[go: up one dir, main page]

CZ20032643A3 - Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases - Google Patents

Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases Download PDF

Info

Publication number
CZ20032643A3
CZ20032643A3 CZ20032643A CZ20032643A CZ20032643A3 CZ 20032643 A3 CZ20032643 A3 CZ 20032643A3 CZ 20032643 A CZ20032643 A CZ 20032643A CZ 20032643 A CZ20032643 A CZ 20032643A CZ 20032643 A3 CZ20032643 A3 CZ 20032643A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
cyano
oxo
dihydro
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20032643A
Other languages
English (en)
Inventor
Louis J. Lombardo
Laurence I. Wu
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20032643A3 publication Critical patent/CZ20032643A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sloučenin, které přerušují mitózu a tím jsou použitelné při léčení proliferačních onemocnění, jako je rakovina.
Tato patentová přihláška má právo přednosti podle ustanovení 35 U.S.C. Section 119(e) z US předběžné patentové přihlášky č. 60/279 956 podané 29. března 2001.
Dosavadní stav techniky
Proliferace buněk a programovaný zánik buněk hrají důležité úlohy při růstu a vývoji organismu. Při proliferačních onemocněních, jako je rakovina, jsou procesy buněčné proliferace a/nebo programovaného zániku buněk často narušené. Například nádorová buňka může mít neregulované buněčné dělení buď nadměrnou expresí pozitivního regulátoru buněčného cyklu nebo ztrátou negativního regulátoru buněčného cyklu, například mutací. Alternativně může nádorová buňka ztratit svou schopnost podrobit se programovanému zániku buněk následkem nádměrné exprese negativního regulátoru apoptózy. Proto existuje potřeba vyvíjení nových chemoterapeutických léků, které obnoví procesy řízené kontroly a programovaného buněčného zániku nádorových buněk.
Jeden z přístupů k léčbě lidských karcinomů je cílení na protein, který má podstatný význam pro progresi buněčného cyklu. Aby buněčný cyklus pokračoval od jedné fáze ke druhé, je třeba zajistit dokončení určitých podmiňujících událostí.
• · • · · ·
V rámci buněčného cyklu existují kontroly, které vynucují správné pořadí událostí a fází. Jednou takovou kontrolou je kontrola vřeténka v průběhu stádia metafáze mitózy. Malé molekuly, které se zaměřují na proteiny se zásadními funkcemi při mitóze, mohou iniciovat kontrolu vřeténka se zastavením buněk v mitóze. Z malých molekul, které pozastavují buňky v mitóze, indukují apoptózu, morfologické změny související s programovaným zánikem buněk, ty molekuly, které též vykazují klinickou antitumorovou aktivitu. Účinným terapeutickým prostředkem při léčení rakoviny může být taková látka, která vyvolává řízenou kontrolu a následný programovaný zánik buňky.
Většina sloučenin, o kterých je známo, že způsobují zastavení mitózy a apoptózu, působí jako prostředky vázající tubulin. Tyto sloučeniny pozměňují dynamickou nestabilitu mikrotubulů a nepřímo pozměňují funkci/strukturu mitotického vřeténka, čímž způsobují zastavení mitózy. Jelikož se většina těchto sloučenin zaměřuje na tubulinový protein, složku všech mikrotubulů, mohou též ovlivňovat normální buněčné procesy, při kterých hrají svou úlohu mikrotubuly. Proto existuje potřeba malých molekul cílených specificky na proteiny související s proliferačními buňkami, jako je Eg5.
Ěg5 je jedním z několika motorických proteinů kinesinového typu, které se lokalizují na mitotickém vřeténku a jsou potřebné pro tvorbu a/nebo funkci bipolárního mitotického vřeténka. Nedávná práce popisuje malé molekuly, které narušují bipolaritu mitotického vřeténka [T. U. Mayer a kol., Science, 286(5441), 971-974 (1999)]. Konkrétněji malé molekuly vyvolávají tvorbu aberantního mitotického vřeténka, ve kterém monoastrální uspořádání mikrotubulů vychází z centrálního páru centrosomů s chromosomy připojenými « · k distálním koncům mikrotubulů. Tyto malé molekuly se nazývaj í monastroly podle tohoto monoastrálního uspořádání. Tento fenotyp monoastrálního uspořádání byl již dříve pozorován v mitotických buňkách s imunodeplecí Eg5 motorického proteinu.
Zřetelný fenotyp monoastrálního uspořádání umožňuje identifikaci monoastrolu jako potenciálního inhibitoru Eg5. Skutečné se dále ukazuje, še monoastrol inhibuje motoricky řízenou motilitu Eg5 mikrotubulů při rozboru in vitro. Dále monoastrol nevykazuje žádné patrné účinky na příbuzný kinesinový motorický element nebo na motorické elementy odpovědné za pohyb Golgiho aparátu v buňce. Buňky, které vykazují fenotyp monoastrálního uspořádání, buď imunodeplecí Eg5 nebo monastrolovou inhibici Eg5, zastavují M-fázi buněčného cyklu. Avšak naneštěstí zástava mitózy vyvolávaná těmito mechanismy je pouze přechodná [Kapoor, J. Cell. Biol., 150(5). 975-980 (2000)]. Fenotyp monoastrálního uspořádání a zástava mitózy buněčného cyklu vyvolaná monastrolem jsou reverzibilní. Buňky se navracejí k vytvoření normálního bipolárniho mitotického vřeténka s dokončením mitózy a pokračováním v buněčném cyklu a v normální buněčné proliferaci. To ukazuje, že inhibitor Eg5 o malé molekule, který indukuje přechodné zastavení mitózy, nemusí být účinný při léčení proliferace rakovinových buněk. Nicméně objev, že monastrol způsobuje zástavu mitózy, je zajímavý a vyplývá z něj potřeba dalšího studia identifikace sloučenin, které lze použít k modulaci motorického proteinu Eg5 způsobem, který by byl účinný při léčeni rakoviny u lidí. Existuje rovněž potřeba zkoumání použití těchto sloučenin v kombinaci s jinými antineoplastickými prostředky.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu způsobují přerušení mitózy a jako takové jsou použitelné při léčení proliferačních onemocnění. Například lze sloučeniny podle tohoto vynálezu, využít jako antiproliferační prostředky a protinádorové prostředky. Konkrétněji tento vynález zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I
její enantiomery, diastereomery, farmaceuticky přijatelné soli, prekurzory léků a solváty, ve kterých
R^ se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina a cykloalkylové skupina,
R2 a R3 se navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylové skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina nebo
R2 a R3 mohou spolu tvořit karbocyklický či heterocyklický kruh,
R4 se volí z případů alkylová skupina, arylalkylová sku·· ···· • · · I ··· pina, cykloalkylalkylová skupina, heteraarylalkylová skupina, heterocykloalkylové skupina, aminoalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina, kyanoskupina, skupina C(O)Rs, CO_Rs, C(O)SRs a CONRsRs,
Rs a Rg se navzájem nezávisle voli z případů atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, hydroxyalky lová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, thioalkoxyskupina, alkoxyalkylová skupina, haloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, he teroarylalkylová skupina a heterocykloalkylalkylová skupina nebo skupina N-R=Rg společně tvoří heterocyk loalkylovou skupinu,
Z se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina
NR ,
Rs se volí z případů atom vodíku, kyanoskupina, sulfonamidoskupina, skupina 0R7, alkylová skupina, cykloal kýlová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroarylová skupina a heteroarylalkylová skupina a
R7 se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, he terocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina.
Podle jednoho ztělesnění zahrnují sloučeniny podle tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce IA
(ΙΑ) jejich enantiomery, diastereomery, farmaceuticky přijatelné soli, prekurzory léků a solváty, ve kterých
Y , Y2 , Y , Y4 a Ys se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, O-alkylová skupina, O-arylová skupina, NH-alkylová skupina, NH-arylová skupina, N-alkylalkylová skupina. N-alkylarylová skupina, N-arylarylová skupina s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů Y , Y2, Y , Y4 a Ys je arylová skupina nebo heteroarylová skupina a zbývající skupiny jsou podle výše popsané definice.
Tento vynález též poskytuje způsoby léčby pro proliferační choroby, jako je rakovina, modulací Eg5 motorického proteinu, který zahrnuje podávání savci, který potřebuje tuto léčbu, účinného množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo IA, jak se definují výše.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Tento vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I a IA, jak se definují výše, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsoby použití těchto sloučenin.
·· ····
Níže se popisují definice různých pojmů používaných k popisu sloučenin podle tohoto vynálezu. Tyto definice se vztahují k pojmům tak, jak se používají v celém popisu (pokud se neomezují jinak v konkrétních příkladech), buď samostatně nebo jako část názvu větší skupiny.
Pojem alkyl'1, samotný nebo jako součást názvu jiné skupiny, se týká skupiny monovalentního alkanu (uhlovodíku) obsahujícího od 1 do 12 atomů uhlíku, pokud se nedefinuje jinak. Alkylová skupina je případně substituovaná uhlovodíková skupina s přímým, rozvětveným nebo cyklickým nasyceným řetězcem. V případě substituované skupiny mohou být alkylové skupiny substituované až 4 substituenty podle definice R ve kterémkoliv dostupném bodu připojení. Pokud je alkylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, lze její popis zaměnit pojmem rozvětvená alkylová skupina. Příklady nesubstituovaných skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu,isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, terč-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, heptylovou skupinu, 4,4-dimethylpentylovou skupinu, oktylovou skupinu, 2,2,4-trimethylpentylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu a podobně. Příklady substituentů mohou zahrnovat, avšak bez omezení, jednu či více z následujících skupin: arylová skupina, atom halogenu (jako je atom fluoru, chloru, bromu, jodu), haloalkylová skupina (jako je trichlormethylová skupina nebo trifluormethylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina (-COOH), alkyloxykarbonylová skupina (-C(O)R), alkylkarbonyloxyskupina (-OCOR), aminoskupina (-NH2), karbamoylová skupina (-NHCOOR- nebo -OCONHR-), skupina močoviny ·· ···· • · · (-NHCONHR-) nebo thiolu (-SH). Alkylové skupiny, jak se zde definují, mohou též zahrnovat jednu či více dvojných vazeb mezi atomy uhlíku nebo jednu či více trojných vazeb mezi atomy uhlíku.
Pojem alkenyl, který se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká přímé, rozvětvené či cyklické uhlovodíkové skupiny obsahující od 2 do 12 atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku.
Pojem alkynyl, který se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká přímé, rozvětvené či cyklické uhlovodíkové skupiny obsahující od 2 do 12 atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku.
Čísla vpravo dole od symbolu C definují počet atomů uhlíku, které může obsahovat daná skupina. Například C e alkylová skupina je skupina s přímým či rozvětveným nasyceným uhlíkatým řetězcem o jednom až šesti atomech uhlíku. Příklady zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, sek-pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu a n-hexylovou skupinu.
V závislosti na kontextu se Cie alkylová skupina může též vztahovat k C3L_S alkylenové skupině, která přemosťuje dvě skupiny. Příklady zahrnují propan-1,3-diylovou skupinu, butan-1,4-diylovou skupinu, 2-methylbutan-l,4-diylovou skupinu atd. C__6 alkenylová skupina znamená přímý či rozvětvený uhlíkatý řetězec s alespoň jednou dvojnou vazbou mezi atomy uhlíku mající od dvou do šesti atomů uhlíku. Příklady zahrnují ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, butenylovou skupinu, isobutenylovou sku• · · · ···· ··· pinu, pentenylovou skupinu a hexenylovou skupinu. V závislosti na kontextu se může alkenylová skupina též týkat C2_s alkendiylové skupiny, která přemosťuje dvě skupiny. Příklady zahrnují ethylen-1,2-diylovou skupinu (vinylenovou skupinu), 2-methyl-2-buten-1,4-diylovou skupinu, 2-hexen-1,6-diylovou skupinu atd. C alkynylová skupina představuje přímý či rozvětvený uhlíkatý řetězec s alespoň jednou trojnou vazbou mezi atomy uhlíku o dvou až šesti atomech uhlíku. Příklady zahrnují ethynylovou skupinu, propynylovou skupinu, butynylovou skupinu a hexynylovou skupinu.
Pojem cykloakyl, který se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, je druh alkylové skupiny obsahující od 3 do 15 atomů uhlíku bez střídání či resonance dvojných vazeb mezi atomy uhlíku. Může obsahovat od 1 do 4 kruhů. Příkladem takových nesubstituovaných skupin je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, adamantylová skupina atd. Příklady substituentů zahrnují jeden či více z následujících skupin: atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina; alky 1 hydr oxy 1 o vá skupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, thioskupina a alkylthioskupina.
Pojmy alkoxy nebo alkylthio, které se zde používají samotné nebo jako část názvu jiné skupiny, označují alkylovou skupinu, jak se popisuje výše, vázanou prostřednictvím kyslíkaté spojky (-0-) nebo sulfidické spojky (-S-) .
Pojem alkyloxykarbonylová skupina, který se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, označuje alkoxyskupinu připojenou prostřednictvím karbonylové skupiny. Alkoxykarbonylová skupina je skupina -C(O)OR, kde skupina R je Cx_e alkylová skupina s přímým či rozvětveným řetěz·· ···· ·· · • ··· • « • « ··· ··· • · · · • · · · • · · · • · · · · cem.
Pojem alkylkarbonyl, který se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká alkylové skupiny vázané prostřednictvím karbonylové skupiny.
Pojem alkylkarbonyloxyskupina, který se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, označuje alkylkarbonylovou skupinu vázanou prostřednictvím kyslíkaté spojky.
Pojem arylalkyl, který se zde používá samotný, nebo jako část názvu jiné skupiny, označuje aromatický kruh vázaný na alkylovou skupinu, jak se popisuje výše.
Pojem aryl, který se používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká monocyklických či bicyklických aromatických kruhů, například benzenového kruhu, substituovaného benzenového kruhu a podobně, stejně tak jako kondenzovaných skupin, například naftylové skupiny, fenanthrenylové skupiny a podobně. Arylová skupina tedy obsahuje alespoň jeden kruh o šesti atomech, s možností přítomnosti až pěti takových kruhů obsahujících 22 atomů se střídavými dvojnými vazbami mezi přilehlými atomy uhlíku nebo vhodnými heteroatomy. Arylové skupiny mohou být případně substituované jednou či více skupinami včetně, avšak bez omezení, atomu halogenu, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, nitrokarbonylové skupiny, alkenyloxykarbonylové skupiny, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, kyanoskupiny, skupiny alkyl S{0)m (m = 0, 1, 2) nebo thioskupiny.
·· ·' · • ··· ··'
' · « ····
Pojem aminoskupina, který se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká skupiny -NH . Aminoskupina může být případně substituovaná jedním či dvěma substituenty, které mohou být totožné či rozdílné, jako je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloheteroalkylová skupina, cykloheteroalkylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, haloalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkýlová skupina, thioalkylová skupina, karbonylová skupina nebo karboxylové skupina. Tyto substituenty mohou být dále substituované skupinou karboxylové kyseliny, kterýmikoliv alkylovými nebo arylovými substituenty, které se zde popisují. V některých ztělesněních jsou áminoskupiny substituované karboxylovou skupinou nebo karbonylovou skupinou s vytvořením N-acylových nebo N-karbamoylových derivátů.
Pojem karbocyklický kruh, který se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, se týká stabilních nasycených či částečně nenasycených monocyklických kruhových hydrokarbylových skupin o 3 až 7 atomech uhlíku, jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cykloheptylová skupina. Karbocyklický kruh může být případně substituovaný, což znamená, že může být substituovaný v alespoň jedné substituovatelné poloze kruhu alespoň jednou skupinou nezávisle zvolenou z alkylových skupin (přednostně nižších alkylových skupin), alkoxyskupin (přednostně nižších alkoxyskupin), nitroskupiny, monoalkylaminoskupiny (přednostně nižší alkylaminoskupiny), dialkylaminoskupiny (přednostně di[nižší]alkylaminoskupiny), kyanoskupiny, atomu halogenu, haloalkylové skupiny (přednostně trifluormethylové skupiny), alkanoylové skupiny, aminokarbony12 lové skupiny, monoalkylaminokarbonylové skupiny, dialkylaminokarbonylové skupiny, alkylamidoskupiny (přednostně nižší alkylamidoskupiny, alkoxyalkylové skupiny (přednostně nižší alkoxy[nižší]alkylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny (přednostně nižší alkoxykarbonylové skupiny), alkylkařbonyloxyskupiny (přednostně nižší alkylkarbonyloxyskupiny) a arylové skupiny (přednostně fenylové skupiny, kde arylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou a nižší alkoxyskupinou.
Pojem cykloalkylová skupina, který se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká plně nasycených a částečně nenasycených uhlovodíkových kruhů o 3 a 9, přednostně 3 až 7 atomech uhlíku. Dále může být cykloalkylová skupina substituovaná. Substituovaná cykloalkylová skupina se týká kruhů s jedním, dvěma či třemi substituenty, přednostně s jedním zvoleným z případů atom halogenu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenyl ová skupina, alkynylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina (=0) , hydroxylová skupina, alkoxyskupina, thioalkylová skupina, karboxylová skupina, skupina -C(=O)H, C02-alkylová skupina, C(=0)alkylová skupina, ketoskupina, skupina =N-0H, =N-0-alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, pěti nebo šestičlenná ketalová skupina (to jest 1,3-dioxolanová nebo 1,3-dioxanová skupina, skupina -NR'R'', -C(=0)NR'R''-, C02NR’R'', -C(0)NR'R, -NR'C02'R’ ' , -NR'C(=0)R, -S02NR'R'1 a NR'SO2'R'', kde každý z R' a R'' se volí nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina a substituovaná cykloalkylová skupina nebo R' a R'' společně tvoří heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
Pojem heteroaryl, .který se zde používá samotný nebo • · · ·
φ ···
f« ·· jako část názvu jiné skupiny, se týká substituované a nesubstituované aromatické 5 členné či 6 členné monocyklické skupiny, 9 členné či 10 členné bicyklické skupiny a 11 členné až 14 členné tricyklické skupiny, která má alespoň jeden heteroatom (atom kyslíku, síry nebo dusíku) v alespoň jednom z kruhů. Každý kruh heteroarylové skupiny obsahující heteroatom může obsahovat jeden nebo dva atomy kyslíku nebo síry a/nebo od jednoho do čtyř atomů dusíku s podmínkou, že celkový počet heteroatomů v každém kruhu je čtyři nebo méně a každý kruh má alespoň jeden atom uhlíku. Kondenzované kruhy ukončující uzavření bicyklických a tricyklických skupin mohou obsahovat pouze uhlíkaté atomy a mohou být nasycené, částečně nasycené nebo nenasycené. Atomy dusíku a síry mohou být případně oxidované a atomy dusíku mohou být případně kvarterními atomy. Heteroarylové skupiny, které jsou bicyklické nebo tricyklické, musí obsahovat alespoň jeden plně aromatický kruh, avšak další kondenzovaný kruh či kruhy mohou být aromatické nebo nearomatické. Heteroarylové skupina se může připojovat k jakémukoliv dostupnému atomu dusíku či uhlíku kteréhokoliv kruhu. Heteroarylový kruhový systém může být nesubstituovaný nebo mít jeden, dva nebo tři substituenty zvolené z případů atom halogenu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, thioalkylová skupina, karboxylová skupina, skupina -C(=O)H, C02-alkylová skupina,
-C(=0)alkylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, cykloalkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, heterocyklická skupina, heteroarylové skupina, skupina -NR'R'', -C(=0)NR'R1'-, CO2NR!R'', -C(0)NR'R”, -NR'C02'R'', -NR'C(=0)R'', -S02NR’R>1 a NRřSO2'R'', kde každý z R' a R' ' se volí nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, • · · · 9 e · « · • · ·· β · · • ♦ • 9 ·· 9 9 9 9
9 9 9 · • · t · • « · · · • 9 · 9 9
99 ·· substituovaná alkylová skupina a cykloalkylová skupina nebo R' a R' 1 společně tvoří heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
Příklady monocyklických heteroarylových skupin zahrnují pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, diazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu a podobně.
