[go: up one dir, main page]

CZ20032122A3 - Ligandy kanabinoidního receptoru a farmaceutický prostředek - Google Patents

Ligandy kanabinoidního receptoru a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20032122A3
CZ20032122A3 CZ20032122A CZ20032122A CZ20032122A3 CZ 20032122 A3 CZ20032122 A3 CZ 20032122A3 CZ 20032122 A CZ20032122 A CZ 20032122A CZ 20032122 A CZ20032122 A CZ 20032122A CZ 20032122 A3 CZ20032122 A3 CZ 20032122A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
prodrug
pharmaceutically acceptable
stereoisomer
acceptable salt
Prior art date
Application number
CZ20032122A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph A. Kozlowski
Neng-Yang Shih
Brian J. Lavey
Razia K. Rizvi
Bandarpalle B. Shankar
James M. Spitler
Ling Tong
Ronald Wolin
Michael K. Wong
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ20032122A3 publication Critical patent/CZ20032122A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/18—Polyhydroxylic acyclic alcohols
    • C07C31/24—Tetrahydroxylic alcohols, e.g. pentaerythritol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká ligandů kanabinoidního receptoru a zvláště sloučenin, které se vážou na kanabinoidní (CB2) receptory. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají obecně protizánětlivé a imunomodulační účinky a jsou použitelné při léčení stavů charakterizovaných zánětem a nesprávnými imunomodulačními ději. Příklady stavů, které je možno léčit, zahrnují bez omezení revmatoidní io artritidu, astma, alergii, lupénku, Crohnovu nemoc, systémový lupus erythematosus, roztroušenou sklerózu, diabetes, rakovinu, glaukom, osteoporózu, renální ischémii, mozkovou mrtvici, mozkovou ischémii a nefritidu. Vynález se také týká farmaceutických prostředků s obsahem těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Kanabinoidní receptory náíeží do vyšší skupiny receptorů spojených s proteinem G. Rozdělují se na převážně neuronální receptory CB1 a převážně periferní receptory CB2. Zatímco účinky receptorů typu CB1 souvisejí v hlavní míře s centrální nervovou soustavou, předpokládá se, že receptory CB2 mají periferní účinky související s bronchiální kontrakcí, imunomodulací a zánětem. Jako takový bude mít prostředek se selektivní vazbou na receptor CB2 terapeutickou použitelnost při léčení onemocnění souvisejících se zánětem, imunomodulací a smršťováním průdušek, stejně jako s revmatoidní artritidou, systémovým lupus erythematosus, roztroušenou sklerózou, diabetem, osteoporózou, renální ischémii, mozkovou mrtvicí, mozkovou ischémii, nefritidou, zánětlivými
- 2 • « • · · * • ·
onemocněními plic a gastrointestináiního traktu, poruchami respiračního traktu jako je reverzibilní obstrukce dýchacích cest, chronické astma a bronchitida (viz např. R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 6 (8), (1999), 635).
s Podle údajů v literatuře byly vyvinuty různé sloučeniny interagující s receptory CB2 a/nebo které mají mj. protizánětlivou aktivitu související s kanabinoidními receptory, viz např. US patenty No. 5,338,753, 5,462,960, 5,532,237, 5,925,768, 5,948,777,
5,990,170, 6,013,648 a 6,017,919.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce I:
nebo jejich prekurzorů, farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo stereoisomerů sloučenin nebo uvedených prekurzorů, kde:
R1 znamená atom vodíku, alkyl, halogenCi-C6 alkyl, cykloalkyl, cykloalkylNH-, arylalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, N(R2)2, nebo NR2aryl, nesubstituovaný aryl nebo aryl substituovaný 1 až 3 skupinami X;
R2 je při každém výskytu stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku nebo.CvCe alkyl;
R4 znamená atom vodíku, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, cykloalkyl, alkenyl, aryl, benzyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, arylNH-,
R3 znamená atom vodíku, C-i-Ce alkyl, Cl, F, CFj, OCF2H, OCF3,
OH nebo C^Ce alkoxy;
- 3 -.....
heteroaryíNH-, cykloalkylNH-, N(R2)2, nebo NR2ary!, kde uvedené skupiny alkyl, alkoxy, cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heteroaryl jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami X;
R5 znamená atom vodíku nebo C1-C6 alkyl;
R6 znamená atom vodíku nebo C-i-C6 alkyl; nebo
R5 a R6 společně s atomem uhlíku tvoří karbonylovou skupinu;
L1 je Ci-C6 alkylen, C2-C6alkenylen, C(R2)2, 9 , -CHOŘ2-,
NOR5-, -SO2-, -SO-, -S-, -0-, -NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -CHCF310 nebo -CF2-;
L2 znamená kovalentní vazbu, C-i-Ce alkylen, -C(R2)2-,
-CHOR2-, -C(R2)OH, NOR5-, -SO2-, -NR2SO2-, -SO-, -S-, -0-, -SO2NR2-, -N(R2)-, -C(O)NR2- nebo -NR2C(0)-;
X může být stejná nebo různá, a je nezávisle zvolena ze skupiny H, halogen, CF3, CN, OCF2H, 0CF2CF3, OCF3, OR2, C^-Ce alkyl, cykloalkyl, cykloalkoxy, Ci-C6 alkoxy, alkoxyCvC6 alkoxy, O-cykloalkyl, cykloalkylamino, cykloaikylalkoxy, heteroalkyl, -OSO2R2, -COOR2, -CON(R2)2, NHR2, arylNH-, N(R2)2, nebo NR2aryl;
Y znamená kovalentní vazbu, -CH2-, -S02- nebo
O
Z znamená kovalentní vazbu, -CH2-, -S02- nebo U ; nebo
Y, R1, Z a R2 mohou s atomem dusíku tvořit heterocykloalkyl; 25 s podmínkou, že jestliže Y znamená kovalentní vazbu, R1 nemůže tvořit vazbu N-N s atomem dusíku; a n znamená celé číslo O až 4.
4Ligandy kai labinuidního receptoru podle ředkládaného vynálezu mají protizánětlivé účinky a/nebo ímunomodulační účinky a jsou použitelné při léčení různých stavů, jako je například kožní lymfom T-buněk, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus, roztroušená skleróza, glaukom, diabetes, osteoporóza, renální ischemie, infarkt myokardu, mozková mrtvice, mozková ischemie, nefritida, hepatitida, glomerulonefritida, kryptogenní fibrózující alveolitida, lupénka, atopická dermatitida, vaskulitida, alergie, sezónní alergická rýma, Crohnova nemoc, zánětlivé onemocnění střeva, reverzibilní obstrukce dýchacích cest, syndrom dechové nedostatečnosti dospělých, astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění (COPD) nebo bronchitida. Předpokládá se, že sloučenina podle předkládaného vynálezu může být použitelná při léčení více než jednoho z výše uvedených onemocnění.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být podávána společně nebo použita v kombinaci s antirevmatickými léčivy ovlivňujícími onemocnění (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDS) jako je methotrexát, azathioprinleflunomid, penicilamin, soli zlata, mykofenolátmofetil, cyklofosfamid a jiná podobná léčiva.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány společně nebo používány v kombinaci s látkami NSAID jako je piroxikam, naproxen, indomethacin, ibuprofen apod; selektivními inhibitory COX-2 jako je Vioxx® a Celebrex®; inhibitory COX-1 jako je Feldene; imunosupresivními látkami jako jsou steroidy, cyklosporin, takrolimus, rapamycin, muromonab-CD3 (OKT3), basiliximab apod.; látky modifikující biologickou odpověď (biological response modifiers, BRM) jako je Enbrel, Remicade, antagonisté IL-1, anti-CD40, anti-CD28, IL10, antiadhezní molekuly apod.; a jiné protizánětlivé látky jako jsou inhibitory p38 kinázy, inhibitory PDE4, inhibitory TÁCE, látky s
3o antagonistickými účinky na chemokinový receptor, Thalidomide a další inhibitory produkce prozánětlivých cytokinů s malými molekulami. Mohou být také podávány společně nebo používány v kombinaci s antayOiiiSLy π i jctKu je Vfiaritin, Clarinex, Zyrtec, Allegra, Benadry! a jinými antagonisty H1. Jiná léčiva, se kterými mohou být sloučeniny podle vynálezu společně podávány, nebo se kterými mohou být používány v kombinaci, zahrnují Anaprox, Arava, Arthrotec, Azulfidin, Aspirin, Cataflam, Celeston Soluspan, Clinoril, Corton Acetát, Cuprimin, Daypro, Decadron, Depen, Depo-Medrol, Disalcid, Dolobid, Naprosyn, Gengraf, Hydrocorton, Imuran, Indocin, Lodin, Motrin, Myochrysin, Nalfon, Naprelan, Neoral, Orudis, Oruvail, Pediapred, Plaquenil, Prelon, Relafen, Solu-Medrol, Tolectin, Trilisát a Volataren. Jsou zahrnuty jakékoli formulace výše uvedených léčiv.
Pro léčení roztroušené sklerózy mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány společně nebo používány v kombinaci s léčivy Avonx, Betaseron, Rebif a Copaxon. Jsou zahrnuty jakékoli formulace výše uvedených léčiv.
Pro léčení lupénky mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány společně nebo používány v kombinaci s látkami jako jsou steroidy, methotrexát, cyklosporin, Xanelin, Amivere, analogy vitaminu D, retinoidy s místním účinkem, sloučeniny působící proti TNF-α a jinými léčivy používanými pro léčení těchto stavů. Jsou zahrnuty jakékoli formulace výše uvedených léčiv.
Pro léčení astmatu mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány společně nebo používány v kombinaci s léčivy jako je Singulár, Accolate, Albuterol a jinými léčivy indikovanými pro toto onemocnění. Jsou zahrnuty jakékoli formulace výše uvedených léčiv.
Pro léčení zánětlivých onemocnění střev nebo Crohnovy nemoci mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány společně nebo používány v kombinaci s látkami jako sulfasalazin, budesonid, mesalamin a jinými léčivy indikovanými pro tato onemocnění. Jsou zahrnuty jakékoli formulace výše uvedených léčiv.
• ·
se vynalez tyká farmaceutického prostředku účinného množství sloučeniny vzorce I ve nosiči.
s obsahem terapeuticky farmaceuticky přijatelném
Podrobný popis vynálezu
Pokud není definováno jinak, v popisu a nárocích platí následující definice.
Jestliže se jakákoli proměnná (např. R2) vyskytuje v kterékoli složce více než jednou, její definice při každém výskytu je nezávislá na její definici při každém dalším výskytu. Jsou přípustné také kombinace substituentů a/nebo proměnných, pokud tyto kombinace poskytnou stabilní sloučeniny.
„Alkyl“ znamená přímé nebo rozvětvené alkylové řetězce obsahující 1 až 12 atomů uhlíku. Tento termín zahrnuje i jejich isomery, jako je isopropyl, isobutyl, sek-butyl, atd.
„Haloalkyl“ znamená alkyl obsahující 1 nebo více atomů halogenu.
„Heteroalkyl“ znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec složený z 1 až 12 atomů uhlíku a jednoho nebo více heteroatomů
2o nezávisle zvolených ze skupiny N, O a S.
„Cykloalkyl“, jak se zde používá, znamená alifatický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy, včetně bez omezení skupin cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, norbornyl a adamantyl.
„Heterocykloalkyl“ znamená cykloalkyl obsahující jeden nebo více heteroatomů.
„Aryl“ znamená aromatický monocyklícký nebo vícecyklický kruhový systém obsahující 6 až 14 atomů uhlíku. Neomezující příklady zahrnují fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl a indanyl.
• · • »
„Arylalkyl znamená skupinu, ve které jsou skupiny ary! a alky! jak popsáno výše. Neomezující příklady vhodných arylalkylových skupin zahrnují benzyl, 2-fenethyl a naftalenylmethyl. Vazba na výchozí skupinu je prostřednictvím alkylové skupiny.
„Heteroaryl znamená jednokruhovou nebo s benzenovým kruhem fúzovanou heteroaromatickou skupinu obsahující 5 až 10 atomů zahrnujících 1 až 9 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů nezávisle zvolených ze skupiny N, O a S. Zahrnuty jsou také N-oxidy kruhových atomů dusíku, stejně jako sloučeniny, ve ío kterých je atom dusíku kruhu substituován C-i-Cg alkylovou skupinou za poskytnutí kvarterního aminu. Příklady jednokruhových heteroarylových skupin jsou pyridyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyi, thiadiazolyI, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl a triazolyl.
Příklady s benzenovým kruhem fúzovaných heteroarylových skupin jsou indolyl, chinolyl, isochinolyl, phthalazinyl, benzothienyl (tj. thionafthenyl), benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl a benzofurazanyl. Uvažovány jsou také všechny polohové isomery, např. 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl.
2o „Alkoxy“ znamená alkylový radikál navázaný přes atom kyslíku, tj. skupiny alkoxy obsahující 1 až 9 atomů uhlíku.
„Alkenyl“ znamená přímé nebo rozvětvené řetězce atomů uhlíku obsahující jednu nebo více dvojných vazeb v řetězci, které mohou být konjugované nebo nekonjugované.
„Oxim znamená skupinu obsahující radikál CH(:NOH).
„Halogen“, “halogenovaný“ nebo „halo“ znamená atomy fluoru, chloru bromu nebo jodu.
Termín „prekurzor, jak se zde používá, znamená sloučeniny, které se in vivo rychle transformují na rodičovskou sloučeninu výše
3o uvedeného vzorce, např. hydrolýzou v krvi. Podrobná diskuse se uvádí • ··* v T. Hiyuchi a V. Stella, Prodrugs as Nove! Deiivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, kde obě tyto publikace se zařazují odkazem.
Propojovací skupiny jako jsou L1, L2, Y a Z jsou dvojvazné.
Ve výhodné skupině sloučenin vzorce l
O
L1 je -SO2-, -CH2-, -CHCH3-, , -C=NOR2-, -C(CH3)2-,
-CHOH-, -O-, -S- nebo -S=O;
O —Οι.2 znamená -SO2-, , -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, _'CH2
CH3 i J
-NH-, -0-, -NHSO2-, -NHC(O)- nebo ^9 ;
OH
R1 znamená atom vodíku, -CH3NH2, -CH2CF3, -NHC3H7, -NHC2H6, -NHC4H9, Ci-C6alkyl, -CF3, -CH(CH3)2, thiofenyl, morfolinyl, cyklopropanyl, benzyl, naftyl, C(CH3)3, NHfenyl, 3,5-difluorfenyl, fenyl, N-cyklopentyl nebo N(CH3)2;
R2 znamená atom vodíku nebo CH3;
R4 znamená furanyi, pyridyl, pyrimidyl, thiofenyl, chinolyl, t-butoxy, alkoxy!, cyklohexyl, fenyl, tolyl, C3H7, dimethylpyrimidyl, trifluormethoxyfenyl, morfolinylfenyl nebo CH3; s podmínkou, že jestliže skupina R4 je t-butoxy, L2 musí být —c— u
-CH2-, -CHCH3-, -C{CH3)2- nebo CH2 , kde všechny výše uvedené skupiny jsou popřípadě substituované jedním až třemi « ·
- 9 substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvolené ze skupiny X;
R5 a R6 jsou nezávisle H nebo CH3;
X znamená atom vodíku, Cl, CF3i OCH3, OCF3, OCF2H, CH3 nebo C-i-Ce cykloalkyl;
O
Y je -SO2 nebo Z znamená kovalentní vazbu; nebo
R1, Y, R2 a Z společně s atomem dusíku tvoří skupinu morfolinyl.
Ve výhodnějším provedení vynálezu
L1 je -SO2- nebo -CH2-;
L2 je -SO2-;
R1 je CH3 nebo CF3; a
R4 je fenyl, pyrimidyl nebo pyridyl, kde uvedené skupiny fenyl, pyrimidyl nebo pyridyl jsou popřípadě substituované jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny Ci-Cg alkyl, CVC6 aikoxy, OH, CF3 a halogen.
Výhodněji je skupina fenyl substituovaná skupinou OCH3 nebo atomem halogenu zvoleným z fluoru a chloru.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat alespoň jeden asymetrický atom uhlíku a proto jsou do rámce vynálezu zahrnuty všechny isomery, včetně diastereomerů a rotačních isomerů. Vynález zahrnuje isomery (+) a (-) jak v čisté formě, tak i ve formě směsi, včetně racemických směsí. Isomery se mohou připravovat běžnými způsoby, buď reakcí popřípadě čistých nebo popřípadě obohacených výchozích látek, nebo rozdělením isomerů sloučeniny vzorce I. Odborníkům v oboru bude zřejmé, že pro sloučeniny vzorce I může být jeden isomer farmakologicky účinnější než jiné isomery.
» » • ··
Sloučeniny ViurCe i mohou existovat v nesoSvatovanych a solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem. Obecně jsou solvatované formy s farmaceuticky přijatelnými solventy jako je voda, ethanol apod., ekvivalentní pro účely vynálezu nesolvatovaným formám.
Sloučeniny podle vynálezu obsahující bazickou skupinu mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu soli jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maíeinová, methansulfonová a jiné minerální a karboxylové kyseliny dobře známé odborníkům v oboru. Sůl se připravuje uvedením volné báze do styku s dostatečným množstvím požadované kyseliny za vytvoření soli. Forma volné báze může být regenerována zpracováním soli vhodným zředěným vodným roztokem báze, jako je zředěný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Forma volné báze se poněkud liší od odpovídající solné formy v některých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely vynálezu je sůl jinak ekvivalentní odpovídajícím formám volné báze.
Některé sloučeniny podle vynálezu jsou kyselé (např. sloučeniny, kde skupina R2 je vodík kovalentně navázaný na atom dusíku). Kyselé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s organickými a anorganickými bázemi. Příklady takových solí jsou soli se sodíkem, draslíkem, vápníkem, hořčíkem, zinkem, lithiem, zlatém a stříbrem. Zahrnuty jsou také soli vytvořené s farmaceuticky přijatelnými aminy jako je amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin, piperaziny a jiné aminy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se obecně připravuji způsoby známými v oboru, např. dále popisovanými způsoby.
I φ * ί::
Ve schématech a postupech se používají následující zkratky: nbutyllithium (n-BuLi), dibromdimethylhydantoin (DBDMH), diisopropylethylamin (DIPEA), diethylether (Et2O), dimethylacetamid (DMA), dimethylsulfoxid (DMSO), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCl), ethanol (EtOH), ethylacetát (EtOAc), 2-propanol (IPA), hexamethyldisilazid lithný (LHMDS), kyselina m-chlorperoxybenzoová (MCPBA), kyselina methansulfonové (MsOH), methansulfonylchlorid (MsCI), Njodsukcinamid (NIS), preparativní chromatografie na tenké vrstvě na deskách Merck (PTLC), fenyl (Ph), pyridiniumchlorchromát (PCC), pyridin (Py), anhydrid kyseliny trifluoroctové (TFAA), anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (TfsO), tetrahydrofuran (THF), chromatografie na silikagelu (sgc), chromatografie na tenké vrstvě (TLC), nasycený vodný roztok chloridu sodného (roztok soli).
• ·« ·
Obecne schéma I
Příprava arylbíssulfonovych sloučenin
Podmínky A 1) CH3LÍ/THF/-78°C
Reakční podmínky jsou ukázány nalevo od všech svislých a šikmých šipek
2) n-BuLi
R5 Rs R5vR6 O 3) (X-PhS)2 ' 5 1)TrAA/CH2Cl2 r^'Y 'N ''CF3 ~j MCPSA,CH2CI2
NH2 ^3
2) DBDMH Br^R MsObi ΒΓ R’
R5/R'6 S n^cf3 nebo
Podmínky B
1) CH3Li7THF/-78°C
2) n-BuLi
3) X-PhSO2F n_gui_i, 2,1 ekv.
THF.-78‘C 2) R4-L2-LG
R- Rc Podmínky A
1.0MLÍOH
lí2O°
Podmínky A ligand/aryl-Br
IsT^Rt báze/rozpouštědlo/Pd(0) , 'β' r3 Ρ4Λ ° ° báze rozpouštědlo
R2-Y-LG
r4tú2
RsReO ncf3
1) n-BuLi, 2,1 ekv, THF, -78 *C
2) l2 nebo
Podmínky B NaBH(OAc)3 karbonylová sloučenina ^Ri
X, Podmínky A x R2 báze/rozpouštědlo nukleofil.činidlo/Pd(0) ligand M nebo
R5 R6 O ' N^CF3
Podmínky B báze/rozpouštědlo nukleofil.činidlo
Popis reakcí - obecné schéma I
V kroku 1 se anhydrid kyseliny trifluoroctové rozpustí ve 25 vhodném inertním rozpouštědle jako jé methyíenchlorid a ponechá se »· 4 v 4 ··
r* Á n -»l ll <-, rvi 'i a-l Ai, rt-l «Ά A á η I aÍ A I A Is A · A I A Ϊ· A *4 C t“» D ?l z4 *> O· f~S icayuvai o ucuAyiaiiuuciii pii icpiuLt? lauuiaiuic i - o il i iiua qč
MsOH (2 ekv.) a potom se přidá DBDMH a reakční směs se míchá přes noc při teplotě laboratoře a potom se zpracuje vodou. Surový produkt se rekrystalizuje ze směsi Et2O a hexanů nebo se čistí chromatograficky.
V kroku 2 se produkt z kroku 1 rozpustí v THF, ochladí v lázni suchý led/IPA a zpracuje se působením methyllithia a potom n-BuLi. Výsledný dianiont se může zachytit sulfonylfluoridem nebo disulfidem. Jestliže se jako zachytávací činidlo používá disulfid, výsledný produkt se oxiduje MCPBA v CH2CI2 při teplotě laboratoře 1 - 6 h. Produkt se může čistit chromatograficky nebo krystalizací.
V kroku 3 se produkt z kroku 2 rozpustí v THF a zpracuje se nBuLi při -78 °C za vytvořeni dianiontu, který se zachytí vhodným elektrofilním činidlem.
Alternativně se v kroku 3 rozpustí produkt z kroku 2 v THF, zpracuje působením nBuLi při -78 °C za vytvoření dianiontu, který se zachytí jodem za poskytnutí jodem substituovaného produktu. Tento produkt může být čištěn chromatografií na koloně slikagelu nebo krystalizací. Jodovaný produkt může být převeden na podobný produkt nukleofilní aromatickou substituci různými nukleofilními činidly včetně aminů, alkoholů a thiolů.
V kroku 4 se produkt z kroku 3 rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je dioxan, ethanol, methanol nebo THF a přidá se hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu jako je hydroxid lithný nebo uhličitan draselný buď jako vodný roztok nebo ve formě pevné látky. Reakční směs se míchá při teplotě laboratoře 0,5 - 24 h. Produkt může být čištěn chromatografií na koloně silikagelu nebo krystalizací.
V kroku 5 se rozpustí produkt z kroku 4 spolu s terciární aminovou bází ve vhodném rozpouštědle jako je CH2CI2 nebo dioxan, při teplotě laboratoře, směs se ochladí a přidá se vhodné elektrofilní činidlo. Reakční směs se míchá při teplotě mezi -78 °C a 100 °C 0,5
- 14 Plil , J . ι-, 1_ ΓΊ___1 . . |,i „
3Ζ *+Ο II- nuOuM Ο
ťp řiqfíf phrfsmp<·.rofií oo L/pIpinp 1 ' ' ·*' ......... -.....il Ulil | IU I X V> i *-f I « v
IIIUZ.C IxlQlIl I li LU I I « iw.
slikag nebo krystalizací.
V kroku 6 se produkt z kroku 5 rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle jako je THF nebo CH2CI2 a zpracuje vhodnou bází jako je
NaH nebo triethylamin. Přidá se elektrofilní činidlo a reakční směs se míchá mezi O °C a 100 °C 0,5 až 48 h. Produkt se může čistit chromatografií na koloně slikagelu nebo krystalizací.
Obecné schéma II
Příprava sloučenin navázaných přes methylenovou skupinu
1) TFAA/CHgCl;
2) DBDMH/MsQH
R.
Br'
Hj&ři HH-CHj _*Í3—.
ΊΟ 1}n-Bulj/THF 2) R,-LrLG
táze
CH,C!2 (i)
V kroku 1 se anhydrid kyseliny trifluoroctové rozpustí ve 25 vhodném inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid a zpracuje se benzylaminem při teplotě laboratoře, .potom míchá 1 - 5 h. Přidá se kyselina methansulfonová (2 ekv.) a potom dibromdimethylhydantoin a
* ·
- 15 reakční směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě a zpracuje se vodou. Produkt se může čistit chromatografií nebo krystalizací.
