlhký filtrační koláč na filtru se suší v pícce ve vakuu při teplotě do 30°C. V alternativním provedení se získaný roztok složek ko-precipitátů podle předkládaného vynálezu, který se zahříval při teplotě zpětného toku, jak je popsáno výše, může přímo zpracovat za účelem odstranění rozpouštědla, což způsobí krystalizací. Toto sušení může být provedeno v pícce, běžné plošné nebo rotační odparce nebo v jiném podobném přístroji. Teplota používaná pro odstranění rozpouštědla v pícce je obvykle mezi 400 a 500°C, zatímco teploty v běžných rotačních odparkách «· · · · · · · · « · ··* 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 · · ····· • · · « » · ··· *·99 99 99 99 9 9 9 9 9 mohou být o něco vyšší, například od 500 do 600°C. Z jasných ekonomický důvodů a pro zabránění úniku rozpouštědla je filtrační nebo sušící přístroj vybaven výhodně zařízením pro zpětné získávání rozpouštědla v co největším rozsahu, takže toto rozpouštědlo může být znovu použito v procesu.

Sušený ko-precipitáte se potom rozmělní na částice požadované velikosti, které jsou vhodné pro suspendováni a periodické redispergování ve vodném vehikulu. Obecně je průměrná velikost částic v rozmezí 0,5 až 2,0 mm a výhodnější jsou částice velikosti 0,75 až 1,0 mm. Rozmělnění může být provedeno na jakémkoliv běžném přístroji vybaveném vhodnými síty pro kontrolování velikosti vzniklých částic. Ve způsobu podle předkládaného vynálezu je výhodné, že krystalické koprecipitáty jsou nejprve rozmělněny na částice vhodné velikosti popsané výše a potom jsou rozemlety podruhé, po jejich smísení s přísadami.

Přípravky obsahující krystalické ko-precipitáty gatifloxacinu a mastné kyseliny se připraví pro suspendování ve vodném vehikulu tak, že se do nich přidají běžná farmaceuticky přijatelná chuťová korigens a sladidla. Dále mohou takové přípravky obsahovat farmaceuticky přijatelná konzervační činidla, stabilizační činidla, barviva, smáčivá činidla a podobné. Příklady takových činidel jsou: jako konzervační činidla methylparaben, propylparaben a podobně; jako smáčivá činidla polyethylenglykol 2000-stearát, lauryl síran sodný, polysorbát 80 a podobně; jako suspendační/ stabilizační činidla xanthanová klovatina, mikrokrystalická celulosa, karboxymethylcelulosa sodná, hydroxypropylcelulosa a podobně; jako sladidla sacharinát sodný, aspartam, xylitol, sacharosa a podobně; a jako chuťová korigens vanilka, karamelová příchuť, guarana a podobně. Taková činidla jsou obvykle použita v • · · • ··· • · · * · « • ft 9 9 • · · • * · · · prostředcích podle předkládaného vynálezu v běžných dávkách doporučovaných výrobcem. Předpokládá se, že taková chuúová korigens, sladidla a přísady budou tvořit od přibližně 75 do 90, výhodně od přibližně 75 do 35 procent hmotnosti konečného suchého přípravku.

Přípravky obsahující ko-precipitáty podle předkládaného vynálezu a chuúová korigens, sladidla a přísady se důkladně promísí a, jak bylo uvedeno výše, znovu se rozmělní pro zajištění uniformní velikosti částic v konečném přípravku. Potom se materiál balí do vhodného zásobníku. Zásobník může být větší, aby byl zajištěn prostor pro vodu při přípravě suspenze ko-precipitátů a další zásobník může obsahovat vhodné množství přečištěné vody. Balení a složení granulátů podle předkládaného vynálezu je takové, že suspenze připravené z granulátu přidáním doporučeného objemu vody poskytne dávku 200 mg gatifloxacinu na 5 ml čajovou lžičku. Tato dávka může být modifikována pro přípravu suspenze, která bude dávkována kapátkem, aby bylo možné získat předem určené množství gatifloxacinu v daném počtu kapek nebo v určitém počtu ml.