Příklady bicyklických heteroarylových skupin zahrnují indolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzodioxolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, chinolylovou skupinu, tetrahydroisochinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, chromonylovou skupinu, kumarinylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, indazolylovou skupinu, pyrrolopyridylovou skupinu, furopyridylovou skupinu, dihydroisoindolylovou skupinu, tetrahydrochinolylovou skupinu a podobně.
Příklady tricyklických heteroarylových skupin zahrnují karbazolylovou skupinu, benzindolylovou skupinu, fenanthrolinylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenanthridinylovou skupinu, xanthenylovou skupinu a podobně.
Pojem heterocykloalkylová skupina, který se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká • · · i Λ *
• · cykloalkylové (nearomatické) skupiny, ve které se jeden z atomů uhlíku kruhu nahrazuje heteroatomem zvoleným z atomů kyslíku, síry nebo dusíku a ve kterém lze těmito heteroatomy nahradit až tři další atomy uhlíku.
Pojem heterocyklický kruh, který se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká stabilního nasyceného nebo částečně nenasyceného monocyklického kruhového systému o 5 až 7 atomech uhlíku a dalších atomech zvolených z atomů dusíku, síry a/nebo kyslíku. Přednostně je heterocyklylový kruh 5 členný nebo 6 členný monocyklický kruh a obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a/nebo síry. Heterocyklický kruh může být případně substituovaný, což znamená, že heterocyklický kruh může být substituovaný v alespoň jedné substituovatelné poloze kruhu jedním či více skupinami nezávisle zvolenými z alkylových skupin (přednostně nižších alkylových skupin) , alkoxyskupin (přednostně nižších alkoxyskupin), nitroskupiny, monoalkylaminoskupiny (přednostně nižší alkylaminoskupiny), dialkylaminoskupiny (přednostně di[nižší]alkylaminoskupiny), kyanoskupiny, atomu halogenu, haloalkylové skupiny (přednostně trifluormethylové skupiny), alkanoylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, monoalkylaminokarbonylové skupiny, dialkylaminokarbonylové skupiny, alkylamidoskupiny (přednostně nižší alkylamidoskupiny), alkoxyalkylové skupiny (přednostně nižší alkoxy[nižší]alkylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny (přednostně nižší alkoxykarbonylové skupiny) , alkylkarbonyloxyskupiny (přednostně nižší alkylkarbonyloxyskupiny) a arylové skupiny (přednostně fenylové skupiny) , kde arylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou a nižší alkoxyskupinou. Příklady těchto heterocyklických kruhů jsou isoxazolylová skupina, imidazolinylová skupina, thiazolinylová skupina,
4 4 4
4. 4 4
4 4
4 4 4
4 4
4444 4« imidazolidinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyranylová skupina, pyrazinylová skupina, piperidylová skupina, morfolinylová skupina a triazolylová skupina. Heterocyklický kruh se může připojovat k mateřské struktuře atomem uhlíku nebo kterýmkoliv heteroatomem heterocyklylové skupiny tak, aby se obdržela stabilní struktura.
Pojem heterocyklylová skupina, jak se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká stabilní nasycené nebo částečně nenasycené, monocyklické, přemostěné monocyklické, bicyklické a spirokruhové skupiny obsahující atomy uhlíku a další atomy zvolené z atomů dusíku, síry a/nebo kyslíku. Přednostně je heterocyklylová skupina 5 členným či 6 členným monocyklickým kruhem nebo 8 členným až 11 členným bicyklickým kruhem, který obsahuje atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a/nebo síry. Pojem případně substituovaná, pokud se týká heterocyklylové skupiny, zde znamená, že heterocyklylová skupina může být substituovaná alespoň na jedné substituovatelné poloze kruhu jednou či více skupinami nezávisle zvolenými z alkylových skupin (přednostně nižších alkylových skupin), alkoxyskupin (přednostně nižších alkoxyskupin), nitroskupiny, monoalkylaminoskupiny (přednostně nižší alkylaminoskupiny), dialkylaminoskupiny (přednostně di[nižší]alkylamínoskupiny), kyanoskupiny, atomu halogenu, haloalkylové skupiny (přednostně trifluormethylové skupiny), alkanoylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, monoalkylaminokarbonylové skupiny, dialkylaminokarbonylové skupiny, alkylamidoskupiny (přednostně nižší alkylamidoskupiny, alkoxyalkylové skupiny (přednostně nižší alkoxy[nižší]alkylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny (přednostně nižší alkoxykarbonylové skupiny), alkylkarbonyloxyskupiny (přednostně nižší alkylkarbonyloxyskupiny) a arylové skupiny (přednostně • · « · « · • * · · ··· · Λ ♦ » · · · • fc « 4 · · · · * • * · · » · · · • · · · · · · · fcfcfc ··« ··· »··β ·· ·* fenylové skupiny), kde arylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou a nižší alkoxyskupinou. Příklady těchto heterocyklylových skupin jsou isoxazolylová skupina, imidazolinylová skupina, thiazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyranylová skupina, pyrazinylová skupina, piperidylová skupina, morfolínylová skupina a triazolylová skupina. Heterocyklylová skupina se může připojovat k mateřské struktuře atomem uhlíku nebo kterýmkoliv heteroatomem heterocyklylové skupiny tak, aby se obdržela stabilní struktura.
Pojem heteroatom znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku zvolený nezávisle. Je třeba si uvědomit, že kterýkoliv heteroatom s nenasycenými vazbami nese atomy vodíku, které tyto vazby nasycuj i.
Pojem halogen nebo halo se týká atomu chloru, bromu, fluoru nebo jodu, které se volí nezávisle.
Pokud je funkční skupina chráněná, znamená to, že je skupina pozměněná tak, aby se vyloučily nežádoucí vedlejší reakce na chráněném místě. Vhodné chránící skupiny pro sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zřejmé z této přihlášky s úvahou úrovně zkušenosti v oboru a s odkazem na standardní monografie, jako je T. W. Greene, a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991).
Pojem pacient, jak se zde používá, zahrnuje všechny druhy savců.
Vhodné příklady soli sloučenin podle tohoto vynálezu s anorganickými či organickými kyselinami jsou hydrochlorid, • · A · •'
Α Α» ·· ··· · * · A <
• AI
A «ΑΑA AA hydrobromid, sulfát, methansulfonát, maleát, fumarát a fosfát. Soli, které jsou nevhodné pro farmaceutické použití, avšak které lze například použít při izolaci nebo purifikaci volných sloučenin I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, se zde rovněž zahrnují.
Veškeré stereoisomery sloučenin podle tohoto vynálezu se uvažují buď ve směsi nebo jako čisté či v podstatě čisté. Definice sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje veškeré možné stereoisomery a jejich směsi. Zejména zahrnuje racemické formy a izolované optické isomery o udané aktivitě. Racemické formy lze rozdělit fyzikálními způsoby, jako je například frakční krystalizace, separace či krystalizace diastereomerních derivátů nebo separace chirální sloupcovou chromatografií. Jednotlivé isomery lze obdržet z racemátů konvenčními způsoby, jako je například tvorba soli s opticky aktivní kyselinou s následnou krystalizaci.
Je třeba si uvědomit, že tento vynález zahrnuje prekurzorové formy sloučenin obecného vzorce I. V oboru jsou dobře známy různé formy lékových prekurzorů. Ohledně příkladů těchto lékových prekurzorů viz (a) Design of Prodrugs, redakce H. Bundgaard (Elsevier,
1985) a Methods in Enzymology, díl 42, str. 309 až 396, redakce K. Widder a kol. (Academie Press, 1985), (b) A Textbook of Drug Design and Development, redakce Krosgaard-Larsen a H. Bundgaard, Kapitola 5, Design and Application of Prodrugs, H. Bundgaard, str. 113 až 191 (1991), (c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliver Reviews, 8., 1 až 38 • · ··» · <* ·· (1992), (d) H. Bundgaard a kol., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) a (e) N. Kayeka a kol., Chem. Phar. Bull., 32. 692 (1984).
Obecně tento vynález zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I
(I) její enantiomery, diastereomery, farmaceuticky přijatelné soli, lékové prekurzory a solváty.
Ri je atom vodíku, alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina,
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina. Alternativně se mohou
R2 a R3 spojovat s vytvořením karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, • · · «
9 9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9# 9 9
R4 je alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, aminoalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina, kyanoskupina, skupina CORs, C02Rs nebo CONRsRg,
Rs a Rg se navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo heterocykloalkylalkylová skupina nebo skupina N-RsRs společně tvoří heterocykloalkylovou skupinu,
Z je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NRs,
Rs je atom vodíku, kyanoskupina, sulfonamidoskupina, skupina QR7, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina,
Rv je atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina.
Jedno preferované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, jak se definují výše, ve kterých Rx je alkylová skupina, R2 se volí z případů zahrnujících arylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, R3 je atom vodíku, R4 se volí z případů alkylová skupina, arylalkylová skupina, COzRs a CONRsRg, Rs a Rg se nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, aminoalkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, fenylaminoskupina a arylalkylová skupina, Z se volí z případů atom kyslíku, atom síry a sku• ♦ · · * · ♦ • · · · · · · · ··· · » · » · • » · * » · · · » · β « * · · • « · ··«··· «4 Λ * pina NR8 a Rg se volí z případů atom vodíku a kyanoskupina.
V jednom preferovaném ztělesnění tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Rs je heteroarylová skupina. Preferované heteroarylové skupiny zahrnují případně substituovanou thiofenylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou a furanylovou skupinu. Preferovaná ztělesnění zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, jako je trifluormethylová skupina nebo arylové skupiny, jako je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina. Preferované fenylové substituenty zahrnují alkylové skupiny, jako je methylová skupina, alkoxyskupiny, jako je methoxyskupina, atomy halogenu (fluor, chlor nebo brom), haloalkylové skupiny, jako je trifluormethylová skupina, aminoskupiny, jako je dimethylaminoskupina nebo alkoxyalkylové skupiny, jako je ethoxymethylová skupina.
V dalším preferovaném ztělesnění tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, jak se definují výše, ve kterých R4 se volí z případů alkylová skupina, arylalkylová skupina, skupina CO2Rs a CONRsRs.
V dalším preferovaném ztělesnění tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, jak se definují výše, ve kterých R^ je CO2Rs, Z je atom kyslíku a Rs je ethylová skupina.
V dalším preferovaném ztělesnění tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, jak se definují výše, ve kterých R4 je.skupina CONRsRs, Z je atom kyslíku, Rs je atom vodíku a Rs je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, fenylová skupina, cyklopropylová skupina, hydro• · · · · · • ·«·· · ·· ·· · ·· · · · · * • ··· · · 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9
999999 999 9999 9 9 9 9 xyethylová skupina, thiofenylová skupina, nebo 2-propylenová skupina.
V dalším preferovaném ztělesnění tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, jak se definují výše, ve kterých Rx je methylová skupina, R_, je arylová skupina, R4 je skupina CO2Rs, Rs je alkylová skupina a Z je atom kyslíku.
V dalším preferovaném ztělesnění tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, jak se definují výše, ve kterých Rx je methylová skupina, R2 je arylová skupina, R^ je skupina CONRsRg, Rs je alkylová skupina, Rg je atom vodíku a Z je atom kyslíku.
Podle jednoho ztělesnění tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce IA
(IA) včetně jejich enantiomerů, diastereomerů, farmaceuticky přijatelných solí, prekurzorů léků a solvátů, ve kterých
R se volí z případů zahrnujících atom vodíku, alkylovou skupinu a cykloalkylovou skupinu, • · · · • · ·
·· *·*· ··
0·
Υ , Υ , Υ , Υ a Υ se nezávisle volí z případů atomu vodíku, atomu halogenu, nižší alkylové skupiny, O-alkylové skupiny, 0-arylové skupiny, NH-alkylové skupiny, NH-arylové skupiny, N-alkylalkylové skupiny, N-alkylarylové skupiny, N-arylarylové skupiny s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů Y , Y2, Y3, Y4 a Ys je arylová skupina nebo heteroarylová skupina,
R4 se volí z případů zahrnujících alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu COR , CO R a CONR R .
x 5 2S 5 6
Rs a Rg se navzájem nezávisle volí z případů zahrnujících atom vodíku, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a heterocykloalkylalkylovou skupinu.
Z se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina
NR ,
Ra se volí z případů atom vodíku, kyanoskupina, sulfonamidoskupina, skupina 0Rv, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroarylová skupina a heteroarylalkylová skupina a
R? se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová •0 0000
0 0 0 0
00
0 0
0 0 0 0 0 • 0 0 0 «· 00 skupina.
V některých preferovaných ztělesněních je Y2 arylová skupina nebo heteroarylová skupina. V preferovaných ztělesněních je Y2 případně substituovaná fenylová skupina, pyridylová skupina, thiazolylová skupina, pyrrolylová skupina nebo diazolylová skupina. Preferované substituenty zahrnují atom bromu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
Podle jednoho ztělesnění tohoto vynálezu sloučeniny zahrnují obecný vzorec IA, ve kterém R4 je alkylová skupina, arylalkylová skupina, skupina CO2Rs nebo CONR5Rg.
Podle dalšího ztělesnění tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterých R je alkylová skupina, R^ se volí z případů zahrnujících alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, skupinu CO2R5 a CONRsRs, Rs a Re se nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, haloalkylová skupina, cykloalkylová skupina a arylalkylová skupina, Z se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NRs, Re se volí z případů atom vodíku a kyanoskupina.
Podle dalšího ztělesnění tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterých R^ je skupina CO3Rs nebo CONRsRe a Z je atom kyslíku.
V dalších ztělesněních tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterých R4 se volí z případů zahrnujících alkylovou skupinu a arylalkylovou skupinu a Z je atom kyslíku.
V dalších ztělesněních tento vynález zahrnuje slouče- 25
9999 • · 9
9 9 niny obecného vzorce IA, ve kterých Rx je methylová skupina, R4 je skupina CO2Rs, Rs je alkylová skupina a Z je atom kyslíku.
Tento vynález dále zahrnuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo IA, jak se definují výše a farmaceuticky přijatelný nosič. Případně může tento farmaceutický prostředek dále obsahovat alespoň jeden další protinádorový prostředek formulovaný ve formě pevné dávky.
Tento vynález též poskytuje způsob léčení proliferačního onemocnění modulací Eg5 motorického proteinu a/nebo indukcí apoptózy, při kterém se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, jak se definuje výše. V dalším ztělesnění tento vynález poskytuje způsob léčení proliferační choroby pozměněním Eg5 motorického proteinu, při kterém se savci, který potřebuje tuto léčbu, podává účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo IA, jak se definuje výše v kombinaci (současně nebo postupně) s alespoň jedním protinádorovým prostředkem. V jednom preferovaném ztělesnění je touto proliferační chorobou rakovina.
Určité sloučeniny obecného vzorce I lze obecně připravit podle následujících schémat a v rámci znalostí toho, kdo má zkušenost v oboru. Solváty (například hydráty) sloučenin obecného vzorce I a IA rovněž patří do rámce tohoto vynálezu. Způsoby solvatace jsou obecně známy v oboru.
V souladu s tím mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu ve volné formě nebo ve formě hydrátu a mohou se obdržet způsoby, jejichž příklady poskytují následující schémata.
Schéma 1
Ο Ο ,ΧΑ
ΝΗ2
III • ΦΦΦ φφφ ·· φφφφ
HOAc / piperidin
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z je atom síry, lze připravit podle schématu I. Keton nebo aldehyd I (například benzaldehyd, ve kterém R2 je fenylová skupina a R3 je atom vodíku) se kondenzuje s acetoacetamidem III s obdržením Knoevenagelova produktu IV jako směsi isomerů. Reakce s S-paramethoxybenzylthiomočovinou poskytuje chráněný dihydropyrimidinthion V. Primární amidoskupina V se dehydruje na kyanosubstituent v VI s použitím dehydratačního prostředku, jako je Burgessovo činidlo (methoxykarbonylsulfa- 27 • · · · • ··
9 9 9
99 moyl)triethylamonium-hydroxid, vnitřní sůl. Substituent N3 se zavádí reakcí s R4X, kde R4 je alkylová skupina nebo acylová skupina a X je odstupující skupina nebo kde R4X je isokyanát nebo haloformiát. Chránící skupina se odstraní zpracováním kyselinou za přítomnosti vody s obdržením sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Z je atom síry.
Schéma II
IV
rig
R4x/báze NC'Ný^'N'R4
TFA/H2O(Z = O);
A A
R^N^OMe NH4OH/NH4OAc(Z = NH);
NH2CN / (2 = NHCN)
Rg R3
Ri N^Z
H
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z je atom kyslíku, skupina NH nebo NRe, se připraví reakcí Knoevenagelových produktů IV s O-methylisomočoviou s obdržením O-methyldihydropyrimidinů VIII. Primární amid se převede na nitrilovou skupinu s použitím dehydratačního prostředku, jako je Burgessovo činidlo. Substituent N3 se zavede reakcí s R^X, kde R4 je alkylová skupina nebo acylová skupina a X je odstupující skupina nebo kde R4X je isokyanát nebo haloformiát. Methyletherová chránící skupina se odstraní • · · · zpracováním s kyselinou za přítomnosti vody s obdržením sloučenin obecného vzorce I, ve kterých 2 je atom kyslíku. Alternativně poskytuje zpracování sloučenin X hydroxidem amonným za přítomnosti octanu amonného nebo kyanamidu v ethanolu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z je skupina NH nebo NRs.
Sloučeniny obecného vzorce I lze též připravit s použitím Bignelliho reakce (D. J. Brown v The Pyrimidines, Wiley: New York, 1962, 440) .
Schéma III
Syntéza v tuhé fázi
CH3CN/H?O/TFA (Z=O) N(
CHjCij/TFA (Z=S) NH4OH/NH4OAc(Z=NH) Rí NHjCN (Z=NHCN) ’F?4
Sloučeniny I lze připravit na tuhém nosiči, jak uka• 9 · · · · • ···· · ·· ·· · ··· · ·· ·
9 99 9 9 999 • ········ • · 9 9 9 9 9 9 ······ ······· ·· ·· zuje schéma III. Výchozí látka XI je benzylalkohol vázaný na pryskyřici použitý pro syntézu na pevném nosiči, který se připraví z Merrifieldovy pryskyřice označené jako o a 2-methoxy-4-hydroxybenzaldehydu s následující redukcí aldehydu redukčními prostředky, jako je natriumborohydrid. Benzylalkohol se převede na benzylchlorid s použitím prostředků, jako je hexachlorethan a trifenylfosfin, v tetrahydrofuranu s obdržením pryskyřic XII. Chlorid se vytěsní thiomočovinou s obdržením isothiomočovinové pryskyřice XIII. Výsledná pryskyřice se zpracuje zbytkem ketoamidů, jako je acetoamid (III, je methylová skupina) za přítomnosti ketonů R2COR3 nebo aldehydů R^CHO s obdržením pyrimidinthionů vázaných na pryskyřici XIV. Substituent N3 se zavede pomocí R^X, kde X je odstupující skupina a R4 je alkylová skupina nebo acylová skupina nebo R^X je isokyanát nebo haloformiát, za přítomnosti fáze s obdržením struktur XV. Primární amid lze dehydrovat na kyanoskupinu prostředky, jako je Burgessovo činidlo, s obdržením sloučenin XVI. Produkty lze odštěpit od pryskyřice za různých podmínek s obdržením sloučenin I, ve kterých použitý způsob štěpení určuje Z. Odštěpení za přítomnosti vodné kyseliny poskytuje sloučeniny I, ve kterých Z je atom kyslíku, zatímco odštěpení za bezvodých podmínek poskytuje sloučeniny I, ve kterých Z je atom síry. Alterna-’ tivně zpracování pryskyřice XVI hydroxidem amonným za přítomnosti octanu amonného poskytne sloučeniny I, ve kterých Z je NH, zatímco zpracování kyanamidem poskytuje sloučeniny I, ve kterých Z je NHCN.