V kroku 2 se produkt z kroku 1 rozpustí v THF, ochladí v lázni suchý !ed/aceton (-78 °C) a zpracuje methyllithiem, potom n-BuLi.
Dianiont se potom zpracuje roztokem THF obsahujícím aldehyd (i). Získaná směs se ohřeje na laboratorní teplotu a míchá 10 h. Produkt se čistí chromatograficky.
V kroku 3 se alkoholový produkt z kroku 2 rozpustí v methylenchloridu a zpracuje se desetinásobným nadbytkem io triethylsilanu a potom mírným nadbytkem etherátu fluoridu boritého. Získaná směs se míchá při teplotě laboratoře 4 h a čistí chromatografií.
V kroku 4 se produkt z kroku 3 rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je dioxan, ethanol, nebo THF a přidá se hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid lithný buď jako vodný roztok nebo jako pevná látka. Reakční směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu 0,5 - 24 h.
V kroku 5 se produkt z kroku 4 rozpustí ve směsi vhodného inertního rozpouštědla jako je CH2CÍ2 nebo dioxan a terciární aminové báze a přidá se vhodné elektrofilní činidlo. Reakční směs se míchá mezi -78 °C a 100 °C 0,5 až 48 h.
V kroku 6 se produkt z kroku 5 rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle jako je THF nebo CH2CI2 a zpracuje vhodnou bází jako je NaH nebo triethylamin. Přidá se elektrofilní činidlo a reakční směs se míchá mezi 0’Ca 100 °C 0,5 až 48 h.
Aldehyd (i) použitý v kroku 2 byl připraven jedním ze dvou následujících postupů: 1) Prostorově selektivní ortholithiace 4substituovaného benzaldehydu a ukončení reakce substituovaným fenyldisulfidem s následnou oxidací kyselinou metachlorperoxybenzoovou na sulfon. 2) Odstranění fluoridu pomocí *
« '
- 16 báze ze sloučeniny orthofluorbenzaldehydu použitím tniofenoiu, fenolu, nebo anilinu.
Obecné schéma lii
Příprava ketonu a sloučenin navázaných přes olefin
Rs Rs
,4/L OH
NHCOCF3
lab.teplota ctv' θ
NHCOCF3 (Ph)3P+CH3Br· £2 THF R4Z
LHDMS 0°C -> r.t
NHCOCF3
1. UOH, 1,4 dioxan.
2, báze, R1-y_lg CH2CI2
1. LiOH, 1,4 dioxan.
2. báze, R1-Y.[_G CH2CI2
Popis reakcí - obecné schéma III
V kroku 1 se sekundární alkohol, tedy produkt z kroku 2 ve schématu II oxiduje PCC ve vhodném inertním rozpouštědle jako je CH2CI2 na karbonyl mícháním při laboratorní teplotě po dobu 18 h, V kroku 2 se zpracuje keton působením ylidu získaného zpracováním sušeného methyltrifenylfosfoniumbromidu bází, za poskytnutí exomethylenového produktu. V kroku 3 se může hydrolyzovat trifluoracetamidová skupina bází a může se ponechat reagovat s různými acylačními, sulfonylačními, alkylačními nebo jinými elektrofilními činidly.
Ketonový produkt se může zpracovat hydroxylaminhydrochloridem v pyridinu a zahřívat na 80 °C 24 h. Směs se potom ochladí na laboratovní teplotu a rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Po zpracování a čištění se získá oxim.
·· ··*« • · · • * ··· * · *
- 17 Obecné schéma IV
Příprava sloučenin navázaných přes kyslík
í) CH3Lí/THF/-78’C
2) n-BuLi
3) R4-L2-LG
báze/rozpouštědlo
R2-Y-LG
Popis reakcí - obecné schéma IV
V kroku se 1,2-brom-4-chlorfenol a 4-fluorbenzonitril rozpustí v polárním aprotickém rozpouštědle jako je DMA v přítomnosti vhodné báze jako je hydroxid draselný. Reakční směs se zahřívá 0,5 - 7 dnů.
Výhodné teploty jsou vyšší než 60 °C. Reakční směs se zředí vhodným extrakčním rozpouštědlem jako je diethylether a promyje vodou. Rozpouštědla se odstraní a produkt se čistí chromatografií na silikagelu.
V kroku 2 se produkt z kroku 1 rozpustí v roztoku diboranu v THF. Reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičem 1 24 h a potom se reakce ukončí vodou, a rozdělí mezi EtOAc a vodný ·> **♦· • · ·· roztok NaOH. Rozpouštědla se odstraní a produkt se čistí vytvořením HCI soli v diethyletheru.
V kroku 3 se produkt z kroku 2 suspenduje v CH2CI2 a přidá se vhodná báze jako je triethylamin. Reakční směs se ochladí a přidá se
TFAA. Reakční směs se míchá 0,5 až 8 h a potom zpracuje vodou. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu.
V kroku 4 se produkt z kroku 3 rozpustí v THF a zpracuje methyllithiem a potom n-BuLi při -78 °C za vytvoření dianiontu, který se váže vhodným elektrofilním činidlem. Reakce se ukončí vhodným zdrojem protonů jako je vodný roztok NH4CI nebo fosfátový pufr a potom se extrahuje EtOAc. Produkt se může čistit chromatografií na koloně slikagelu nebo krystalizací.
V kroku 5 se produkt z kroku 4 rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je dioxan, ethanol, nebo THF apřidá se hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid lithný ve formě vodného roztoku nebo pevné látky. Reakční směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu 0,5 - 24 h.
V kroku 6 se produkt z kroku 5 rozpustí ve směsi vhodného inertního rozpouštědla jako je CH2CI2 nebo dioxan a přidá se terciární aminová báze a vhodné elektrofilní činidlo. Reakční směs se míchá mezi -78 °C a 100 °C po dobu 0,5 až 48 h.
V kroku 7 se produkt z kroku 6 rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle jako je THF nebo CH2CI2 a zpracuje působením vhodné báze jako je NaH nebo triethylamin. Přidá se elektrofilní činidlo a reakční směs se míchá při teplotě mezi 0 °C a 100 °C 0,5 až 48 h.
Obecné schéma V
Příprava amidových sloučenin ·» φφφφ
- 19 • φ φ*«· • φ φ φφφ φφ φφ φ φ · · · · · • φ φφ φ · φ
Popis reakcí - obecné schéma V
V kroku 1 se 1-chlor-4-fiuorbenzen rozpustí v bezvodém THF a zpracuje n-BuLi při -78 °C za vytvoření aniontu, který se váže vhodným elektrofiiním činidlem. Produkt se může čistit chromatografií na koloně slikagelu nebo krystalizací,
V kroku 2 se produkt z kroku 1 rozpustí ve vhodném polárním rozpouštědle jako je acetonitril nebo DMA. Přidá se benzoová kyselina obsahující nukleofilní skupinu jako je OH, NHR, nebo SH a přidají se dva nebo více ekvivalentů vhodné báze jako je hydroxid draselný nebo hydrid sodný. Reakční směs se může míchat 1 - 24 h při teplotách mezi 0 C a 150 °C. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a vhodné rozpouštědlo jako je EtOAc. Produkt se může čistit chromatografií na koloně slikageiu nebo krystalizací.
V kroku 3 se produkt z kroku 2 rozpustí v CH2CI2· Přidají se pentafluorfenol a EDCI. Reakční směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu 0,5 - 24 h a potom rozdělí mezi vodu a CH2CI2. Rozpouštědla se odpaří. Produkt se může čistit chromatografií na koloně slikagelu nebo krystalizací.
»* *· « *« 4 • · * · · · · » « · • · ··· * · ·* · · Λ * ·······«« 4
- 20 -·· · · *· · · ·» ·
V kroku 4 se produkt z kroku 3 rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je CH2CI2. Přidá se aminová báze jako je DIPEA nebo triethylamin a potom se přidá primární nebo sekundární amin. Reakční směs se může míchat 1 - 24 h při laboratorní teplotě. Reakční směs se potom zpracuje vodou a izoluje a produkt se čistí chromatografii na silikagelu.
V kroku 5, jestliže nukleofilní skupina v kroku 2 obsahuje oxidovatelnou funkční skupinu, se produkt z kroku 4 rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je CH2CI2 a přidá se MCPBA. Reakční směs se může míchat 0,5 - 48 h a potom se rozdělí mezi vhodné rozpouštědlo jako je CH2CI2 nebo EtOAc a vodný roztok báze jako je Na2CO3. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se čistí chromatografii na silikagelu.
Obecné schéma VI
Přidání/eliminace uhlíkatého kruhu
Rs r6
Qr NH2 R3
TFAA/GH2CIz
2) MsCH/NIS
anhydrid kys. trifluormethan sulfonové EtjN/CHjCI;
1) NsNO2/AcOH/HCI
2) CuCi/AcOH/SO2
močovinaHOOH
TFAA
KF/aceton/HiO ,CI '0
R4SH/NaH dÍoxaiYi/Δ
f ď'o •fc ···· • b « *« · · ·· · * * «« ♦ ·♦*··♦»* · • · β fcfc·· ···· • fc ··· ·· ·· ·* ··
- 21 Popis reakcí - obecné schéma Ví
V kroku 1 se anhydrid kyseliny trifluoroctové rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid a ponechá se reagovat s benzylaminem při laboratorní teplotě po dobu 1 - 5 h.
Přidá se methansulfonová kyselina (2 ekv) a potom Njodsukcinamid. Reakční směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě, potom se zpracuje vodou. Surový produkt se rekrystalizuje z isopropanolu a vody.
V kroku 2 se CuCI rozpustí v ledové kyselině octové. Baňka se io ochladí na 0 °C a probublává se plynný SO2 za míchání 40 min.
V další baňce se rozpustí 2-fluor-4-chloranilin v ledové kyselině octové a koncentrované HCl. Získaný roztok se ochladí na 0 °C a zpracuje vodným roztokem NaNO2. Reakční směs se míchá 30 min při 0 °C a obsah baňky se přidá do baňky obsahující roztok SO2, čímž dojde k prudkému vývoji plynu. Reakční směs se potom ponechá ohřát na laboratorní teplotu. Produkt se izoluje vlitím reakční směsi na rozdrcený led a potom se výsledná pevná látka odfiltruje.
V kroku 3 se produkt z kroku 2 rozpustí v acetonu. Přidá se vodný roztok KF (2 ekv.) a reakční směs se míchá 12 - 24 h při laboratorní teplotě. Reakční směs se extrahuje vhodným rozpouštědlem jako je CH2CI2 nebo Et2O a rozpouštědlo se odstraní za poskytnutí produktu.
V kroku 4 se produkt z kroku 1 rozpustí v THF a přidá se TMEDA. Baňka se umístí v atmosféře dusíku a ochladí na 0 °C. Přidá se roztok ísopropylmagnesíumchloridu v THF a reakční směs se míchá 1 - 4 h. Výsledný roztok se přidá do banky obsahující produkt z kroku 3, který byl ochlazen lázní ledu s vodou. Reakční směs se míchá 1 3 h. Reakce se ukončí vodným roztokem NH4CI a extrahuje EtOAc. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt čistí chromatografií na silikagelu.
• 4 4«·· • · • 4 ···« • * • 4 » 4 4 · 4 4*·· · ··· 4· ·· «· 44
- 22 V kroku 5 se produkt z kroku 4 rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je dioxan, ethanol, nebo THF a přidá se hydroxid alkalického kovu hydroxid lithný buď jako vodný roztok nebo jako jako pevná látka. Reakční směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu
0,5 - 24 h. Produkt se může čistit chromatografii na koloně slikagelu nebo krystalizaci.
V kroku 6 se produkt z kroku 5 rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle jako je CH2CI2 nebo acetonitril a přidá se terciární aminová báze a anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové, Reakční směs se míchá při teplotě mezi -78 °C a teplotou laboratoře 0,5 až 48 h. Produkt se může čistit chromatografii na koloně slikagelu nebo krystalizaci.
V kroku 7 se produkt z kroku 6 rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle jako je dioxan a přidá se thiol. Přidá se báze jako je hydroxid sodný nebo NaHMDS a reakční směs se míchá při vhodné teplotě mezi 50 °C a 100 °C 4 - 24 h. Reakce se ukončí vodou a extrahuje vhodným rozpouštědlem. Rozpouštědla se odpaří a surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu.
V kroku 8 se produkt z kroku 7 rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle jako je CH2CI2. Přidá se Na2HPO4 a komplex močovinaperoxid vodíku a potom se přidá TFAA. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem 4 - 16 h, potom rozdělí mezi vodu a CH2CI2. Rozpouštědla se odpaří a surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu,
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že se sloučeninami vzorce I se mohou provádět podobné reakce jako bylo popsáno ve výše uvedených schématech, pokud by za popisovaných reakčních podmínek nereagovaly přítomné substituenty. Výchozí látky pro výše uvedené postupy jsou buď komerčně dostupné, známé v oboru nebo se připravují v oboru známými postupy. Příklady sloučenin vzorce I se uvádějí dále v tabulce l. CB znamená kovalentní vazbu.
• 0 0000
0 * *
0 t
- 23 0 0 0« • ••0 ·0·
0 0
0*
0« * 0 0 · • 0 00
Tabulka I
R' R2 RJ R4 Rs Re L1 L2 X Y z
A CH, H H C^~ F H ČH, so. SO, OCH, SO, CB
B CH, H H 044 ch3 H CH, SO, S02 OCH, SO, CB
C CH, H H o™ F H CH, so. so. OCF,H SO; CB
D CH, H H t-butoxy H CH, so. co OCH, SO, CB
ε CH, H H QF H CH, CH, so. OCF, SO, CB
F CH, H H C0 H CH, SO, SO, OCH, so. CB
G CH, H H 40 F H CH, so, so, CH, so. CB
H CF, H H 40 F H CH, CH, so. CF, so. CB
1 CH, H H “-OCl H CH, so. so, OCH, SO, CS
···· • · · • « ··· • · · · * · · ·« ··« ·· ·· « · · • ·· • · · ·· ···· φ
• · φφ
R1 R2 R’ R4 FČ Rs L1 I? X y z
J CH, H H Cl- H CH, SO, SO, OCF, SO, CB
κ ch. H H t-butoxy H CH, so, c=o OCF,H SO, CB
L CH, H H F H CH, šó. SO, Cl SO, CB
Μ CH, H H /A A ch3 H H SO, SO, OCH, SO, CB
Ν CH, H H /A A ch3 H H ČH, SO, OCH, SO, CB
Ó CH, H H u. H CH, SO, SO, Cl SO, cs
Ρ CH, H H Q' 'CH, H CH, SO, SO, OCH, SO, CB
Q CH, H H H3C- H CH, SO, SO, CH, SO, CB
R CF, H H ca F H CH, SO, SO, CF, SO, CB
S CF, * H H CA .. F H CH, so2 SO, Cl só. 08
Τ CH, H H \=N H CH, SO, SO, cí SO, CB
υ CH, H H o H CH, SO, SO, OCH, só. CB
V CF, H H θ' F H CH, CH, SO, CF, SO, CB
-25 • 44 4 • 4 ·«
4 • 4
4 · 4
·· ··· , ' í R1 R2 R3 R4 R5 R* L1 L2 X Y z
w CFj H H ά H CH, SOí SOí Cl SOí CB
X CF, H H a- CHj CH, ch2 SOí OCF, SOí CB
Y C<H, H H ch3 H CH, SOí . SOí OCH} C=O CB
z CH, H H H CH, SOí SOí OCH, SOí CB
AA ch. H H c3h7 H CH, so2 SOí OCH, SOí CB
AB ch3 H H a H CH, SOí SOí CF, SOí - CB
AC CHj H H á H CH} SOí SOí CF, SOí CS
AE CF} H H á H CH} SOí SOí CF, SOí CS
AF CH} H H Cl-^runzl·. H ch3 SOí SOí CF, SOí CB
AG Cr3 H H c c H CH} SOí SOí CF, SO, CB
AH CF} H H CH, H CH, SOí SOí CF, SO, CB
Al CHj H H F-C- H CH, SOí SOí CF3 SOí CB
AK CH} H H Υζϊ F H CH, SOí SOí- Cl SOí CB
AM CHj H H H CH, SOí SOí Cl SOí CB
AO CHj H H H CH, SOí SOx a SOí CB
• · ·«·· • · 4«
- 26 44 9 9
R’ R3 R3 R4 R5 Rs L1 l? X Y Z
AQ CH, H H 0' H CH, SO, SOz Cl SOz CB
AR CF, H H Ή, H CH, SOz SO, Cl SO2 CB
AS cf, H H ςτ F H CH, SOz SO, Cl SOz CB
AT N(CH,)z H H čc H CH, SOz SOz Cl ŠOz CB
AU CH, H H CT CF, H CH, SO, SOz Cl ŠOz CB
AV ch3 H H H CH, SO, SOz Cl SOz CB
AW cf, H H CH, „ YY h,c>^N H ch3 SOz SOz Cl SOj CB
AX ch, H H C3H7 H CH, SO, SOz Cl SOj CB
AY CF, H H a ch3 CH, so. SOz Cl 0 11 c CS
AZ CF3 -- H H ά CH, ch3 SOz SOz Cl SOz CB
BA ch, H H o: H CH, SOz SOz OCF, SOz CB
BB CH, H H σ H CH, SO, SOz ocf3 SOz CB
BC CH, H H ,Xr H CH, so2 SOz OCF, SOz C8
BD CF, H H a H CH, SO2 SOz OCF, SOz CB
Μ*·
R1 Rz R3 R4 R5 RB L1 Lz X Y Z
BG CH, H H α H CH, SO2 SOz OCH, SOz CB
ΒΗ cf, H H H CH, S02 so2 OCH, C=O CB
SJ cf, H H ÓC H CH, so. so. OCH, SOz C8
ΒΝ cf, H H C3H7 H CH, so2 SO, OCH, C=O CB
ΒΟ CF, H H CO H CH, so2 so2 OCH, C=O CB
ΒΡ NHCjHt H H Xj H CH, r so. so2 OCH, č=o CS
BR CF, H H .XT CH, CH, so2 SOz OCH, c=o CB
BS CH, H H CH, CH, so2 so2 och3 SOz CB
ΒΤ ch3 CH, H jx CH, CH, so, so2 OCH, SOz C3
BU CH, H H XT H H SOz SOz OCH, SOz CB
BV CH, CH, H XX H H so2 SOz OCH, SOz CB
BW CF, H H xx H CH, SOz SO2 OCH, C-0 CS
ΒΧ CH, H H XX H CH, so2 SOí OCH, SOz C3
ΒΥ CH, CH, H XT H CH, SOí SO2- OCH, SOz CB
ΒΖ CF, H H H CH, SOi SOz CH, SOz Fcb
CA CF, H H XT H CH» so2 SOz CH, SOz C8
R1 Rz R5 R4 R3 R’ 1? X X Y z
CB CH, H H g α H CFG SO; SO; CH, SO; CB
CC cf. H H C3H7 H ch3 SO; SO; Cl c=o CB
CD ch, H H α H ch. SO, SO; Cí SO, CB
CE ch, H H ά H CH, SO, SO; Cl SO; CB
CF -CH(CH3)2 H H XX H CFG SO; SO; OCH, SO, CS
CG NH; H H xx H CFG SO; SO; OCH3 SO, CB
CH c<h9 H H XX H CH, SO; SO; OCH, SO, CB
Cl -CHCF, H H Xf H CFG SO; SO; OCH, SO; CB
CJ ^ry H H jX H CFG SO; SO; OCH, SO; CS
CK Q. Cl H H XX H CH, SO, SO; OCH, SO; CB
CL χρ H H ,X' H CH3 SO; SO; OCH, SO; CB
CM I ch2 ó H H X o X H CH, SO; SO; OCH, SO, CB
CN CH, H H XX H CH, SO; SO; OCH, C=O CB
·* Φ··· • φ φ Φ··
- 29 φ ·· ·
R’ R2 R3 R* R5 Rfi l? 1? X Y z
C0 Λ HjC-0¾ H H TJ H CH, so2 soz OCHa c=o ca
CP c2h7 H H TX H CH, SOÍ SOí OCH, 00 Cg
CQ CHj-C-CH, CH, H H JX H CHj so2 so2 OCHa c=o CS
CR -O s H H .XX H CHa SO2 SOj OCHa c=o CB
CS ch3 H H TX H CHa so2 so2 Cl c=o CB
CT NH-(CHj)zch3 H H XT H CHa SO2 so2 OCH, c=o CB
CU NH ó H H jx H CH, so2 šo2 OCHa c=o CB
CV Crj H H ČHj 5 / h3c—c—X CH, H CH, so2 c=o OH c=o C8
CW ch3 H H ,XX H CH, so2 so2 OH SO2 CB
CX CHj H H a H CHa so2 so2 OH SO2 CB
CŽ cf3 H H XX H CHa so2 so2 OCFaH c=o C8
DA ch. H H 7' H CHa so2 S02 OCF2H SO2 CB
DC CF; H H CH, H3C-“ 0-(?Wk CH3 H CHa so2 c=o OCHa SOí CB
D0 cf4 H H CH, HjC—C—0^· CHa H •CHa so2 c=o OCHa 00 CB
- 30 9 999
9·»·
999 9999 9 9 9
9999« 99 99 99 9
9· 9«999·9·« 9
9« 9 9999 9999
999 99 »9 «9 ·*
Μ ΦΦΦΦ
Φ« ΦΦΦΦ « φ * φ φφφφ • φ φ φ • Φ φφφ ♦ · · φ φ φ φ • φ φ * · φ φ φ φφ ··· φ · φφφφ φφφφ φφ Φφ «φ **
R’ Rz R3 R4 Rs R“ 1 !’ 1? X Y Z
DU CHj H H H CH3 CHz SOz och3 SOz es
DV ch3 H H jQf H CHz ch2 SO; Cl SOz CB
DW cf3 H H a H ch3 CHZ SOz cf3 SO; CS
DX ch3 H H a H ch3 CHj SOz CF3 SOz CB
DY cf3 H H á H ch3 CH; SO; CF3 SOz CB
DZ CH3 H H I I XX H ch3 CHZ SOz CF3 SOz CB
ΕΑ cf3 H H a, H čh3 CHz SOz cf3 SOz CB
EC ch3 H H a H ch3 CH2 SO; cf3 SOz CB
ED cf3 H H íO H CH3 CHz SOz OCFz C=O CS
ΕΞ CH3 H H a- H Crí3 CHz SOj ocf3 SOz CB
EG ch3 H H cx H ch3 CHz SOz ocf3 SOz CS
ΕΗ cf3 H H ά Γ H ch3 CHz SOz ocf3 SOz CB
Ε1 cf3 H H F H ch3 CHz SOz OCFj SOz CB
EJ ch3 H H a H · · ch3 CHz SOz ocf3 SOz CB
- 32 • 4 4444
4*· 4*44 44 4 « · 4·· 4 4 44 4 4 4
444·4449· *
4« 4 4444 4*44 ·4· «4 44 44 ·*
R1 R2 R’ R4 Rs Re L1 !? X Y z
ΕΚ CF, H H fj H ch3 CHj SO2 OCF, S02 CB
EL ch3 H H H H CHj so2 OCHj so2 CB
ΕΝ cf3 H H a ch, ch. ch2 so2 OCF, C=0 CB
ΕΡ CH, H H 01, BjC-CHj CHj H CHj ch2 so2 OCF, SOí CB
EU CH, H H a H CH, C=O so2 OCF, so2 CB
EV čf, H H PJ H CHj C=O so2 OCH, SO, CB
EW CF, H H a H CHj C=0 o H c=o C3
ΕΧ cf. H H a H CH, c=o o H co CB
ΕΥ cf, H H 0 H CHj C=O o Cl c=o CB
ΕΖ CHj H H ac H CHj C=0 so2 OCF, c=o CB
FA cf. H H a H.ccr H CHj c=o NHSOj H oo CB
FB CF, H H rr H CHj č=o NHCO H c=o CB
FC Cr, H H 0 H CHj C=CHí SO2 OCF, c=o CB
FD ch3 H H H CH, C=CHz SOz OCF, SOí CB
FE CFí H H a H CH, c=o SO2 OCF, SOí CB
* 9 ·· 99 • 994
Γ ! 1 Η' El· σ·* pí Ra tj L* X Y Z
FF 1 CH, H H α H CH, C=NO H so. OCF, SO; CB
FG CH, H H xr H CH, C{CH, h SO; Cl SO, CB
FH CF, H H H H c=o so. OCH, c=o CB
FÍ CH, H H ó Γ H H 0 SO; 01 SO; CB
t FJ kombinace ‘R1, Y,Za R2 na morfolinyl * H 0 O ii s SO; Cl Ά· *
FK H CH, H 0 SA 0 I! s=o SO; Cl CB CB
FL H CH, H - o II so. SO, Cl CB C8
u
FM kombinace *R1, Y, Z a R2 na morfoiinyl H σ 0 li so. SO; Cl * * í
FN CH, CH, H 0 - o li s SO; Cl CB CS
FO H H H χχ 0 II s SO; Cl CS CS
FP CH, CH, H - 0 II so. SO; Ct C8 CB
\ u
FQ H H H jsH - 0 II so. SO; Cl C8 CS j
\ J
FR CH, H H rO c H CH, so. SO; ’ H SO, C8
FS CH, H H H CH, so. so. H SO, CB
u s -
FT CH, H H yy y H CH, so. so, Ί H SO, CB
A
• * • · · · • ♦ ··· • ·
34·-
R1 R1 R3 R4 — R* Rs L’ 1? X Y z
FU OF, H H Oř CH, H CH, SO2 SOz H OO CB
FV ch. H H ά H CH, so2 SOz H SOz CB
FW ch. H H - 9 ocf3 H CH, SOz- - -SOz - H SOz CS
FX CF, H H H CH, so2 SOz H c=o 08
FY cf, H H . CX r H CH, SOz SOj H SOj CB
FZ cf, H H ά H CH, so2 SOz H SOz CB
GA rCH, H H α H CH, CHz SOz OCF, oo CB
GD ' i H H α H CH, CHz SOz OCF, SOz ca
GF NHC2He H H cx H CH, CH2 SOz OCF, SOz ce
GG cf3 H H cx H CH, SO2 SOz Cl SOz CB
GH cf, H H ccc H CH, SO2 SOz CF, SOz CB
Gl cf, H H ...XT, H CH, SOz SOz Cl SOz CB
GJ cf, H H c ζ H CH, so2 SO2 OCH, SOz C8
GK cf, K H c h3cc ;h3 -Qw 'F3 H CHi SQj C=O OCH, SOí CB - r~
* ··<
• · • ···
R1 R* R3 R4 Rs Rs L1 L2 X Y Z
GL cf3 H H a; H CHj SOz SO2 OH SOz CB
GM cf3 H H a; H ch3 S02 SO2 OCH (CH3)z SOz - ČB
GN cf3 H H aF H CHj SOz SO2 /° SOz ca
GO CFj H H C%- H CHj SO, SOz OCHj OO čs
CB znamená kovalentní vazbu 10 - znamená, že substituent není přítomen
Ve výhodném provedení se popisují sloučeniny vzorce
jejich prekurzor nebo farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru; skupiny X, R1 a R4 jsou jak ukázáno v následující tabulce:
Příklad X R‘ ' R4
A och3 ch3 aj
c ocf2h ch3 cc
·· ··· • ··· • · ·♦ ♦ · · • · · • · *· • · · * * *
Příklad X R1 R4
G ch3 ch3 a
L Cl ch3 a
R cf3 cf3 oc
S Cl cf3 aF
AB CF3 ch3 aF
AT Cl N(CH3)2 aF
BA ocf3 ch3 cc
BD ocf3 cf3 CC
BZ ch3 cf3 CT
CD Cl ch3 cc
FS H ch3 cc
FY H cf3 oc
Příklad X R1 R4
GG Cl CF3
GH cf3 cf3 a
XXIX Λ cf3 a-
XXX Λ cf3 Cy
XXXI A cf3 CCO
XXXII CN cf3 (X
XXXIII NH2 cf3 aF
XXXIV H V'' cf3 cx
XXXVI Cl cf3 0Co
XXXVII yy cf3 a
XXXVIII CN cf3 a
XXXIX -CONH2 cf3 aF
I Γ IIP. IQU X R1 R4
xxxx -OCH3 cf3 OC
XXXXI -OH cf3 a
XXXXII yy cf3 CC
XXXXIII cf3 a.