Je třeba si uvědomit, že existují různá další provedení a modifikace předkládaného vynálezu, které budou zřejmé odborníkům v oboru, ale které se neodchylují od rozsahu předkládaného vynálezu. Proto je rozsah předkládaného vynálezu definován pouze následujícími patentovými nároky, včetně všech ekvivalentních provedení, která budou zřejmá odborníkům v oboru. Vynález bude dále ilustrován v následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příprava krystalického ko-precipitátu gatifloxacinu-kyseliny stearové (1:2,1 hmot./hmot.) • · • · * ···· ··

3-hrdla 500-ml reakční nádoba vybavená mechanickým mísícím zařízením (57 mm Teflonová lopatka), chladičem, zahřívací manžetou a chladící lázní se naplní 12,776 g gatifloxacin seskvihydrátu, (31,85 mM, 1 ekv.) a 27,225 g kyseliny stearové (95,71 mM, 3,0 ekv.) a do směsi se přidá 240,0 ml ethanolu, 95% USP. Směs se zahřívá za míšení do dosažení zpětného toku (80°C) pro rozpuštění pevného materiálu. Získaný roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku za míšení po dobu 2,0 hodiny. Roztok se pomalu ochladí na 18°C v chladící lázni rychlostí 0,25°C za minutu s mírným míšením (80-rpm). Úplná krystalizace vyžaduje přibližně 4 hodiny a pevný materiál začne být jasně viditelný tehdy, když teplota roztoku dosáhne 32,5°C. Při nástupu krystalizace vzroste teplota lázně z 32,5°C na 35°C během přibližně 5 minut. Po této mírné exotermické reakci, která je typická pro krystalizaci, dojde k ochlazení na původní teplotu. Kaše se mísí po dobu dalších dvou hodin při teplotě 18°C a potom se rychlost míšení zvýší na přibližně 300 rpm na dobu jedné minuty pro maximalizaci hómogenity a konsistence vsádky. Kaše se přefiltruje ve vakuu na 7-cm Buchnerově nálevce s Whatman #4 filtračním papírem. Reakční nádoba se promyje jednou recirkulovanou původní kapalinou pro odstranění pevného materiálu z reakční nádoby. Vlhký filtrační koláč se nechá důkladně usušit pomocí vakuové aspirace a potom se suší v pícce za použití 30-in Hg vakua při 30°C (maximum) do dosažení vlhkosti podle KF 1,5% hmot./hmot. nebo menší. Výtěžek je 37,15 g (korigovaný 36,59 g, 29,78 mM, 93,4% hmot./hmot.) krystalického ko-precipitátu kyseliny stearové-gatifloxacinu s KF vlhkostí 1,5% hmot./hmot.

• · • · « » φ * φ • φ • · φ • ····

Příklad 2

Příprava suchého přípravku gatifloxacinu pro orální suspenzi

Suchý přípravek gatifloxacinu pro orální suspenzi, 66,1 mg/g.

Složka	Dávka na kg
Ko-precipitát gatifloxacinu a kyseliny stearové (hmot. poměr 1:1,2)	216,7 ga
Xylitol	165,2 g
Aspartam	99,1 g
Postřikem sušená umělá guaranová příchuť.	i,9 g
Příchuť, krém z vanilkového prášku (přirozeného a umělého) s 5% oxidem křemičitým	e,9 g
Mikrokrystalická celulosa a karboxymethyl celulosa sodná (Avicel RC-591)	2,8 g
Methylparaben	2,3 g
Propylparaben	0,3 g
Oxid titaničitý	5,4 g
Sacharosa	499,4 g

“ 216,7 g ko-precipitátu gatifloxacinu-kyseliny stearové je ekvivalentní 66,1 g gatifloxacinu při 100% čistotě.

Všechny složky se smísí a provede se míšení po dobu přibližně 10 minut při přibližně 25 rpm za zisku směsi, která se potom rozemele na Fitmill s 0,61 mm sítem. Tento materiál se přenese znovu do mísícího zařízení a mísí se opět po dobu 10 minut při přibližně 25 rpm. Vypočtené množství finální směsi se plní do lahví z polypropylenu s vysokou hustotou (HDPE) vhodné • ···· • · · · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · ·· • · · · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· · velikosti. Například, 63,7 g suchého přípravku se plní do 200ml HDPE lahve, a po přidání 46 ml vody se získá 105 ml suspenze obsahující 40 mg gatifloxacinu na ml. Chuú suspenze se testuje během 14 denního období, což je typický dávkovači cyklus pro antibakteriální přípravky. Výsledky ukazují, že chuúové charakteristiky suspenze zůstávají nezměněné a uspokojivé, což naznačuje, že suspenze je po dobu skladování stabilní.

Claims (23)

1. Krystalický ko-precipitát gatifloxacinu a mastné kyseliny vybrané ze skupiny zahrnující kyselinu stearovou, kyselinu palmitovou a jejich směsi vyznačující se tím, že hmotnostní poměr gatifloxacinu k uvedené mastné kyselině je od přibližně 1:1,8 do 1:2,3.