Schéma IV • fc · · · ·· · · · · ·· • ······ · • · · · · fc fc fc • fc · · fcfc · · • · · · · · · k2n r,
XVII /CN i) HCIaq/Et2O
JI ———
2) CH(OEt)3
OEt ^/CN NH X MeONH2
O^R, EígN/EtOH ** II J MeO N R,
XVIII XIX
CICOOEt/Py ---►CHpCíg
XXI •CN
F»i h2o/tfa
-►
MeCN
XXII
Sloučeniny XVIII lze připravit z 3-amino-3-alkylakrylonitrilu XVII způsoby znázorněnými ve schématu IV. Reakce sloučeniny XVII s vodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, s následujícím zpracováním triethyl-orthoformiátem poskytuje sloučeninu XVIII. Reakce sloučeniny XVIII s O-methylisomočovinou za přítomnosti báze, jako je triethylamin, poskytuje pyrimidin XIX. Pyrimidiny XIX mohou reagovat s organokovovými sloučeninami, jako je Grignardovo činidlo, R3MgBr, v rozpouštědle, jako je ether nebo tetrahydrofuran, s obdržením pyrimidinu XX, což je sloučenina IX, ve které R2 je atom vodíku. Analogicky schématu II lze sloučeninu XX převést na sloučeninu XXII, což je sloučenina I, ve které R4 je ethoxykarbonylová skupina a R2 je atom vodíku.
Alternativně lze sloučeniny I, ve kterých Z je atom • · · · · · kyslíku, připravit podle schématu V. Podle způsobu E. H. Hu a kol. [J. Org. Chem., £1, 3454-3457 (1998)] se karbonylová sloučenina Ia kondenzuje s acylacetamidem III za přítomnosti močoviny, chloridu měďhého a etherátu trifluoridu boritého s obdržením meziproduktu XXIII. Dehydratace anhydridem kyselinou trifluoroctovou v pyridinu poskytuje nitril XXIV. Substituent N3 se zavede reakcí s R4X, kde R4 je alkylová nebo acylová skupina a X je odstupující skupina nebo kde R^X je isokyanát nebo haloformiát, s obdržením sloučeniny I. Deprotonace se provede bází, jako je hydrid sodný nebo LDA v aprotických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran.
Schéma V močovina, CuCI
R2COR3
II
III
NH2 BF3*OEt2 AcOH, THF
báze/R4-X
->.
V dalším způsobu lze připravit sloučeniny I, ve kterých Z je atom kyslíku, podle schématu VI. Karbonylová sloučenina II se kondenzuje s acylacetamidem III za přítomnosti močoviny a esteru polyfosfátu s přímým obdržením nitrilu • 4 • 4444
4 • 444 • · ·
4444
4' 4
4 4
4 4
4 4 4 »4
XXIV. Zavedení substituentu N3 se provádí způsobem popsaným ve schématu V. Sloučeniny I, ve kterých je aminokarbonylová skupina, lze též obdržet nejprve vytvořením reaktivního meziproduktu, jako je nitrofenylkarbamát XXV, který následně reaguje s aminem.
Schéma VI
R2COR3
Ve všech schématech výše lze nahradit 2-acylacetonitrilový derivát, to jest R^COCH^CN, sloučeninou III ve schématech níže.
Schéma VII (příklady 116 až 117)
LDA, THF
(Způsob 2)
9999
999
99 99·· »999 9 • 9 9 ·
9 9 9 ·
9 9 9 9
1999 99 ··
Ar =
Sloučeniny Ia, ve kterých R4 je karbamát, lze připravit podle schématu VII. Podle způsobu 1 lze příslušný aldehyd kondenzovat s acetoacetamidem a močovinou za přítomnosti polyfosforečného esteru (PPE) s obdržením dihydropyrimidonového produktu o vysokém výtěžku. Reakce této sloučeniny s lithium-diisopropylamidem a ethyl-chlorformiátem způsobem 2 poskytuje převážně N-l karbamát, který se podrobí spojovací reakci Suzukiho katalyzované palladiem s aryl- nebo heteroarylboronovou kyselinou s obdržením sloučenin podle tohoto vynálezu, jak popisuje způsob 3.
Schéma VIII (příklady 118 až 121)
Podobně sloučeniny Ia, ve kterých R4 je močovina, lze připravit podle schématu Vlil. Reakce dihydropyrimidonové sloučeniny obdržené způsobem 1 s hydridem sodným a ethylisokyanátem podle způsobu 4 poskytuje výlučně N-l močovinu, která se poté podrobí Suzukiho spojovací reakci katalyzované palladiem s aryl- nebo heteroarylboronovou kyselinou s obdržením sloučeniny podle tohoto vynálezu způsobem 3.
Schéma IX
CHO ? :··· • . · · · • · · • · (příklady
122 až 139,
144 až 145)
X = H, 4-F, 6-F
NaH, THF
RNCO (Způsob 4)
Ar=
N
zx
SOCI2
RCOOH -- RNCO
NaN3 (Způsob 6)
Alternativní reakční sekvenci popisuje schéma IX, ve kterém lze provést spojovací reakci katalyzovanou palladiem před přídavkem exocyklického zbytku močoviny v poloze N-l na dihydropyrimidinovém kruhu. Dihydropyrimidonový produkt způsobu l může tedy reagovat s příslušnou aryl- nebo heteroarylboronovou kyselinou za přítomnosti palladiového katalyzátoru způsobem 5 s obdržení biarylového produktu. Následující reakce s isokyanátem za přítomnosti hydridu sodného způsobem IV poskytuje sloučeniny podle tohoto vynálezu s dobrým výtěžkem. Řadu isokyanátových činidel lze připravit ·· tt tttt * » · · · • · · · • · · · · • · Φ · · • · · · · íi ·» z odpovídajících prekurzorů karboxylové kyseliny zpracováním thionylchloridem a natriumazidem způsobem 6.
Schéma X (příklady 140 až 141)
Pozměnění způsobu schématu IX zahrnuje tvorbu derivátu boronové kyseliny dihydropyrimidonu připraveného způsobem 1 a popisuje se ve schématu X. Tento derivát boronové kyseliny lze připravit reakcí příslušného arylhalidu s bis(pinakolato)diboranem za přítomnosti palladiového katalyzátoru. Následná reakce s příslušným arylhalidem za přítomnosti dalšího palladiového katalyzátoru poskytuje požadovanou arylovou sloučeninu způsobem 7. Následná reakce s isokyanátem za přítomnosti hydridu sodného způsobem 4 poskytuje sloučeninu podle tohoto vynálezu s dobrým výtěžkem.
Schéma XI (příklady 142 až 143)
>y
CHO
CO2Me 1. Acetoacetamid Močovina , BF3.OEt2, CuCI
--- NC
2. TFAA, pyridin (Způsob 8)
CO2Me (Způsob 4)
Sloučeniny obecného vzorce IA substituované oxadiazolovou skupinou lze připravit podle schématu X. Způsobem 8 lze příslušný arylaldehyd kondenzovat s acetamidem a močovinou za přítomnosti fluoridu boritého s následující dehydratací anhydridem kyseliny trifluoroctové s obdržením dihydropyrimidonové sloučeniny. Reakce tohoto dihydropyrimidonu s isokyanátem a hydridem sodným způsobem 4 poskytuje N-l substituovanou močovinu, která může dále reagovat s hydroxidem lithným s obdržením karboxylové kyseliny podle popisu způsobu 9. Zpracování karboxylové kyseliny hydrazinem a činidlem BOP poskytuje odpovídající acylhydrazid, který se podrobí cyklizací s triethyl-orthoacetátem nebo alkylovou kyselinou s obdržením sloučenin podle tohoto vynálezu, jak se popisují ve způsobu 10.
Jak se diskutuje v základním oddílu, je Eg5 motorický
9 99 · *, » ·<!··· • · · · · 9 · ♦ «···» ·····«· · · <** protein kinesinového typu, který umožňuje v průběhu mitózy buněčného cyklu bipolaritu vřeténka. Konkrétněji působí protein Eg5 pro vytřídění a spojení mikrotubulů mitotického vřeténka v průběhu mitózy. V souladu s tím se účastní Eg5 regulace buněčného cyklu řízenou kontrolou vřeténka v průběhu M fáze cyklu. Bez vazby na jakoukoliv teorii lze uvažovat, že sloučeniny podle tohoto vynálezu, působí jako inhibitory Eg5. To se předpokládá vzhledem k tomu, že sloučeniny podle tohoto vynálezu indukují monopolární astrální uspořádání mikrotubulů (monoastrální fenotyp) a ukazuje se, že pokud chybí aktivita EG5, vytváří se tento monoastrální fenotyp. Bez ohledu na mechanismus působení se ukazuje, že sloučeniny podle tohoto vynálezu způsobují přerušení bipolárního vřeténka, zahájení řízení kontroly vřeténka, zastavení mitózy, programovaný zánik buněk a inhibici proliferace tumorových buněk. Dále sloučeniny podle tohoto vynálezu indukují zastavení buněčného cyklu v mitóze, které není přechodně, ale spíše pokračuje do programovaného zániku buňky. Tyto sloučeniny též vykazují vysokou schopnost indukce zástavy mitózy a apoptózy v lidských buňkách in vitro při koncentracích v nízkém submikromolárním rozmezí. Navíc na rozdíl ód mikrotubulárních prostředků tyto sloučeniny nepřerušuj i dynamickou nestabilitu mirotubulů. Tento vynález může tedy konkrétně cílit na mitotické vřeténko proliferujích buněk, což může poskytnout rozdílné profily toxicity oproti dosud známým protinádorovým lékům.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují farmakologické vlastnosti, konkrétně sloučeniny obecného vzorce I indukují zástavu mitózy a uvažuje se, že jsou inhibitory Eg5. Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou proto použitelné při léčení řady proliferačních onemocnění (včetně avšak bez omezení chorob souvisejících s motorickým proteinem Eg5) jako • · · ·
9·· 9 ··· ··' ♦ · ' *
99 • · · « · · • · · · 9 · ·· ·* je rakovina, autoimunitní choroby, virové choroby, plísňová onemocnění, neurodegenerativní poruchy a kardiovaskulární onemocnění.
Konkrétněji jsou sloučeniny obecného vzorce použitelné při léčení řady typů rakoviny včetně, avšak bez omezení, následuj ících:
a) karcinomu, včetně karcinomu močového měchýře, prsu, kolonu, ledvin, jater, plic, včetně malobuněčného plicního karcinomu, jícnu, žlučníku, vaječníků, slinivky břišní, žaludku, děložního hrdla, štítné žlázy, prostaty, kůže, včetně skvamózně buněčného karcinomu,
b) hemopoetických tumorů lymfoidní řady včetně leukémie, akutní lymfocytární leukémie, akutní lymfoblastické leukémie, B-buněčného lymfomu, T-buněčného lymfomu, Hodgkinova lymfomu, nehodgkinského lymfomu, lymfomu s obrvenými buňkami a Burgettova lymfomu,
c) hemopoetických tumorů myeloidní řady včetně akutních a chronických myelogenních leukémií, myelodysplastického syndromu a promyelocytární leukémie,
d) tumorů mesenchymálního původu včetně fibrosarkomu a rhabdomyosarkomu,
e) tumorů centrální a periferní nervové soustavy včetně astrocytomu, neuroblastomu, gliomu a schwannomů a
f) dalších tumorů včetně melanomu, seminomu, teratokarcinomu, osteosarkomu, xenoderma pigmentosum, keratoktanthomu, folikulárního karcinomu štítné žlázy a Kaposiho sarkomu.
4*4·
- 39 «· a · ···· • · · · ♦ · · · • « · · · « · · · «
Vzhledem k úloze motorických proteinů při regulaci buněčné proliferace obecně by mohly inhibitory působit jako reverzibilní cytostatické prostředky použitelné při léčení jakýchkoliv chorobných procesů charakterizovaných abnormální buněčnou proliferací, například benigní hyperplázie prostaty, familiární adenomatózní polypózy, neurofibromatózy, atherosklerózy, plicní fibrózy, arthritidy, psoriázy, glomerulonefritidy, restenózy po angioplastice a vaskulární chirurgii, tvorby hypertrofíckých jizev, zánětlivých střevních onemocnění, odmítnutí transplantátu, endotoxického šoku a plísňových onemocnění.
Sloučeniny obecných vzorců I ala indukují apoptózu. Apoptická odpověď je při řadě lidských onemocnění aberantni. Sloučeniny obecného I jako modulátory apoptózy jsou použitelné při léčení karcinomu včetně, avšak bez omezení, typů vyjmenovaných výše, virových onemocnění (včetně, avšak bez omezení, herpesviru, poxviru, Epsteinova-Barrova viru, Sindbisova viru a adenoviru), prevence rozvoje AIDS u jednotlivců indukovaných HIV, autoimunitních chorob (včetně, avšak bez omezení systémového lupus erythematosus, autoimunitně zprostředkované glomerulonefritidy, revmatické arthritidy, psoriázy, zánětlivých střevních onemocnění a autoimunitního diabetes mellitus), neurodegenerativních poruch (včetně, avšak bez omezení, Alzheimerovy choroby, demence související s AIDS, Parkinsonovy choroby, amyotrofní laterální sklerózy, retinitis pigmentosa, spinální svalové atrofie a degenerace mozečku), myelodysplastických syndromů, aplastické anémie, ischemického poranění souvisejícího s infarkty myokardu, mrtvice a reperfuzního poškození, arytmie, atherosklerózy, onemocnění jater vyvolaných toxiny či alkoholem, hematologických chorob (včetně, avšak bez omezení, chronické anémie • · a aplastické anémie), degenerativních chorob svalově kosterního systému (včetně, avšak bez omezení, osteoporózy a arthritidy), rhinosinusitidy citlivé na aspirin, cystické fibrózy, mnohočetné sklerózy, onemocnění ledvin a bolesti při rakovině.
Sloučeniny obecných vzorců I a Ia mohou pozměňovat hladinu buněčné syntézy RNA a DNA. Tyto prostředky jsou tedy užitečné při léčení virových infekcí (včetně, avšak bez omezení, HIV, lidského papilomaviru, herpesviru, poxviru, Epsteinova-Barrova viru, Syndbisova viru a adenoviru).
Sloučeniny obecného vzorce I a Ia mohou být použitelné při chemoprevenci rakoviny. Chemoprevence se definuje jako inhibice rozvoje invazivního nádoru buď blokováním spouštěcí mutagenní události nebo blokováním progrese premaligních buněk, které již utrpěly napadení, nebo inhibici relapsu tumoru.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být též použitelné při inhibici angiogeneze tumoru a matastáz.
Tento vynález může též inhibovat další motorické proteiny, například, avšak bez omezení, humánní motorické proteiny, které odpovídají Xklp2, MKLP1, CHOl, chromokinesinům, Nod, Cenp-E, MCAK, členům skupiny BimC a členům skupiny Kar3. Navíc sloučeniny použité při způsobech tohoto vynálezu mohou též působit jako inhibitory dalších kinesinových proteinů nebo proteinů kinesinového typu a tak mohou být účinné při léčení onemocnění souvisejících s dalšími kinesiny či proteiny kinesinového typu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být též použi- 41 « ···· · 9 9 9 9 99 9 9
99' 9 . 99 9 9 9 9 9
9999 · * ·· · • 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9
999 999 999 999· 99 ·9 telné v kombinaci (při podávání současně či postupně) se známými protinádorovými léčebnými režimy, jako je radiační terapie nebo s cytostatiky či cytotoxickými prostředky, jako jsou například, avšak bez omezení, DNA interaktivní prostředky, jako je cisplatina nebo doxorubicin, inhibitory topoisomerasy II, jako je etoposid, inhibitory topoisomerasy I, jako je CPT-ll nebo topotekan, s prostředky interagujíčími s tubulinem, jako je paklitaxel, docetaxel nebo epothilony, buď přirozenými či syntetickými, s hormonálními prostředky, jako je tamoxifen, s inhibitory thymilidát synthasy, jako je 5-fluoruracil a antimetabolity, jako je methotrexát.
Tyto kombinované prostředky, pokud se formulují jako pevná dávka, používají sloučeniny podle tohoto vynálezu v níže popsaném dávkovém rozmezí a další farmaceuticky aktivní prostředek či léčebný režim v rámci jeho schváleného dávkového rozmezí. Sloučeniny obecných vzorců I a Ia lze též podávat postupně se známými protinádorovými či cytotoxickými prostředky, pokud není vhodná kombinovaná formulace. Tento vynález se neomezuje pořadím podávání, sloučeniny obecných vzorců I a Ia se mohou podávat před podáním nebo po podání známého protinádorového cytotoxického prostředku.
Způsoby provedení analýz
Farmakologické vlastnosti sloučenin podle tohoto vynálezu lze ověřovat řadou farmakologických analýz. Příklady farmakologických analýz, které následují, se provádějí se sloučeninami podle tohoto vynálezu a s jejich solemi. Sloučeniny obecných vzorců I a Ia vykazují antiproliferační aktivitu. Preferované sloučeniny vykazují hodnoty ICso nižší než nebo rovné zhruba 10 μΜ.
• · · · « 4 • · · · · 4 · 4.
• 4 4 9 9 9 9 9 9 9
4444 4 * 44 4
9 9 9 9 9 9 9 » • 4 9 9 4 · « ·
999 999 9 99 9 99 9 «4 ··
Buněčná kultura
Buněčné linie se udržují v médiu RPMI-1640 plus 10 % fetálního bovinního séra.
72-hodinová proliferační analýza
Buňky se nanášejí při hustotě 3000 až 6000 buněk/jamka v závislosti na použité buněčné linii na 96 jamkové desky. Kultury se pěstují přes noc. Buňky se poté zpracují po trojicích s křivkou odpovědi dávky na sedm koncentrací. Maximální koncentrace DMSO nikde nepřevyšuje 0,5 %. Buňky se exponují sloučenině po dobu 72 h. Proliferace se měří s použitím XTT nebo MTS od Promega. Buněčné linie lidského karcinomu ovárií, prsu, prostaty, plic, leukémie a kolorektálního karcinomu použité v této analýze zahrnují, avšak bez omezení, například A2780S, SKBR3, MDA-MB-231, PC3, LX-ZL, K562, HT-29, WiDr, HCT-15 a HCT116. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují aktivitu v 72-hodinové analýze buněčné proliferace s inhibici buněčné proliferace u jedné či více buněčných linií vyjmenovaných výše při ICso menším nebo rovném zhruba 10 μΜ.