XXXXIV h3c^0^ cf3 a
xxxxv cf3 a
xxxxxv och3 cf3 σ
XXXXXVI y ch3 a
V dalším výhodném provedení se popisují sloučeniny vzorce
nyr1
H • · « ·
- 39 jejích prekurzor nebo farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru; skupiny X, Y-R1 a R4 jsou jak ukázáno v následující tabulce.
Přiklad X Y-R1 P
XXXXVÍ X ch3 aCHs a
XXXXVll X P CX
XXXXVÍ ll Λ P a
XXXXIX X p· a
XXXXXI -och3 ch3 ^ch3 cx
XXXXXll -OCHs h3c a
XXXXXI ll -och3 PP aF 1
Sloučenina A: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,54 (d, J - 6,9 Hz 3H), 2,67 (s, 3H), 4,72 (q, J = 5 ΗζΊΗ), 4,86 (br. d, J = 5 Hz, 1 H, NH), 7,08 - 8,42 (m, 11H).
C: 1Η NMR (400 MHz ΟΟΟΝΊ 1.51 íd. J = 7,2 Ηζ ·· ·· . ; ······...
·..··..· ·..··..·
- 40 3Η), 2,67 (s, 3Η), 4,702 (q, J = 6,8 Ηζ 1 Η), 5,05 (br. d, J = 6,4 Hz, 1H, NH), 6,71 (t, J = 71,6 Hz, CF2H) 7,07 - 8,47 (m, 11H).
Sloučenina G: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,43 - 8,41 (m, 1H), 5 8,36 (d, 8 Hz, 1H), 8,28-8,22 (m, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 2H), 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 1H),
4,76 - 4,70 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,41 (d, 7 Hz, 3H).
Sloučenina L: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,61 - 5,97 (m, 2H), 8,40 (d, 8 Hz, 1H), 8,24 - 8,21 (m, 1H), 7,96 (d, 8 Hz, 2H), 7,86 - 7,83 ío (m, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,52 (d, 8 Hz, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 4,80 - 4,70 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,56 (d, 7 Hz,
3H).
Sloučenina R: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,89 - 8,87 (m, 1H), 8,58 (d, 8 Hz, 1H), 8,32 - 8,25 (m, 1H), 8,15 - 8,11 (m, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 2H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 1H),
7,16 - 7,09 (m, 1H), 5,62 (d, 8 Hz, 1H), 4,90 - 4,80 (m, 1H), 1,63 (d, 7 Hz, 3H).
Sloučenina S: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,61 - 8,59 (m, 1H), 8,39 (d, 8 Hz, 1H), 8,29 - 8,24 (m, 1H), 7,99 (d, 8 Hz, 2H), 7,86 - 7,82 (m, 1H), 7,67 - 7.62 (m, 1H), 7,49 (d, 8 Hz. 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H),
7,16 - 7,10 (m, 1H), 4,89 - 4.84 (m, 1H), 1,65 (d, 6 Hz, 1H).
Sloučenina AB: 1H NMR (300 MHz, CDC!3) 8,88 - 8,86 (m, 1H), 8,62 - 8,59 (m, 1H), 8,30 - 8,29 (m, 1H), 8,15 - 8,11 (m, 1H), 8,00 7,96 (m, 2H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,47 - 7,41 (m,
1H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 4,99 - 4,84 (m, 1H), 4,80 - 4,70 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,54 (d, 7 Hz. 3H).
Sloučenina AT: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,51 (br s 1H), 8,39 (d, 8 Hz, 2H), 7,99 (d, 8 Hz, 2H), 7,86 - 7,83 (m, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 1H), 7,49 (d, 8 Hz), 7,05 - 6,99 (m, 1H), 4,70 - 4,50 (m, 2H), 2,83 (s,
3H), 2,57 (s, 3H), 1,50 (d, 7 Hz, 3H). ' • « « ·
-’4Γ * ·
Sloučenina BA: 1H NMR (300 MHz, CDC!3) 1,54 (d, J = 6,9 Hz 3H), 2,7 (s, 3H), 4,72 (q, J = 5,5 Hz 1H), 5,05 (br. d, J = 5 Hz, 1H, NH), 7,1 - 8,55 (m, 11H).
Sloučenina BD: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,51 (d, 9 Hz, 1H), 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,01. - 7,97 (m, 2H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 7,52 7,41 (m, 3H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 5,51 (d, 8 Hz, 1H), 4,90 - 4,80 (m, 1H), 1,64 (d, 7 Hz, 3H).
Sloučenina BZ: ]H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,43 (br s, 1H), 8,32 (d, 8 Hz, 1H), 8,28 - 8,22 (m, 1H), 7,94 (d, 8 Hz, 2H), 7,68 - 7,58 (m, ίο 2H), 7,47 - 7,37 (m, 3H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 5,72 (d, 8 Hz, 1H), 4,86 4,70 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,60 (d, 7 Hz, 3H).
Sloučenina CD: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,82 - 8,78 (m, 1H), 8,23 (d, 7 Hz, 2H), 8,21 - 8,07 (m, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 2H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,55 (d, 7 Hz, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H),
4,8 - 4,7 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,55 (d, 7 Hz, 2H).
Sloučenina FS: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,66 - 8,62 (m, 1H), 8,51 - 8,47 (m, 1H), 8,29 - 8,24 (m, 1H), 7,99 - 7,95 (m, 2H), 7,93 7,89 (m, 2H), 7,67 - 7,53 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 4,78 - 4,73 (m, 1H), 4,61 - 4,59 (m, 1H), 2,70
2o (s, 3H), 1,56 (d, 7 Hz, 3H).
Sloučenina FY: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,66 - 8,63 (m, 1H), 8,49 - 8,46 (m, 1H), 8,28 - 8,25 (m, 1H), 8,01 (d, 8 Hz, 2H), 7,93 - 7,89 (m, 2H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,56 (d, 8 Hz, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 5,18 (d, 6 Hz, 1H), 4,90 - 4,80 (m, 1H), 1,66 (d, 7
Hz, 3H).
Sloučenina GG: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,88 (d, 1,2 Hz, 1H),
8,51 - 8,56 (m, 2H), 8,31 (dd, 8 Hz, 1 Hz, 1H), 8,18 (dd, 8 Hz, 1 Hz,
1H), 8,08 - 7,96 (m, 3H), 7,62 - 7,48 (m, 3H), 5,51 (d, 9 Hz, 1H), 4,90 4,70 (m, 1 H), 1,62 (d, 7 Hz, 3H).
v · i : i ....
• ·... * * .« * · ·····.
- 42 *··’ ’··’ *·’’
Sloučenina GH- 1h NMR (300 MHz CDCIA 8.63 (d. 2 Hz). 8.58 8.55 (m, 1H), 8,34 - 8,28 (m, 2H), 8,07 - 7,98 (m, 3H), 8,35 (dd, 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 3H), 5,34 (d, 8 Hz, 1H), 4,9 - 4,8 (m, 1H), 1,64 (d, 6 Hz, 3H).
s Sloučenina GQ/XXIX: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,56 - 8,52 (m, 1H), 8,32 - 8,21 (m, 3H), 8,02 - 7,92 (m, 4H), 5,42 (d, 9 Hz, 1H), 8,02 - 7,92 (m, 4H), 5,42 (d, 1H, 9 Hz), 4,84 - 4,78 (m, 1H), 2,16 - 2,06 (m, 1H), 1,60 (d, 7 Hz, 3H), 1,20 - 1,17 (m, 2H), 0,97 - 0,89 (m, 1H).
Sloučenina GR/XXX: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,33 - 8,22 ίο (m, 3H), 8,00 - 7,94 (m, 2H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,53 - 7,37 (m, 4H),
7,16 - 7,05 (m, 1H), 5,160 (d, 9 Hz, 1H), 4,88 - 4,83 (m, 1H), 2,17 2,06 (m, 1H), 1,65 (d, 7 Hz, 3H), 1,28 - 1,20 (m, 2H), 0,97 - 0,90 (m,
2H).
Sloučenina GS/XXXI: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,38 - 8,29 15 (m, 2H), 8,17 (d, 8 Hz, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 1 H), 7,91 - 7,85 (m, 2H),
7.56 - 7,36 (m, 5H), 6,11 (d, 8 Hz, 1H), 4,84 - 4,78 (m, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,57 (d, 7 Hz, 3H), 1,21 - 1,12 (m, 2H), 0,92 - 0,86 (m, 2H).
Sloučenina GW/XXXVI: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10,19 (d,
7.8 Hz, 1H), 8,27 - 8,42 (m, 4H), 8,13 (dd, 7,8 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,78 - 7,63 (m, 2H), 7,59 (d, 8,4 Hz, 2H), 4,80 (m, 1H),
1,44 (d, 6,9 Hz, 3H).
Sloučenina HO/XXXXXV: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,56 (d,
3.9 Hz, 1H), 8,31 - 8,22 (m, 2H), 8,124 (d, 2,7 Hz, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 1H), 7,92 (d, 8,4 Hz, 2H), 750 - 7,45 (m, 1H), 7,92 (d, 8,4 Hz, 2H),
7,27 - 7,23 (m, 2H), 5,8 (d, NH, 1H), 4,85 - 4,75 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,58 (d, 7,2 Hz, 3H).
Sloučenina HP/XXXXXVl: 1H NMR (300 MHz, CDCi3) δ 8,56 8,52 (m, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 3H), 8,02 - 7,90 (Μ, 4H), 4,87 - 4,78 (d, 7 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,16 - 2,06 (m, 1H), 1,51 (d, 7 Hz,
3H), 1,27 - 1,17 (m, 2H), 0,96 - 0,90 (m, 2H).
• ·
-43 Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají nrotizánětlivou a/nebo imunomodulační aktivitu a jsou použitelné pří léčení různých stavů onemocnění včetně stavů jako např. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus, roztroučená skleróza, glaukom, diabetes, osteoporóza, renální ischemie, mozková mrtvice, mozková ischemie, nefritida, lupénka, alergie, zánětlivá onemocnění plic a gastrointestinálního traktu jako je Crohnova choroba a onemocnění respiračního traktu jako je reverzibilní obstrukce dýchacích cest, astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění (COPD) a bronchitida. Tato použitelnost se projevuje tak jak je ukázáno aktivitou v následujícím testu.
Byl prováděn screening potenciálních ligandů kanabinoidního receptoru na schopnost soutěžit s [3H] CP-55,940 o vazbu na rekombinantní kanabinoidní receptory. Testované sloučeniny byly is sériově ředěny v ředicím pufru (50 mM Tris pH 7,1, 1 mM EDTA, 3 mM MgCU, 0,1% BSA, 10% DMSO, 0,36% methylcelulóza (Sigma M6385)) ze zásobních roztoků připravených ve 100% DMSO. Alikvoty (10 μΙ) byly převedeny do 96-jamkových mikrotitračních destiček. Membránové preparáty rekombinantního lidského kanabinoidního receptoru CB2 (Receptor Biology #RB-HCB2) nebo rekombinantního lidského receptoru CB1 (Receptor Biology #RB-HCB1) byly ředěny na 0,3 mg/ml ve vazebném pufru (50 mM Tris pH 7,2, 1 mM EDTA, 3 mM MgCI2, 0,1 % BSA). Alikvoty (50 μΙ) byly přidávány do každé jamky mikrotitrační destičky. Vazebné reakce byly zahájeny přidáním [3H]
CP-55,940 (New England Nuclear # NET 1051; specifická aktivita = 180 Ci/mmol (6,66 TBq/mmol)) do každé jamky mikrotitrační destičky. Každá 100 pi reakční směs obsahovala 0,48 nM [3H] CP-55,940, 15 μg membránového proteinu ve vazebném pufru obsahujícím 1% DMSO a 0,036% methylcelulózu. Po inkubaci po dobu 2 hod při teplotě laboratoře byly reakční roztoky zfiltrovány přes filtrační destičky potažené 0,5% polyethyleniminem GF/C (UniFilter-96, Packard) na zařízení TomTec Mark 3U Harvester (Hamden, CT). Filtrační destička ···, byla 5 x promyta vazebným pufrem. otožena o 180°. potom znovu promyta 5 x vazebným pufrem. Navázaná radioaktivita byla měřena po přidání 30 pl scintilačního roztoku Packard Microscint 20 na scintilačním čítači mikrotitračních destiček Packard TopCount NXT.
Analýza nelineární regresí pro získané údaje byla prováděna pomocí softwaru Prism 2.0b (GraphPad, San Diego, CA).
Ligandy kanabinoidního receptoru podle předkládaného vynálezu mají protizánětlivou aktivitu a/nebo imunomodulační aktivitu a jsou použitelné při léčení různých stavů, jako je například lymfom io kožních T-buněk, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus, roztroušená skleróza, glaukom, diabetes, osteoporóza, renální ischemie, infarkt myokardu, mozková mrtvice, mozková ischemie, nefritida, hepatitida, glomerulonefritida, kryptogenní fibrózující alveolitida, lupénka, atopická dermatitída, vaskulitida, alergie, sezózní alergická rýma, Crohnova choroba, zánětlivé onemocnění střev, reverzibilní obstrukce dýchacích cest, syndrom dechové nedostatečnosti dospělých, astma, chronické obstruktivní plicní onemocněni (COPD) nebo bronchitida. Je zřejmé, že sloučenina podle předkládaného vynálezu může být použitelná při léčení více než jednoho z uvedených stavů.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být podávána společně nebo používána v kombinaci s antirevmatickými léčivy modifikujícími onemocnění (DMARDS) jako je methotrexát, azathioptrinlefiunomid, pencilinamin, soli zlata, mykofenolátmofetil, cyklofosfamid a jiná podobná léčiva. Může se také podávat společně nebo používat v kombinaci s látkami NSAID jako je piroxikam, naproxen, indomethacin, ibuprofen apod.; selektivními inhibitory COX2 jako je Vioxx® a Celebrex®; inhibitory COX-1 jako je Feldene; imunosupresivními látkami jako jsou steroidy, cyklosporin, takrolimus, rapamycin apod,; látkami modifikujícími biologickou odpověď (BRM) jako je Enbrel, Remicade, antgonisté-IL-1, anti-CD40, anti-CD28, IL10, antiadhezní molekuly apod.; a jinými protizánětlivými látkami jako ··· · • * • «
jsou inhibitory p38 kinázy, inhibitory PDE4. inhibitory TÁCE, antagonisté chemokinových receptorů, Thalidomid a jiné inhibitory tvorby prozánětlivých cytokinů s malými molekulami. Další léčiva, se kterými mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu společně podávány nebo mohou být používány v kombinaci, zahrnují Anaprox, Arava, Arthrotec, Azulfidin, Aspirin, Cataflam, Celeston Soluspan, Clinoril, Corton Acetát, Cuprimin, Daypro, Decadron, Depen, DepoMedrol, Disalcid, Dolobid, Naprosyn, Gengraf, Hydrocorton, Imuran, Indocin, Lodin, Motrin, Myochrysin, Nalfon, Naprelan, Neoral, Orudis,
Oruvail, Pediapred, Plaquenil, Prelon, Relafen, Solu-Medrol, Tolectin, Trilisát a Volataren. Patří sem jakékoli formulace výše uvedených léčiv.
Pro léčení roztroušené sklerózy mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány společně nebo používány v kombinaci s léčivy
Avonx, Betaseron a Copaxone.
Pro kombinační léčení jedním nebo více účinnými prostředky, kde účinné látky jsou v oddělených dávkových formách, mohou být účinné látky podávány odděleně nebo společně. Navíc se může podávání jednoho prvku provádět před, současně nebo po podání jiného prostředku.
Předkládaný vynález se tako týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce I podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič. Sloučeniny vzorce I se mohou podávat v jakékoli běžné dávkové formě známé odborníkům v oboru.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny vzorce I se mohou připravovat s použitím běžných farmaceuticky přijatelných pomocných látek a aditiv a běžnými způsoby. Mezi tyto farmaceuticky přijatelné pomocné látky a aditiva patří netoxické kompatibilní plniva, pojivá, rozvolňovadla, pufry, ochranné látky, antioxidanty, kluzné látky, příchuti, zahušťovadla, barviva, emulgátory apod. Jsou uvažovány všechny způsoby podávání, včetně bez omezení parenterálního, ' ', transdermální ho, subkutánního, intramuskulárního, sublingválního, rektálního, inhalačního a místního.
Mezi vhodné jednotkové podávači formy patří orální formy jako jsou tablety, kapsle, prášky, škrobové tobolky, granule a roztoky nebo suspenze, sublingvální a bukální formy podávání, aerosoly, implantáty, subkutánní, intramuskulární, intravenózní, intranazální, intraokulární nebo rektální formy podávání.
Jestliže se pevný prostředek připravuje ve formě tablet, může se přidávat k mikronizovaným nebo nemikronizovaným sloučeninám vzorce I např. smáčedlo jako je laurylsulfát sodný a může se provádět míchání s farmaceutickým vehikulem jako je oxid křemičitý, želatina, škrob, laktóza, stearan hořečnatý, talek, arabská guma nebo podobně. Tablety mohou být potaženy sacharózou, různými polymery nebo jinými vhodnými látkami. Tablety mohou být také zpracovány tak, aby měly prodloužený účinek nebo zpožděný nástup účinku a tak, aby uvolňovaly předem určené množství účinné složky kontinuálně nebo v určených intervalech, např. použitím iontoměničových pryskyřic apod.
Preparát ve formě želatinových kapslí může být získán např.
smísením účinné sloučeniny s ředivem jako je glycerol nebo glycerolový ester a vložením získané směsi do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.
Preparát ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou složku společně např. se sladidlem, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptiky, příchutěmi a vhodným barvivém.
Ve vodě dispergovatelné prášky nebo granule mohou obsahovat účinnou sloučeninu ve směsi např. s‘dispergujícími látkami, smáčedly nebo suspendujícími látkami jako je polyvinylpyrrolidon stejně jako se sladidly a/nebo jinými příchutěmi.
·*·
Rektální podávání se může uskutečňovat pomocí čípků, které mohou být připraveny například s pojivý tajícími při rektální teplotě, jako je například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Parenterální, intranazální nebo intraokulární podávání se může 5 uskutečnit pomocí např. vodných suspenzí, isotonických solných roztoků nebo sterilních a injikovatelných roztoků obsahujících farmakologicky kompatibilní dispergační látky a/nebo soiubilizační látky, například propylenglykol nebo polyethylenglykol.
Pro přípravu vodného roztoku pro intravenózní injekce je např. 10 možné používat pomocného rozpouštědla, např. alkoholu jako je ethanol nebo a glykol jako je polyethylenglykol nebo propylenglykol, a hydrofilní povrchově aktivní látky jako je Tween® 80. Může být připraven i olejový roztok pro intramuskulární injekce, např.
solubilizací účinné složky s triglyceridem nebo glycerolovým esterem.
Místní podávání se může provádět použitím např. krémů, mastí nebo gelů.
Transdermální podávání se může provádět použitím náplastí ve formě vícevrstevné struktury nebo zásobníkového typu obsahujících účinnou složku a vhodné rozpouštědlo.
2o Inhalační podávání se může uskutečňovat např. aerosolem obsahujícím sorbitantrioleát nebo kyselinu olejovou, např. spolu s trichlorfluormethanem, dichlorfluormethanem, dichlortetrafluorethanem nebo jakýmkoli jiným biologicky kompatibilním hnacím plynem; je také možné používat systém obsahující účinnou složku samostatně nebo spolu s pomocnou látkou v práškové formě.
Účinná složka může být také formulována jako mikrokapsle nebo mikrokuličky, např. liposomy, popř. s jedním nebo více nosiči nebo aditivy.
Implantáty patří mezi formy s prodlouženým uvolňováním, které 3o mohou být použity v případě chronického léčení. Mohou být připraveny ·· ··«· ve formě olejové suspenze nebo ve formě suspenze mikrokuliček v isotonickém médiu.
Denní dávka sloučeniny vzorce I pro léčení onemocnění nebo stavů uvedených výše je přibližně 0,001 až přibližně 100 mg/kg na kg tělesné hmotnosti na den, s výhodou přibližně 0,001 až přibližně 10 mg/kg. Pro průměrnou tělesnou hmotnost 70 kg je proto dávkování od přibližně 0,1 až přibližně 700 mg léčiva na den při podání v jedné dávce nebo 2 až 4 rozdělených dávkách. Přesná dávka je však určena ošetřujícím lékařem a závisí na účinnosti podávané sloučeniny, věku, io hmotnosti, stavu a reakci pacienta.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Br
Sloučenina 1. TFAA
Ξ O
Sloučenina 1 (67 ml, 0,474 mol) byla rozpuštěna
2o v CH2CI2 (300 ml) a ochlazena v ledové lázni. Byl přidán roztok (S)-amethylbenzylaminu (56,4 g, 0,465 mol) rozpuštěného v CH2CI2 (100 ml) a ledová lázeň byla odstraněna. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3 h. Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni a byl přidán MsOH (80 ml, 1,23 mol) a potom DBDMH 25 (65 g, 0,227 mol). Reakční směs byla’ponechána míchat přes noc při laboratorní teplotě a reakce byla potom ukončena 1M vodným roztokem NaHSO3. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena MgSO4, a zakoncentrována za poskytnutí 130 g bílé • 44 « 4 • 4
4
pevné látky. Surový produkt byl rekrystalizován z Et2O a hexanů za poskytnutí 46 g (32%) meziproduktu sloučeniny 1 jako pevné látky.