2. Krystalický precipitát podle nároku Ivyznačuj ící se t i m, že hmotnostní poměr gatifloxacinu k uvedené mastné kyselině je přibližně 1:2.1.

3. Krystalický ko-precipitát podle nároku 1 vyznačující se tím, že mastnou kyselinou je kyselina stearová.

4. Krystalický ko-precipitát podle nároku 2 vyznačující se tím, že mastnou kyselinou je kyselina stearová.

5. Krystalický ko-precipitát podle nároku 1 vyznačující se tím, že mastnou kyselinou je kyselina palmitová.

6. Krystalický ko-precipitát podle nároku 2 vyznačující se tím, že mastnou kyselinou je kyselina palmitová.

7. Krystalický ko-precipitát podle nároku 1 vyznačující se tím, že uvedenou mastnou kyselinou je směs kyseliny stearové a kyseliny palmitové v hmotnostním poměru od přibližně 1:5 do 5:1.

• · · ·«·· ·· • · ·· ····

8. Krystalický ko-precipitát« podle nároku 7 vyznačující se tím, že mastnou kyselinou je směs kyseliny stearové a kyseliny palmitové v přibližně stejných hmotnostních podílech.

9. Farmaceutický prostředek určený pro suspendování ve vodě pro orální podání vyznačující se tím, že obsahuje krystalický ko-precipitát podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelné přísady.

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 vyznačující se tím, že uvedené farmaceuticky přijatelné přísady zahrnují alespoň jedu složku vybranou ze skupiny zahrnující chuťová korigens a sladidla rozpustná ve vodě.

11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 vyznačující se tím, že mastnou kyselinou v krystalickém ko-precipitátu je kyselina stearová.

12. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 vyznačující se tím, že mastnou kyselinou v krystalickém ko-precipitátu je kyselina palmitová.

13. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 vyznačující se tím, že mastnou kyselinou v krystalickém ko-precipitátu je směs kyseliny stearové a kyseliny palmitové v hmotnostním poměru od přibližně 1:5 do 5:1.

14. Způsob pro léčbu infekcí u savců potřebujících takovou léčbu vyznačující se tím, že zahrnuje orální podání účinného množství vodné suspenze farmaceutického • · • · · • 9 · ·

9 9 99 9

9 999

9 9

9 9 9

99 99 prostředku podle nároku 9 uvedenému savci.

15. Způsob pro léčbu infekcí u savců potřebuj ících takovou léčbu vyznačující se tím, že zahrnuje orální podání účinného množství vodné suspenze farmaceutického prostředku podle nároku 10 uvedenému savci.

16. Způsob pro léčbu infekcí u savců potřebujících takovou léčbu vyznačující se tím, že zahrnuje orální podání účinného množství vodné suspenze farmaceutického prostředku podle nároku 11 uvedenému savci.

17. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že uvedená vodná suspenze obsahuje množství uvedeného krystalického ko-precipitátu dostatečné pro získání dávky 200 mg gatifloxacinu v každých 5 ml.

18. Způsob přípravy krystalického ko-precipitátu gatifloxacinu a mastné kyseliny vybrané ze skupiny zahrnující kyselinu stearovou, kyselinu palmitovou a jejich směsi vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) rozpuštění gatifloxacinu a uvedené mastné kyseliny v hmotnostním poměru od přibližně 1:1,8 do 1:2,3 ve vhodném rozpouštědle se zahříváním při teplotě zpětného toku pro dosažení rozpuštění;

b) zahřívání uvedeného roztoku při teplotě zpětného toku po dobu dvou až tří hodin za současného míšení;

c) pomalé ochlazení uvedeného roztoku za současného míšení na teplotu přibližně 18°C během přibližně 2,5 až 4 hodin pro vysrážení krystalického ko-precipitátu gatifloxacinu a uvedené mastné kyseliny;

d) ponechání získané kaše uvedeného krystalického koprecipitátu při teplotě přibližně 15°C až 20°C po dobu dalších • · φ φφ φφ φφ φφ • ΦΦ φφφφ φφφ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφ φφφ φ φ φφ φ · φ · φ φφφ φφφ · · · dvou až čtyř hodin; a

e) odběr a sušení uvedeného krystalického ko-precipitátu.

19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že uvedený roztok se v kroku (a) připraví za použití gatifloxacin-seskvihydrátu.

20. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že uvedenou mastnou kyselinou je kyselina stearová.

21. Krystalický ko-precipitát vyznačující se tím, že je připravený způsobem podle nároku 18.

22. Krystalický ko-precipitát vyznačující se tím, že je připravený způsobem podle nároku 19.

23. Krystalický ko-precipitát vyznačuj ící že je připravený způsobem podle nároku 20.

se tím