Analýza klonogenního růstu
Inhibice růstu kolonií se měří pro buňky karcinomu vaječníků A2780 s použitím standardního klonogenního rozboru. Ve stručnosti se nanáší 200 buněk/jamka do 6 jamkových kultivačních misek (Ealcon, Franklin Lakes, NJ) a ponechají se připojit v průběhu 18 h. Médium pro analýzu obsahuje RPMI-1640 plus 10 % fetálního bovinního séra. Buňky se poté zpracují po dvojicích se sledováním křivky odpovědi v závis·* ·00· • 0 0 0 0 * » 0 0 0 0 0 0 · t 0 0 0
0000 0 0 00 0 0 0.0 « 0 · 0 · 0 0 · ·* 0000 000 000 «·· 000» 00 0· losti na šesti koncentracích. Maximální koncentrace DMSO nikde nepřekračuje 0,25 %. Buňky se exponují sloučenině po dobu 4,8 nebo 24 h. Sloučenina se poté odstraní a buňky se promyjí 2 objemy PBS. Poté se vymění normální růstové médium. Kolonie se opatří čerstvým médiem každý třetí den. Počet kolonií se hodnotí ve dnech 10 až 14 s použitím zobrazovacího zařízení Optimax. Koncentrace sloučeniny požadovaná pro inhibici tvorby 50 % nebo 90 % kolonií (IC respektive lCgo) se stanoví nelineární regresní analýzou. Koeficient rozptylu (směrodatná odchylka/střední hodnota, n = 3) =30 %. Při expozici buňkám po dobu 24 h vykazují sloučeniny vzorců I a IA aktivitu v této klonogenní analýze.
Kombinované studie - analýzy klonogenního růstu
Kombinované studie pro zkoumání použití Eg5 inhibitorů vzorců I a Ia v kombinaci s jinými antineoplastickými prostředky se provádějí v podstatě stejně jako standardní analýza růstu kolonií s výjimkou ošetření sloučeninou.
V těchto kombinovaných studiích se buňky zpracují sloučeninou obecného vzorce I a Ia a dalším antineoplastickým prostředkem. Tyto sloučeniny se podávají současně nebo postupně, mění se pořadí sekvence a délka léčení (1 až 24 h). Vyhodnocení dat se zakládá na isobologramové analýze a obálce aditivity s použitím Čáry multiplicity, která porovnává frakce přežívání kombinované léčby s hodnotami pro léčbu jedním lékem.
Analýza buněčného cyklu
Profil buněčného cyklu buněk léčených sloučeninami obecného vzorce I a Ia se sleduje průtokovou cytometrií. Ve stručnosti se nanášejí buňky karcinomu vaječníků A2780 při » · · Φ « * • 0 0
0« • · · • 0 « 0 · 0« hustotě 2 x 10Ξ buněk/jamka do standardních 6 jamkových kultivačních misek a umožní se růst po dobu 17 h. Poté se buňky exponují sloučeninám obecných vzorců I a Ia při různých koncentracích po dobu 2 až 24 h. Po expozici se buněčné populace sbírají, barví propidium-jodidem pro stanovení obsahu DNA a rovněž se barvi příslušným imunologickým prostředkem pro proteinové biomarkery mitózy a apoptózy včetně například anti-fosfo-ThreoninProlinu, anti-M Phase Phospoproteinu 2 (MMP2) a anti-p85 PARP. Sloučeniny obecných vzorců I a IA vykazují aktivitu v analýze buněčného profilu buněk a poskytují významné vzrůsty mitotických a apoptických frakcí buněčné populace.
Imunocytochemické rozbory
Buňky karcinomu ovárií A2780 a buňky epithelu krys vačice potkanové PTK2 se nanášejí při hustotě 200 až 2000 buněk/jamka do 4 skleněných komůrek a ponechají se přilnout přes noc. Poté se zpracují sloučeninami obecného vzorce I a II odděleně při koncentracích 100 nM až 50 μΜ v průběhu 4 až 30 h, fixují se a permeabilizují pro následné barvení. Barviva zahrnují například propidium-jodid, DAPI, rhodamin-phalloidin, anti-atubulin, anti-Etubulin, anti-gamatuhulin a příslušné fluorescenčně značené sekundární protilátky. Buňky se znázorňují fluorescenční a konfokální fluorescenční mikroskopií. Sloučeniny obecných vzorců I a IA inhibují tvorbu bipolárního vřeténka a indukují monoastrální uspořádání mikrotubulů.
Další předmět tohoto vynálezu též zahrnuje farmaceutické přípravky pro použití popsané výše včetně potlačování nádorů, zánětů a arthritidy, které obsahují alespoň jednu ze sloučenin vzorců I nebo IA, jak se definují výše nebo ales- 45 • · · · φφφ poň jednu z farmakologicky přijatelných kyselých adičních solí těchto sloučenin a použití sloučeniny podle obecného vzorce I nebo IA, jak se definují výše, pro přípravu farmaceutického přípravku vykazujícího aktivitu proti proliferačním chorobám, jak se popisují výše, včetně rakoviny, zánětu a/nebo arthritidy.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady a způsoby přípravy popisují způsob provedení a použití vynálezu a jsou spíše ilustrativní než omezující. Je třeba si uvědomit, že mohou existovat jiná ztělesnění spadající do ducha a rámce tohoto vynálezu, jak se definují v připojených nárocích.
Příklad 1
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-thioxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
A. Krok 1
Směs 6,42 g acetoacetamidu, 8,0 g 3-nitrobenzaldehydu, 0,61 ml kyseliny octové a 0,21 ml piperidinu ve 30 ml toluenu se zahřívá pod zpětným chladičem. Použije se Deanův Stárkův lapač pro azeotropické odstranění vytvořené vody. Po refluxu v průběhu 2 h se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a objeví se tuhá látka, která se zpracuje roztokem 300 ml ethyl-acetátu a 25 ml methanolu, poté se odfiltruje, promyje 15 ml ethyl-acetátu dvakrát s obdržením 3,1 g požadovaného produktu s výtěžkem 25 %.
B. Krok 2 «♦ ··«·
4444 · ·· • 4 4 4 4 4 4 4 • 44 4 · · 4 4 «4 4 · * 4 4 · • · · · · 4 4 ··· 444 4444 44 44
Směs 200 mg sloučeniny příkladu 1, krok 1, 198 mg hydrochloridu 2-(4-methoxybenzyl)-2-thiopseudomočoviny, 84 mg octanu sodného ve 3,6 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 15 h a poté se ochladí na teplotu místnosti. Výsledná reakční směs se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s použitím sloupce (YMC S5 ODS 20 x 100 mm) a požadovaná frakce se odpaří do sucha. Přidá se nasycený hydrogenuhličitan sodný (50 ml) a směs se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 50 ml), spojené ethyl-acetátové extrakty se promyji 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením 126,1 mg požadovaného produktu s výtěžkem 36%.
C. Krok 3
Směs sloučeniny z příkladu 1, krok 2 (86,5 mg) a Burgessova činidla (150 ml) v 7,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h, odpaří se ve vakuu, potom se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii na sloupci YMC S5 (ODS 20 x 100 mm) s obdržením 80,8 mg požadovaného produktu s výtěžkem 87 %.
D. Krok 4
K roztoku sloučeniny z příkladu 1, krok 3 {60 mg) a pyridinu (0,1 ml) v 0,6 ml dichlormethanu se přidá 17 μΐ ethyl-chlorformiátu, po míchání po dobu 2,5 h se přidá dalších 22 μΐ ethyl-chlorformiátu a reakční směs se míchá po dobu 2 h, poté se přidá 0,3 ml kyseliny trifluoroctové, výsledná směs se míchá po dobu další lha odpaří ve vakuu, zředí dimethylformamidem, methanolem a malým množstvím di- 47
9999 ··*
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 ♦ » 9 9 9 9
9999 99 99 chlormethanu, zfiltruje a poté se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii na sloupci YMC S5 ODS 20 x 100 mm s obdržením 22,5 mg produktu s výtěžkem 42,7 %.
Hmotnostní spektrometrie: (M-H)* = 345.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 2,85 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný methanol v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Příklad 2
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
A. Krok 1
10,92 g hydrogenuhličitanu sodného se přidává po částech k roztoku 7,83 g sloučeniny příkladu 1, krok 1 a 7,48 g hydrogensulfátu o-methylisomočoviny v dimethylformamidu (100 ml) a v průběhu přidávání se vyvíjí plyn. Reakční směs se míchá po dobu 2 h, poté se zahřívá na teplotu 65 °C přes noc, ochladí na teplotu místnosti, zředí 800 ml ethyl-acetátu, promyje vodou (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Výsledná směs se trituruje ve směsi ethyl-acetát/dichlormethan s obdržením
5,48 g požadovaného produktu ve formě tuhé látky (56 %).
B. Krok 2 • 9 9 · 9 9 9 9 • 99 · · 9 9 9
9 9*99 9 • 9 9 9 9 9 9
Směs sloučeniny příkladu 2, krok 1 (209 mg) a Burgessova činidla (274,5 mg) v dichlormethanu (5 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá přes noc. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zředí 150 ml ethyl-acetátu, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 30 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Výsledný zbytek se purifikuje chromatografii na silikagelu s obdržením 136 mg (69,4 %) požadovaného produktu.
C. Krok 3
1,23 ml pyridinu se přidá k roztoku 2,075 g sloučeniny příkladu 2, krok 2 v dichlormethanu (30 ml) pod atmosférou argonu při teplotě 0 °C a poté se přidává pomalu ethyl-chlorformiát. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 3 h, zředí se směsí nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a nasyceného roztoku chloridu sodného (50 ml), extrahuje třikrát ethyl-acetátem, spojené vrstvy se promyji nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu a purifikují chromatografii na silikagelu s obdržením 2,57 g (98 %) požadovaného produktu.
D. Krok 4
2,5 ml kyseliny trifluoroctové se přidá k roztoku 1,44 g sloučeniny příkladu 2, krok 3 v acetonitrilu (25 ml) a vodě (2,5 ml), reakční směs se míchá po dobu 2 h a objeví se podíl tuhé látky. Tato tuhá látka se odfiltruje, promyje acetonitrilem (3 x 20 ml) a hexanem (2 x 20 ml) a vysuší na vzduchu s obdržením 860 mg (62,2 %) požadované látky. Filtrát se odpaří ve vakuu a tuhá látka se překrystaluje z ace- 49 ····
999 •9 9999
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 tonitrilu s obdržením dalších 320 mg (23,2 %) produktu.
Hmotnostní spektrometrie: (M-H)* = 329.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 2,53 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný methanol v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Přiklad 3
1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
A. Krok 1
K roztoku sloučeniny příkladu 2, krok 2 (100 mg,
0,37 mmol) a pyridinu (0,74 mmol, 18 μΐ) v dichlorethanu (40 ml) se přidá 4-nitrofenyl-chlorformiát (81 mg, 0,40 mmol) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 h. Reakční směs se zředí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (3 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením bílé pěnovité látky. Purifikace chromatografii (na silikagelu, 20% směsí ethyl-acetát/hexan) poskytuje požadovaný produkt ve formě bezbarvé pěnovité látky (99 mg, 62 %)
B. Krok 2
K roztoku sloučeniny z příkladu 3, krok 1 (12 mg, 27 gmol) v tetrahydrofuranu (0,1 ml) se přidá 2 M roztok ethylaminu v tetrahydrofuranu (15 μΐ, 30 mmol) najednou při teplotě místnosti a výsledný žlutý roztok se míchá po dobu 30 • A AAAA • · A • A A • · A
A A A · ·· AA min. Zředění reakční směsi methanolem {1,8 ml) poskytuje žlutou tuhou látku, která se filtruje za odsávání a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (20 mg, 22 %).
Na rozdíl od způsobu příkladu 2 výše se v tomto případě 2-methoxyskupina hydrolyzuje v průběhu izolace a purifikace s obdržením dihydropyrimidinonového kruhu bez nutnosti zpracování kyselinou trifluoroctovou (příklad 2, krok 4).
Příklad 4
5-Kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-l-(1-oxobutyl)-(2H)-pyrimidin
A. Krok 1
23,7 μΐ butyrylchloridu se přidá k roztoku 52 mg sloučeniny příkladu 2, krok 2 a 0,15 ml pyrimidinu v 0,6 ml bezvodého dichlormethanu, reakční směs se míchá po dobu 1 h, poté se přidá 24 μΐ butyrylchloridu, reakční směs se míchá po dobu 1,5 h, purifikuje se preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií na sloupci YMC S5 (ODS 20 x 100 mm) s obdržením 30 mg požadovaného produktu.
B. Krok 2
Roztok 30 mg sloučeniny příkladu 4, krok 1, 0,2 ml vody a 0,2 ml kyseliny trifluoroctové v 1,2 ml acetonitrilu se míchá po dobu 1,5 h, přidá se dalších 0,1 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá po dobu dalších 2,5 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu a purifikuje preparativní vysoko- 51 ·· ··*♦ • · · · · · · * · · 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 9999 99 99 výkonnou kapalinovou chromatografií na sloupci YMC S5 (ODS 20 x 100 mm) s obdržením 11,8 mg požadovaného produktu.
Hmotnostní spektrometrie: (M-H)* = 327.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 3,06 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný methanol v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Příklad 5
1-Ethylester enantio-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny (enantiomer A) mg sloučeniny příkladu 2, krok 4 se rozpustí v absolutním ethanolu a provede se preparativní chirální separace na sloupci Chiralcel OD-H S5 (4,6 x 250 mm) s obdržením 20 mg enantiomerů A a 27 mg enantiomerů B.
Hmotnostní spektrometrie: (M-H)* = 329.
Chirální vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 10,44 min (Chiralcel OD-H S5, sloupec 4,6 x 250 mm, směs 10 % methanolu/10 % ethanolu/heptan, průtok 1,0 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm, 94,7% ee) .
Příklad 6
1-Ethylester enantio-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny (enantiomer B) • · · · · · • · · · · • · · · • ♦·♦.·· · • · · · · ·«·· ·« ··
Hmotnostní spektrometrie: (M-H) * = 329.
Chirální vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 12,92 min (Chiralcel OD-H S5, sloupec 4,6 x 250 mm, směs 10 % methanolu/10 % ethanolu/heptan, průtok 1,0 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm, 99,64% ee) .
Příklad 7
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-aminofenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Roztok 12 mg sloučeniny příkladu 1, krok 4 v ethanolu se zpracuje 100 mg chloridu cínatého a vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu po dobu 90 min, směs se ochladí a reakce se ukončí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje hexanem a etherem s obdržením 8 mg surového produktu, který se dále purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatograf ií s obdržením 3 mg požadovaného produktu ve formě trifluoracetátové soli.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)* = 301.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 1,685 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný methanol v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Příklad 8 • · · · · ·
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-(N,N-dimethyl)aminofenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
K roztoku 12 mg sloučeniny příkladu 7 v acetonitrilu (1 ml) se přidá paraformaldehyd (40 mg), natrium-kyanoborohydrid (30 mg) a poté 2 kapky kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h a reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy se promyji nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Výsledný zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatograf ií s obdržením 3,2 mg požadovaného produktu ve formě trifluoracetátové soli.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)* =329.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 1,76 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný methanol v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Sloučeniny příkladů 9 až 15 se připraví způsoby příkladu 2 se záměnou příslušného benzaldehydu v kroku 1.
Příklad 9
1-Ethylester 5-kyano-3,6-díhydro-4-methyl-6-(3-trifluormethylf enyl) -2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: HI 100 % v času 2,84 min (YMC S5 ODS, sloupec 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Hmotnostní spektrometrie: [M+H]* = 354.
Příklad 10 l-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(2,3-dichlorfenyl) -2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: HI 100 % v času 3,2 min (YMC S5 ODS, sloupec 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Hmotnostní spektrometrie: [M-H]~ = 352.
Příklad 11 l-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-methoxyfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie HI: 100 % v času 2,42 min (YMC S5 ODS, sloupec 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Hmotnostní spektrometrie: [M+H]
316.
·· ···· • · · · · • · · · • · · · « • · · · · ···· ·· *·
Příklad 12
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3,5-dichlorfenyl)-2-oxo-l-(2Hj-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie HI: 87 % v času 3,26 min {YMC S5 ODS, sloupec 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Hmotnostní spektrometrie: [M-H]- = 352.
Příklad 13
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie HI: 100 % v času 3,197 min (YMC S5 ODS, sloupec 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Hmotnostní spektrometrie: [M-H]- = 352.
Příklad 14
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-kyanofenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie HI: 93 % v času 2,32 min (YMC S5 ODS, sloupec 4,6 x 50 mm, 10 až 90% ·· ···» • · · · · · a · ··· ···· · · · • ··· · · · « · • · · · ···· » • · · · ««·· ··· ··· ··» ···< ·· ·· vodným methanolem v průběhu 4 min za.přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Hmotnostní spektrometrie: [M+H] * = 311.
Příklad 15
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie HI: 100 % v času 2,55 min (YMC S5 ODS, sloupec 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Hmotnostní spektrometrie: [M+H]* = 316.
Příklad 16
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(4-methylfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
A. Krok 1
Zakalený roztok 3-aminokrotononitrilu (41 g, 0,5 mol) v diethyletheru (500 ml) se po kapkách přidává k 15% roztoku kyseliny chlorovodíkové (115 ml) při teplotě 0 °C v průběhu 30 min za energického míchání a reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 min. Vodný roztok se poté oddělí, extrahuje diethyletherem (2 x 125 ml), spojené organické fáze se vysuší síranem sodným. Triethyl-orthoformiát (83 ml) • 4 4 4 4b
4444
4b · • 444
4 4 • »4 • 4 · · 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 · 4 4 4
4 · 4 4 4 • 44 4444 44 4» v tříhrdlé baňce o obsahu 500 ml vybavené přidávací nálevkou a destilační soupravou se míchá při teplotě 60 OC až 65 °C v olejové lázni, a po kapkách se přidává etherový roztok popsaný výše tak, aby rychlost přidávání odpovídala rychlosti destilace. Když se z jedné poloviny ukončí přidávání tohoto etherového roztoku, přidá se k reakční směsi dalších 83 ml triethylorthoformiátu a teplota olejové lázně se pomalu zvýší na 100 °C a poté se reakční směs míchá po dobu 5 h. Destilace poskytuje 26,6 g (38 %) požadovaného tuhého červeného produktu při teplotě 150 až 155 °C a tlaku 266 Pa.
B. Krok 2
Ke směsi sulfátu 0-methylisomočoviny (9,9 g, 80 mmol), sloučeniny příkladu 16, krok 1 (7,4 g, 53 mmol) a ethanolu (90 ml) se přidá triethylamin (ll ml, 80 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 min a poté při teplotě 66 °C po dobu 3 h a odpaří pro odstranění ethanolu. Přidá se ethyl-acetát (80 ml) a voda (80 ml), vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethyl-acetátem (2 x 80 ml), spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, odpaří s obdržením hnědé tuhé látky, která se rozpustí v ethyl-acetátu, zfiltruje vrstvou silikagelu, promyje směsí ethyl-acetát/heptan (1:1) pro odstranění tmavého zbarvení a spojený filtrát se odpaří. Obdržená tuhá látka se překrystaluje ze směsi heptan/ethyl-acetát s obdržením žlutých krystalů, 5,18 g s výtěžkem 65 %.
C. Krok 3
Roztok p-tolylmagnesium-bromidu v etheru (1 Μ, 1 ml, mmol) se přidává po kapkách k roztoku sloučeniny příkladu 16, krok 2 (75 mg, 0,5 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) při
- 58 teplotě 0 °C pod atmosférou argonu. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 1,5 h a přidají se 3 ml Grignardova činidla při teplotě -78 °C., reakční směs se pomalu ohřívá na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 min. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného (5 ml) a voda (5 ml) a směs se extrahuje ethyl-acetátem {2 x 15 ml), spojené organické vrstvy se vysuší, odpaří a chromatografuji na silikagelu s obdržením 45,6 mg požadovaného produktu s výtěžkem 91 %.
D. Krok 4
K roztoku sloučeniny příkladu 16, krok 3 (109 mg,
0,45 mmol) se přidá pyridin (0,2 ml, 2,5 mmol) v suchém dichlormethanu (5 ml) a poté ethyl-chlorformiát (0,1 ml,
1,05 mmol) a výsledná reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se methanol a výsledná směs se míchá po dobu 15 min, odpaří a chromatografuje na sloupci silikagelu s obdržením 100 mg požadovaného produktu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (71 %).