CH3 i -5 (X.
Sloučenina 2
Sloučenina 2. V bance usušené nad plamenem v atmosféře dusíku byla rozpuštěna sloučenina 1 (12,35 g, 41,2 mmol) v suchém io THF (165 ml) a ochlazena na -78 °C. Bylo přidáno methyllithium (1,4 M v Et2O, 30 ml, 42 mmol) a reakční směs byla míchána 5 min. Byl přidán n-BuLi (1,6 M v hexanech, 26 ml, 42 mmol), potom po 10 min p-methoxybenzenesu!fonylftuorid (8,64 g, 45,4 mmol), který byl připraven standardními způsoby. Chladná lázeň byla odstraněna po
10 min a reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu min a reakce byía potom ukončena pufrem pH 7 s fosforečnanem sodným (1 M, 100 ml, 100 mmol). Reakční směs byla extrahována EtOAc a získaná organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena MgSCX Po odpaření rozpouštědla byl surový produkt čištěn chromatografii na koloně silikagelu (20% až 50% gradient EtOAc/hexany) za poskytnutí 10,39 g (65 %) sloučeniny 2 jako pevné látky.
CH3
O
Sloučenina 3
- 50 Sloučenina 3. V baňce usušené nad plamenem v atmosféře dusíku byla rozpuštěna sloučenina 2 (11,09 g, 28,6 mmol) v bezvodém THF (100 ml) a ochlazena na -78 °C, Byl přidán roztok n-BuLi (2,5 M v hexanech, 24 ml, 60 mmol) a reakční směs byla míchána 40 min. Byl přidán bis-4-methoxyfenyldisulfid (8,76 g/31,5 mmol) a reakční směs byla míchána při -78 °C 40 min, potom mezi -15 °C a -30 °C po dobu 5 h a reakce byla potom ukončena pufrem pH 7,0 s fosforečnanem sodným (1,0 M, 120 ml). Reakční směs byla rozdělena mezi EtOAc a vodu. Vodná vrstva byla extrahována dalším EtOAc. Spojená io organická vrstva byla promyta vodným roztokem Na2CO3 a roztokem soli, potom sušena MgSO4 a zakoncentrována dosucha. Surový produkt (13,8 g žluté pěny) byl rozpuštěn v CH2CI2 (120 ml) a ochlazen na 0 °C. Byla přidána MCPBA (18,5 g, přibližně 107 mmol), potom další CH2C!2 (40 ml). Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Byl přidán vodný roztok NaHCO3 (200 ml) a CH2CI2 a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta vodným roztokem NaHSO3, NaHCO3, H2O, a roztokem soli, potom sušena MgSO4. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (30% až 50% gradient
EtOAc/hexany) za poskytnutí 7,21 g (45 %) sloučeniny 3.
Sloučenina 4. Sloučenina 3 (4,47 g, 8,02 mmol) byla rozpuštěna v p-dioxanu (16 ml) a ochlazena na 0 °C. Byl přidán LiOH (1,0 M vodný, 10 ml, 10 mmol) a ledová lázeň byla odstraněna.
Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 6 h potom • 9 9 9··
- 54’
9 • 9 • 9 • · 9
9 zakoncentrována. Byly přidány CH2CI2 (100 ml) a NaOH (1,0 M vodný, 10 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována dalším CH2CI2 a spojená organická vrstva byla sušena MgSO4 a zakoncentrována. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (2% až 10% MeOH (NH3)/CH2Cl2 gradient mobilní fáze) za poskytnutí 3,23 g (87 %) sloučeniny 4.
N
H
O O 'sí
Sloučenina I. Sloučenina 4 (3,08 g, 6,67 mmol) byla rozpuštěna v CH2CI2 (33 ml) a triethylaminu (1,40 ml, 10,0 mmol) potom ochlazena na 0 ’C. Byt přidán MsCI (569, pl, 7,34 mmol) a reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 h a 15 min. Byty přidány kyselina citrónová (0,5 M, 40 ml) a další CH2CI2 a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta kyselinou citrónovou, NaHCO3 a roztokem soli, potom sušena MgSO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (40% až 70% gradient EtOAc/hexany) za poskytnutí 3,44 g (96 %) sloučeniny I jako pevné látky.
Sloučenina II
Sloučenina II. Sloučenina 4 (27,5 mg, 0,0595 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (226 pl) a DIPEA (12 pl). Byl přidán roztok propionylchloridu rozpuštěného v 1,2-dichlorethanu (1 M, 75 pl, 0,075 mmol) a reakční směs byla třepána při teplotě laboratoře přes noc, K reakční směsi byl přidán tris(2-aminoethyl)aminpolystyren (4,1 mmol N/g, přibližně 60 mg). Reakční směs byla třepána další hodinu při laboratorní teplotě. Surový produkt byl zakoncentrován, potom rozpuštěn v EtOAc a zfiltrován přes silikagel SepPak (Waters Corp.). Získaný filtrát byl zakoncentrován za poskytnutí 9 mg (29 %) sloučeniny II.
Sloučenina III. Sloučenina 4 (25 mg, 0,054 mmol) byla rozpuštěna v CH2CI2 (270 pl). Byl přidán roztok fenylisokyanátu rozpuštěného v toluenu (1,0 M, 65 ml, 0,065 mmol) a reakční směs byla třepána při laboratorní teplotě přes noc. K reakční směsi byl přidán tris(2-aminoethyl)aminpolystyren (4,1 mmol N/g, přibližně 60 mg) a reakční směs byla třepána dalších 40 min při laboratorní teplotě. Byla přidána EtOAc a reakční směs byla zfiltrována přes silikagel SepPak (Waters Corp.). Získaný filtrát byl zakoncentrován za poskytnutí 18 mg (57 %) sloučeniny lil.
Příklad II ·· ··»· • · ·»
η
Sloučenina 5
Sloučenina 5. V tříhrdlé baňce usušené nad plamenem v atmosféře dusíku byla rozpuštěna sloučenina 1 (40,0 g, 134 mmol) v bezvodém THF (535 ml) a ochlazena na -75 PC (vnitřní teplota). Byl přidán roztok methyllithia (1,4 M v diethyletheru, 105 ml, 147 mmol) takovou rychlostí, aby se udržela vnitřní teplota pod -60 °C. Reakční směs byla míchána 15 min a roztok n-BuLi (2,5 M v hexanech, 62 ml, 155 mmol) byl přidán takovou rychlostí, aby se udržela vnitřní teplota reakce pod -65 °C. Reakční směs byla míchána 40 min a roztok bis(4-chlorfenyl)disulfidu (42 g, 146 mmol) rozpuštěného v bezvodém THF (90 ml) byl přidáván přikapávací nálevkou v průběhu 1 h. Reakční směs byla míchána po dobu 3 h a reakce byla potom ukončena HCI (1 M vodný roztok, 200 ml, 200 mmol). Byla přidána EtOAc (500 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována 500 ml EtOAc, a spojená organická vrstva byla promyta 1 M vodným roztokem KOH, vodou a roztokem soli. Po sušení MgSO4 bylo rozpouštědlo odstraněno za poskytnutí 54,1 g pevné látky. Surový produkt (52,3 g) byl rozpuštěn v CH2CI2 (750 ml) a ochlazen na 2 °C (vnitřní teplota). Po částech byl přidán MCPBA (60 %, 184 g) v průběhu 1 h a 20 min, za udržování vnitřní teploty pod 15 C. Reakční směs byla míchána další 2 h. Byly přidány NaOH (1 M vod., 500 ml) a CH2CI2 a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována dalšími 300 ml CH2CI2. Spojená organická vrstva byla promyta 1 M vodným roztokem NaOH, vodou a roztokem soli, potom sušena MgSO4· Po odpaření rozpouštědla byla získána pevná látka (65 g). Surový produkt byl částečně čištěn rozetřením ze směsi Et2O/hexany za poskytnutí 33,3 g pevné látky, která byla potom Čištěna chromatografií na koloně ·· ···· • ···
- 34 ”· ·· ·· • · · · • · ·« • * · · • · · · ·· ·* • · • · · • · · *· slikagelu (20% až 25% EtOAc/hexany) za poskytnutí 30 g (57 %) sloučeniny 5 jako pevné látky.
O
Sloučenina 6. V tříhrdlé baňce usušené nad plamenem w v atmosféře dusíku byla rozpuštěna sloučenina 5 (44 g, 112 mmol) v bezvodém THF (450 mi) a ochlazena v lázni led/IPA. Roztok nbutyllithia (2,5 M v hexanech, 92 ml, 230 mmol) byl přidán takovou rychlostí, aby udržela vnitřní reakční teplota pod -60 °C, a reakční směs byla míchána po dobu 1 h. Byl přidán roztok 215 fíuorbenzensulfonylfluoridu (22,3 g, 125 mmol) rozpuštěný v bezvodém THF (20 ml) a reakční směs byla ponechána míchat přes noc a ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a reakce byla ukončena nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (300 ml). Byly přidány EtOAc (600 ml) a roztok soli (25 ml)
2o a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, potom sušena MgS04. Rozpouštědla byla odpařena za poskytnutí pěny (62 g). Produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (20% - 25% EtOAc/hexany mobilní fáze) za poskytnutí 9,1 g (15 %) sloučeniny 6.
NHF
Sloučenina 7
Sloučenina 7. Sloučenina 6 (6,77 g, 12,3 mmol) byla rozpuštěna v dioxanu (15 ml) a ochlazena v ledové lázní. Byl přidán vodný roztok hydroxidu lithného (1 M, 15 ml, 15 mmol) a reakční směs byla ponechána míchat přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována, potom rozdělena mezi CH2CI2 a vodu. Vodná vrstva byla extrahována dalším CH2CI2 a spojená organická vrstva byla sušena MgSO4. Odpaření rozpouštědla poskytlo 5,66 g pěny, která byla čištěna chromatografii na koloně silikagelu (10% MeOH (NH3)/CH2CI2) za poskytnutí 4,27 g sloučeniny 7 (77 %).
Sloučenina IV. Sloučenina 7 (2,66 g, 5,86 mmol) byla rozpuštěna v CH2CI2 (28 ml) a triethylaminu (0,98 ml) a ochlazena na 0 QC. Byl přidán MsCI (0,499 ml, 6,45 mmol) a reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 6 h. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu a CH2CI2. Vodná vrstva byla extrahována dalším CH2CI2 a spojená organická vrstva byla sušena MgSO4. Odpaření rozpouštědla poskytlo 3,0 g pěny, která byla čištěna chromatografii na koloně silikagelu (40% až 50% gradient EtOAc/hexany) za poskytnutí 2,77 g (89 %) sloučeniny IV.
Sloučenina IV: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,61 - 5,97 (m, 2H),
8,40 (d, 8 Hz, 1H), 8,24 - 8,21 (m, 1H), 7,96 (d, 8 Hz, 2H), 7,86 - 7,83 (m, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,52 (d, 8 Hz, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 1H),
7,18 - 7,12 (m, 1H), 4,80 - 4,70 (m, ÍH), 2,71 (s, 3H), 1,56 (d, 7 Hz,
3H).
Sloučenina V. Sloučenina 7 (26,1 g, 57,4 mmol) byla rozpuštěna v CH2CI2 (200 ml) a triethylaminu (20 ml) a ochlazena na -78 °C. Byl přidán anhydrid kyseliny triffuormethansulfonové (10,45 ml,
62,1 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 3 h. Reakce byla ukončena vodou a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, potom sušena MgSO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno za poskytnutí 42 g pěny. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně slikagelu (33% až 50% gradient
EtOAc/hexany) za poskytnutí 29,7 g (88 %) sloučeniny V.
Sloučenina V: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,61 - 8,59 (m, 1H), 8,39 (d, 8 Hz, 1H), 8,29 - 8,24 (m, 1H), 7,99 (d, 8 Hz, 2H), 7,86 - 7,82 (m, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,49 (d, 8 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 4,89 - 4,84 (m, 1H), 1,65 (d, 6 Hz, 1H).
Sloučenina VI. Sloučenina V· (300 mg, 0,512 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (60 ml). Byly přidány hydrogenuhličitan sodný (720 mg, 8,57 mmol) a 5% paladium na uhlí (480 mg). Reakční směs byla třepána v Parrově přístroji při tlaku vodíku 52 psi (359 kPa) přes noc. Reakční směs byla zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný materiál byl rozdělen mezi EtOAc a vodný roztok NaHCO3. s Organická vrstva byla sušena MgSO4 a rozpouštědla byla odstraněna.
Surový produkt byl čištěn' chromatografií na koloně slíkagelu (33%
EtOAc/hexany) za poskytnutí 257 mg (91 %) sloučeniny VI.
Přiklad lil
O
Sloučenina 8. V třihrdlé baňce usušené nad plamenem v atmosféře dusíku byla rozpuštěna sloučenina 5 (35,7 g, 91 mmol) v bezvodém THF (360 ml) a ochlazena v lázni suchý led/IPA. Roztok n-BuLi (2,5 M v hexanech, 76 ml, 190 mmol) byl přidán takovou rychlostí, aby se udržela vnitřní teplota pod -60 °C. Reakční směs byla míchána po dobu 1 h. Byl přidán roztok 2,6-difluorbenzensulfonylfluoridu (19,47 g, 99,28 mmol) rozpuštěného v bezvodém THF (60 ml). Reakční směs byla míchána 2,5 h, potom byla reakce ukončena nasyceným vodným roztokem NH4CI (400 ml). Byla přidána EtOAc (500 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc a spojená organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena MgSO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno za poskytnutí 60,7 g oleje, který byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (15% až 40% gradient EtOAc/hexany) za poskytnutí 14,4 g (28 %) sloučeniny 8.
Sloučenina 9. Sloučenina 8 (21,1 g, 37,2 mmol) byla rozpuštěna v dioxanu (47 ml) a byl přidán vodný roztok hydroxidu lithného (1,0 M, 41 ml, 41 mmol). Po 5,5 h byl přidán další LiOH io (20 ml) a reakční směs byla míchána pres noc. Reakční směs byla extrahována CH2Cl2 a rozdělena mezi CH2CI2 a vodu. Vodná vrstva byla extrahována dalším CH2CI2 a spojená organická vrstva byla sušena MgSCU. Rozpouštědla byla odpařena za poskytnutí 17,6 g pěny a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (1% až 3% MeOH (NH3)/CH2CI2 gradient) za poskytnutí 12,2 g (69 %) sloučeniny 9.
Sloučenina VII, Sloučenina 9 (10,7 g, 22,6 mmol) byla rozpuštěna ve směsi CH2CI2 (90 ml) a triethylaminu (8 ml) a ochlazena na -78 °C. Byl přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (3,80 ml, 22,6 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 2 h. Reakce byla ukončena nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována CH2CI2. Spojená • · ·
-·5§·* • ·· · organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena MgSO4. Rozpouštědla byla odpařena a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za poskytnutí 9,88 g (73 %) sloučeniny Vil.
Příklad IV
Sloučenina 5. V baňce usušené nad plamenem v atmosféře dusíku byla rozpuštěna sloučenina 1 (39,2 g, 132 mmol) v bezvodém THF (1 I) a ochlazena v lázni suchý led/aceton. Byl přidán roztok io methyllithia (1,6 M v Et2O, 82,7 ml, 132 mmol), potom roztok n-BuLi (2,5 M v hexanech, 53 ml, 133 mmol). Reakční směs byla míchána 25 min a byl přidán roztok bis(4-trifluormethylfenyl)disulfidu (46,9 g, 132 mmol) rozpuštěného v THF (200 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 2 h, potom ponechána ohřát na laboratorní teplotu přes noc.
Reakce byla ukončena vodou a zakoncentrována. Získaná směs byla zředěna EtOAc, promyta vodou a sušena Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně slikagelu (20% EtOAc/hexany) za poskytnutí 49,2 g (95 %) pevné látky. Tento materiál (49,2 g) byl rozpuštěn v CH2CI2 (1,2 I) a ochlazen
2o v ledové lázni. Po malých částech byla přidána MCPBA (60 %, 90 g). Po 1 h byla odstraněna ledová lázeň a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla rozdělena mezi CH2CI2 a 10% vodný roztok NaHCO3. Spojená organická vrstva byla promyta vodou a sušena Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (25% EtOAc/hexany) za poskytnutí 46,3 g (85 %) sloučeniny 5.
4
•-.60.-..
Sloučenina 10
Sloučenina 10. V baňce usušené nad plamenem v atmosféře dusíku byla rozpuštěna sloučenina 5 (21,55 g, 50,7 mmol) v bezvodém THF (300 ml) a ochlazena v lázni suchý led/IPA. Byl přidán roztok methyllťthia (1,6 M v Et2O, 32 ml, 51 mmol), potom n-BuLi (2,5 M v hexanech, 20,3 ml, 50,7 mmol) a reakční směs byla míchána 10 min. Byl přidán roztok bis(2-f luorfenyl)disulfid u (14,2 g, 55,7 mmol) rozpuštěného v THF a reakční směs byla míchána po dobu 2 h při -78 °C. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla ponechána io ohřát na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Reakce byla ukončena nasyceným vodným roztokem NH4Cl a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla sušena Na2SO4 a rozpouštědla byla odstraněna. Surový produkt byl čištěn chromatografii na koloně slikagelu (25% EtOAc/hexany) za poskytnutí 23,2 g pevné látky. Tento materiál byl rozpuštěn v CH2CI2 (400 ml) a ochlazen v ledové lázni. V několika částech byla přidána MCPBA (60 %, 30,3 g) a reakční směs byla míchána po dobu 1 h. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla ponechána míchat přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi CH2CI2 a 5% vodný roztok Na2CO3. Organická vrstva byla promyta vodou a sušena Na2SO4. Rozpouštědla byla odpařena a surový produkt byl čištěn chromatografii na koloně slikagelu (25% EtOAc/hexany) za poskytnutí 10,84 g (44 %) sloučeniny 10.
Sloučenina 11. Sloučenina 10, (11,88 g, 20,36 mmol) byla 30 rozpuštěna v dioxanu (200 ml) a byl přidán vodný roztok hydroxidu ·· ···· lithného (1,0 Μ, 400 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 3 h, potom rozdělena mezi CH2CI2 a vodu. Organická vrstva byla sušena Na2SO4 a zakoncentrována za poskytnutí 9,34 g (99 %) sloučeniny 11.
io Sloučenina Vlil, Sloučenina 11 (0,63 g, 1,29 mmol) byla rozpuštěna ve směsi CH2Cl2 (60 ml) a triethylaminu (0,27 ml) a ochlazena v ledové lázni. Byl přidán anhydrid kyseliny triftuormethansulfonové (0,55 g, 1,95 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 1 h. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána další 3 h. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu a CH2CI2. Organická vrstva byla promyta vodou a sušena Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový produkt byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu (20% EtOAc/hexany) za poskytnutí 0,53 g (66 %) sloučeniny Vlil.
Sloučenina Vlil: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,89 - 8,87 (m, 1H),
8,58 (d, 8 Hz, 1H), 8,32 - 8,25 (m, 1H), 8,15 - 8,11 (m, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 2H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 5,62 (d, 8 Hz, 1H), 4,90 - 4,80 (m, 1H), 1,63 (d, 7 Hz, 3H).
Příklad V
CN
0' *···
Hydroxid draselný (3,1 g, 55,2 mmol), 2~brom-4-chlorfenol (9,52 g, 45,9 mmol) a 4-fluorbenzonitril (5,73 g, 47,3 mmol) byly přidány k DMA (25 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě mezi 100 °C a 110 “C jeden týden. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě další dva dny. Rozpouštědla byla částečně odstraněna na rotační odparce a získaná směs byfa rozdělena mezi vodu a roztok směsi 3 : 1 Et2O/hexany. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, potom sušena MgSO4. Rozpouštědla byla odpařena a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně io silikagelu (20% až 30% CH2CI2/hexany) za poskytnutí 11,96 g (81 %) oleje.
Br
Sloučenina 12
Sloučenina 12. Produkt z předchozího kroku (5,90 g, 19,1 mmol) byl umístěn do atmosféry N2 a by! přidán roztok boranu v THF (1,0 M, 21 mí, 21 mmol), což způsobilo exothermní reakci.
Jakmile se teplota směsi opět snížila na laboratorní teplotu, byla směs zahřáta k varu pod zpětným chladičem a míchána pod zpětným chladičem přes noc. Byl přidán další boran v THF (1,0 M, 20 ml, 20 mmol) a reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem dalších 26 h, potom ponechána ochladit na teplotu laboratoře. Byla přidána voda (55 ml) a reakční směs byla částečně zakoncentrována. Získaná směs byla rozdělena mezi EtOAc a vodný roztok NaOH (1,0 M).
Organická vrstva byla sušena MgSO4 á zakoncentrována za poskytnutí
6,2 g oleje. Tento materiál byl rozpuštěn v Et2O a byl přidán roztok
HCI v Et2O, což způsobilo vysrážení sloučeniny 12 (5,2 g, 78 %) jako pevné látky.
♦ 4·Α ·· ···*
Br
Sloučenina 13
Sloučenina 13. Sloučenina 12 (5,13 g, 16,6 mmol) byla suspendována ve směsi CH2CI2 (40 ml) a triethylaminu (7,5 ml). Směs byla ochlazena v lázni led-voda a byla přidána TFAA (2,35 ml, 16,6 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 1 h a 20 min a ledová lázeň byla odstraněna. Reakční směs byla míchána další 1 h a 20 min při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zředěna CH2CI2 (100 mi) a promyta vodným roztokem kyseliny citrónové (0,5 M), nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vodou a roztokem soli, potom sušena MgSO4. Rozpouštědla byla odpařena a surový produkt (5,22 g) byl čištěn chromatografii na koloně slikagelu (10% až 20% gradient EtOAc/hexany) za poskytnutí sloučeniny 13.
O
Sloučenina 14. V baňce usušené nad plamenem v atmosféře dusíku byla rozpuštěna sloučenina 13 (1,00 g, 2,47 mmol) v bezvodém
THF (13 ml) a ochlazena v lázni 'suchý led/IPA. Bylo přidáno methyllithium (1,4 M v Et2O, 2,3 ml, 3,22 mmol), potom n-BuLi (2,5 M v hexanech, 1,3 ml, 3,25 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 1 h při -78 °C. Byl přidán roztok 2,6-difluorbenzensulfonylfíuoridu (1,10 g, 5,60 mmoí) rozpuštěného v THF a reakční směs byla míchána
po dobu 4 h. Reakce byla ukončena pufrem pH 7 s fosforečnanem sodným (1,0 M) a bylo přidáno EtOAc. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dalším EtOAc. Spojená organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena MgSO4. Rozpouštědla byla odpařena s a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně slikagelu (20% až
33% gradient EtOAc/hexany) za poskytnutí 76 mg sloučeniny 14.
Sloučenina 15
Sloučenina 15. Sloučenina 14 (59 mg, 0,12 mmol) byla rozpuštěna v 700 μΙ dioxanu a byl přidán LiOH (1,0 M, 300 μΙ,
0,3 mmol). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu h, potom rozdělena mezi CH2CÍ2 a 1,0 M vodný roztok NaOH. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a zakoncentrována. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Mercksilica plates, 3% (MeOH/NH3)/CH2CI2) za poskytnutí požadované sloučeniny 15 (21 mg, 45 %).
Sloučenina IX
Sloučenina IX. Sloučenina 15 (17 mg, 0,042 mmol) byla rozpuštěna v CH2CI2 (166 μΙ) a DIPEA (20 μΙ). Baňka byla ochlazena •9 ·♦·· • 9 9 • 9 999 • · 9
- **·* * · · • ·· • · 9 <· · »
*9 9·9· * 9 • · 1 * * * · · «· v lázni led/voda a byl přidán MsCI (12 pl, 0,15 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 h a 30 min. Získaná směs byla rozdělena mezi vodu a CH2CI2. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, potom sušena MgSO4. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě (50 % EtOAc/hexany) za poskytnutí 10 mg (50 %) sloučeniny IX.
Příklad VI
Sloučenina 16 (0,116 g, 0,22 mmol) byla rozpuštěna v CH2CI2 (4 ml) a ochlazena na 0 °C. Byl přidán roztok BBr3 (1,0 M v CH2CI2, 0,66 ml) a ledová lázeň byla odstraněna, Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 48 h. a reakce byla potom ukončena vodou při -78 °C. Reakční směs byla zředěna CH2CI2 a získaná organická vrstva byla vodným roztokem NaHCO3, H2O (3x5 ml) a roztokem soli. Organické podíly byly sušeny nad Na2SO4 a Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí 0,09 g surového
produktu. Produkt byl izolován PTLC (5% CH3OH/CH2CI2) za poskytnutí sloučeniny X (0,01 g, 8,8 %).
Sloučenina 16: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,54 (d, J = 6,9 Hz 3H), 2,67 (s, 3H), 4,72 (q, J = 5 Hz 1H), 4,86 (br. d, J = 5 Hz, 1H, NH),
7,08 - 8,42 (m, i 1H).
Příklad VH
Sloučenina 17 byla převedena na sloučeninu 18 použitím 15 postupu popsaného v příkladu VL
O
F
- 67 Sloučenina 19
Sloučenina 18 (0,34 g, 0,64 mmol) byla rozpuštěna v DMF (11 ml), byl přidán uhličitan česný (0,84 g, 2,58 mmol) a reakční směs byla ochlazena na 15 °C. Do roztoku byl zaváděn a probubláván suchý plynný bromdifluormethan 15 až 20 min. Postup reakce byl monitorován TLC a po ukončení reakce byla reakční směs zředěna EtOAc (20 ml), promyta vodou (4x10 ml) a roztokem soli. Organické podíly byly sušeny nad Na2SO4 a zakoncentrovány za sníženého tlaku za poskytnutí 0,36 g oleje. Surový produkt byl čištěn PTLC (50% io EtOAc/hexany) za poskytnutí 0,31 g (83 %) sloučeniny 19.
Sloučenina 19 byla převedena na sloučeninu XI použitím postupu popsaného v příkladu II.
Sloučenina XI: ’H NMR (400 MHz, CDCI3) 1,51 (d, J = 7,2 Hz 20 3H), 2,67 (s, 3H), 4,702 (q, J = 6,8 Hz 1H), 5,05 (br. d, J = 6,4 Hz, 1H,
NH), 6,71 (t, J = 71,6 Hz, CF2H) 7,07 - 8,47 (m, 11H).
Příklad Vlil
O o
• ·
Sloučenina 20
Sloučenina 20. K roztoku sloučeniny 2 (5,00 g, 12,9 mmol) v bezvodém THF (75 ml) byl po kapkách při -78 °C přidán n-BuLi (13 mí, 2,5 M v hexanech, 32 mmol) v průběhu 10 min. Reakční směs byla míchána 30 min. Roztok di-t-butyldikarbonáíu (3,10 g, 14,2 mmol) v bezvodém THF (25 ml) byl přidán najednou jehlou. Reakce byla ponechána probíhat 4 h při -78 °C. Reakční směs byla potom zředěna EtOAc (-250 ml) a postupně promyta nasyceným vodným roztokem NaHSO4 (—100 ml), vodou (-100 ml) a roztokem soli (-100 ml). iq Organická vrstva byla sušena nad bezvodým MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována za sníženého tlaku, za získání pevné látky. Další čištění pevné látky chromatografií na silikagelu (25% EtOAc/hexany) poskytlo 5,32 g (84 %) sloučeniny 20 jako pevné látky.
Sloučenina XII
Sloučenina XII. Sloučenina 20 (2,06 g, 4,23 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (40 ml) a byl přidán roztok uhličitanu draselného (2,92 g, 21,1 mmol) ve vodě (10 ml). Reakce byla ponechána probíhat 18 h. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením za sníženého tlaku. Získaná bílá pevná látka byla rozdělena mezi vodu (-100 ml) a EtOAc (-400 ml). Vodná vrstva byla dáte extrahována EtOAc (-100 ml), Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli (-500 ml), potom sušeny nad bezvodým MgSO4 a zfiltrovány. Odpaření rozpouštědla poskytlo 1,22 g (74 %) ř-butyl-2-[(4-(1(S)-aminoethyl)fenyl]sulfonyl-5-methoxybenzoátu, olej, který byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění. MsCI (242 μΙ, 357 mg, ♦ ·
- 69 3,12 mmol) byl po kapkách přidáván k roztoku surového f-butyl-2-[(4-(1 (S)-aminoethyl)fenyl]sulfonyl-5-methoxybenzoátu (1,22 g, 3,12 mmol) a triethylaminu (522 pl, 379 mg, 3,75 mmol) v bezvodém CH2CI2 (3,0 ml) při 0 °C. Reakční směs byla míchána při 0 °C 5 min, potom ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána po dobu 3 h. Reakční směs byla zředěna CH2CI2 (-50 ml) a postupně promyta 1 M HCI (-50 ml), vodou (3 x -50 ml) a roztokem soli (-50 ml). Organický roztok byl sušen nad bezvodým MgSO4, zfiltrován a zakoncentrován, za získáni pevné látky. Postupné čištění surového produktu chromatografii na silikagelu (25% EtOAc/hexany) poskytlo 1,41 g (96 %) sloučeniny XII jako pevné látky.
Příklad IX
Sloučenina 21. V baňce usušené nad plamenem v atmosféře dusíku byla rozpuštěna sloučenina 5 (400 mg, 1,0 mmol) v suchém THF (5 ml) a ochlazena na -78 °C. Byl přidán roztok n-BuLi (1,0 M v hexanech, 1,9 ml, 1,9 mmol) a reakční směs byla míchána 30 min. Byl přidán 2-fluorbenzaldehyd (200 mg, 1,6 mmol) a reakční směs byla míchána při -78 °C po dobu 3 h. Reakce byla potom ukončena nasyceným vodným roztokem NH4CI (20 ml). Byl přidán methylenchlorid (30 ml) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, potom sušena nad Na2SO4 a zakoncentrována dosucha. Surový produkt byl Čištěn chromatografií na koloně slikagelu
- 70 tt ·♦··
(25% EtOAc/hexany) za poskytnutí 330 mg (62 %) sloučeniny 21 jako prášku.
Sloučenina 22. Sloučenina 21 (10 mg) byla rozpuštěna io v CH2CI2 (10 ml). Byl přidán triethylsilan (40 μΙ, 0,25 mmol), potom BF3.Et2O (20 μ!, 0,16 mmol). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Po odstranění rozpouštědla byl surový produkt čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě (25%
EtOAc/hexany) za poskytnutí 6,0 mg (62 %) sloučeniny 22 jako oleje.
Sloučenina XIII. Sloučenina 22 (12 mg) byla rozpuštěna v methanolu (2 m!) při laboratorní teplotě. Byl přidán NaOH (1,0 M, 2 ml, 2,0 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 2 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno, byly přidány ΟΗ2ΟΙ2 (15 ml) a roztok soli (15 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována dalším CH2CI2 (15 ml) a spojené organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a zakoncentrovány dosucha. Surový produkt byl potom rozpuštěn v CH2CI2 (10 ml) a ochlazen na 0 eC. Byl přidán MsCI
- 71 (14 μ!, 0,18 mmol) a potom pyridin (30 μΙ, 0,37 mmol). Reakční směs byla pomalu zahřívána na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Byl přidán roztok soli (15 ml) a směs byla extrahována. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zakoncentrována dosucha. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě (25% EtOAc/hexany) za poskytnutí 10 mg (86 %) sloučeniny XIII jako oleje.
Příklad X
Sloučenina 23. Sloučenina 21 (330 mg, 0,64 mmol) byla rozpuštěna v CH2CI2 (20 ml) při laboratorní teplotě. Byl přidán celit (450 mg) a potom PCC (450 mg, 2,1 mmol). Směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Pevná látka byla odstraněna filtrací a organická vrstva byla promyta vodným roztokem NaHCO3 a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zakoncentrována dosucha. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koioně slikagelu (33% EtOAc/hexany) za poskytnutí 310 mg (94 %) sloučeniny 23 jako prášku.
3OO
Sloučenina XIV
- 72 ··
Sloučenina XIV. Sloučenina 23 (15 mg) byla rozpuštěna v methanolu (2 ml) při laboratorní teplotě. Byl přidán NaOH (1,0 M, 2 ml, 2,0 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 2 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a byly přidány CH2CI2 (15 ml) a roztok soli (15 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována dalším CH2CÍ2 (15 ml) a spojená organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zakoncentrována dosucha. Surový produkt byl potom rozpuštěn v CH2CI2 (10 ml) a ochlazen na 0 °C. Byl přidán MsCI (15 μί, 0,19 mmol) a potom pyridin (30 μί, 0,37 mmol). Reakční směs byla pomalu zahřívána na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Roztok soli (15 ml) byl přidán a extrahován. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zakoncentrována dosucha. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě (33% EtOAc/hexany) za poskytnutí 9 mg (62 %) sloučeniny XIV jako oleje.
O
Sloučenina 24
Sloučenina 24.
Methyltrifenylfosfoniumbromid (430 mg, 1,2 mmol) usušený v sušárně a LHDMS (1,0 M v hexanech, 1,8 ml, 1,8 mmol) byly míchány v suchém THF (5 ml) při 0 °C 20 min, potom ohřátý na laboratorní teplotu a míchány 10 min. Po kapkách byl přidán roztok sloučeniny 23 (300 mg, 0,58 mmol) v THF (1 ml). Směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Byla přidána EtOAc (20 ml) a oragnický roztok byl promyt roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zakoncentrována dosucha. Surový produkt byl čištěn preparativní • ·
- 73 chromatografii na tenké vrstvě (25% EtOAc/hexany) za poskytnutí 260 mg (87 %) sloučeniny 24 jako oleje.
Sloučenina XV. Sloučenina 24 (200 mg, 0,39 mmol) byla io rozpuštěna v methanolu (3 ml) při laboratorní teplotě. Byl přidán NaOH (1,0 M, 3 ml, 3,0 mmol) a směs byla míchána při 50 °C po dobu 2 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno, byly přidány CH2CI2 (20 ml) a roztok soli (20 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byia extrahována dalším CH2CI2 (15 ml) a spojené organické vrstvy byly sušeny nad
Na2SO4 a zakoncentrovány dosucha. Surový produkt byl potom rozpuštěn v CH2CI2 (15 ml) a ochlazen na 0 °C. Byl přidán MsCI (200 μΙ, 2,5 mmol) a potom pyridin (400 μΙ, 4,9 mmol). Reakční směs byla pomalu zahřívána na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Byl přidán roztok soli (15 ml) a organická vrstva oddělena, sušena nad
Na2SO4 a zakoncentrována dosucha. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografii na tenké vrstvě (50% EtOAc/hexany) za poskytnutí 160 mg (82 %) sloučeniny XV jako oleje.
PřikladXI
O o
- 74 Sloučenina 25
Sloučenina 26. Sloučenina 25 (1,3 g, 2,7 mmol) byla míchána při laboratorní teplotě se směsi CH2CI2/TFA (2 : 1,30 ml) po dobu 3 h.
Reakční směs byla potom vlita do roztoku soli (40 ml). Vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (3 x 30 ml) a spojené organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a zakoncentrovány dosucha. Surový produkt byl rozpuštěn v CH2CI2 (30 ml). Byly přidány EDCI (0,75 g, 3,9 mmol) a pentafluorfenol (0,73 g, 4,0 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs byla extrahována zředěným vodným roztokem NaOH a promyta roztokem soli. Organická vrstva byla potom sušena nad Na2SO4 a zakoncentrována dosucha. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně slikagelu (33% EtOAc/hexany) za poskytnutí 1,15 g (72 %) sloučeniny 26 jako pěny.
Sloučenina XVI ·* «»»·
Sloučenina XVI. Sloučenina 26 (50 mg) byla rozpuštěna vCH2CI2 (2 ml). Byl přidán 1-adamantanamin (21 mg, 0,14 mmol) a potom DIPEA (0,05 ml, 0,29 mmol). Reakční směs byla třepána přes noc. Reakční směs byla potom nanesena na pryskyřici Amberlyst 15 (300 mg, nanesené množství 4,1 mmol/g) a směs byla znovu třepána přes noc. Pryskyřice byla odstraněna filtrací. Filtrát byl smisen s karbonátovou pryskyřicí MP (Argonaut Technologies) (100 mg, nanesené množství 2,64 mmol/g) po dobu 4 h. Pryskyřice byla odstraněna filtrací a filtrát zakoncentrován za poskytnutí 33 mg (70 %) sloučeniny XVI jako prášku.
Přiklad XII
Sloučenina 27
Sloučenina 27. Sloučenina 5 (500 mg, 1,3 mmol) byla rozpuštěna v suchém THF (6 ml) při laboratorní teplotě. Byl přidán NaH (53 mg, 60%, 1,3 mmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 1 h. Reakční směs byla potom ochlazena na -78 °C a po kapkách byl přidáván n-BuLi (1,0 M v hexanech, 1,5 ml, 1,5 mmol) v atmosféře N2. Reakční směs byla míchána při -78 °C
40 min. Po kapkách byl přidán roztok l2 (390 mg, 1,5 mmol) v THF (2 ml). Reakční směs byla míchána pfi -78 °C po dobu 3 h a reakce byla potom ukončena nasyceným vodným roztokem NH4CI (20 ml). Byl přidán EtOAc (30 ml) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, potom sušena nad Na2SO4, a zakoncentrována dosucha. Surový produkt (640 mg) byl použit bez dalšího čištění.
*
- 76 » · « · • · • · • « • * ·
Surový produkt (60 mg) byl rozpuštěn v toluenu (2 ml) a byly přidány
Pd(OAc)2 (2 mg), PtBu3 (1 kapka), NaOtBu (14 mg, 0,15 mmol) a pchloraniíin (13 mg, 0,11 mmol). Směs byla udržována v uzavřené trubici a zahřívána na 120 °C 20 h. Po ochlazení byly přidány s methylenchlorid (30 ml) a roztok soli (20 ml) a vrstvy byly odděleny.
Organická vrstva byla promyta roztokem soli, potom sušena nad
Na2SO4 a zakoncentrována dosucha. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografii na tenké vrstvě (20% EtOAc/hexany) za poskytnutí 18 mg (30 %) sloučeniny 27 jako prášku.
Sloučenina XVII
Sloučenina XVII. Sloučenina 27 (12 mg) byía rozpuštěna v methanolu (2 ml) při laboratorní teplotě. Byl přidán NaOH (1,0 M, 2 ml, 2,0 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu
3 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno, byly přidány CH2CI2 (20 ml) a roztok soli (20 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována dalším CH2Ct2 (15 ml) a spojené organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a zakoncentrovány dosucha. Surový produkt byl potom rozpuštěn v CH2CI2 (15 ml) a ochlazen na 0 °C. Byiy přidány
MsCI (15 pl, 0,19 mmol) a pyridin (30 pl, 0,37 mmoi). Reakční směs byla pomalu zahřívána na laboratorní,teplotu a míchána přes noc. Byl přidán roztok soli (15 ml) a reakční směs byla extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zakoncentrována dosucha. Surový produkt byl čištěn, preparativní chromatografii na ·· ····
- 77tenké vrstvě (33% EtOAc/hexany) za poskytnutí 6,0 mg (52 %) sloučeniny XVII jako oleje.
w Sloučenina 28. Sloučenina 5 (500 mg, 1,3 mmol) byla rozpuštěna v suchém THF (6 ml) pří laboratorní teplotě. Byl přidán NaH (53 mg, 60%, 1,3 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 1 h. Reakční směs byla ochlazena na -78 °C a po kapkách byl přidáván n-BuLi (1,0 M, 1,5 ml, 1,5 mmol) v atmosféře N2, is a teplota byla udržována při -78 °C 40 min. Po kapkách byl přidán roztok l2 (390 mg, 1,5 mmol) v THF (2 ml), Reakční směs byla míchána při -78 °C po dobu 3 h. Reakce byla ukončena nasyceným vodným roztokem NH4CI (20 ml). Bylo přidáno EtOAc (30 ml) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, potom sušena nad Na2SO4 a zakoncentrována dosucha. Surový produkt (640 mg) byl použit bez dalšího čištění. Surový produkt (60 mg) byl rozpuštěn v toluenu (2 ml) a byly přidány NaH (5 mg, 60%, 0,12 mmol), CuBr.Me2S (34 mg, 0,17 mmol) a p-ch!orfenol (15 mg, 0,12 mmol). Reakční směs byla udržována v uzavřené trubici a zahřívána na 120 °C přes noc. Po ochlazení byly přidány CH2CI2 (30 ml) a roztok soli (20 ml) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, potom sušena nad Na2SO4 a zakoncentrována dosucha. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě (20% EtOAc/hexany) za poskytnutí 19 mg (31 %) sloučeniny 28 jako prášku.
- 78 « · • ··· v* *·*·
Sloučenina XVIII. Sloučenina 28 (15 mg, 29 pmol) byla rozpuštěna v methanolu (2 ml) při laboratorní teplotě. Byl přidán NaOH (1,0 M, 2 ml, 2,0 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 2 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a byly přidány CH2CI2 (20 ml) a roztok soli (20 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována dalším CH2CÍ2 (15 ml) a spojená organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zakoncentrována dosucha. Surový produkt byl potom rozpuštěn v CH2CI2 (15ml) a ochlazen na 0 °C. Byl přidán MsCI (20 μΙ, 0,25 mmol) a potom pyridin (20 μΙ, 0,25 mmol). Reakční směs byla pomalu zahřívána na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Roztok soli (15 ml) byl přidán a extrahován CH2CI2. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zakoncentrována dosucha. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografii na tenké vrstvě (50% EtOAc/hexany) za poskytnutí 7,0 mg (48 %) sloučeniny XVII jako oleje.
Příklad XIII
Sloučenina 29
- 79 ΦΦ ·»·* ·· ·· «» φφφφ φφφ Φφφφ φφ φ φ φ φφφ φ φ φφ φφφ
Sloučenina 29. Κ roztoku Ν,Ν,Ν-trimethylethylendiaminu (1,2 ml, 8,6 mmol) v THF (8 ml) byl při -20 °C po kapkách přidán nBuLi (1,6 M, 5,4 ml, 8,6 mmol). Po 15 min byl přidán 4trifluormethoxybenzaldehyd (1,5 g, 7,8 mmol) v THF (8 ml). Směs byla míchána 15 min a byl přidán další n-BuLi (1,6 M, 14,6 ml, 23 mmol). Reakční směs byla míchána při -20 °C po dobu 1 h, potom byla umístěna do mrazicího boxu při -20 eC 20 h. Směs byla ochlazena na -40 °C a byl přidán roztok bis(2-fluorfenyl)disulfidu (4,0 g, 15,7 mmol) ve 30 ml THF. Reakční směs byla míchána při -35 °C po dobu 3 h. io Reakční směs byla vlita do 0,5 N HCI a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad Na2SO4l zfiltrována a zakoncentrována na olej. Čištění chromatografií na silikagelu (3% EtOAc/hexany) poskytlo 1,55 g (62 %) sloučeniny 29 jako pevné látky.
Sloučenina 30. Methyllithium (3,25 ml, 5 mmol, 1,4 M ether) bylo přidáno k roztoku sloučeniny 1 (1,22 g, 4 mmol) při -70 °C. Po 10 min byl přidán n-BuLi (1,6 M v hexanech, 2,83 ml, 5 mmol) a směs byla míchána 30 min. By! přidán roztok sloučeniny 29 (1,44 g,
4,55 mmol), rozpuštěné v THF (15 ml). Získaná směs byla míchána při
-70 °C 2,5 h, reakce byla ukončena vodou, směs byla ohřátá na 0 °C a potom extrahována 2 x 50 ml EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena (Na2SO4), zfiltrována a zakoncentrována na olej. Čištění chromatografií na silikagelu (EtOAc ; hexany) poskytlo sloučeninu 30 (1,4 g, 58 %) jako gumu.
Sloučenina 31
O
U
N CF3 H 3
Sloučenina 31. TriethyIsiían {3,5 ml, 22,5 mmol) byl přidán k roztoku sloučeniny 30 (0,6 g, 1,125 mmol) v CH2CI2 (30 ml) a potom byl přidán etherát fluoridu boritého (0,32 mi, 1,94 mmol). Po míchání po dobu 15 min při laboratorní teplotě byla reakční směs zředěna 50 ml CH2CI2, promyta vodou, sušena nad Na2SO4, zfiltrována a zakoncentrována za poskytnutí a pevné látky. Čištění preparativní chromatografii na tenké vrstvě (25% EtOAc/hexany (1 : 3) poskytlo sloučeninu 31 (0,47 g, 89 %) jako pevnou látku.
Sloučenina 32
Sloučenina 32. MCPBA (1,56 g (56%), 5,09 mmol) byla přidána k roztoku sloučeniny 31 (0,47 g, 0,9 mmol) v CH2Ci2 (30 ml) při laboratorní tepiotě. Po míchání 16 h byla reakční směs promyta 5% vodným roztokem NaHSO3, vodným roztokem NaHCO3 a vodou. Organické podíly byly sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zakoncentrovány za poskytnutí sloučeniny 31 (0,4 g, 82 %) jako pevné látky.
- 81 » ··· *4 « « ·
I f ··
NHr
Sloučenina 33. 1 Μ vodný roztok LiOH (9,7 ml, 9,7 mmol) byl přidán k roztoku sloučeniny 32 (1,78 g, 3,2 mmol) v 1,4-dioxanu (15 ml). Získaná směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 50 ml CH2CI2 a promyt 10 ml roztoku soli. Organické podíly byly sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zakoncentrovány na olej, který byl použit v příštím kroku bez dalšího čištění.
Sloučenina 34
Sloučenina 34. Triethylamin (0,28 ml, 2 mmol) byl přidán k roztoku sloučeniny 33 (0,18 g, 0,4 mmol) v CH2CI2 při laboratorní teplotě, a potom byl přidán MsCI (0,061 ml, 7,9 mmol) v 0,2 ml CH2CI2. Směs byla míchána přes noc, potom promyta 2 x 10 ml vody, sušena nad Na2SO4, zfiltrována a zakoncentrována za poskytnutí oleje. Olej byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě s použitím směsi EtOAc : hexany (1:1) jako rozpouštědla za poskytnutí sloučeniny 34 (0,137g, 65 %) jako pevné látky.
- 82 ·* ·*«« ·«*·
Sloučenina XIX. Triethylamin (0,296 ml, 2,1 mmol) byl přidán k roztoku sloučeniny 33 (0,4 g, 0,9 mmol) v 8 ml CH2CI2, ochlazenému na 0 °C a potom byl přidán roztok anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (0,54 g, 1,9 mmoi) v CH2CI2 (5 ml). Směs byla míchána při 0 °C po dobu 3 h, promyta vodou, sušena nad Na2SO4, zfiltrována, zakoncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí surové sloučeniny XIX. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě s použitím směsi 33% EtOAc : hexany za poskytnutí sloučeniny XIX jako pevné látky (0,32 g, 62 %).
Příklad XIV
Sloučenina XX. Triethylamin (0,018 ml, 0,129 mmol) byl přidán 25 k roztoku sloučeniny 33 (0,05 g, 0,11 mmol) v CH2CI2 (1,5 ml) a potom byl přidán 4-(trifluormethoxy)benzensulfonylchlorid (0,02 ml, 0,118 mmol) v CH2CI2 při laboratorní teplotě. Míchání pokračovalo 10 h, Reakční směs byla zředěna 50 ml CH2CI2, promyta vodou, * ·
444* «« ·« · 4 · · 9 • 4 444 4 « 44 4 4 4 • · 999 99 999 9 9
- 83 - «· .♦· .« «« ·..* sušena nad Na2SO4l zfiltrována a zakoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn PTLC (33% EtOAc : hexany za poskytnutí sloučeniny XX jako pevné látky (0,048 g, 65 %).
w Sloučenina XXI. Triethylamin (0,012 ml, 0,086 mmol) by! přidán k roztoku sloučeniny 33 (0,033 g, 0,073 mmol) v CH2CI2 (1 ml) při -5 °C. Byl přidán roztok acetylchloridu (0,0057 ml, 0,08 mmol) v 0,5 ml CH2CI2. Směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Organické vrstvy byly promyty vodou a potom sušeny nad Na2SO4, zfiítrovány a potom zakoncentrovány za sníženého tlaku. Získaná surová látka byla čištěna PTLC (EtOAc) za poskytnutí sloučeniny XXI jako pevné látky (0,009 g, 25 %).
Sloučenina XXII. Cyklopentylis.okyanát (0,0135 g, 0,12 mmol) 25 byl přidán jako roztok v CH2CI2 (0,5 ml) k roztoku sloučeniny 33 (0,05 g, 0,11 mmol) v CH2CI2 (1 ml). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za
- 84 ·· ··»· ·· ·* ·»· • » · · · ♦ · · * • ♦ · ·· · » ♦· « · · «4 · · · ♦ « « · « ·· · »· »· *« · · ·« sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn PTLC (EtOAc/hexany 1 : 2) za poskytnutí sloučeniny XXII (0,04 g, 65 %).