E. Krok 5
Směs sloučeniny příkladu 15, krok 4 (100 mg, 0,32 mmol), vody (0,7 ml), acetonitrilu (0,5 ml) a kyseliny trifluoroctové (7 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Poté se roztok odpaří pro odstranění acetonitrilu, přidá se hydrogenuhličitan sodný pro zalkalizování směsi, bílá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší s obdržením požadovaného produktu (64 mg). Surový produkt se vysuší a překrystaluje ze směsi ethanol/voda s obdržením dalších 20 mg požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: (M+Hj
300.
• · ·
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 3,40 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný methanol v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Příklad 17
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-cyklohexyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny příkladu 16, krok 2 (30 mg, 0,2 mmol) v tetrahydrofuranu (1,2 ml) se přidá cyklohexylmagnesiumchlorid (2 M roztok v etheru, 1,0 ml, 2 mmol) při teplotě 44 °C pod atmosférou argonu, reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 10 min. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného, výsledná směs se extrahuje několikrát ethyl-acetátem, spojené organické vrstvy se vysuší, zfiltrují vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením žluté olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se rozpustí v dichlormethanu (2 ml), poté se přidá pyridin (80 μΐ,
0,9 mmol) a ethyl-chlorformiát (50 μΐ, 0,5 mmol), reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min dále po dobu dalších 10 min a poté se přidá voda (25 /xl) a ethyl-acetát a směs se vysuší síranem sodným, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením žluté olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se rozpustí v acetonitrilu (2 ml), přidá se voda (0,3 ml) a kyselina trifluoroctová (0,2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethyl-acetát, vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethyl-acetátem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografují na silikagelu s obdržením 35 mg požadovaného pro• ··· • «
- ·:····' duktu ve formě žluté pěnovíté látky (60 %).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)* = 392.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 3,60 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný methanol v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Příklad 18
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-fenyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny příkladu 16, krok 2 (55 mg,
0,37 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) se přidává po kapkách fenylmagnesium-bromid (2 M roztok v tetrahydrofuranu, 2 ml, 4 mmol) při teplotě -78 °C pod atmosférou argonu. Po skončení přidávání se reakční směs pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá se zhruba 10 min do vymizení výchozí látky. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného a voda, směs se extrahuje ethyl-acetátem dvakrát a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografuji na silikagelu s obdržením tuhého meziproduktu. Tato tuhá látka se rozpustí v dichlormethanu (5 ml), přidá se pyridin (0,15 ml, 1,8 mmol) a ethyl-chlorformiát (0,1 ml, 1 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 h. Reakce se ukončí přidáním 50 μΐ vody, směs se zředí 5 ml ethyl-acetátu, výsledná směs se vysuší síranem sodným, zfiltruje sloupcem silikagelu a obdrží se meziprodukt ve formě olejovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se rozpustí v acetonitrilu (5 ml), přidá se voda (0,5 ml) a kyselina trifluroctová (0,4 ml), reakční směs se míchá po dobu 1,5 h a odpa- 61 • ♦ · ·
ří se ve vakuu. Přidá se roztok hydrogenuhličitanu sodného pro neutralizaci směsi a poté se sraženina odfiltruje a vysuší na vzduchu. Překrystalování ze směsi ethyl-acetát/heptan poskytuje 70 mg tuhého produktu s výtěžkem 66 %.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)* = 286.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 1,28 min (sloupec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, směsí 10 až 90% vodný methanol v průběhu 2 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 5 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Sloučeniny příkladů 19 až 24 se připraví způsobem příkladu 18 s příslušnou záměnou arylmagnesiumhalidu.
Příklad 19
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(2-methylfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)* = 300.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 1,41 min (sloupec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, směsí 10 až 90% vodný methanol v průběhu 2 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 5 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Přiklad 20
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-chlorfenyl)- 62 • 999 • 9 9 • · » · 9 • 9 · ·
-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)* = 320.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 1,43 min (sloupec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, směsí 10 až 90% vodný methanol v průběhu 2 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 5 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Příklad 21
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-fluorfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)* = 304.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 1,29 min (sloupec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, směsí 10 až 90% vodný methanol v průběhu 2 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 5 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Příklad 22
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)* = 320.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 1,44 min (sloupec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, směsí 10 až 90% vodný methanol v průběhu 2 min za přítomnosti 0,1 • · · · • · ·
• ·· ·
% kyseliny trifluoroctové, průtok 5 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Příklad 23
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)* = 304.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 3,21 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, směsí 10 až 90% vodný methanol v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Příklad 24
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(2-fluorfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)* = 304.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 3,05 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, směsí 10 až 90% vodný methanol v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Příklad 25
1-Ethylester 6-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyselí• ·
- 64 ny
A. Krok l
Amid 4-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Směs 3,5-bis(trifluormethyl)benzaldehydu (2,42 g,
10,0 mmol), acetoacetamidu (1,01 g, 10,0 mmol), močoviny (0,90 g, 15,0 mmol), chloridu měďhatého (0,1 g, 1,0 mmol), etherátu fluoridu boritého (0,09 ml), kyseliny octové (0,04 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 18 h a ochladí se na teplotu místnosti. Výsledná sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje tetrahydrofuranem a vysuší na vzduchu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě belavé tuhé látky (1,33 g, 36 %).
B. Krok 2
4-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril
Ke směsi sloučeniny z kroku 1 (1,10 g, 3,0 mmol) a pyridinu (12 ml) se při teplotě 0 °C pomalu v průběhu 10 min přidává anhydrid kyseliny trifluoroctové (1,3 ml, 9,0 mmol). Z reakční směsi vznikne čirý hnědý roztok, který se míchá po dobu 18 h a poté se vylije do vody. Výsledná bělavá sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje vodou a vysuší na vzduchu s obdržením sloučenin podle nadpisu ve formě světle hnědé tuhé látky (1,06 g, 100 %).
C. Krok 3 • · · ·
• ·
Ethylester 6-{3,5-bis-trifluormethylfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z kroku 2 (60,0 mg, 0,17 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) ochlazenému na teplotu -78 °C se přidá LDA (0,15 ml, 0,30 mmol, 2,0 M roztok v hexanu). Výsledná směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 15 min, ohřívá se na teplotu -25 °C po dobu 15 min, znovu se ochladí na teplotu -78 °C a injekční stříkačkou se přidává ethyl-chlorformiát (20 ml, 020 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 15 min, postupně se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 h, přidá se methanol a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii (methanol/voda), frakce se spojí a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bělavé tuhé látky (28,4 mg, 40 %).
Nukleární magnetická resonance rH NMR (DMSO-d^., 400 MHz): δ 10,64 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 444 (M+Na)*.
Příklad 26
Ethylester 6-butyl-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
A. Krok 1
4-Hexyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril
- 66 9· ····
V zatavené trubici se polyfosfátový ester (1,15 g, 3,89 mmol, 0,30 ekvivalentu) s roztokem močoviny (1,17 g, 19,4 mmol), valeraldehydu (1,38 ml, 12,9 mmol) a acetoacetamidu (1,31 g, 12,9 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) zahřívá pod atmosférou argonu při teplotě 75 °C po dobu 3 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se polyfosfátový ester (8,80 g, 29,8 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 4 h. Ochladí se na teplotu místnosti a vylije na led. Vodný roztok se neutralizuje 1 N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,940 g, 97 %).
Hmotnostní spektrometrie HRMS: 192,1143 {M-H)-.
Tento produkt se použije v dalším kroku bez další purifikace.
B. Krok 2
Ethylester 6-butyl-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxy1ové kyseliny
LDA (0,585 ml, 1,17 mmol, 2,0 M roztok v hexanu) se přidává po kapkách k roztoku sloučeniny z kroku 1 (0,150 g, 0,777 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) při teplotě -78 °C. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 20 min a najednou se přidá ethyl-chlorformiát (0,111 ml, 1,17 mmol). Přidá se nasycený roztok chloridu amonného (35 ml) a roztok se extrahuje chloroformem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií
(elucí směsí ethyl-acetát/hexan 2:1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,110 g, 53 %) ve formě tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-d , 400 €
MHz): δ 0,86 (t, 3H, J = 6,79), 1,21-1,33 (m, 7H), 1,54-1,65 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 4,17-4,23 (m, 2H), 4,68 (t, 1H, J = = 6,42), 10,33 (S, 1H).
Hmotnostní spektrometrie: 264 (M-H).
Hmotnostní spektrometrie HRMS: 266,1506 (M+H)*.
Příklad 27
Methylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
A. Krok 1
4-Nitrofenylester 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
K suspenzi 6-methyl-4-(3-nitrofenyl)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitrilu (0,43 g, 1,7 mmol, připraveného způsobem popsaným v příkladu 26, krok 1 s výtěžkem 77 %) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při teplotě -78 °C přidá LDA (1,25 ml, 2,5 mmol, 2,0 M roztok v hexanu). Výsledná směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 15 min, zahřívá se na teplotu -25 °C po dobu 15 min, znovu se ochladí na teplotu -78 °C a najednou se přidá 4-nitrofenyl-chlorformiát (0,50 g, 2,5 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 15 min, postupně se ohřeje na teplotu místnosti, přidá se voda a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organický ···· • · *·· · ·· ·· ···· • · · · · • · · · • · · · · • · · · ·
999 ·· ·· extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu 50 až 70% směsí ethyl-acetát/hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě světle žluté tuhé látky (0,38 g, 53 %) .
B. Krok 2
Methylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxy1ové kyseliny
K roztoku sloučeniny z kroku 1 (12,5 mg, 0,03 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se přidá methylamin (4,1 μ1, 0,033 mmol, 8 M roztok v ethanolu). Reakční směs se míchá po dobu 2 h a odpaří se ve vakuu. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (směsí methanol/voda). Frakce produktu se spojí, odpaří ve vakuu a lyofilizují s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bezbarvé tuhé látky (8,2 mg, 87 %).
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (MeOH-d , 400 MHz): δ 8,22 (m, 1H), 8,17 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,76 (m,
1H), 7,65 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,30 <s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,18 (S, 3H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 338 (M+Na)*.
Příklad 28
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
K roztoku 6-methyl-2-oxo-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitrilu (100 mg, 0,47 mmol, obdrženého s výtěžkem 65 % způsobem popsaným v příkladu 26, krok 1) ve 4 ml tetrahydrofuranu pod atmosférou argonu se při teplotě místnosti přidá hydrid sodný prostý oleje (17 mg, 0,70 mmol). Po míchání po dobu 10 min se přidá ethyl-isokyanát (50 mg, 0,70 mmol). Reakční směs se zředí ethyl-acetátem a promyje zředěnou kyselinou citrónovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický extrakt vysušený bezvo dým síranem horečnatým se odpaří ve vakuu a produkt se puri fikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethyl-acetát/hexan (3:2) s obdržením 100 mg (75 %) sloučeni ny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 10,51 (široký s, 1H), 8,79 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,22-7,48 (m, 5H), 6,09 (s, 1H), 3,10-3,25 (m, 2H), 2,08 (s 3H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 285 (M+H)*.
Příklad 29
2-Methoxyethylester 5-kyano-6-(3,5-dihydrofenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3,5-dichlorbenzaldehydu se způsobem popsa ným v příkladu 2 obdrží sloučenina podle nadpisu s celkovým výtěžkem 3 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds, 500 ···· ··· »· ····
MHz): δ 10,59 (s, 1H), 7,66 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 7,31 (d,
2H, J = 1,6 Hz), 5,90 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 384 (M+H)*.
Příklad 30
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(3-trifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-trifluormethylbenzaldehydu se modifikací způsobu popsaného v příkladu 2 připraví sloučenina podle nadpisu s celkovým výtěžkem 3 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,68 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 6,37 (s,
1H), 3,30 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES + ): 353 (M+H)*, 375 (M+Na)*.
Příklad 31
Ethylamid 5-kyano-6-(3,5-dichlorfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3,5-dichlorbenzaldehydu se modifikací způsobu popsaného v příkladu 2 připraví sloučenina podle nadpisu s celkovým výtěžkem 5 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds, 400 ···· ·· ·»··
MHz): δ 10,56 (s, 1H), 8,76 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 6,10 {s, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 353 (M+H)*, 375 (M+Na)*.
Příklad 32
3-Butyryl-4-(3,5-dichlorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril
S použitím 3,5-dichlorbenzaldehydu se způsobem popsa ným v příkladu 2 obdrží sloučenina podle nadpisu s celkovým výtěžkem 7 %.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (DMSO-ds, 500 MHz): δ 10,63 (s, 1H), 7,63 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 6,04 (s, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 0,86 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Příklad 33 (2-Dimethylaminoethyl)amid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(3-trifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 3-trifluormethylbenzaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 2 obdrží sloučenina podle nadpisu s cel kovým výtěžkem 8 %.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (MeOH-d4, 400
MHz): δ 7,64 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 6,25 (s, 1H) , 3,43 (m, • 9 9999
- 72 1H), 3,38 (m, 1H), 2,56 {t, 1H, J = 6,2 Hz), 2,32 (s, 6H), 2,15 (d, 3H, J = 0,9 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 396 (M+H)*.
Příklad 34
S-Ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(3-trifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-trifluormethylbenzaldehydu se modifikací způsobu popsaného v příkladu 2 obdrží sloučenina podle nadpisu s celkovým výtěžkem 3 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,21 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 6,24 (s, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,26 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,26 (t, 3H,
J = 7,5 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 392 (M+Na)*.
Příklad 35 (2-Hydroxyethyl)amid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(3-trifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-trifluormethylbenzaldehydu se modifikací způsobu popsaného v příkladu 2 obdrží sloučenina podle nadpisu s celkovým výtěžkem 15 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,63 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,15 (s, 3H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 369 (M+H)*.
Příklad 36
4-(3,5-Dichlorfenyl)-6-methyl-2-oxo-3-(thiofen-2-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril
S použitím 3,5-dichlorbenzaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 2 obdrží sloučenina podle nadpisu s celkovým výtěžkem 5 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,78 (s, 1H) , 7,96 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,72 (d,
1H, J = 3,1 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,36 (d, 2H,
J = 1,8 Hz), 7,17 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,18 (S, 3H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 415 (M+Na)*.
Příklad 37
Ethylamid 5-kyano-6-(3,5-difluorfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
Meziprodukt IX se obdrží použitím 3,5-difluorbenzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 2. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 28 % způsobem příkladu 3.
- 74 Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CD3C1, 400 MHz): δ 6,77 (m, 2H), 6,67 (m, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 3,27 (m,
2H), 2,15 (S, 3H), 1,12 (t, 3H, J = 10,4 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 321 (M+H)*.
Příklad 38
Ethylester 5-kyano-6-(3,5-difluorfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3,5-difluorbenzaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 2 obdrží sloučenina podle nadpisu s výtěžkem 36 % pro dva závěrečné kroky.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CD Cl, 400 MHz): δ 8,26 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 10,4 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 322 (M+H)*.
Příklad 39
4-(3,5-Difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-3-(piperidin-1-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril
Meziprodukt IX se obdrží s použitím 3,5-difluorbenzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 2. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 30 % způsobem příkladu 3.
•·· ···*
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CD3C1, 400 MHz): δ 7,01 (m, 3H), 5,62 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,14 (s, 3Ή), 1,84 (m, 4H), 1,28 (m, 4H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES + ) : 361 (M+H)*.
Příklad 40
4-(3,5-Difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-3-(pyrrolidin-1-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril
Meziprodukt IX se obdrží s použitím 3,5-difluorbenzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 2. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 18 % způsobem příkladu 3.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CD3C1, 400 MHz): δ 8,25 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,82 (d,
1H, J = 7,9 Hz), 7,67 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 5,77 (s, 1H), 2,29-3,30 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,77 (m, 4H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 355 (M+H)*.
Příklad 41
Ethylester 5-kyano-4-methyl-6-naftalen-l-yl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím naftalen-l-karboxaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 44 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 22 %.
• fc··» ·
• ··· Λ • · >
* ύ
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz): Ó 10,57 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,98 (d,
1H, J = 7,9 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (m, 2H),
7,55 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,73 (s, 1H), 4,04 (m, 2H), 2,05 {S, 3H), 1,00 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromátografie/hmotnostni spektrometrie (ES + ): 336 (M+H)*.
Příklad 42
Ethylester 5-kyano-4-methyl-6-naftalen-l-yl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin~l-kařboxylové kyseliny
S použitím naftalen-l-karboxaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 44 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 67 % způsobem příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance ‘Ή NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,83 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96 (S, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,52 (t, 1H, J = = 7,0 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,14 (s, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,92 (s,
3H), 1,11 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES + ) : 335 (M+H)*, 357 (M+Na)*.
Příklad 43
Ethylester 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny «0 000·
0 0 0
S použitím 3-brombenzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 25 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 80 %.
Nukleární magnetická resonance 3-H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,48 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 364 (M+H)*.
Příklad 44
Ethylester 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-brombenzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 25 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 88 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC1 , 400 MHz): δ 8,65 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,91 (s, 1H) , 7,84 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES + ) : 363 (M+H)*.
Příklad 45
Ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(2-trifluormethylfenyl)78
-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-trifluormethylbenzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 43 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 30 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 10,58 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,58 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,06 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 4,06 (m, 2H), 2,05 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,05 (t, 3H, J = = 7,0 Hz) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES + ): 354 (M+H)*, 376 (M+Na)*.
Příklad 46
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(2-trifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-trifluormethylbenzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 43 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 26 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d , 400 MHz): δ 9,07 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,48 (s, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,06 (t, 3H,
J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 353 (M+H)*, 375 (M+Na)*.
«· ··· · • · · · · ·· · ί ··♦. ♦ · • « · · · · ► * · ·· ··
Příklad 47
Ethylester 5-kyano-6-(3-methoxykarbonylfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím methyl-3-formylbenzoátu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 30 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 50 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,02 (m, 2H), 7,60 (m, IH), 7,52 (m, IH), 5,93 (s,
IH), 4,28 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,29 (t, 3H,
J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 344 (M+H)*, 366 (M+Na)*.
Příklad 48
Methylester 3-(5-kyano-3-ethylkarbamoyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl)benzoové kyseliny
S použitím methyl-3-formylbenzoátu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 30 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 40 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d , 400 MHz): δ 8,94 (s, IH), 7,89 (m, 2Ή), 7,48 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,40 (t, IH, J = 7,9 Hz), 6,15 (s, IH) , 3,83 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
*· ···· ···
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 343 (M+H)*, 365 (M+Na)*.
Příklad 49
Ethylamid 6-butyl-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 1-butyraldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 97 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 55 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d , 400 €5
MHz): δ 0,85 (t, 3H, J = 6,7), 1,07 (t, 3H, J = 7,2), 1,23-1,29 (m, 4H), 1,44-1,60 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,17-3,32 (m, 2H), 5,04 (t, 1H, J = 6,0), 8,70 (t, 1H, J = = 5,5), 10,30 (s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie: 263 (M-H)“.
Příklad 50
Ethylamid 6-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3,5-bis(trifluormethyl)benzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 100 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 50 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC1 , 400 MHz): δ 8,68 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s,
- 81 2H), 7,48 (s, 1Η), 6,46 (s, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 421 (M+H)*.
Příklad 51
Ethylamid 6-(2,5-bistrifluormethylfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-OXÓ-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2,5-bis(trifluormethyl)benzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 25 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 38 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,75 (S, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,12 (d, 3H, J = = 0,9 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+) : 421 (M+H)*, 443 (M+Na)*.
Příklad 52
Ethylester 6-(2,5-bistrifluormethylfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2,5-bis(trifluormethyl)benzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 25 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 55 %.