Přiklad XV
Sloučenina XXIII. N-Boc-piperazin (0,5 g, 2,68 mmol) byl přidán k roztoku sloučeniny XIX (0,2 g, 0,34 mmol) v CH3CN (10 mi). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C 72 h. Byl přidán další N-Boc-piperazin (0,25 g, 1,34 mmol) a směs byla zahřívána na 80 'C dalších 16 h.
Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě (50% EtOAc ; hexany) za poskytnutí sloučeniny XXIII jako pevné látky (0,096 g, 37 %).
Příklad XVI
Sloučenina 35
- 85 Sloučenina 35. Pyridiniumchlorchromát (0,194 g, 0,899 mmol) byl přidán ke směsi sloučeniny 30 (0,4 g, 0,75 mmol) a celitu (0,4 g) VCH2CI2 (10 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána 18 h, zfiltrována přes celit a zakoncentrována. Surový materiál byl čištěn 5 preparativní chromatografií na tenké vrstvě s použitím směsi 33%
EtOAc : hexany, za získání sloučeniny 35 (0,4 g, 100 %).
Sloučenina 36. MCPBA (1,29 g (56%), 4,18 mmol) byla přidána k roztoku sloučeniny 35 (0,4 g, 0,75 mmol) v CH2Cl2 (20 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 h. Reakční směs byla promyta 5% vodným roztokem NaHSO3, 5% NaHCO3, a vodou. Oragnické podíly byly sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zakoncentrovány. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě s použitím směsi EtOAc : hexany (1 : 1) za poskytnuti sloučeniny 36 (0,34 g, 80 %).
Sloučenina 37. Sloučenina 36 byla převedena na sloučeninu 37 použitím podobného postupu jako bylo posáno v příkladu 11.
Sloučenina 38. LHMDS (0,9 ml, 1 M roztok THF, 0,896 mmol) byl přidán k suspenzi methyitrifenylfosfoniumbromidu (0,215 g, io 0,6 mmol) v bezvodém THF (10 ml) při 0 “C. Směs byla míchána při 0 °C 20 min, potom 10 min při laboratorní teplotě. Byl přidán roztok sloučeniny 36 (0,17 g, 0,3 mmol) v THF (8 ml) a míchání pokračovalo 10 h při laboratorní teplotě. Směs byla zředěna EtOAc a promyta vodou. Organické podíly byly sušeny nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovány a zakoncentrovány. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě s použitím směsi EtOAc : hexany (1 : 3) za poskytnutí sloučeniny 38 jako pevné látky (0,09 g, 54 %).
Sloučenina XXIV. Sloučenina 38 byla převedena na sloučeninu
XXIV použitím podobného postupu jako bylo posáno v příkladu 11.
- 87 • · ·· ···· • * · • * ··· • · · · • « · • 9 ·*· ·· ·· • · ι • ·· ·· ···· • * · • · · • * · • · · ·
Sloučenina XXV. Hydroxylaminhydrochlorid (0,076 g, 1,09 mmol) byl přidán k roztoku sloučeniny 37 (0,03 g, 0,055 mmol) v pyridinu (0,5 ml). Směs byla zahřívána na 80 °C 24 h. Směs byla io ochlazena na laboratorní teplotu a Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml CH2CI2 a promyt vodou a roztokem soli. Organické podíly byly sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zakoncentrovány za poskytnutí surové sloučeniny XXV, která byla čištěna preparativní chromatografií na tenké vrstvě (EtOAc/hexany, 1 :
3) za poskytnutí sloučeniny XXV jako pevné látky (0,01 g, 33 %).
Příklad XVII
cf3
Sloučenina 39. V baňce usušené nad plamenem v atmosféře 25 dusíku byla rozpuštěna sloučenina 2 (4,00 g, 10,32 mmol) v bezvodém THF (41 ml) a ochlazena na -78 °C. Byl přidán roztok n-BuLi (2,5 M v hexanech, 8,25 ml, 20,6 mmol) a reakční směs byla míchána 25 min. Byl přidán bis-4-chlorfenyldisulfid (3,10 g/10,8 mmol) a reakční směs
« · * byla míchána při -78 °C po dobu 3 h, potom mezi -78 °C a -10 °C po dobu 3 h. Reakce byla ukončena pufrem pH 7,0 s fosforečnanem sodným (1,0 M, 50 ml). Reakční směs byla rozdělena mezí EtOAc a vodu. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, potom sušena
Na2SO4 a zakoncentrována dosucha. Surový produkt (5,44 g pěny) byl rozpuštěn v CH2CI2 (120 ml) a ochlazen na 0 °C. Byla přidána MCPBA (7,24 g). Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Byly přidány vodný roztok NaHCO3 a CH2CI2 a vrstvy byty odděleny. Organická vrstva byla promyta vodným roztokem NaHSO3, NaHCO3, H2O a roztokem soli, potom sušena MgSO4. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (35% až 40% gradient EtOAc/hexany), za poskytnuti 1,86 g (32 %) sloučeniny 39.
5
Sloučenina 40
Sloučenina 40. Sloučenina 39 (1,52 g, 2,70 mmol) byla rozpuštěna v dioxanu (9 ml) a ochlazena na 0 °C. Byl přidán LiOH (1,0 M vod., 3 ml, 3 mmol) a reakční směs byla ponechána míchat přes noc, během které se směs ohřála na laboratorní teplotu.
Rozpouštědla byla odstraněna. Byly přidány CH2CI2 a vodný roztok
NaOH a vrstvy byly odděleny. Vodná, vrstva byla extrahována dalším
CH2CI2 a spojená organická vrstva byla sušena Na2SO4 a zakoncentrována za poskytnutí 0,85 g (68 %) sloučeniny 40.
- 89 *
Sloučenina XXVI
Sloučenina XXVI. Sloučenina 40 (143 mg, 0,307 mmol) byla rozpuštěna v dioxanu a byl přidán sulfamtd (0,128,1,33 mmol). Reakční směs byia míchána pod zpětným chladičem 24 h, potom io ponechána ochladit na na laboratorní teplotu a zakoncentrována. Reakční směs byla čištěna preparativní chromatografii na tenké vrstvě (5% MeOH/CH2CI2) za poskytnutí 54 mg (32 %) sloučeniny XXVI.
Příklad XVIII
Sloučenina 41
Sloučenina 41. V baňce usušené nad plamenem v atmosféře dusíku by! rozpuštěn 1-chlor-4-fluorbenzen (7,36 g, 56,4 mmol) v bezvodém THF a směs byia ochlazena v lázni suchý led/aceton. Nyi přidán n-BuLi (2,5 M v hexanech, 22,5 mi, 56,3 mmol) a reakční směs byla míchána 50 min. Byl přidán 2-fiuorbenzensulfonylfluorid (10,3 g, 57,8 mmol) a reakční směs byia ponechána míchat přes noc, v průběhu které se směs ohřála na laboratorní teplotu. Byl přidán nasycený vodný roztok NH4CI (100 ml), potom EtOAc (100 ml) a vrstvy byly odděleny . Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, potom sušena MgSO4. Rozpouštědla byla odpařena a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně slikagelu (10% EtOAc/hexany) za poskytnutí sloučeniny 41 (2,55 g, 16 %) jako pevné látky.
F io Sloučenina 42
Sloučenina 42. Kyselina 4-merkaptobenzoová (0,54 g, 3,50 mmol) byla rozpuštěna v DMA (10 ml) a ochlazena v ledové lázni. Byl přidán hydrid sodný (60% suspenze v oleji, 0,30 g, 7,5 mmol) a reakční směs byla míchána 20 min. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 1 h. Baňka byla znovu ochlazena na 0 °C a byla přidána sloučenina 41 (1,0 g, 3,46 mmol) rozpuštěná v DMA (5 ml). Reakční směs byla míchána při 0 °C 30 min, potom ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Reakční směs byla zředěna CH2CI2 a promyta 5% vodným roztokem HCl, vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena Na2SO4 a rozpouštědla byla odstraněna. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně slikagelu (5% MeOH/CH2CI2) za poskytnutí sloučeniny 42 jako pevné látky (1,04 g, 71 %).
F • * ····
Sloučenina 43
Sloučenina 43. Pentafluorfenol (0,91 g, 4,94 mmol) a sloučenina 42 (1,04 g, 2,46 mmol) byly rozpuštěny ve 30 ml CH2CI2 a byl přidán EDCI. Reakční směs byla míchána přes noc a zředěna 5 vodou a CH2Cl2. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta vodou a sušena Na2SO4. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně slikagelu (5% EtOAc/hexany) za poskytnutí 0,9 g (62 %) sloučeniny 43 jako pevné látky.
O
F
Sloučenina XXVII
Sloučenina XXVII. Sloučenina 43 (0,15 g, 0,25 mmol) byla rozpuštěna v CH2CI2 (5 ml). Byly přidány morfolin (44 mg, 0,51 mmol) a DIPEA (49 mg, 0,38 mmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 2 h. Reakční směs byla zředěna EtOAc a promyta 5% vodným roztokem NaHCO3, vodou a roztokem soli.
Organická vrstva byla sušena Na2SO4 a rozpouštědla byla odstraněna. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně slikagelu (50% EtOAc/hexany) za poskytnuti 98 mg (77 %) sloučeniny XXVII.
Sloučenina XXVIII
Sloučenina XXVIIi. Sloučenina XXXVII (72 mg, 0,146 mmol) byla rozpuštěna v CH2CI2 (3 ml) a byla přidána MCPBA (přibližně 50%, 0,11 g, přibližně 0,36 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc, potom zředěna CH2C!2. Reakční směs byla promyta vodným roztokem Na2CO3 a vodou, potom sušena Na2SO4. Rozpouštědla byla odpařena a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně slikagelu (60% EtOAc/hexany) za poskytnutí 61 mg (79 %) sloučeniny XXXVIII jako pevné látky.
Přiklad XIX
Sloučenina 44
Sloučenina 44. Cyklopropylbenzen (48,5 g, 410 mmol), ledová kyselina octová (510 ml) a octan sodný (38,9 g, 474 mmol) byly vloženy do kulové baňky. Baňka byla ochlazena v lázni led-voda.
Roztok bromu (66,3 g, 414 mmol) rozpuštěného ve 105 ml kyseliny octové byl po kapkách přidáván v průběhu 90 min. Reakční směs byla míchána při teplotě mezi 0 °C a 10 °C po dobu 5 h. Reakční směs byla potom ponechána ohřát na laboratorní teplotu pres noc. Byly přidány hexany (1300 ml) a voda(250 ml). Vodný roztok NaHSO3 (1 M) byl přidáván, dokud se barva reakční směsi nezměnila ze žluté na bezbarvou. Vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta vodou, 1 M vodným roztokem Na2CO3 a roztokem soli, potom sušena Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně slikagelu s-použitím hexanů jako mobilní ····
- 93 fáze, za poskytnutí 17 g p-cyklopropylbrombenzenu (21 %) (sloučenina 44).
SO2Cl
Sloučenina 45
Sloučenina 45. Baňka byla usušena nad plamenem v atmosféře dusíku. Byla přidána sloučenina 44 (10,0 g, 50,7 mmol), potom suchý ío THF (100 ml). Získaný roztok byl ochlazen na -78 °C. Po kapkách byl přidáván stříkačkou roztok n-butyllithia v hexanech (2,27 M, 22,35 ml, 50,7 mmol). Reakční směs byla míchána 10 min. Plynný SO2 byl probubláván reakční směsí, dokud pH vzorku reakční směsí při smísení s vodou nebylo <1. Reakční směs byla míchána 30 min při
-78 °C. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Reakční směs byla míchána dalších 30 min při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována za poskytnutí pevné látky. Byly přidány CH2CI2 (500 m!) a Nchlorsukcinamid (10,2 g, 76 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 4 h při laboratorní teplotě. Byly přidány voda a CH2CI2 a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, potom sušena MgSO4. Roztok byl zfiltrován a rozpouštědla byla odpařena za poskytnutí 13,3 g surového pcyklopropylbenzenesulfonylchloridu (sloučenina 45).
Sloučenina 46. Surová sloučenina 45 (13,3 g) byla rozpuštěna ve 200 ml acetonu a 60 ml vody. Byi přidán fluorid draselný (7,12 g, 122 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zředěna EtOAc a promyta vodou. 5 Organická vrstva byla sušena Na2SO4, zfiltrována a zakoncentrována dosucha za poskytnutí 9,80 g (97 %) surového p-cyklopropylbenzensulfonylfluoridu (sloučenina 46).
Sloučenina 47
Sloučenina 47. Baňka byla usušena nad plamenem v atmosféře dusíku. Byla přidána sloučenina 1 (44,29 g, 150 mmol), potom 500 ml bezvodého THF. Baňka byla ochlazena na -78 °C a v průběhu 40 min byl přidán roztok n-butyllithia v hexanech (1,77 M, 154 ml, 272 mmol). Reakční směs byla míchána 1,5 h při -78 °C, potom převedena jehlou do roztoku surového p-cyklopropylbenzensulfonylfluoridu (27,2 g,
2o 135 mmol) rozpuštěného ve 200 ml bezvodého THF v průběhu 1,5 h. Reakční směs byla míchána po dobu 1 h. Byla přidána voda, potom EtOAc. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta vodným roztokem NH4CI, vodou a roztokem soli, potom sušena Na2SO4. Rozpouštědla byla odstraněna, a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (25% až 33% gradient
EtOAc/hexany mobilní fáze) za poskytnutí 24,5 g (45 %) sloučeniny
47.
Sloučenina 48. Baňka byla usušena nad plamenem v atmosféře dusíku. Sloučenina 47 (16,33 g, 41,1 mmol) byla rozpuštěna ve 400 ml bezvodého THF a ochlazena na -78 °C. Po kapkách byl stříkačkou io přidáván roztok n-butyllithia v hexanech (2,3 M, 35,7 ml, 82,1 mmol). Reakční směs byla míchána 1,5 h při -78 °C. Byl přidán roztok 2,2’-dithiodipyridinu (8,89 g, 41,1 mmol) rozpuštěného ve 40 ml THF a reakční směs byla míchána po dobu 2 h. Chladná lázeň byla odstraněna a reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu přes noc. Reakční směs byla ochlazena lázní led-voda a reakce byla ukončena 10 ml vody. Reakční směs byla zředěna EtOAc a promyta nasyceným vodným roztokem NH4CI, vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena Na2SO4 a zakoncentrována. Surový produkt byl čištěn chromatografii na koloně slikagelu s použitím směsi
1:2 EtOAc/hexany jako mobilní fáze, za poskytnutí 15,49 g (74 %) sloučeniny 48.
Sloučenina 49
- 96 Sloučenina 49. Sloučenina 48 (15,49 g, 30,6 mmol) byla rozpuštěna v 1 I CH2CI2 a baňka byla umístěna při laboratorní teplotě do vodní lázně. Po částech byla přidána MCPBA (22,0 g, přibližně 74 mmol) a reakční směs byla ponechána míchat přes noc při laboratorní teplotě, Reakční směs byla zředěna CH2CI2 a promyta 10% vodným roztokem NaHCO3, vodou a roztokem soli, potom sušena Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně slikagelu s použitím gradientu 20% až 50% EtOAc/hexany jako mobilní fáze. Sloučenina 49 (9,4 g, 57 %) byla izolována jako pevná látka.
Sloučenina 50
Sloučenina 50. Sloučenina 49 (10,16 g, 18,87 mmol) byla rozpuštěna v 300 ml p-dioxanu a bylo přidáno 300 ml 1,0 M vodného roztoku LiOH. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3 h. Reakční směs byla zředěna CH2CI2. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, potom sušena Na2SO4. Rozpouštědla byla odpařena za poskytnutí 9,0 g surové sloučeniny 50.
- 97*-
Sloučenina XXIX
Sloučenina XXIX. Surová sloučenina 50 (7,74 g, 17,5 mmol) byla rozpuštěna v CH2Cl2 (250 ml). Byl přidán diisopropylethylamin (2,71 g, 21 mmol) a baňka byla ochlazena na -78 °C. Po kapkách byl v průběhu 1 h přidáván roztok anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (5,97 g, 21,1 mmol) rozpuštěný v CH2CI2 (50ml). Reakční směs byla míchána po dobu 2 h při -78 °C. Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu přes noc. Reakční směs byla zředěna CH2CI2 a io promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena Na2SO4 a rozpouštědla byla odstraněna. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně slíkagelu s použitím směsi 1 : 2
EtOAc/hexany jako mobilní fáze za poskytnutí 8,61 g (85 %) sloučeniny XXIX.
Sloučenina XXIX: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,56 - 8,52 (m,
1H), 8,32 - 8,21 (m, 3H), 8,02 - 7,92 (m, 4H), 5,42 (d, 9 Hz, 1H), 8,02 7,92 (m, 4H), 5,42 (d, 1H, 9 Hz), 4,84 - 4,78 (m, 1H), 2,16 - 2,06 (m, 1H), 1,60 (d, 7 Hz, 3H), 1,20 - 1,17 (m, 2H), 0,97 - 0,89 (m, 1H).
Sloučenina XXX. Sloučenina XXX byla připravena ze sloučeniny s použitím postupů z příkladu II.
Sloučenina XXX: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,33 - 8,22 (m,
3H), 8,00 - 7,94 (m, 2H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,53 - 7,37 (m, 4H), 7,16
- 7.05 (m, 1 Η). 5,160 (d, 9 Hz, 1H), 4,88 - 4,83 (m, 1H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 1,65 (d, 7 Hz, 3H), 1,28 - 1,20 (m, 2H), 0,97 - 0,90 (m, 2H).
Sloučenina XXXI
Sloučenina XXXI. Draselná sůl sloučeniny XXIX (56 mg, io 0,09 mmol) byla rozpuštěna v CH2CI2 (5 ml) a byly přidány Na2HPO4 (0,13 g, 0,91 mmol) a komplex močovina-peroxid vodíku (85 mg, 0,90 mmol). Byla přidána kyselina trifluoroctová (47 mg, 0,22 mmol) a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 4 h a potom ponechána míchat přes noc při laboratorní teplotě. Byly přidány další komplex močovina-peroxid vodíku (85 mg, 0,9 mmol) a TFAA (0,56 mmol) a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 6 h. Reakční směs byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu a byla zředěna CH2CI2 a vodou. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zakoncentrována. Surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu s použitím EtOAc jako mobilní fáze za poskytnutí 34 mg (64 %) sloučeniny XXXI.
Sloučenina XXXI: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,38 - 8,29 (m,
2H), 8,17 (d, 8 Hz, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 2H), 7,56 25 7,36 (m, 5H), 6,11 (d, 8 Hz, 1H), 4,84 - 4,78 (m, 1H), 2,12 - 2,01 (m,
1H), 1,57 (d, 7 Hz, 3H), 1,21 - 1,12 (m, 2H), 0,92 - 0,86 (m, 2H).
·· ·*·♦
Sloučenina XXXII
Sloučenina XXXII. Sloučenina V (0,50 g, 0,85 mmol), kyanid zinečnatý (65 mg, 0,55 mmol), práškový zinek (11 mg, 0,17 mmol), 1,1’-bis(difenylfosfino)ferrocen (21 mg, 0,04 mmol) a tris(dibenzylidínio aceton)dipaladium (17 mg, 0,129 mmol) byly přidány do 25 ml baňky. Byl přidán dimethylacetamid a reakční směs byla umístěna v atmosféře dusíku a zahřívána na 110 °C. Reakční směs byla míchána při 110 °C po dobu 4 h a potom rozdělena mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva byla promyta 2M hydroxidem amonným, vodou is a roztokem soli, a potom sušena MgSO4. Odpaření rozpouštědla poskytlo 0,49 g oleje, který byl čištěn chromatografií na koloně slikagelu s použitím gradientu 20% až 25% EtOAc/hexany jako mobilní fáze za poskytnutí sloučeniny XXXII (0,20 g).
Sloučenina XXXIII. Sloučenina V (0,51 g, 0,87 mmol), tris-(dibenzylidinaceton)dipaladium (40 mg, 0,04 mmol), 2- (dicyklohexylfosfino)bifenyl (36 mg, 0,103 mmol) a terc-butoxid sodný (204 mg,
2,12 mmol) byly přidány do Schlenckóvy lahve v atmosféře dusíku. Byl ·· ·»··
·* ···· ·* : ::
- ιοδ -: : ·:
·· *·· * přidán toluen (2,5 ml) a potom benzofenonimin (210 mg, 1,15 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc při 70 °C v atmosféře N2. Reakční směs byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu a byl přidán 1 M vodný roztok HCl. Reakční směs byla zředěna EtOAc a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, potom sušena MgSO4. Získaný materiál byl zfiltrován a zakoncentrován za poskytnutí 0,37 g oleje. Surový produkt byi čištěn chromatografií na koloně slikagelu s použitím gradientu 25% až 50% EtOAc/hexany jako mobiíní fáze a potom 5% MeOH/45% EtOAc/50% io hexany jako mobilní fáze za poskytnutí 0,11 g oleje jako produktu.
Sloučenina XXXIV
Sloučenina XXXIV. Sloučenina V (264 mg, 0,45 mmol), terc-butoxid sodný (103 mg, 1,07 mmol), tris(dibenzylidenaceton)-dipaladium (107 mg, 0,116 mmol) a 2-(di-terc-butylfosfino)bifenyl (61 mg, 0,20 mmol) byly přidány do Schlenckovy lahve v atmosféře N2.
Byly přidány THF (1,5 ml) a cyklopropylamin (0,6 g, 10,5 mmol) a reakční směs byla míchána 24 h při laboratorní teplotě. Byly přidány EtOAc a 1 M vodná HCÍ a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta 1 M vodnou HCl, vodou a roztokem soli, potom sušena
MgSO4. Filtrace a odpaření rozpouštědel poskytly olej, který byl čištěn chromatografií na koloně slikagelu s použitím 25% EtOAc/hexany jako mobilní fáze. Sloučenina XXIV (109 mg) byla získána jako pěna.
- 101 -
Sloučenina XXXV
Sloučenina XXXV. Sloučenina XXXV byla připravena ze sloučeniny 5 způsoby popsanými v příkladu XIX.
Sloučenina XXXV: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,88 (d, 1,2 Hz, o 1 H), 8,51 - 8,56 (m, 2H), 8,31 (dd, 8 Hz, 1 Hz, 1H), 8,18 (dd, 8 Hz, 1 Hz, 1H), 8,08 - 7,96 (m, 3H), 7,62 - 7,48 (m, 3H), 5,51 (d, 9 Hz, 1H),
4,90 - 4,70 (m, 1H), 1,62 (d, 7 Hz, 3H).
Sloučenina XXXVI
Sloučenina XXXVI. Sloučenina XXXVI byla připravena ze sloučeniny XXXV způsobem podle příkladu XIX.
Sloučenina XXXVI: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10,19 (d, 7,8
Hz, 1H), 8,27 - 8,42 (m, 4H), 8,13 (dd, 7,8 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d,
8,4 Hz, 2H), 7,78 - 7,63 (m, 2H), 7,59 (d, 8,4 Hz, 2H), 4,80 (m, 1H),
1,44 (d, 6,9 Hz, 3H).
·* «»»· • * • ···
Sloučenina XXXVII
Sloučenina XXXVII. Sloučenina XXXV (0,312 g, 0,548 mmol) byla rozpuštěna ve 2-propanolu (20 ml) a byl přidán 1,0 M vodný roztok NaOH (10 ml). Reakční směs byla míchána při teplotách mezi 80 °C až 84 °C šest dnů. Reakční směs byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu a byla částečně zakoncentrována. By! přidán EtOAc a vrstvy byly odděleny. Vodný roztok byl okyselen 1 M vodnou H2SO4 a extrahován EtOAc. Spojená organická vrstva byla sušena MgSO4 a zakoncentrována za poskytnutí 0,29 g oleje. Surový produkt byl čištěn chromatografii na koloně slikagelu s použitím gradientu 25% až 33% EtOAc/hexany jako mobilní fáze. Frakce obsahující sloučeninu XXVII byla přečištěna chromatografii na koloně slikagelu s použitím 3% MeOH/CH2CI2 jako mobilní fáze za poskytnutí 0,05 g (15 %) sloučeniny XXXVII jako pevné látky.
Sloučenina XXXVIII
Sloučenina XXXVIII. Sloučenina XXXVIII byla připravena ze sloučeniny XXXV postupem použitým pro přípravu sloučeniny XXXII.