·* ···«
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,43 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,23 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,19 (t, 3H,
J = 7,0 Hz) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES + ) : 422 (M+H)*.
Příklad 53
Ethylamid 5-kyano-6-(3-ethylkarbamoylfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S produktem příkladu 48 jako výchozí látkou se obdrží sloučenina podle nadpisu s výtěžkem 57 % hydrolýzou esteru (hydroxidem lithným ve vodném methanolu) a spojením výsledné karboxylové kyseliny s ethylaminem (karbodiimid rozpustný ve vodě a hydroxybenzotriazol v acetonitrilu).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400
MHz): δ 8,97 (S, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,65 (m,
1H), 7,38 (m, 2H) , 6,10 (S, 1H) , 3, 30 (m, 2H), 3,13 (m, 2Ή) ,
2,05 (S, 3H), 1,12 (t, 3H, J = 7,0 Hz) , 1,01 (t, 3H, J = 7,0
Hz) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 356 (M+H)*.
Příklad 54
Ethylamid 5-kyano-6-(3-kyano-4-fluorfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyriraidin-l-karboxylové kyseliny ····
- 83 S použitím 3-kyano-4-fluorbenzaldehydu se podle způsobu příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 62 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 51 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 8,66 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,32 (s, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 328 (M+H)*, 350 (M+Na)*.
Příklad 55
Ethylester 5-kyano-6-(3-kyano-4-fluorfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-kyano-4-fluorbenzaldehydu se podle způsobu příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 62 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 30 %.
Nukleární magnetická resonance NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,71 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 5,93 (s,
1H), 4,32 (m, 2H), 2,20 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,32 (t, 3H,
J = 7,0 Hz) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 329 (M+H)*.
Příklad 56
Ethylamid 5-kyano-6-(2,2-dimethylpropyl)-4-methyl- 84
4444
-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2,2-dimethylpropionaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 57 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 54 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 0,92 (s, 9H), 1,06 (t, 3H, J = 7,15 Hz), 1,43-1,47 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 5,20 {m, 1H), 8,60 (m, 1H), 10,42 (s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie: 277 (M-H)-.
Příklad 57
Ethylester 5-kyano-6-cyklopropyl-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxy1ové kyseliny
S použitím cyklopropankarboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 83 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 36 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d , 400 MHz): δ 0,35-0,65 (m, 4H), 1,10-1,21 (m, 1H), 1,23 (t, 3H,
J = 7,09 Hz), 2,05 (S, 3H), 4,18-4,21 (m, 2H), 4,33 (d, 1H, J = 8,13 Hz), 10,36 (s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie: 248 (M-H)-.
Příklad 58
Ethylamid 5-kyano-6-cyklopropyl-4-methyl-2-oxo-3,6• · · 4 · 4 ♦ ’ • · 4 · « • ···» 4* ··
-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím cyklopropankarboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 83 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 15 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 0,36-0,51 (m, 4H) , 1,05-1,09 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 3,20-3,23 (m, 2H), 4,66 (d, 1H, J = 8,30 Hz), 8,74 (m, 1H), 10,36 (s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie: 247 (M-H)-.
Hmotnostní spektrometrie HRMS: 247,1195 (M-H)-.
Příklad 59
Ethylamid 5-kyano-6-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-fluor-5-trifluormethylbenzaldehydu se podle způsobu příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 41 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 75 % způssobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance X NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,68 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,60 (m, 2H) , 7,37 (s,
1H), 7,22 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,41 (s, 1H), 3,30 (m, 1H),
3,24 (m, 1H), 2,18 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,14 (t, 3H, J = = 7,0 Hz).
·♦·· • ·· • · ti 9 9 • ♦
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 371 (M+H)*, 393 (M+Na)*.
Příklad 60
Ethylester 5-kyano-6-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-fluor-5-trifluormethylbenzaldehydu se podle způsobu příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 41 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 38 %.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,27 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,03 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 2,20 (d, 3H,
J = 0,9 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ) : 372 (M+H)*, 394 (M+Na)*.
Příklad 61
Ethylester 5-kyano-6-isopropyl-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím cyklopropankarboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 76 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 23 %.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 0,88-0,92 (m, 6H), 1,23 (t, 3H, J = 7,10 Hz), 1,90-1,95 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 4,16-4,22 (m, 2H), 4,51 (d, • Φ φφφφ
1Η, J = 6,82 Hz), 10,37 (s, 1Η).
Hmotnostní spektrometrie: 250 (M-H)~.
Příklad 62
Ethylester 5-kyano-4-methyl-6-naftalen-2-yl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím naftalen-2-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 64 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 39 %.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): S 10,54 (s, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,98 (s, 1H), 4,18 (q, 2H,
J = 7,0 Hz), 2,12 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 336 (M+H)*.
Příklad 63
Ethylamid 5-kyano-6-[3-(2-hydroxyethylkarbamoyl)fenyl]-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím produktu příkladu 48 jako výchozí látky se obdrží sloučenina podle nadpisu s výtěžkem 60 % hydrolyzou esteru (hydroxidem lithným ve vodném methanolu) a spojením výsledné karboxylové kyseliny s 2-aminoethanolem (karbodiimid rozpustný ve vodě a hydroxybenzotriazol v acetonitrilu) .
• ···· ♦ 4 *
444 · ·
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,73 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,75 (t,
1H, J = 1,8 Hz), 7,68 (m, IHj, 7,51 (d, 1H, J = 7,5 Hz),
7,39 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,29 (s,
1H), 3,80 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,59 (q, 2H, J = 4,8 Hz),
3,31 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,18 (S, 3H), 1,13 (t, 3H, J = = 7,0 Hz) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 372 (M+H)*, 394 (M+Na)*.
Příklad 64
Ethylester 5-kyano-6-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-methoxybenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 17 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 28 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC1J : δ 1,27 (t, J = 7,0 Hz), 2,12 (d, J = 0,6 Hz, 3H) , 3,86 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,93 (m, 2H),
7,06 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,33 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie: 316 (M+H)*.
Příklad 65
Ethylamid 5-kyano-6-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny • · A A · Α· · : ···· • · AAA···
A
A
AAAA
AA ··
S použitím 2-methoxybenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 17 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 8 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,25 (m, 1H) , 3,33 (m, 1H), 3,86 (s, 3H) , 6,47 (s, 1H) , 6,62 (s,
1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (dd, JI = 1,5 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H),
7,3 (dt, JI = 1,7 Hz, J2 = 7,2 Hz, 1H), 8,7 (široký S, 1H).
Hmotnostní spektrometrie: 315 (M+H)*.
Příklad 66
Ethylester 6-(2-allyloxyfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 2-allyloxybenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 33 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 43 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,30 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,36 (d, J = = 16,0 Hz), 6,0 (s, 1H), 6,1 (m, 1H) , 6,9 (m, 3H), 7,25 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie: 342 (M+H)*.
Příklad 67
Ethylamid 6-(2-allyloxyfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-allyloxybenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 33 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 23 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (400 MHz, CDC1J : δ 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,1 (s, 3H) , 3,2 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 5,35 (m, 2H) , 6,1 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 8,7 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie: 341 (M+H)*.
Příklad 68
Ethylester 6-(2-bromfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-brombenzaldehydu se podle způsobu příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 50 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 31 %.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (400 MHz,
CDC13): δ 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,33 (m,
3H), 7,6 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Hmotnostní spektrometrie: 364 (M+H)*.
Příklad 69
Ethylamid 6-(2-bromfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-brombenzaldehydu se podle způsobu příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 50 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 46 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d , 500 MHz): δ 7,55 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ) : 364 (M+H)*.
Příklad 70
Ethylamid 5-kyano-6-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimídin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-methoxybenzaldehydu se podle způsobu příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 66 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 62 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d , 500 MHz): δ 10,49 (s, 1H), 8,79 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,32 (t,
1H, J = 7,7 Hz), 6,92 (m, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 7,7 Hz),
6,75 (S, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,17 (m, 2H),
2,07 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ) : 315 (M+H)*.
······
Příklad 71
Ethylester 6-(2-benzyloxyfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-benzyloxybenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 47 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 54 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-de, 400
MHz) : δ 1,25 (t, J =7,0 Hz, 3H), 1,82 (d, J = 0,9 Hz, 3H),
4,21 (m, 2H), 5,04 (dd, JI = 10,5 Hz, J2 = 31,2 Hz, . 2H) ,
5,71 (s, 1H), 5,84 (S, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,30 (m, 2H) ,
7,45 (m, 5H) .
Hmotnostní spektrometrie: 392 (M+H)*.
Příklad 72
Ethylamid 6-benzyloxymethyl-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-benzyloxyacetaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 45 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 30 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d ): δ
1,10 (t, 3H, J = 7,33 Hz), 2,07 (s, 3H), 3,22-3,26 (m, 2H) , 3,49-3,52 (m, 2H) , 4,51 (s, 2H), 5,29 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 5H), 7,90 (široký m, 1H), 8,75 (široký m, 1H).
• · · ·
- 93 - ......
Hmotnostní spektrometrie: 327 (M-H)-.
Hmotnostní spektrometrie HRMS: 327,1450 (M-H)-.
Příklad 73
Ethylester 6-benzyloxymethyl-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyše1iny
S použitím ‘2-benzyloxyacetaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 45 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 80 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg): δ 1,28 (t, 3H, J = 7,13), 2,05 (S, 3H), 3,58-3,70 (m, 2H), 4,29-4,35 (m, 2H), 4,53 (s, 3Ή), 4,97-4,99 (m, 1H),
7,25-7,35 (m, 5H) .
Hmotnostní spektrometrie: 328 (M-H)-.
Hmotnostní spektrometrie HRMS: 328,1297 (M-H)-.
Příklad 74
Ethylamid 6-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 3-brom-4-fluorbenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 99 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 69 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg, 400
- 94 J = 5,3 Hz), 7,55 (m, (m, 1H), 6,10 (s, 1H)
MHz): δ 10,55 (s, 1H), 8,75 (t, 1H,
1H), 7,42 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,33 3,16 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,03 (t, 3H, J=7,0Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 381 (M+H)*.
Příklad 75
Cyklopropylamid 6-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-brom-4-fluorbenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 99 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 54 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7,46 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,04 (s, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 0,63 (m, 2H), 0,42 (m, 1H), 0,37 (m, 1H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 393 (M+H)*.
Příklad 76
Ethylamid 6-(5-brom-2-fluorfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-brom-2-fluorbenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 71 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 70 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d , 500 MHz): δ 7,50 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,22 {m, 2H), 2,11 (d, 3H, J = 2,2 Hz), 1,11 (m, 3H).
Příklad 77
Cyklopropylamid 6-(5-brom-2-fluorfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 5-brom-2-fluorbenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 71 %·. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 70 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d , 500
MHz): δ 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,21 (s,
1H), 2,60 (m, 1H), 2,10 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 0,70 (m, 2H),
0,51 (m, 1H), 0,44 (m, 1H).
Příklad 78
Ethylamid 5-kyano-6-(3,5-dibromfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 3,5-dibrombenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 46 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 83 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg, 400
MHz): δ 10,60 (široký s, 1H), 8,77 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,85 • 9 ·« ···· ··· ··· • · ! ·· ·· (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 6,08 (S, 1H), 3,18-3,26 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3Ή) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 441 (M+H)*.
Příklad 79
Cyklopropylmethylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-ΟΧΟ-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 53 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 9,15 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 7,7 Hz),
6,29 (S, 1H), 3,68 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 3,09 (m, 2H), 2,17 (S, 3H), 0,98 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,20 (m, 2H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 356 (M+H)*.
Příklad 80
Ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-fenethyloxymethyl-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxy1ové kyseliny
S použitím 2-fenethyloxyacetaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 38 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 18 %.
« ·
I
• » · · · ·
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,00 (s, 3H), 2,75 (t,
2H, J = 6,7 Hz), 3,59-3,85 (m, 4H), 4,18-4,20 (m, 2H) , 4,81 (Širokým, 1H), 7,19-7,27 (m, 5H) , 10,26 (s, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie: 342 (M-H)~.
Hmotnostní spektrometrie HRMS: 342,1458 (M-H)-.
Příklad 81
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-fenethyl-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 3-fenylpropionaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 58 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 42 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 1,07 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,80-2,03 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,51-2,75 (m, 2H), 3,19-3,22 (m, 2H), 5,12 (široký m, 1H), 7,18-7,30 (m, 5H) , 8,70 (širokým, 1H), 10,36 (s,
1H) .
Hmotnostní spektrometrie: 311 (M-H)-.
Hmotnostní spektrometrie HRMS: 311,1493 (M-H)-.
Příklad 82
Ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-thiofen-3-yl-3,6-dihydro* · · · · ·
- 98 -2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím thiofen-3-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 50 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 30 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d , 400 MHz): δ 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 2,10 (s, 3H), 4,21 (m,
2H), 5,87 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,60 (m, 1H),
10,48 (S, 1H).
Hmotnostní spektrometrie: 292 (ES+), 292 (M+H)*.
Příklad 83
Ethylester 5-kyano-4-methyl-6-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-methylisoxazol-3-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 27 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 67 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,52 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,21 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,40 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,22 (t, 3H,
J = 7,0 Hz).
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 170,87, 161,63, 151,86, 150,57, 147,09, 116,44, 99,35, 81,29, 63,08, 49,55, 16,85, 13,68, 11,56.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 291 (M+H)*.
• · · · · ·
fc fc fc · · fc ·
Přiklad 84
Ethylester 5-kyano-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3,5-dimethylisoxazol-4-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 74 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 47 %.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 10,56 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,15 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,38 (S, 3H), 2,14 (s, 1H), 2,07 (S, 3H), 1,17 (t, 3H,
J = 7,0 Hz).
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 167,03, 157,45, 152,17, 147,60, 146,95, 116,44, 113,45, 81,58, 62,96, 48,58, 16,77, 13,64, 10,50, 9,57.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 305 (M+H)*.
Příklad 85
Ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-thiofen-2-yl-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím thiofen-2-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 41 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 58 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3Hj, 2,12 (s, 3H) , 4,24 (m,
2H), 6,08 (S, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,07 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 10,58 (s, 1H).
* 9 9
- 100 - ......
·· 99 9999 « · 9 9 9
9 9 9 9 • · 9 9 9 9 • · 9 9 9 9
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 290 (M-H) .
Hmotnostní spektrometrie HRMS (ESI): 290,0598 (M-H)-.
Příklad 86
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-methylthiofen-2-yl)-2-oxo-3, 6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-methylthiofen-2-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 33 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 17 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,15 (m,
2H), 3,33 (S, 3H), 6,41 (s, 1H), 6,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 10,62 (S, 1H).
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 303 (M-H)-.
Hmotnostní spektrometrie HRMS (ESI): 303,0927 (M-H)-.
Příklad 87
Ethylester 5-kyano-4-methyl-6-(3-methylthiofen-2-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-methylthiofen-2-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s -výtěžkem 33 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 14 %.
• * • * · · · ·
- 101 ···· f>
• ···«·· · ··· · ♦ · a · • -· » **·.>» · » · · · · r · ·«· ······· ·· «η
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,33 (s,
3H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,14 (s, IH), 6,84 (d, J = = 5,1 Hz, IH), 7,38 (d, J = 5,1 Hz, IH), 10,61 (s, IH).
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 304 (M-H)-.
Hmotnostní spektrometrie HRMS (ESI): 304,0746 (M-H)“.
Příklad 88
Ethylester 5-kyano-4-methyl-6-(2-methylthiazol-4-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-methylthiazol-2-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 26 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 16 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC1 , 400 MHz): δ 7,96 (s, IH), 7,11 (s, IH), 5,93 (s, IH), 4,31 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 168,13, 152,34, 151,77, 149,06, 147,71, 116,31, 115,88, 85,39, 64,24, 35,87, 19,17, 17,81, 14,09.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 307 (M+H)*.
Příklad 89
Ethylamid 6-(4-bromthiofen-2-yl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
- 102' -
S použitím 4-bromthiofen-2-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 68 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 49 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,22 (m,
2H), 6,36 (S, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,67 (s, 1H) , 8,68 (t, J = = 5,6 Hz, 1H) , 10,64 (s, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 369 (M+H)*.
Hmotnostní spektrometrie HRMS (ESI): 366,9876 (M-H)-.
Příklad 90
Ethylester 6-(4-bromthiofen-2-ýl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 4-bromthiazol-2-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 68 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 45 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 4,24 (m, 2H), 6,09 (S, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 10,63 (s, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 368 (M-H) .
Hmotnostní spektrometrie HRMS (ESI): 367,9697 (M-H)-.
• · · ·
- 103
Příklad 91
Ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-[2-(4-trifluormethylfenyl) thiazol-4-yl]-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-(4-trifluormethylfenyl)thiazol-4-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 17 % a sloučenina podle nadpisů'Sé obdrží s výtěžkem 31 %.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 10,53 (s, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89 <d,
2H, J = 8,1 Hz), 7,78 {s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (DMSO-d , 400 MHz): δ 166,18, 154,51, 152,00, 149,60, 142,48, 135,79, 130,05, 129,78, 126,45, 125,96, 124,71, 122,30, 117,75, 116,84, 82,69, 62,83, 52,82, 16,87, 13,66.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 437 (M+H)*.
Příklad 92
Ethylester 6-[5-(4-chlorfenyl)oxazol-4-yl]-5-kyano-4-methyl-2-ΟΧΟ-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-(4-chlorfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 22 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 16 %.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-ds, 400
MHz): δ 10,48 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,14 (s, 1H), 4,01 (q, 2H,
J = 7,1 Hz), 2,05 (s, 3H) , 0,96 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 152,07, 151,98, 149,50, 147,60, 143,20, 133,40, 133,20, 129,01, 127,58, 125,33, 116,82, 81,25, 62,71, 49,80, 16,80, 13,20.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 387 (M+H)*.
Příklad 93
Ethylester 6-(2-bromthiazol-5-yl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-bromthíazol-5-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 44 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 41 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d , 400 MHz): δ 10,67 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (DMSO-d , 400 MHz): δ 152,49, 151,78, 147,11, 141,99, 140,14, 137,93, 116,70, 82,49, 63,91, 50,06, 17,52, 14,18.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 371,0 (M+H)*.
Příklad 94
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(4-fenylthiofen-2-yl)9 ··««
- 105 «· · 9» λ a ·« · t · · · * · ««· • · · » ·«*« · « » · 9 9 9 9 9
999 999 999 9999 99 99
-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 4-bromthiazol-2-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 68 %. 4-Bromthienylový meziprodukt se převede na 4-fenylthienylový meziprodukt Suzukiho reakcí s výtěžkem 91 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 33 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H) , 3,23 (m,
2H), 6,42 (s, 1H), 7,30 (t, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,41-7,43 (m, 3H) , 7,66-7,68 <m, 2H), 7,83 <S, 1H), 8,71 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 10,61 (S, 1H).
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 365 (M-H)-.
Hmotnostní spektrometrie HRMS (ESI): 365,1064 (M-H)-.
Příklad 95
Ethylamid 6-[5-(4-chlorfenyl)furan-2-yl]-5-kyano-4-methyl-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 16 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 43 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (m,
2H), 6,27 (s, 1H), 6,46 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = = 3,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 8,70 (t, J = 5,5 φ φ φφφφ φ Φ Φ φ φ Φ • φ · Φ φ φ φ Φ φφ ΦΦ
- ιοβ Hz, 1Η), 10,62 (s, 1Η).
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 383 (M-H)-.
Hmotnostní spektrometrie HRMS (ESI): 383,0913 (M-H)-.
Příklad 96
Ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(4-trifluormethylthiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 4-trifluormethylthiazol-5-karboxaldebydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 63 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 52 %.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,84 (s, 1H), 9,22 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 4,15 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 2,06 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 5,7 Hz).
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 165,51, 151,90, 149,88, 146,79, 142,70, 138,70, 116,10, 83,68, 63,78, 50,42, 17,44, 13,94.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 361 (M+H)*.
Příklad 97
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(4-trifluormethylthiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
- 107
4 · 4 • · 4
4 449
S použitím 4-trifluormethylthiazol-5-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 63 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 59 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg/ 400 MHz): δ 10,84 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,06 (s, 3Ή), 1,01 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (DMS0-ds, 400 MHz): δ 155,54, 151,46, 150,25, 149,38, 143,23, 138,70, 115,63, 82,55, 47,93, 34,83, 16,87, 14,34.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 360 (M+H)*.
Příklad 98
Ethylamid 5-kyano-6-[5-(4-methansulfonylfenyl)oxazol-4-yl]-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-(4-methansulfonylfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 22 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 63 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMF-d7, 400 MHz): δ 10,60 (S, 1H), 8,96 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 2Ή), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25 (m, 2Ή), 2,21 (S, 3H),
1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 430 (M+H)*.
- 108 ··«« *· ·· ·*· • ·
9 9
9 · • · 9
99
99
Příklad 99
Ethylamid 6-[5-(4-chlorfenyl)oxazol-4-yl]-5-kyano-4-methyl-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-(4-chlorfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 40 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 58 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,51 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,38 (s, 1H),
3,11 (m, 2H), 2,02 (s, 3H) , 0,99 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 152,99, 152,51, 152,11, 149,30, 143,70, 134,17, 129,52, 128,13, 126,40, 117,20, 81,80, 48,09, 35,17, 17,28, 14,95 .
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 386 (M+H)*.
Příklad 100
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-[5-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 31 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 52 % způsobem popsaným v příkladu 28.
*· ····
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg, 400
MHz): Ó 10,54 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,50 (s, 1H) , 8,06 (d,
2H, J = 8,1 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,46 (s, 1H),
3,10 (m, 2H) , 2,03 (s, 3H), 0,99 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 152,53, 152,31, 151,52, 149,03, 142,70, 134,96, 130,69, 126,41, 125,88, 116,62, 81,03, 47,69, 34,65, 16,75, 14,41.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 420,13 (M+H)*.
Příklad 101
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(5-fenyloxazol-4-yl]-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
Katalytická redukce (10% palladium na uhlíku, formiát amonný v refluxujícím acetonitrilu) produktu příkladu 99 poskytuje sloučeninu podle nadpisu s výtěžkem 45 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,69 (m, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,50 (m, 2H) , 7,41 (m, 1H), 7,00 (S, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 152,40, 152,13, 150,25, 146,90, 132,60, 129,50, 129,12, 126,79, 116,57, 80,93, 48,25, 35,70, 17,87, 14,72.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 352,16 (M+H)*.
Příklad 102
- 110 • A · A A A A A • AAA f AAAA
A A
A ·
A · • A A
A A
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-6-[5-{4-nitrofenyl)oxazol-4-yl]-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-(4-nitrofenyl)oxazol-4-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 36 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 70 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 10,56 (s, 1H), 8,79 (m, 1H) , 8,56 (s, 1H), 8,38 (m, 2H), 8,13 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 3,12 {m, 2H), 2,03 (s,
3H), 0,99 {t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 153,04, 152,37, 151,51, 149,13, 146,97, 136,16, 132,85, 126,72, 124,19, 116,57, 80,93, 47,87, 34,70, 16,81, 14,45.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 397 (M+H)*.
Příklad 103
Ethylester 5-(4-chlorfenyl)-2-(5-kyano-3-ethylkarbamoyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl)furan-3-karboxylové kyseliny
S použitím 3-ethoxykarbonyl-5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 59 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 42 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds, 400
MHz): δ 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), ·· ···♦
- 111
··
2,07 (S, 3H), 3,16 (m, 2H), 4,30 (m, 2H) , 6,85 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 8,67 (t, J = 5,5 Hz,
1H), 10,76 (S, 1H).
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 455 (M-H)-.
Hmotnostní spektrometrie HRMS (ESI): 455,1114 (M-H)-.
Přiklad 104
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(5-pyridin-3-yl)oxazol-4-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-(3-pyridinyl)oxazol-4-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 62 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 41 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg, 400
MHz) : δ 10,53 (S, 1H) , 9,04 (m, 1H), 8,77 (m, 1H) , 8,67 (m,
1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,22 (m, 1H) , 7,60 (m, 1H), 6, 40 (s, 2H) ,
3,12 (m, 2H) , 2,04 (S, 3H) , 1,00 (t, 3H, J = 7,2 Hz) .
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 152,76, 152,52, 151,75, 149,97, 149,19, 146,73, 134,73, 133,60, 124,06, 123,45, 116,94, 81,41, 47,81, 34,88, 16,99, 14,63.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 353,18 (M+H)*.
Příklad 105
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(4-fenylthiazol-5-yl)112 ···· · ·· • ·· · • ·· · • · · ·
-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 4-fenylthiazol-5-karboxaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 70 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 27 % způsobem popsaným v příkladu 28.
MHz) Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-d , 400 1H) , 7,73
: δ 10,70 (S, 1H), 9,08 (s, 1H) , 8,71 (m,
(2H, m) , 7,47 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 3,12 (m, 2H) , 1,99 (s,
3H) , 1,00 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 152,79, 151,97, 151,74, 150,61, 148,43, 133,87, 116,12, 83,68, 34,77, 16,69, 14,39.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 368 (M+H)*.
Příklad 106 terc-Butylester kyseliny [5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl]octové
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 % a sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 52 %.
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (MeOH-d^, 400 MHz): δ 8,28 (m, 1H), 8,22 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,76 (m,
1H), 7,69 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,62 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,23 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 3,44 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 2,16 (S, 3H), 1,42 (S, 9H).
·· ····
- 113
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 395 (M+Na)*.
Příklad 107
Isopropylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylová kyselina
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 29 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,92 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 8,3 Hzj, 8,17 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,65 (m, 2H), 6,31 (S, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,20 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,16 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 344 (M+H)*, 366 (M+Na)*.
Příklad 108
Propylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se podle způsobu přikladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 22 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400 ·· ···*
- 114
MHz): δ 9,09 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 8,22 (m, 1H) , 8,17 {t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,30 (s, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 344 (M+H)*, 366 (M+Na)*.
Příklad 109
Fenylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 10 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 11,18 (s, 1H), 8,23 (m, 2H) , 7,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,31 (t, 2H, J = 8,3 Hz),
7,11 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 6,40 (s, 1H), 2,23 (s, 3H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 378 (M+H)*, 400 (M+Na)*.
Příklad 110
Thiazol-2-ylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučeni·« ····
- 115 • ·· ······ · * · · · · • · · · · · • · · · · · ······· ·· ·· na podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 33 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,23 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,64 (t,
1H, J = 7,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,03 (d, 1H,
J = 4,0 Hz), 6,36 (S, 1H), 2,24 (d, 3H, J = 0,9 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 385 (M+H)-, 407 (M+Na)*.
Příklad 111 (2,2,2-Trifluorethyl)amid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 25 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMS0-ds, 500 MHz): δ 10,77 (s, 1H), 9,23 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,21 (m,
1H), 8,09 (S, 1H), 7,75 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,01 (m, 2H), 2,10 (S, 3H).
Příklad 112
Cyklopropylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučeni·9Φ· ·«· *· ··»*
- 116
99
9 9 9 9 9 • · · · · • · · « 9 9 • 9 9 9 9 9 ·····«· ·· ·· na podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 19 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg, 500 MHz): δ 10,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,21 (m, 1H) , 8,07 (d, 1H, J = 1,6 HZ), 7,73 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 0,64 (m, 2H), 0,46 (m, 2H).
Příklad 113 (2-Hydroxyethyl)amid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 23 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC1 , 500
MHz) : δ 8,93 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,07 (s,
1H) , 7,68 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,9 Hz),
6,86 (S, 1H), 6,30 (S, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,43 (m, 1H),
3,36 (m, 1H), 2,18 (S, 3H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 346 (M+H)*.
Příklad 114
3-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-6-methyl-4-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z produktu příkladu 113 (Burgessovo
- 117 :
• · • φ
činidlo v refluxujícím tetrahydrofuranu) s výtěžkem 71 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,10 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,19 (s, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,06 (s, 3H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ) : 328 (M+H)*.
Příklad 115
Allylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se podle způsobu příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 36 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds, 500 MHz): δ 10,65 (s, 1H), 8,92 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,21 (m,
1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 3,78 (m, 2Ή), 2,10 (s, 3Ή).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 342 (M+H)*, 364 (M+Na)*.
Příklad 116
6-(3-Bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidin « 0
118 '0 0 »
0 0 00 0
0000 « 0 *
0 0 * *
0 0 ·
0 0 0
Způsob 1
Směs 3-brombenzaldehydu (13,0 g, 70 mmol), acetoacetamidu (7,08 g, 70 mmol), močoviny (5,26 g, 87,5 mmol), polyfosfátového esteru (9,1 g, 21 mmol) a tetrahydrofuranu (150 ml) se zahřívá v zatavené trubici po dobu 18 h na teplotu 75 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se další polyfosfátový ester (60,6 g, 140 mmol) a zahřívání pokračuje po dobu dalších 5 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vylije do vody (800 ml) a míchá po dobu 18 h. Výsledná sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje vodou a etherem a vysuší na vzduchu s obdržením 6-(3-bromfenyl) -5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidinu ve formě světle žluté látky (16,25 g, 79 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 9,60 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,9 Hz),
5,14 (s, 1H), 2,02 (S, 3H).
1-Ethylester 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsob 2
K roztoku 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinu (0,29 g, 1 mmol) v tetrahydrof uranu (5 ml) ochlazeném na teplotu -78 °C se přidá LDA (0,55 ml, 1,1 mmol, 2,0 M v tetrahydrofuranu). Výsledná žlutá suspenze se míchá po dobu 0,5 h, ohřívá na teplotu -20 °C po dobu 0,5 h a znovu ochladí na teplotu -78 °C a poté se injekční stříkačkou přidá ethyl-chlorformiát (0,14 ml, 1,5 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 20 min, ohřeje se na
119 ···· »·· • · · · · · • · * * Φ * · ·
Φ · Φ · • Λ ♦« teplotu místnosti a přidá se ethyl-acetát. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou sloupcovou chromatografií {10% až 30% ethyl-acetát v hexanu) s obdržením po odpaření rozpouštědla 1-ethylesteru 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny ve formě bezbarvé tuhé látky (0,29 g, 80 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,48 (m, 2H) , 7,28 (m, 2H), 5,87 (s, 1H) , 4,33 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 364 (M+H)*.
1-Ethylester 6-(3-bifenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsob 3
Směs 1-ethylesteru 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny (36 mg, 0,1 mmol), fenylboronové kyseliny (24 mg, 0,2 mmol), uhličitanu draselného (110 mg, 0,8 mmol), ethanolu (2 ml), vody (1 ml) a toluenu (4 ml) se promývá několikrát plynným dusíkem a poté se přidá tetrakis(trifenylfosfinpalladium (5 mg). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 1 h, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se ethyl-acetátem. Směs se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou sloupcovou chromatografií (50% až 70% směsí ethyl-acetát/hexan) s obdržením po odpaření rozpouštědla sloučeniny
- 120 ♦ 9 · β · • · · χ ···
9 9 ·
Hi) 9 9 9
9« «9 9999 » 9 9 9 ί
9 9 *
9 9 · β podle nadpisu ve formě bezbarvné tuhé látky (26 mg, 72 %) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,48 (m, 4H), 7,35 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 5,84 (s, IH), 4,15 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 362 (M+H)*.
Příklad 117 l-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(2-thienyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 3 se připraví sloučenina podle nadpisu z 1-ethylesteru 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny a 2-thiofenboronové kyseliny ve formě světle hnědé tuhé látky s výtěžkem 85 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,52 (m, 2H), 7,33 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,29 (m, 2H), 7,15 (d, IH, J = 7,9 Hz), 6,99 (m, IH), 5,81 (S, IH), 4,16 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 368 (M+H)*, 390 (M+Na)*.
Příklad 118
1-Ethylamid 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
121
Způsob 4
K roztoku 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2Hj-pyrimidinu (2,92 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá 95% hydrid sodný (0,30 g, 12 mmol). Po skončení vyvíjení plynu se přidá z injekční stříkačky ethylisokyanát (0,44 ml, 12 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 0,5 h, přidá se voda, směs se extrahuje dvakrát ethyl-acetátem. Spojené extrakty se promyji 0,5 N vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou sloupcovou chromatografií (25% až 35% směs ethyl-acetát/hexan) s obdržením po odpaření rozpouštědla 1-ethylamidu 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl~2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny ve formě bezbarvé tuhé látky (2,91 g, 80 %) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,65 (t, 3H, J = 5,3 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,39 (m,
1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,21 (m, 1H) , 7,15 (d, 1H, J = 7,9 Hz),
6,24 (s, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,10 (s, 3Ή) , 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES + ) : 363 (M+H)*.
1-Ethylamid 6-(3-bifenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 3 se připraví sloučenina podle nadpisu z 1-ethylamidu 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny a fenylboronové kyseliny ve formě žluté tuhé látky s výtěžkem 44 %.
- 122 ♦ · fc · · · • ··<)··« · • · · fc » · fc · • · · · · « fc · • fcfc fc · · · • •fc ··· fcfcfcfc fcfc **
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,70 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,55 (m, 4H), 7,43 (m,
3H), 7,36 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,19 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES + ) : 361 (M+H)*.
Příklad 119
1-Ethylamid 6-(3-(4-chlorfenyl)fenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 3 se připraví sloučenina podle nadpisu z 1-ethylamidu 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny a 4-chlorfenylboronové kyseliny ve formě hnědavé tuhé látky s výtěžkem 42
%.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,57 (m, 3H) , 7,51 (s, 1H), 7,45 (m, 3H) , 7,29 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,21 (s, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,13 (s, 3H),
1,12 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+): 395 (M+H)*.
Příklad 120
1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(2-thienyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
- 123 ·· · · · · ♦ · · · · • a «ί · a a a a · • a · · » a··» a· * *·
Způsobem 3 se připraví sloučenina podle nadpisu z l-ethylamidu 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny a 2-thiofenboronové kyseliny ve formě světle žluté tuhé látky s výtěžkem 58 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,70 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,54 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,30 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,32 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 367 (M+H)*.
Příklad 121 l-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-thienyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 3 se připraví sloučenina podle nadpisu z l-ethylamidu 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny a 3-thiofenboronové kyseliny ve formě bezbarvé tuhé látky s výtěžkem 14 o, o ,
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,52 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,11 (s, 1HJ , 3,17 (m, 2H), 2,05 (S, 3H), 1,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie
- 124
ΦΦΦΦ • φφ φ φ φ φ • · φ
• · φφφφ (ES+) : 367 (Μ+Η)*.
Příklad 122
5-Kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-οχο-6-{3-(4-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidin
Způsob 5
Směs 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidinu (1,62 g, 5,5 mmol), pyridin-4-boronové kyseliny (0,75 g, 6,1 mmol), uhličitanu draselného (2,28 g, 16,5 mmol) a dimethylformamidu (10 ml) se promývá několikrát proudem dusíku a poté se přidá [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladium (50 mg). Reakční směs se zahřívá na teplotu 95 °C pod atmosférou dusíku po dobu 64 h, ochladí se na teplotu místnosti a zfiltruje Celitem. Filtrát se zředí methanolem a míchá s pryskyřicí AG 50W-X2 po dobu 10 min. Pryskyřice se oddělí vakuovou filtrací, promyje methanolem a poté se eluuje 2 M roztokem amoniaku v methanolu. Tento amoniakální methanolový roztok se odpaří ve vakuu s obdržením 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidinu ve formě hnědé tuhé látky (1,61 g, 32 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMS0-de, 400 MHz): Ó 9,58 (s, 1H), 8,66 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 7,88 (s,
1H), 7,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,69 (m, 3H), 7,57 (m, 1H) , 7,41 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,22 (s, 1H), 2,03 (d, 3H, J = = 2,2 Hz).
1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
- 125 • · · *· · • · a a • 3 a » * a a · a 9 • aaa a a aa
Způsobem 4 se obdrží hydrochlorid sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl-(2H)-pyrimidinu a ethylisokyanátu ve formě žluté tuhé látky s výtěžkem 26 %.
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES + ) : 362 (M+H)*.
Příklad 123
2.2.2- Trifluorethylisokyanát
Způsob 6
Směs 3,3,3-trifluorpropionové kyseliny (10,2 g, 80 mmol) a thionylchloridu (5,8 ml, 80 mmol) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h a ochladí na teplotu místnosti. Destilace této směsi poskytuje 3,3,3-trifluorpropionylchlorid ve formě bezbarvé kapaliny (7,12 g, 61 %). Směs 3,3,3-trifluorpropionylchloridu (6,3 g, 43 mmol), azidu sodného (2,8 g, 43 mmol) a toluenu (10 ml) se míchá po dobu 18 h při teplotě místnosti, vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 h a ochladí na teplotu místnosti s obdržením roztoku
2.2.2- trifluorethylisokyanátu v toluenu (zhruba 1,2 M na základě titrace benzylaminem), který se použije jako takový v následujících reakcích.
1-(2,2,2-Trifluor)ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-ΟΧΟ-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se trifluoracetát sloučeniny podle nadpisu
126 obdrží z 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidinu a 2,2,2-trifluorethylisokyanátu ve formě bělavé tuhé látky s výtěžkem 45 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 500
MHz) : δ 9,51 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 8,86 (d, 2H, J = 6,6 Hz),
8,30 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,93 (d , 1H, J = 7,7 Hz), 7,90 (s,
1H) , 7,67 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7, 59 (d, 1H, J = 7,7 Hz),
6,29 (s, 1H), 3,97 (m, 2H), 2,18 (s, 3H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES+) : 416 (M+H)*.
Příklad 123
1-Isopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se trifluoracetát sloučeniny podle nadpisu obdrží z 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidinu a isopropylisokyanátu ve formě bezbarvé tuhé látky s výtěžkem 44 %.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (MeOH-d4, 400
MHz): δ 8,87 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 8,34 (d, 2H , J = 7,0 Hz) ,
7,94 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,68 (t, 1H, J = 7,5
Hz), 7,58 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,27 (s, 1H) , 3,86 (m, : 1H) ,
2,16 (S, 3H), 1,18 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1, 12 (d, 3H, J = 6,6
Hz) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES + ) : 376 (M+H)*.
- 127 • 4 4 4 4 ♦ 4 4
4 4 4
4 «
4 4 44
Příklad 125
1-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se trifluoracetátová sůl sloučeniny podle nadpisu obdrží z 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidinů a cyklopropylisokyanátu připraveného z cyklopropankarbonylchloridu způsobem 6 ve formě bezbarvé tuhé látky s výtěžkem 42%.
Nukleární magnetická resonance ~H NMR (MeOH-d4, 500
MHz) : : δ 8 ,51 (d, 2H , J = 6,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J =7,7 Hz),
7,60 (m, 3H) , 7,46 (t, 1H, J = 7,7 Hz) , 7,32 (d, 1H, J = 7,7
Hz) , 6,15 (s, 1H) , 2,54 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 0, 62 (m, 2H) ,
0,43 (m, 1H) , 0,36 (m, 1H) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ) : 374 (M+H)*.
Příklad 126
5-Kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidin
Způsobem 5 se obdrží 5,5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-ΟΧΟ-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidin z 6-{3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidinů a 1,3-propandiolového cyklického esteru pyridin-3-boronové kyseliny ve formě bělavé tuhé látky s výtěžkem 76 %.