- 103 -
H2
Sloučenina XXXIX
Sloučenina XXXIX. Sloučenina XXXII (0,10 g, 0,17 mmol) byla rozpuštěna v acetonu (1,5 ml) a vodě (1 ml). Byly přidány uhličitan draselný (3 mg, 0,022 mmol) a komplex močovina-peroxid vodíku io (0,16 g, 1,70 mmol) a reakční směs byla míchána pres noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zředěna EtOAc a promyta vodou. Rozpouštědla byla odpařena a surový produkt byl čištěn preparativní chromatografii na tenké vrstvě SiO2 s použitím 50% EtOAc/hexany jako mobilní fáze za poskytnutí sloučeniny XXXIX (75 mg, 73 %) jako pevné látky.
Sloučenina XXXX
Sloučenina XXXX. Sloučenina XXXX byla připravena ze sloučeniny 2 postupem popsaným v příkladu II.
F • 4
- 104 Sloučenina XXXXI
Sloučenina XXXXI. Sloučenina XXXXI byla připravena ze sloučeniny XXXX postupem použitým pro přeměnu sloučeniny 16 na sloučeninu X.
Sloučenina XXXXII
Sloučenina XXXXII. Sloučenina XXXXI (0,15 g, 0,264 mmol) byla rozpuštěna v DMA (5 ml). Byly přidány jodid draselný (0,22 g, 1,30 mmol), uhličitan česný (0,19 g, 0,58 mmol) a 2-brompropan (49 mg, 0,398 mmol) a reakční směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě přes víkend. Byl přidán EtOAc a reakční směs byla promyta nasyceným vodným roztokem NH4CI a vodou. Organická vrstva byla sušena Na2SO4 a zakoncentrována. Surový produkt byl čištěn chromatografii na koloně slikagelu s použitím 3% Et2O/CH2CÍ2 jako mobilní fáze za poskytnutí 83 mg (51 %) sloučeniny XXXXII.
Sloučenina XXXXIII. Sloučenina XXXXI (0,10 g, 0,176 mmol) byla rozpuštěna v DMF (2 ml). Byly přidány hydrid sodný (7 mg, přibližně 1,2 ekv.) a brommethylcyklopropan (26 mg, 0,19 mmol) a * · · ·
105
reakční směs byia míchána při 50 °C po dobu 4 h a potom ponechána ochladit na laboratorní teplotu. Byly přidány EtOAc a voda a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta vodou a sušena Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový produkt byl čištěn chromatografii na koloně slikagelu s použitím 33% EtOAc/hexany jako mobilní fáze za poskytnutí 15 mg (14 %) sloučeniny XXXXill.
Sloučenina XXXXIV
Sloučenina XXXXIV. Sloučenina XXXXIV byla připravena postupem použitým pro sloučeninu XXXXill s použitím ethyljodidu jako elektrofilního činidla a mícháním při laboratorní teplotě přes noc před zpracováním.
Sloučenina XXXXV. Sloučenina XXXXI (0,40 g, 0,70 mmol) byla rozpuštěna v DMF (8 ml) a byi přidán NaH (62 mg, přibližně 2,2 ekv.).
Reakční směs byla míchána 30 min. Byly přidány jodid sodný (0,52 g, 3,46 mmol) a 2-chlorethylmethyiether (80 mg, 0,85 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 1 h při laboratorní teplotě a potom 5 h při 110 °C. Reakční směs byia ponechána ochladit na laboratorní teplotu.
• · · · • « * · · *
Byly přidány EtOAc a nasycený vodný roztok NH4CI a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta vodou a sušena Na2SO4Odpaření rozpouštědla s následným čištěním chromatografií na koloně silikagelu s použitím 50% EtOAc/hexany jako mobilní fáze poskytly
0,21 g (48 %) sloučeniny XXXXV.
Sloučenina XXXXVI
Sloučenina XXXXVI. Sloučenina 50 (50 mg, 0,11 mmol) byla rozpuštěna v CH2CI2 (3 ml) a kyselině octové (7 mg). Byly přidány aceton (6 mg, 0,13 mmol) a NaBH(OAc)3 (36 mg, 0,169) a reakční směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě přes noc. Byl přidán EtOAc a reakční směs byla promyta 10% Na2CO3 a vodou. Rozpouštědla byla odpařena a surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě na SiO2 s použitím EtOAc jako mobilní fáze. Získaný produkt byl rozpuštěn v EtOAc a byl přidán HCI v Et2O, což způsobilo vytvoření bílé sraženiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a sraženina byla promyta Et2O a sušena ve vakuu za poskytnutí 32 mg (49 %) sloučeniny XXXXVI jako pevné látky.
Sloučenina XXXXVII • ·· *
- 107·-·
Sloučenina XXXXVII. Sloučenina XXXXVII byla připravena postupem použitým pro sloučeninu XXXXVI s použitím cyklopentanonu jako zdroje karbonylu.
Sloučenina XXXXVIII
Sloučenina XXXXVIII. Sloučenina XXXXVIII byla připravena postupem použitým pro sloučeninu XXXXVI s použitím cyklohexanonu jako zdroje karbonylu.
Sloučenina XXXXIX
Sloučenina XXXXIX. Sloučenina XXXXIX byla připravena 20 postupem použitým pro sloučeninu XXXXVI s použitím cyklopropankarboxaldehydu jako zdroje karbonylu.
·*·» ··♦ ·
-ιοδ*Sloučenina ΧΧΧΧΧ
Sloučenina ΧΧΧΧΧ. Sloučenina XXVIII (0,10 g, 0,197 mmol) byla rozpuštěna v roztoku boranu v THF (1,0 M, 1,0 ml, 1,0 mmol). Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 4 h a potom ponechána ochladit na laboratorní teplotu. Roztok byl zakoncentrován. Byly přidány methanol (5 ml) a 1 M vodná HCl (5 ml) a získaný roztok byl míchán po dobu 5 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována a byl přidán EtOAc, Získaný roztok byl promyt vodným roztokem NaOH a vodou a potom sušen w Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě s použitím 40% EtOAc/hexany jako mobilní fáze. Produkt izolovaný z tohoto kroku byl rozpuštěn v EtOAC a byl přidán HCl v Et2O, což způsobilo vytvoření sraženiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a sraženina byla promyta Et2O a sušena ve vakuu za poskytnutí 22 mg (21 %) sloučeniny ΧΧΧΧΧ jako pevné látky.
NH2
F
Sloučenina 51
Sloučenina 51 byla připravena ze sloučeniny 2 postupy popsanými v příkladu 11.
F • · · ·9 * · · · 9 V *
Sloučenina XXXXXI
Sloučenina XXXXXI. Sloučenina XXXXXI byla připravena ze sloučeniny 51 postupem použitým pro přípravu sloučeniny XXXXVI.
Sloučenina XXXXXII. Sloučenina XXXXXII byla připravena ze sloučeniny 51 s použitím postupu použitého pro přípravu sloučeniny XXXXVI s použitím 3-methyl-2-thiofenkarboxaldehydu jako zdroje karbonylu.
Sloučenina XXXXXIII
Sloučenina XXXXXIII. Sloučenina XXXXXIII byla připravena ze sloučeniny 51 postupem použitým pro přípravu sloučeniny XXXXVI s použitím benzaldehydu jako zdroje karbonylu.
Sloučenina 52
Sloučenina 52. Sloučenina 52 byla připravena ze sloučeniny 2 s použitím postupů popsaných v příkladu ll s benzensulfonylfiuoridem jako počátečním elektrofilním činidlem.
N
Sloučenina XXXXXIV
Sloučenina XXXXXIV. Sloučenina 52 (0,29 g, 0,67 mmol), uhličitan česný (0,44 g, 1,35 mmol), tris(dibenzylidenaceton)-dipaladium (31 mg, 0,034 mmol), dppp (28 mg, 0,068 mmol) a 2•brompyridin (0,16 g, 1,01 mmol) byly rozpuštěny v 11 ml toluenu v atmosféře dusíku. Reakční směs byla míchána při 80 °C přes noc v atmosféře N2 a potom ponechána ochladit na laboratorní teplotu. Byl přidán CH2CI2 a reakční směs byla promyta 2M vodným roztokem NaHCO3, vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl čištěn
2o chromatografií na koloně slikagelu s použitím EtOAc jako mobilní fáze. Získaný materiál byl rozpuštěn v EtOAc a byl přidán roztok HCI/Et2O. Rozpouštědla byla odpařena za poskytnutí 145 mg (42 %) sloučeniny XXXXXIV jako pevné látky.
O
Sloučenina XXXXXV
Sloučenina XXXXXV. Sloučenina XXXV (0,92 g, 1,67 mmol), byla rozpuštěna v methanolu (40 ml) a byl přidán 1,0 M vodný roztok NaOH (20 ml). Reakční směs byla míchána při 70 °C 21 h. Reakční směs byla zakoncentrována a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta 1 M vodnou HCI, vodou a roztokem solí, potom sušena MgSO4, Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně slikagelu s použitím 25% až 33% EtOAc/hexany jako mobilní fáze. Sloučenina XXXXXV (0,82 g, 90 %) io byla izolována jako olej.
Sloučenina XXXXXV: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,56 (d, 3,9 Hz, 1H), 8,31 - 8,22 (m, 2H), 8,124 (d, 2,7 Hz, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 1H), 7,92 (d, 8,4 Hz, 2H), 750 - 7,45 (m, 1H), 7,92 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 5,8 (d, NH, 1H), 4,85 - 4,75 (m, 1H), 3,99 (s, 3H),
1,58 (d, 7,2 Hz, 3H).
V
N CH3 H 3
Sloučenina XXXXXVI
Sloučenina XXXXXVI. Sloučenina 50 byla převedena na sloučeninu XXXXXVI postupem popsaným v příkladu II.
Sloučenina XXXXXVI: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,56 - 8,52 (m, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 3H), 8,02 - 7,90 (Μ, 4H), 4,87 - 4,78 (d, 7 Hz,
1H), 4,69 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,16 - 2,06 (m, 1H), 1,51 (d, 7 Hz, 3H),
1,27 - 1,17 (m, 2H), 0,96 - 0,90 (m, 2H),.
- 112 Cl
Cl
Sloučenina 53
Sloučenina 53. 2-fluor-4-chloranilin (22,90 g, 151 mmol) byl rozpuštěn ve 120 ml AcOH a bylo přidáno 80 ml koncentrované HCI za míchání. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a v průběhu 10 min byl přidáván roztok NaNO2 (27,2 g, 0,4 mol) rozpuštěný ve 40 ml H2O. Reakční směs byla míchána 30 min při 0 °C. V oddělené baňce bylo rozpuštěno 500 mg CuCI ve 200 ml AcOH. Baňka byla ochlazena na 0 °C a roztokem byl probubláván plynný SO2 40 min. Obsah „anilinové“ baňky byl přidán k obsahu druhé baňky v průběhu 20 min, což způsobilo silný vývoj plynu. Po ukončení přidávání byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Reakční směs byla vlita do 500 g rozdrceného ledu a získaná pevná látka byla oddělena, promyta a sušena za poskytnutí 26,1 g (73 %) sloučeniny 53.
Cl
Sloučenina 54
Sloučenina 54. Sloučenina 53 (4,0 g, 17,5 mmol) byla rozpuštěna v acetonu (80 ml) a byl přidán roztok fluoridu draselného (2,03 g, 35 mmol) ve vodě (40 ml). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Potom byla částečně zakoncentrována na rotační odparce a potom potom rozdělena mezi CH2CI2 a vodu. Odpaření rozpouštědla poskytlo sloučeninu 54 (2,60 g, 70 %) jako olej.
Sloučenina 55
Sloučenina 55. Sloučenina 55 byla připravena z a-methylbenzylaminu s použitím postupu podobného jako bylo použito pro přípravu sloučeniny 1. N-jodosukcinamid byl použit namísto DBDMH a produkt byl rekrystalizován ze směsi isopropanol/voda.
Sloučenina 56
Sloučenina 56. Sloučenina 55 (4,33 g, 12,5 mmol) byla rozpuštěna v THF (50 ml) a byla přidána TMEDA (5,6 ml, 37 mmol). Baňka byla umístěna v atmosféře dusíku a ochlazena na 0 °C. Stříkačkou byl přidán roztok isopropylmagnesiumchloridu (2,0 M v THF, 15 ml, 30 mmol) v průběhu 6 min. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 h. Získaný roztok byl jehlou převeden do baňky obsahující sloučeninu 53 (15 mmol) v lázni led-voda v průběhu 15 min. Reakční směs byla ponechána míchat při 0 °C 1,5 h. Byl přidán vodný roztok NH4CI a reakční směs byla extrahována EtOAc. Spojená organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena MgSO4.
Rozpouštědla byla odpařena a surový produkt byl čištěn chromatografii na koloně slikagelu s použitím směsi 1 : 4
EtOAc/hexany jako mobilní fáze. Byla získána pevná sloučenina 56 (3,5 g, 68 %).
*
- 114 *· 4
Sloučenina 57
Sloučenina 57. Sloučenina 56 byla převedena na sloučeninu 57 použitím postupů hydrolýzy a sulfonylace podobných jako bylo popsáno v příkladu II,
Sloučenina 58. Sloučenina 57 (0,10 g, 0,22 mmol) byla rozpuštěna v 1 ml dioxanu a byl přidán 2-merkaptoÍmidazol (28 mg, 0,28 mmol). By! přidán hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 18 mg) a reakční směs byla míchána při 100 °C po dobu 8 h. Reakce
2o byla ukončena ledem a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a rozpouštědla byla odstraněna. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně slikagelu s použitím směsi 5 : 95 MeOH/CH2Ci2 jako mobilní fáze za poskytnutí 18 mg (15 %) sloučeniny 58 jako produktu.
Sloučenina XXXXXVII. Sloučenina 57 byla oxidována na sloučeninu XXXXXVII s použitím podobného postupu jako bylo popsáno pro oxidaci sloučeniny XIX na sloučeninu XXL
Je zřejmé, že je možno provádět různé modifikace zde uváděných provedení a příkladů. Výše uvedený popis by tedy neměl být považován za omezující, ale pouze za příklad výhodných provedení. Odborníkům v oboru budou v rámci přiložených nároků zřejmé různé další modifikace.
Zastupuje:
♦♦·· ·· φ φ · · » φ Φφφ · φ

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Sloučenina vzorce její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo 10 stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru, kde:
    R1 znamená atom vodíku, alkyl, halogenCi-Cg alkyl, cykloalkyl, cykloalkylNH-, arylalky), heterocyktoalky), heteroaryl, N{R2)2, nebo NR2aryl, nesubstituovaný aryl nebo aryl substituovaný 1 až 3 skupinami X;
    R2 je při každém výskytu stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku nebo Ci-Cg alkyl;
    R3 znamená atom vodíku, C1-C6 alkyl, Cl, F, CF3, OCF2H, OCF3, OH nebo Ci-C6 alkoxy;
    R4 znamená atom vodíku, CvC6 alkyl, CrC6 alkoxy, cykloalkyl, 20 alkenyl, aryl, benzyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, arylNH-, heteroarylNH-, cykloalkylNH-, N(R2)2, nebo NR2aryl, kde uvedené skupiny alkyl, alkoxy, cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heteroaryl jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami X;
    R5 znamená atom vodíku nebo Ci-C6 alkyl;
    R6 znamená atom vodíku nebo Ci-Ce alkyl; nebo
    R5 a R6 společně s atomem uhlíku tvoří karbonylovou skupinu;
    L1 je CpCe alkylen, C2-Cealkenylen, C(R2)2, jj . -CHOŘ2-, ·♦··
    -1 iy -ϊ
    NOR5-, -SO2-, -SO-, -S-, -Ο-, -NR2-, -C(0)NR2-, -NR2C(O)-, -CHCF3nebo -CF2-;
    , 2 0
    L znamená kovalentní vazbu, Ci-C6 alkylen, -C(R )2-, [j
    -CHOR2-, -C(R2)OH, NOR5-, -SO2-, -NR2SO2-, -SO-, -S-, -0-, -SO2NR2-, -N(R2)-, -C(O)NR2- nebo -NR2C(0)-;
    X může být stejná nebo různá, a je nezávisle zvolena ze skupiny H, halogen, CF3, CN, OCF2H, OCF2CF3, OCF3, OR2, CVC6 alkyl, cykloalkyl, cykloalkoxy, C-i-Ce alkoxy, alkoxyCi-C6 alkoxy, O-cykíoalkyl, cykloalkylamino, cykloaikylalkoxy, heteroalkyl, -OSO2R2, -COOR2, -CON(R2)2, NHR2, arylNH-, N(R2)2, nebo NR2aryl;
    O
    Y znamená kovalentní vazbu, -CH2-, -S02- nebo
    Z znamená kovalentní vazbu, -CH2-, -S02- nebo U ; nebo
    Y, R1, Z a R2 mohou s atomem dusíku tvořit heterocykloalkyl; s podmínkou, že jestliže Y znamená kovalentní vazbu, R1 nemůže tvořit vazbu N-N s atomem dusíku; a n znamená celé číslo O až 4.
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    O
    L1 je -S02-, -CH2-, -CHCH3-, , -C=NOR2-, -C(CH3)2-,
    -CHOH-, -0-, -S- nebo -S=0;
    • ··
    - 1 T8.5 znamená -SO2-;
    II
    -ΝΗ-, -Ο-, -NHSO2-, -NHC(O)- nebo —c— , -CH?-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, CH2 ch3 t 4 , —C— ebo i ;
    R1 znamená atom vodíku, -CH3NH2, -CH2CF3, -NHC3H7, -NHC2H6, -NHC4H9, Ci-Cealkyl, -CF3, -CH(CH3)2, thiofenyl, morfolinyl, cyklopropanyl, benzyl, naftyl, C(CH3)3, NHfenyi, 3,5-difluorfenyl, fenyl, N-cyklopentyl nebo N(CH3)2;
    R2 znamená atom vodíku nebo CH3;
    R4 znamená furanyl, pyridyl, pyrimidyl, thiofenyl, chinolyl, t-butoxy, alkoxyl, cyklohexyl, fenyl, tolyl, C3H7, dimethylpyrimídyl, trifluormethoxyfenyl, morfolinylfenyl nebo CH3; s podmínkou, že jestliže skupina R4 je t-butoxy, L2 musí být ° “í , -CH2-, -CHCH3-, -C(CH3)2- nebo ^Η2 , kde všechny výše uvedené skupiny jsou popřípadě substituované jedním až třemi substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvolené ze skupiny X;
    R5 a R6 jsou nezávisle H nebo CH3;
    X znamená atom vodíku, Cl, CF3, OCH3, OCF3l OCF2H, CH3 nebo Ci-C6 cykloalkyl;
    O
    Y je -SO2 nebo /tt, ;
    Z znamená kovalentní vazbu; nebo R1, Y, R2 a Z společně s atomem dusíku tvoří skupinu morfolinyl.
    3. Sloučenina podle nároku 2, kde L1 je -SO2- nebo -CH2-;
    - 11© ·»·· ·» *4 · » • ··· · * • · · » ·
    L2 je -SO2-;
    R1 je CH3 nebo CF3; a
    R4 je fenyl, pyrimidyl nebo pyridyl, kde každá z uvedených skupin fenyl, pyrimidyl nebo pyridyl je popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty, kteří jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvolené ze skupiny C^-Ce alkyl, C-i-Ce aikoxy, OH, CF3 a halogen.
    4. Sloučenina podle nároku 3, kde fenyl ve skupině R4 je substituovaný skupinou OCH3 nebo atomem halogenu.
    ,0
    5. Sloučenina podle nároku 4, kde halogen je zvolen z fluoru a chloru.
    6. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůi, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů; kde X a R4 jsou uvedeny v následující tabulce:
    ·» ΠΤΤ^^ΤΤ—II II ||f9
    9« 9 9 9 9 · » * • · 9*9 9 9 99 9 · * • * « * 9 9 · 9 · 9 v ·· 9 · · 9 9 »99* *· 999 99 99 99 9»
    - 120 -
    | X R4 och3. a och3 ocf2h a och3 Οί ch3 a och3 ci-OCl ocf3 C! a
    ·· 0··· • · · • 0 000 ·* ····
    X R4 Cl Χζ OCH3 40 ch3 ch3 Cl 0CH3 cx och3 CH och3 c3h7 cf3 ος cf3 όζ cf3 c,-^D- cf3 Fác-HO~ Cl F
    · •44 Β ·· 44·· » 4 4 ► 4 4·· » · 4 • ·
    - 122·’ ·« 4»
    4 4 « • · 4« • · 4 4 • · 4 4 i9
    X R4 Cl ΥΠ Cl Cl CH Cl ςτ CF3 Cl €Ά O Cl c3h7 OCF3 cc ocf3 CH ocf3 XX FjCcy''^ och3 CH och3 wxc ch3 XX · Cl
    • · ·Α ·· ·*· A · • · * 9
    X R4 Cl Οζ Cl & OH xx OH Οζ OCF2H Jj H étF H a H XX H . ó H í ocf3
    ** «·«
    4 > * ··· *♦ ··” « 4 * 4 *4 «
    - 124 -
    7. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru; kde X a Rd jsou uvedeny v následující tabulce:
    X R4 cf3 cxF Cl cx Cl & cf3 F CX cf3 a cf3 ch3 čc
    • * • ···
    125 ττη » ««·* • · * ··· « ·
    - 126 * · 9 ι ·· «·
    ‘-r J o Cl XX h3co^^^f OCH3 cc OH a: OCH(CH3)2 a X a;
    8. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, soivát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru; kde X, R1 a R4 jsou uvedeny v následující tabulce:
    ** *«·* *
    *
    - 127 ···♦ • · • · ·« • · 4 ·· * 4 « • * ι
    • 4 »·
    4«
    4 • 4
    4 * * 4 4
    X R1 R4 och3 ch3 aF OCF2H ch3 (X ch3 ch3 aF Cl ch3 aF —' cf3 cf3 aF Cl cf3 α cf3 ch3 α Cl N(CH3)2 α; ocf3 ch3 α ocf3 cf3 Οζ ch3 cf3 α Cl ch3 α
    128 .··.;··· : :···. ··* ···* ···. .··. .··, ···· : :.··. . : :
    • · · · · ·· · ·· ·· «· .,
    X R1 R4 Η ch3 α Η cf3 α Cl cf3 α cf3 cf3 α X cf3 α X cf3 α X cf3 CX0 CN cf3 α nh2 cf3 (X H cf3 α Cl ' cf3 σ Cl cf3 αο
    ·· ··· i · · .**.:··· : :···* • · * ·· ··*
    - 129 44 44 * · 4 4 ♦ ♦ 44 • · 4 4 • · 4 « ·· 44 • 4 44 ·· 44
    X R1 R4 yy cf3 a CN cf3 a -conh2 cf3 a -och3 cf3 a; -OH cf3 a; yy cf3 a cf3 aF H3C^O\ cf3 aF cf3 a; och3 cf3 a Λ ch3 a
    - 1SO i” • *·
    9. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru; kde X je OCH3 a R1 je CH3.
    10. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru; kde X je OCF2H a R1 je CH3.
    11. Sloučenina podle nároku 1 vzorce
    - 131 její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů; kde X je CH3 a R1 je CH3.
    12. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů; kde X je Cl a R1 je CH3.
    13. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů; kde X je CF3 a R1 je CF3.
    14. Sloučenina podle nároku 1 vzorce
    • · · * její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru; kde X je Cl a R1 je CF3.
    15. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru; kde X je CF3 a R1 je CH3.
    16. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru; kde X je Cl a R1 je N(CH3)2.
    • · · ·· ** ·
    -13317. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru; kde X je OCF3 a R1 je CH3.
    18. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru; kde X je OCF3 a R1 je CF3.
    19. Sloučenina podle nároku 1 vzorce • 4 · · » «
    - Ť&ř,..
    její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru;
    kde X je CH3 a R1 je CF3.
    20. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru; kde X je cyklopropyl a R1 je CF3.
    21. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo stereoisomer sloučeniny hebo uvedeného prekurzoru;
    kde X je H a R1 je CH3.
    ·*·*
    22.
    Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů; kde X je H a R1 je CF3.
    23. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů; kde X je Cl a R1 je CF3.
    24. Sloučenina podle nároku 1 vzorce >3δ· její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů; kde X je CF3 a R1 je CF3.
    25. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů; kde X je cyklopropyl a R1 je CF3.
    is 26. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů;
    kde X je Cl a R1 je CF3.
    27. Sloučenina podle nároku 1 vzorce • · její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru; kde X je cyklopropyl a R1 je CH3.
    28. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůí, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru; kde X je cyklopropyl a R1 je CF3.
    29. Sloučenina podle nároku 1 vzorce její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru;
    -Ϊ3δ·-’ «« ** kde X je cyklopropyl a R1 je CH3.
    30. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje účinné množství sloučeniny, jejího prekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo stereoisomerů sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič,
    31. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, io že obsahuje účinné množství sloučeniny, jejího prekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo stereoisomerů sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru podle nároku 7 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    32. Způsob stimulace kanabinoidnich receptorů CB2 u savce, který zahrnuje podávání savci, u kterého se vyskytují receptory CB2, účinného množství stimulujícího receptor CB2, sloučeniny, jejího prekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo stereoisomerů sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru podle nároku 1.
    33. Způsob léčení rakoviny, zánětlivých onemocnění, imunomodulačních onemocněni nebo respiračních onemocnění, který zahrnuje podávání savci v případě potřeby takového léčení účinného množství sloučeniny, jejího prekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli, ‘ solvátu nebo stereoisomerů sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru podle nároku 1.
    44·
    34. Způsob léčení onemocněni jako je iymfom kožních T-buněk, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus, roztroušená skleróza, glaukom, diabetes, sepse, šok, sarkoidóza, idiopatická plicní fibróza, bronchopulmonární dysplasie, onemocnění sítnice, skleroderma, osteoporóza, renální ischemie, infarkt myokardu, mozková mrtvice, mozková ischemie, nefritida, hepatitida, glomerulonefritida, kryptogenní fibrózujicí alveolitida, lupénka, atopická dermatitda, vaskulitida, alergie, sezóznní alergická rýma, Crohnova nemoc, zánětlivé onemocnění střev, io reverzibilní obstrukce dýchacích cest, syndrom dechové nedostatečnosti dospělých, astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, COPD, bronchitida, kolitida, onemocnění koronárních arterií, melanom, odmítání transplantátů, onemocnění způsobené reakcí hostitele na štěp, Hashimotova thyroiditida, Gravesova nemoc, myasthenia gravis nebo
    Goodpastureův syndrom, který zahrnuje podávání savci v případě potřeby takového léčení účinného množství sloučeniny, jejího prekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo stereoisomerů sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru podle nároku 1.
    35. Způsob podle nároku 32, kde léčené onemocnění nebo stav je zvolen z revmatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, sezónní alergické rýmy a chronického obstruktivního plicního onemocnění.
    36. Farmaceutický prostředek připravený kombinací sloučeniny, jejího prekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo stereoisomerů sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
    ·· ··»* • * ·· ·· ···· ·«· · · · · · · · • · ··· · · ·* · · · • · « ♦ · · · v ♦ *
    - 140 37. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se připraví kombinace sloučeniny, jejího prekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo stereoisomerů sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
    38. Způsob léčení revmatoidní artritidy, který zahrnuje společné podávání sloučeniny zvolené ze skupiny inhibitoru COX-2, inhibitoru COX-1, imunosupresivní látky, steroidu, sloučeniny w působící proti TNF-α nebo jiných skupin sloučenin indikovaných pro léčení revmatoidní artritidy, a sloučeniny, jejího prekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo stereoisomerů sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru podle nároku 1.
    39. Způsob léčení revmatoidní artritidy, který zahrnuje společné podávání sloučeniny zvolené ze skupiny inhibitoru COX-2, inhibitoru COX-1, imunosupresivní látky, steroidu, sloučeniny působící proti TNF-α, inhibitoru PDE IV nebo jiných skupin sloučenin indikovaných pro léčení revmatoidní artritidy a sloučeniny, jejího prekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo stereoisomerů sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru podle nároku 7.
    40. Způsob podle nároku 38, kde inhibitorem COX-2 je Celebrex nebo
    Vioxx, inhibitorem COX-1 je Feldene, imunosupresivní látkou je methotrexát, leflunimid, sulfasalazin nebo cyklosporin, steroidem je β-methason a látkou působící proti TNF-α je Enbrel nebo
    Remicade.
    φ φ φ φ
    41. Způsob podle nároku 39, kde inhibitorem COX-2 je Celebrex nebe
    Vioxx, inhibitorem COX-1 je Feldene, imunosupresivní látkou je methotrexát, leflunimid, sulfasalazin nebo cyklosporin, steroidem je β-methason a látkou působící proti TNF-α je Enbrel nebo
    Remicade.
    φφ φφφφ • φ φ • φ φφφ φ φ φ φ φ φ • ··
    - 141 42. Prostředek pro léčení revmatoidní artritidy, který obsahuje sloučeninu zvolenou ze skupiny inhibitoru COX-2, inhibitoru COX1, imunosupresivní látky, steroidu, sloučeniny působící proti TNFio -a nebo jiných skupin sloučenin indikovaných pro léčení revmatoidní artritidy, a sloučeniny, jejího prekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo stereoisomerů sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru podle nároku 1.
    43. Prostředek pro léčení revmatoidní artritidy, který obsahuje sloučeninu zvolenou ze skupiny inhibitoru COX-2, inhibitoru COX-1, imunosupresivní látky, steroidu, sloučeniny působící proti TNF-α nebo jiných skupin sloučenin indikovaných pro léčení revmatoidní artritidy, a sloučeninu, její prekurzor nebo
    2o farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru podle nároku 7.
    44. Prostředek podle nároku 42, kde inhibitorem COX-2 je Celebrex nebo Vioxx, inhibitorem COX-1 je Feldene, imunosupresivní látkou je methotrexát, leflunimid, sulfasalazin nebo cyklosporin, steroidem je β-methason a látkou působící proti TNF-α je Enbrel nebo Remicade.
    45. Prostředek podle nároku 43, kdé inhibitorem COX-2 je Celebrex nebo Vioxx, inhibitorem COX-1 je Feldene, imunosupresivní » ···· • * ··· »« « · * ·· látkou je rneíhotrexáí, leílunimid, sulfasalazin nebo cyklosporin, steroidem je β-methason a látkou působící proti TNF-α je Enbrel nebo Remicade.
    46. Způsob léčení roztroušené sklerózy, který zahrnuje společné podávání sloučeniny zvolené ze skupiny Avonex, Betaseron, Copaxone nebo jiných sloučenin indikovaných pro léčení roztroušené sklerózy, a sloučeniny, jejího prekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo stereoisomerů sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru podle nároku 1.
    47. Způsob léčení roztroušené sklerózy, který zahrnuje společné podávání sloučeniny zvolené ze skupiny Avonex, Betaseron, Copaxone nebo jiných sloučenin indikovaných pro léčení roztroušené sklerózy, a sloučeniny, jejího prekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo stereoisomerů sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru podle nároku 7,
    48. Prostředek pro léčení roztroušené sklerózy, který obsahuje sloučeninu zvolenou ze skupiny Avonex, Betaseron, Copaxone nebo jiných sloučenin indikovaných pro léčení roztroušené sklerózy, a sloučeninu, její prekurzor nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, soivát nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru podle nároku 1.
    49. Prostředek pro léčení roztroušené sklerózy, který obsahuje sloučeninu zvolenou ze skupiny Avonex, Betaseron, Copaxone nebo jiných sloučenin indikovaných pro léčení roztroušené sklerózy, a sloučeninu, její prekurzor nebo farmaceuticky přijatelnou .-, Λ i out, noh tn + oui v a i ·· 4*44 94 «« *« » 4 φ 9*49 «φ « * a — * — · .
    η^ΚΛ ο+ΛΤΛΛίζΛηΛΛΓ οΙλι lAaninv nphn I ICUU Q I.C i Cu JOUI l I C I ............j i v w «» uvedeného prekurzorů podle nároku 7.
    50. Způsob léčení lupénky, který zahrnuje společné podávání sloučeniny zvolené ze skupiny imunosupresivní sloučeniny, steroidu, sloučeniny působící proti TNF-α nebo jiných skupin sloučenin indikovaných pro léčení lupénky, a sloučeniny, jejího prekurzorů nebo farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo stereoisomeru sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů podle iq nároku 1.
    51. Způsob léčení lupénky, který zahrnuje společné podávání sloučeniny zvolené ze skupiny imunosupresivní sloučeniny, steroidu, sloučeniny působící proti TNF-α nebo jiných skupin is sloučenin indikovaných pro léčení lupénky, a sloučeniny, jejího prekurzorů nebo farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo stereoisomeru sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů podle nároku 7.
    52. Způsob podle nároku 50, kde imunosupresivní látkou je methotrexát, leflunimid, sulfasalazin nebo cyklosporin, steroidem je β-methason a sloučeninou působící proti TNF-aje Enbrel nebo Remicade.
    53. Způsob podle nároku 51, kde imunosupresivní látkou je methotrexát, leflunimid, suifasalázin nebo cyklosporin, steroidem je β-methason a sloučeninou působící proti TNF-aje Enbrel nebo
    Remicade.
    ♦ · ·444 •4 4444
    4 4 444
    4 44
    4 4 «4
    44 4 4
    - Ύ44·4 4
    4«
    54. Prostředek pro léčení lupénky, který obsahuje sloučeninu zvolenou ze skupiny imunosupresivní sloučeniny, steroidy, sloučeniny působící proti TNF-α nebo jiných skupin sloučenin indikovaných pro léčení lupénky, a sloučeninu, její prekurzor nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru podle nároku 1.
    55. Prostředek pro léčení lupénky, který obsahuje sloučeninu zvolenou ze skupiny imunosupresivní sloučeniny, steroidy, io sloučeniny působící proti TNF-α nebo jiných skupin sloučenin indikovaných pro léčení lupénky, a sloučeninu, její prekurzor nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo stereoisomer sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru podle nároku 7.
    56. Prostředek podle nároku 54, kde imunosupresivní látkou je methotrexát, leflunimid, sulfasalazin nebo cyklosporin, steroidem je p-methason a sloučeninou působící proti TNF-α je Enbrel nebo Remicade.
    57. Prostředek podle nároku 55, kde imunosupresivní látkou je methotrexát, leflunimid, sulfasalazin nebo cyklosporin, steroidem je β-methason a sloučeninou působící proti TNF-α je Enbrel nebo Remicade.
    <4
    Zastupuje:
CZ20032122A 2001-02-08 2002-02-07 Ligandy kanabinoidního receptoru a farmaceutický prostředek CZ20032122A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26737501P 2001-02-08 2001-02-08
US29260001P 2001-05-22 2001-05-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032122A3 true CZ20032122A3 (cs) 2003-10-15

Family

ID=26952402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032122A CZ20032122A3 (cs) 2001-02-08 2002-02-07 Ligandy kanabinoidního receptoru a farmaceutický prostředek

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7507767B2 (cs)
EP (1) EP1368308A1 (cs)
JP (2) JP4330341B2 (cs)
KR (1) KR20030075175A (cs)
CN (1) CN1285572C (cs)
AR (1) AR032569A1 (cs)
AU (1) AU2002306450B2 (cs)
BR (1) BR0206955A (cs)
CA (1) CA2436659C (cs)
CZ (1) CZ20032122A3 (cs)
HU (1) HUP0304060A3 (cs)
IL (1) IL156829A0 (cs)
MX (1) MXPA03007078A (cs)
NO (1) NO20033505L (cs)
NZ (1) NZ526782A (cs)
PE (1) PE20020851A1 (cs)
PL (1) PL364624A1 (cs)
RU (1) RU2003127368A (cs)
SK (1) SK9952003A3 (cs)
WO (1) WO2002062750A1 (cs)
ZA (1) ZA200305933B (cs)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7067539B2 (en) * 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US6897220B2 (en) * 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CN101851173A (zh) * 2001-09-14 2010-10-06 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
US7868204B2 (en) * 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
NZ532291A (en) 2001-11-14 2005-11-25 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
WO2003061699A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-31 Japan Tobacco, Inc. Remedies for allergic diseases
CA2478338A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
CA2487346A1 (en) * 2002-06-19 2003-12-31 Schering Corporation Cannabinoid receptor agonists
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
ES2305491T3 (es) * 2002-09-19 2008-11-01 Eli Lilly And Company Eteres de diarilo como antagonistas de receptores de opioides.
GB0222493D0 (en) * 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0222495D0 (en) * 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20050071598A (ko) 2002-10-24 2005-07-07 메르크 파텐트 게엠베하 라프-키나아제 억제제로서의 메틸렌 우레아 유도체
US7253189B2 (en) 2002-11-25 2007-08-07 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
EP1606019A1 (en) * 2003-03-07 2005-12-21 The University Court of The University of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
US6916852B2 (en) * 2003-05-12 2005-07-12 University Of Tennessee Research Foundation Method for regulation of microvascular tone
US7169942B2 (en) * 2003-05-20 2007-01-30 University Of Tennessee Research Foundation Cannabinoid derivatives, methods of making, and use thereof
CA2539117A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7320805B2 (en) * 2003-10-01 2008-01-22 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale CB2 receptors blocks accumulation of human hepatic myofibroblasts: a novel artifibrogenic pathway in the liver
AU2004287849A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Aralkyl amines as cannabinoid receptor modulators
GB0402355D0 (en) * 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0402357D0 (en) * 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7253204B2 (en) * 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CA2581582C (en) 2004-09-30 2010-07-20 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl piperidine glycine transporter inhibitors
WO2007070760A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
AU2007234843B2 (en) * 2006-04-07 2013-07-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7935715B2 (en) 2006-07-28 2011-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
EP2064199A1 (en) * 2006-09-08 2009-06-03 Pfizer Products Inc. Diaryl ether derivatives and uses thereof
EA200900403A1 (ru) 2006-09-25 2009-10-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Соединения, которые модулируют рецептор св2
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
WO2010036631A2 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
US8877924B2 (en) 2009-06-09 2014-11-04 NantBio Inc. Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
EP2440057A4 (en) 2009-06-09 2012-12-05 California Capital Equity Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
US9345699B2 (en) 2009-06-09 2016-05-24 Nantbioscience, Inc. Isoquinoline, quinoline, and quinazoline derivatives as inhibitors of hedgehog signaling
WO2011088015A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
US8846936B2 (en) 2010-07-22 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the CB2 receptor
US20120309820A1 (en) * 2011-06-04 2012-12-06 Jb Therapeutics Inc. Methods of treating fibrotic diseases using tetrahydrocannabinol-11-oic acids
TW201329025A (zh) 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
CA2859842C (en) * 2012-03-14 2016-11-08 Sinochem Corporation Substitute diphenylamine compounds use thereof as antitumor agents
WO2014127016A2 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Jb Therapeutics, Inc. Ultrapure tetrahydrocannabinol-11-oic acids
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
CN103265480B (zh) * 2013-05-11 2015-10-07 浙江大学 喹啉二酮类衍生物及其制备方法和用途
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
US9636298B2 (en) 2014-01-17 2017-05-02 Methylgene Inc. Prodrugs of compounds that enhance antifungal activity and compositions of said prodrugs
US9763992B2 (en) 2014-02-13 2017-09-19 Father Flanagan's Boys' Home Treatment of noise induced hearing loss
US9708272B2 (en) 2014-08-29 2017-07-18 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CN108752375A (zh) * 2018-07-17 2018-11-06 成都睿智化学研究有限公司 一种4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟的制备方法
EP3986882A4 (en) 2019-06-24 2023-04-05 Diverse Biotech, Inc. BETA-LACTAM CANNABINOID CONJUGATE MOLECULE
CN112552200B (zh) * 2019-09-10 2024-03-12 烟台药物研究所 一种光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的制备方法

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3715375A (en) * 1970-09-17 1973-02-06 Merck & Co Inc New diphenyl sulfones
US3712888A (en) * 1970-12-14 1973-01-23 American Cyanamid Co Bis-pyridoxazole-stilbene derivatives for optical brightening
US4170648A (en) 1972-05-26 1979-10-09 Rohm And Haas Company Phosphonothioureide anthelmintics
DE3039208A1 (de) 1980-10-17 1982-05-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue sulfone, deren herstellung und verwendung
DE3118126A1 (de) 1981-05-07 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Sulfenamide zur verwendung in arzneimitteln
US4618363A (en) 1982-01-25 1986-10-21 Ciba-Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-triazinylureas
US4468389A (en) 1982-05-21 1984-08-28 Rohm And Haas Company Pesticidal N-sulfonyl phosphorodiamido(di)thioates
US4466965A (en) 1982-07-26 1984-08-21 American Hospital Supply Corporation Phthalazine compounds, compositions and use
US4468965A (en) * 1982-11-05 1984-09-04 Union Carbide Corporation Test method for acetylene cylinders
US4567184A (en) 1982-12-01 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corporation Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies
NO174506B (no) 1984-10-30 1994-02-07 Usv Pharma Corp Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
US4764889A (en) 1984-12-19 1988-08-16 American Telephone And Telegraph Company, At&T Bell Laboratories Optical logic arrangement with self electro-optic effect devices
US4781866A (en) 1985-03-15 1988-11-01 Mcneilab, Inc. Process for producing amidine sulfonic acid intermediates for guanidines
US4678855A (en) 1985-10-09 1987-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted benzenesulfonamides
IL82054A (en) 1986-03-31 1992-11-15 Union Carbide Agricult Plant growth regulating composition containing ethephon and 1-substituted cyclopropane carboxanilide derivatives and method for regulating plant growth utilizing the same
DE3788629T2 (de) 1986-03-31 1994-04-28 Rhone Poulenc Bv Neue malonsäurederivate und zusammensetzungen, die sie enthalten, zur verzögerung des pflanzenwachstums.
DE3634926A1 (de) 1986-10-14 1988-04-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von o-aryl-n'-pyrimidin-2-yl-isoharnstoffen
DE3634927A1 (de) 1986-10-14 1988-04-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von sulfonylisothioharnstoffen
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1293516C (en) 1987-02-10 1991-12-24 Izumi Fujimoto Benzoylurea derivative and its production and use
NZ232493A (en) 1989-02-14 1992-06-25 Toyama Chemical Co Ltd Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions
US5064825A (en) 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
KR920701167A (ko) 1989-07-07 1992-08-11 에릭 에스. 딕커 약제학적 활성 화합물
IT1240676B (it) 1990-04-24 1993-12-17 Agrimont Spa Composizioni ad attivita' erbicida
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5332820A (en) 1991-05-20 1994-07-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists
PT100639A (pt) 1991-06-27 1993-09-30 Univ Virginia Commonwealth Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina
US5506227A (en) 1992-04-13 1996-04-09 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridine-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
US5338753A (en) 1992-07-14 1994-08-16 Sumner H. Burstein (3R,4R)-Δ6 -tetrahydrocannabinol-7-oic acids useful as antiinflammatory agents and analgesics
GB9218834D0 (en) 1992-09-05 1992-10-21 Procter & Gamble Nasal spray products
AU7100394A (en) 1993-06-17 1995-01-17 Dunlena Pty. Limited Arthropodicidal sulfonates
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
PT754672E (pt) 1994-04-06 2001-04-30 Shionogi & Co Derivado de acido fenilacetico gama substituido processo para a producao do mesmo e bactericida agricola contendo este
IT1271266B (it) * 1994-12-14 1997-05-27 Valle Francesco Della Impiego terapeutico di ammidi di acidi mono e bicarbossilici con amminoalcoli,selettivamente attive sul recettore periferico dei cannabinoidi
AU699727B2 (en) 1995-02-02 1998-12-10 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives as 5-HT receptor antagonist
US5532237A (en) 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
FR2735774B1 (fr) 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
CA2230036A1 (en) 1995-07-21 1997-02-06 Nycomed Austria Gmbh Derivatives of benzosulphonamides as inhibitors of the enzyme cyclooxygenase ii
DE19533644A1 (de) 1995-09-12 1997-03-13 Nycomed Arzneimittel Gmbh Neue Benzolsulfonamide
FR2742148B1 (fr) 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1997029079A1 (en) 1996-02-06 1997-08-14 Japan Tobacco Inc. Novel compounds and pharmaceutical use thereof
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
CA2264037A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
JP3426890B2 (ja) 1996-12-25 2003-07-14 アルプス電気株式会社 入力ペン
DE69822449T2 (de) 1997-01-21 2005-01-27 Smithkline Beecham Corp. Neue cannabinoidrezeptor-modulatoren
ATA16597A (de) 1997-02-03 1998-04-15 Nycomed Austria Gmbh Neue substituierte p-sulfonylaminobenzol- sulfonsäureamide
DE19740785A1 (de) 1997-02-21 1998-08-27 Bayer Ag Arylsulfonamide und Analoga
ES2189142T3 (es) 1997-02-21 2003-07-01 Bayer Ag Arilsulfonamidas y sus analogos y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
EP0979228A4 (en) 1997-03-18 2000-05-03 Smithkline Beecham Corp CANNABINOID RECEPTOR AGONISTS
US6350748B1 (en) 1997-10-24 2002-02-26 Nissan Chemical Industries Ltd. Sulfamoyl compounds and agricultural and horticultural fungicides
WO1999026612A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor modulators
AU752005B2 (en) 1998-03-26 2002-09-05 Shionogi & Co., Ltd. Indole derivatives with antiviral activity
CA2338764A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Thomas W. Ku Substituted anilide compounds and methods
JP2000143650A (ja) 1998-11-13 2000-05-26 Takeda Chem Ind Ltd 新規チアゾリジン誘導体、その製造法および用途
AU3772800A (en) 1999-03-24 2000-10-09 Sepracor, Inc. Diaryl thioethers, compositions and uses thereof
JP4618845B2 (ja) 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
CA2382573C (en) * 1999-08-23 2007-05-22 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives
DE60038687T2 (de) 1999-09-14 2009-05-28 Shionogi & Co., Ltd. 2-imino-1,3-thiazin-derivate
EP1223929B1 (en) 1999-10-18 2006-08-23 The University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
PT1249233E (pt) 1999-11-26 2008-10-21 Shionogi & Co Antagonistas de y5 de npy
ES2273739T3 (es) 1999-12-15 2007-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Bifenil sulfonamidas como dobles antagonistas de receptores de endotelina y angiotensina.
EP1242366A1 (en) 1999-12-15 2002-09-25 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
EP1257157B1 (en) 1999-12-31 2004-11-24 Lear Automotive (EEDS) Spain, S.L. Method for manufacturing printed circuit boards
US6376515B2 (en) 2000-02-29 2002-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
WO2001070754A1 (en) 2000-03-22 2001-09-27 Merck Frosst Canada & Co. Sulfur substituted aryldifluoromethylphosphonic acids as ptp-1b inhibitors
WO2001074762A2 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Phycogen, Inc. Arylsulfates and their use as enhancers or inhibitors of bioadhesion to surfaces
KR20020097484A (ko) 2000-05-19 2002-12-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 β-씨크리타아제 억제제
GB0028702D0 (en) 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
US7067539B2 (en) * 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
NZ532291A (en) 2001-11-14 2005-11-25 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200305933B (en) 2005-01-26
WO2002062750A1 (en) 2002-08-15
CN1489576A (zh) 2004-04-14
JP2004530649A (ja) 2004-10-07
SK9952003A3 (en) 2004-01-08
HUP0304060A3 (en) 2005-05-30
AR032569A1 (es) 2003-11-12
US7718702B2 (en) 2010-05-18
CN1285572C (zh) 2006-11-22
CA2436659A1 (en) 2002-08-15
NO20033505L (no) 2003-10-07
AU2002306450B2 (en) 2005-09-22
JP2009024011A (ja) 2009-02-05
EP1368308A1 (en) 2003-12-10
CA2436659C (en) 2010-07-27
MXPA03007078A (es) 2003-11-18
US20030096844A1 (en) 2003-05-22
PE20020851A1 (es) 2002-12-04
HUP0304060A2 (hu) 2004-04-28
IL156829A0 (en) 2004-02-08
RU2003127368A (ru) 2005-03-27
BR0206955A (pt) 2004-03-09
WO2002062750A9 (en) 2003-09-18
NZ526782A (en) 2005-05-27
US7507767B2 (en) 2009-03-24
KR20030075175A (ko) 2003-09-22
NO20033505D0 (no) 2003-08-07
US20060009528A1 (en) 2006-01-12
PL364624A1 (en) 2004-12-13
JP4330341B2 (ja) 2009-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032122A3 (cs) Ligandy kanabinoidního receptoru a farmaceutický prostředek
AU2002306450A1 (en) Cannabinoid receptor ligands
EP1539662A1 (en) Cannabinoid receptor ligands
CA2511214C (en) Asthma and allergic inflammation modulators
US6620827B2 (en) PPARγ modulators
CN103288793B (zh) 治疗呼吸疾病的苯乙醇胺衍生物
CA2487346A1 (en) Cannabinoid receptor agonists
JP2010059169A (ja) カンナビノイドレセプターリガンド
CZ20002604A3 (en) Antiviral compounds
HK1074040B (en) Cannabinoid receptor ligands
HK1136188A (en) Substituted acetylenic compounds useful for the treatment of diseases