- 128
• 9 99 9 • 9 ·
9 9 • ·· · ·
9 • ·· « *
9 • · • »
• • 9 9
999 99 9 9
·· ··· · • · » ♦ · · » » 9
9 9 9
99
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 9,51 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,53 (m,
1H), 7,99 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,15 (s, 1H), 1,97 (s, 3H) .
1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se obdrží hydrochlorid sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidinu a ethylisokyanátu ve formě světle žluté tuhé látky s výtěžkem 53 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9,18 (s, 1H), 8,92 (m, 1H), 8,86 <d, 2H, J = 5,3 Hz), 8,19 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,64 (t, 1H, J = 7,5 Hz),
7,51 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,24 (s, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,15 (S, 3H), 1,11 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 362 (M+H)*.
Příklad 127
1-(2,2,2-Trifluor)ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se obdrží trifluoracetátová sůl sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidinu a 2,2,2-trifluorethylisokyanátu ve formě bezbarvé tuhé látky s výtěžkem 49 %.
• · · * • ·· • · ··· ·
- 129
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9,51 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,79 <S, 1H), 8,71 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 8,04 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 7,7 Hz),
7.73 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,27 (S, 1H), 3,98 (m, 2H), 2,17 (d, 3H, J = 2,7 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 416 (M+H)*.
Příklad 128
1-Isopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se obdrží trifluoracetátová sůl sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidinu a isopropylisokyanátu ve formě bezbarvé tuhé látky s výtěžkem 46 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9,09 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,79 (d, 1H, J = 5,3 Hz),
8.74 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,48 (d, 1H,
J = 7,9 Hz), 6,24 (S, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,18 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 376 (M+H)*.
Příklad 129
1-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6• · · 0 · ·
- 130 * · • 00 • 0 0 « »♦ 00
-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se obdrží hydrochlorid sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-4~methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidinu a cyklopropylisokyanátu ve formě bělavé tuhé látky s výtěžkem 40 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 9,08 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,77 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,09 (m, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,67
(s, IH) , 7,55 (t, IH, J = 7,7 Hz) , 7,41 (d, IH, J = 7,7 Hz) ,
6,15 (s, IH) , 2,53 (m, IH) , 2,06 (s, 3Ή) , 0, 62 (m, 2H), 0,43
(m, IH) , 0,36 (m, IH) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 374 (M+H)*.
Příklad 130
1-Cyklobutylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se obdrží trifluoracetátová sůl sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidinu a cyklobutylisokyanátu (připraveného z cyklobutankarbonylchloridu způsobem 6) ve formě bělavé tuhé látky s výtěžkem 88 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 8,99 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,95 (m, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,52 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,38 (d, IH, J = 7,7 Hz),
6,12 (S, IH), 4,09 (m, IH), 2,18 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,82 •4 4444
- 131
4 4
4 4
4 4 « 4 ·
44 {m, 2Η) , 1,63 {τη, 2Η) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 388 (M+H)*.
Příklad 131
1-Cyklopentylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se obdrží trifluoracetátová sůl sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidinu a cyklopentylisokyanátu ve formě bělavé tuhé látky s výtěžkem 46 %.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 402 (M+H)*.
Příklad 132
1-Cyklopropylmethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se obdrží trifluoracetátová sůl sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidinu a cyklopropylmethylisokyanátu (připraveného z kyseliny cyklopropyloctové způsobem 6) ve formě bělavé tuhé látky s výtěžkem 62 %.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): (M+H)-.
• · · · · ·
- 132 • · ·· · • · · • *·· • · • · • · ♦ ·· ♦ · · * · • · · · · • ♦ · 9 · ♦ · » ♦ · · · ··· ·««· ·· ··
Příklad 133
5-Kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(2-pyridyl)fenyl)-<2H)-pyrimidin
Způsobem 5 se obdrží 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(2-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidin z 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidinu a 2-tributylstannylpyridinu ve formě bělavé tuhé látky s výtěžkem 26 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 8,71 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,25 (m, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,93 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J =
8,2 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,29 (s, 1H), 2,13 (s,
3H) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ) : 291 (M+H)*.
l-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(2-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se obdrží sloučenina podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(2-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidinu a ethylisokyanátu ve formě bezbarvé tuhé látky s výtěžkem 25 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (Me0H-d4, 400 MHz): δ 8,61 (m, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,82 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,25 (s, 1H) , 3,25 (m, 2H), 2,15 (S, 3H) , 1,11 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
·· ····
- 133
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie (ES + ) : 362 (M+H)*.
Příklad 134
5-Kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-{3-(2-terc-butoxykarbonylpyrrol)fenyl)-(2H)-pyrimidin
Způsobem 5 se obdrží 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-OXO-6-(3-(2-terc-butoxykarbonylpyrrol)fenyl)-(2H)-pyrimidin z 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidinu a 1-(terc-butoxykarbonyl)pyrrol-2-boronové kyseliny ve formě světle žluté pěnivé tuhé látky s výtěžkem 43 %.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 9,52 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,23 (d, 1H,
J = 7,9 Hz), 7,19 (s, 1H), 6,28 (m, 1H) , 6,21 (m, 1H) , 5,09 (S, 1H), 2,00 (S, 3H), 1,28 (s, 9H).
1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(2-pyrrol)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 a následným zpracováním kyselinou trifluoroctovou v dichlorethanu v průběhu 3 h se obdrží sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-OXO-6-(3-(2-terc-butoxykarbonylpyrrol)fenyl)-(2H)-pyrimidinu a ethylisokyanátu ve formě světle hnědé tuhé látky s výtěžkem 21 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400
MHz): δ 7,49 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,06 (d, 1H, •A AAAA
J = 7,9 Hz), 6,80 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,14 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,12 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 350 (M+H)*.
Příklad 135
6-(3-Brom-4-fluorfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidin
Způsobem 1 se obdrží 6-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-οχο-(2H)-pyrimidin z 3-brom-4-fluorbenzaldehydu, močoviny a acetoacetamidu ve formě světle žluté tuhé látky s výtěžkem 99 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d , 400 €
MHz): δ 9,62 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,38 (m, 1H), 5,18 (s, 1H) , 2,03 (s, 3H) .
5- Kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluor-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidin
Způsobem 5 se obdrží 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluor-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidin z
6- (3-brom-4-fluorfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidinu a 1,3-propandiolového cyklického esteru pyridin-3-boronové kyseliny ve formě tmavě hnědé tuhé látky s výtěžkem 44 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg, 400
MHz): δ 9,58 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 7,97 (m,
- 135
9999
9999
9 9
9 ·
9 ·
9 9 ·
9 9 9 • 9 99
1H), 7,86 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 2,02 (s, 3H).
1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluor-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se obdrží trifluoracetátová sůl sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluor-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidinu a ethylisokyanátn ve formě bezbarvé tuhé látky s výtěžkem 52 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,98 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 2,06 (S, 3H), 1,02 (t, 3H, J = 7,1 Hz) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ) : 380 (M+H) *.
Příklad 136
1-(2,2,2-Trifluor)ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluor-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se obdrží trifluoracetátová sůl sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluor-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidinu a 2,2,2-trifluorethylisokyanátu ve formě bezbarvé tuhé látky s výtěžkem 31 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 500
MHz), (XH NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9,48 (m, 1H), 8,99 (s, • ·· ·· 000
0 · 0 ·
0 0 0 · · · 0 ·
136
1Η), 8,80 (S, 1Η), 8,57 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,26 (s, 1H) , 3,97 (m, 2H), 2,17 (d, 3H, J = 1,6 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 434 (M+H)*.
Příklad 137
1-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluor-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se obdrží trifluoracetátová sůl sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluor-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidinu a cyklopropylisokyanátu ve formě bělavé tuhé látky s výtěžkem 39 %.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 392 (M+H)*.
Příklad 138
6-(5-Brom-2-fluorfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidin
Způsobem 1 se připraví 6-(5-brom-2-fluorfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidin z 5-brom-2-fluorbenzaldehydu, močoviny a acetoacetamidu ve formě žluté tuhé látky s výtěžkem 72 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds, 400
MHz): δ 9,66 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,54 (m, • ·· ·
- 137
• · · · • · · · * · · · · • · · · · ·«·· ·· ··
1H), 7,27 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 2,02 <d, 3H, J = 3,1 Hz).
5-Kyano-3,6-dihydro-6-(2-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidin
Způsobem 5 se obdrží 5-kyano-3,6-dihydro-6-(2-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidin z 6-(5-brom-2-fluorfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidinu 1,3-propandiolového cyklického esteru pyridin-3-boronové kyseliny ve formě bělavé tuhé látky s výtěžkem 59 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 9,62 (s, 1H), 8,86 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,58 (ra,
1H), 8,04 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (m,
1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,38 (m, 1H) , 5,41 (s, 1H) , 2,01 (d, 3H,
J = 0,9 Hz) .
1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(2-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se připraví hydrochlorid sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-6-(2-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidinu a ethylisokyanátu ve formě světle žluté tuhé látky s výtěžkem 34 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 9,20 (s, 1H), 8,91 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,86 (d, 1H,
J = 4,4 Hz), 8,19 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 6,29 (S, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,12 (d, 3H, J = 2,2 Hz), 1,09 (m, 3H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ): 380 (M+H*).
- 138 -
Příklad 139 l-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(2-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se připraví hydrochlorid sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-6-(2-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidinu a cyklopropylisokyanátu ve formě světle žluté tuhé látky s výtěžkem 32 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 9,19 (s, 1H), 8,91 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,85 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,17 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,40 (m, 1H) , 6,28 (S, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 0,69 (m, 2H), 0,51 (m, 1H), 0,42 (m, 1H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ): 392 (M+H*).
Příklad 140
5-Kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-(4-methyl-3-pyridyl)fenyl)-2-oxo-(2H)-pyrimidin
Způsob 7
Směs 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidinu (1,46 g, 5 mmol), bis(pinakoláto)diboranu (1,40 g, 5,5 mmol), octanu draselného (1,47 g,
16,5 mmol) a dimethylformamidu (5 ml) se promývá několikrát plynným dusíkem a poté se přidá [1,1'-bis(difenylfosfino)• ·· * ·» *··* ferrocen]dichlorpalladium (50 mg). Reakční směs se zahřívá na teplotu 95 °C pod atmosférou dusíku po dobu 18 h, ochladí se na teplotu místnosti a zfíltruje Celitem. Filtrát se zředí ethyl-acetátem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením tmavě viskózní olej ovité kapaliny. Tato látka se znovu rozpustí v dimethylformamidu (5 ml) a reaguje pod atmosférou dusíku s 5-brom-2-methylpyridinem (0,66 g, 3,8 mmol), [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladiem (50 mg) a uhličitanem draselným (2,07 g, 15 mmol) při teplotě 95 °C po dobu 18 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí methanolem a míchá se s pryskyřicí AG 50W-X2 po dobu 5 min. Pryskyřice se oddělí vakuovou filtrací, promyje methanolem a eluuje 2 M roztokem amoniaku v methanolu. Tento amoniakální methanolový roztok se odpaří ve vakuu s obdržením 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-(4-methyl-3-pyridyl)fenyl)-2-oxo-(2H)-pyrimidinu ve formě hnědé tuhé látky (0,69 g, 45 %) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d , 400 MHz): δ 9,55 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,85 (S, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,57 (s, 1H),
7,51 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,33 (m, 2H), 5,18 (s, 1H), 2,49 (S, 3H), 2,01 (s, 3H).
1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-(4-methyl-3-pyridyl)fenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se obdrží hydrochlorid sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-(4-methyl-3-pyridyl)fenyl)-2-oxo-(2H)-pyrimidinu a ethylisokyanátu ve formě slabě žluté tuhé látky s výtěžkem 33 %.
- 140 ···· ·· · · • ··· • · · • · ··· ··· » ·· «··· • · · • ♦ · · • · · · * • · · · · ···· ·· ··
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 8,99 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,75 (m, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,73 (s, 1H) , 7,62 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,23 (s,
1H), 3,25 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,12 (t, 3H,
J = 7,1 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 376 (M+H*).
Příklad 141
1-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-(4-methyl-3-pyridyl)fenyl)-2-oxo-l-(2Ή)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se obdrží hydrochlorid sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-(4-methyl-3-pyridyl)fenyl)-2-oxo-(2H)-pyrimidinu a cyklopropylisokyanátu ve formě bezbarvé tuhé látky s výtěžkem 17 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d , 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,61 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,23 (s,
1H), 2,81 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,15 (s, 3H) , 0,71 (m,
2H), 0,51 (m, 1H), 0,46 (m, 1H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 388 (M+H*).
Příklad 142 • · · · · ·
- 141 ···· «
• · ·
6-(3-Karbomethoxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-οχο-(2H)-pyrimidin
Způsob 8
Směs 3-karbomethoxybenzaldehydu (4,15 g, 25,3 mmol), acetoacetamidu (2,56 g, 25,3 mmol), močoviny (2,28 g, 38,0 mmol), etherátu fluoridu boritého (0,25 ml), chloridu měďného (0,25 g, 2,5 mmol), kyseliny octové (0,1 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 18 h a ochladí na teplotu místnosti. Výsledná sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje tetrahydrofuranem a vysuší na vzduchu s obdržením 7,48 g bělavé tuhé látky. Ke směsi této tuhé látky a pyridinu (100 ml) se při teplotě 0 °C pomalu z injekční stříkačky přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (10,6 ml, 7,5 mmol). Výsledný hnědý roztok se míchá po dobu 2,5 h a vylije do vody a přitom se vytvoří sraženina. Sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje vodou a dichlormethanem a vysuší na vzduchu s obdržením 6-(3-karbomethoxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidinu ve formě světle hnědé tuhé látky (4,57 g, 67 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 9,62 (s, IH), 7,94 (m, 2H), 7,90 (s, IH), 7,58 (m, 2H), 5,24 (s, IH), 3,87 (S, 3H), 2,02 (s, 3H).
1-Ethylamid 6-(3-karbomethoxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se obdrží 1-ethylamid 6-(3-karbomethoxyfenyl) -5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny z 6-{3-karbomethoxyfenyl)-5-kyano~
-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinu a ethylisokia• · · · · ·
- 142 nátu ve formě bezbarvé tuhé látky s výtěžkem 52 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR {MeOH-d , 400 MHz): δ 8,94 (s, 1H) , 7,89 (m, 2H), 7,48 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,15 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ): 343 (M+H*), 365 (M+Na*).
l-Ethylamid 6-(3-karboxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsob 9
Ke směsi l-ethylamidu 6-(3-karboxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny (0,34 g, 1,0 mmol), methanolu (9 ml) a vody (3 ml) se při teplotě 0 °C přidá hydroxid lithný (0,84 g, 20,0 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 1 h, okyselí na pH 2 IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethyl-acetátem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením l-ethylamidu 6-(3-karboxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny ve formě bezbarvé tuhé látky (0,30 g, 92 %) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d , 400 MHz): δ 8,98 (s, lHj , 7,89 (m, 2H) , 7,46 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,12 (s, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,06 (S, 3H), 1,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
l-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-(4-methyl-5-oxa-2,3-diazol)fenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové • · · • 9
143 kyseliny
Způsob 10
Směs 1-ethylamidu 6-(3-karboxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny (0,03 g, 0,1 mmol), činidla BOP (0,07 g, 0,15 mmol), diisopropylethylaminu (0,03 ml, 0,15 mmol), hydrazinu (5 μΐ, 0,15 mmol) a tetrahydrofuranu (1 ml) se míchá po dobu lha odpaří ve vakuu. Zbytek se zahřívá s triethyl-orthoacetátem (1 ml) při teplotě 80 °C po dobu 18 h s obdržením světle červeného roztoku. Tento roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatograf ií. Příslušné frakce se spojí a odpaří ve vakuu s obdržením bšlavé tuhé látky (0,02 g, 55 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg, 500 MHz): δ 10,54 (s, 1H), 8,80 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,93 (d,
1H, J = 7,9 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,64 (t, 1H, J = 7,9 Hz),
7,50 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,18 (s, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,03 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 367 (M+H*), 399 (M+Na*).
Příklad 143
1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-(5-oxa-4-trifluormethyl-2,3-diazol)fenyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 10 se obdrží sloučenina podle nadpisu z 1-ethylamidu 6-(3-karboxyfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4• · · · · · • · · · • · ·
- 144
-methyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny, hydrazinu a kyseliny trifluoroctové ve formě bezbarvé tuhé látky s výtěžkem 42 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d , 500 MHz): δ 10,54 (s, 1H), 8,79 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,84 (d,
1H, J = 7,7 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,57 (t, 1H, J = 7,7 Hz) ,
7,51 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,13 (s, lHj, 3,16 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,03 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Nukleární magnetická resonance 19F NMR (DMSO-d , 500 €
MHz): δ 73,35.
Příklad 144
6-(2-Bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidin
Způsobem 1 se obdrží 6-(2-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidin z 2-brombenzaldehydu acetoacetamidu a močoviny ve formě světle žluté tuhé látky s výtěžkem 85 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d , 400 MHz): δ 9,64 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 2,01 (s, 3H).
6-(2-(4-Chlorfenyl)fenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidin
Způsobem 5 se obdrží 6-(2-(4-chlorfenyl)fenyl-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidin z 6-(2-bromfenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimi• · · · • · · ·
- 145 dinu a 4-chlorfenylboronové kyseliny ve formě bezbarvé tuhé látky s výtěžkem 53 %.
1-Ethylamid 6-(2-(4-chlorfenyl)fenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se obdrží sloučenina podle nadpisu z 6-(2-(4-chlorfenyl)fenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinu a ethylisokyanátu ve formě bezbarvé tuhé látky s výtěžkem 47 %.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,47 (m, 2H) , 7,35 (m, 5H), 7,12 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,17 (s, 1H), 3,16 (m, 2H), 1,95 (s, 3H) , 1,05 (m, 3H,
J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 395 (M+H*).
Příklad 145
5-Kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(2-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidin
Způsobem 5 se obdrží 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-ΟΧΟ-6-(2-(3-pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidin z 6-(2-bromfenyl) -5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-(2H)-pyrimidinu a 1,3-propandiolového cyklického esteru pyridin-3-boronové kyseliny ve formě viskózní olejovité kapaliny s výtěžkem 29 o, .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d , 400
MHz): δ 8,44 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,14 (d, • · · · • · ·
- 146
1H, J = 7,5 Hz), 5,12 <s, 1H), 1,88 (d, 3H, J = 1,3 Hz).
1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(2-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Způsobem 4 se obdrží trifluoracetát sloučeniny podle nadpisu z 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(2-(3~ -pyridyl)fenyl)-(2H)-pyrimidinů a ethylisokyanátu ve formě světle žluté tuhé látky s výtěžkem 53 %.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 362 (M+H*).
• · · *
- 147 ZOOy-ití M 5

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    l. Sloučenina obecného vzorce IA (IA) přijatelné její enantiomery, diastereomery, farmaceuticky soli, prekurzory a solváty, ve kterých
    Rx se volí z případů zahrnujících atom vodíku, alkylovou skupinu a cykloalkylovou skupinu,
    Υχ, Ya' Y3' a Y5 se nezávisle volí z případů atomu vodíku, atomu halogenu, nižší alkylové skupiny, O-alkylové skupiny, O-arylové skupiny, NH-alkylové skupiny, NH-arylové skupiny, N-alkylalkylové skupiny, N-alkylarylové skupiny, N-arylarylové skupiny s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů Y , Y , Y , γ a Y
    X 2 3 4 5 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina,
    R4 se volí z případů zahrnujících alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu CORs, CO2Rs a CONR R , ξ e '
    Rs a Rs se navzájem nezávisle volí z případů zahrnujících * ·
    - 148 atom vodíku, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, cykloalkýlovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a heterocykloalkylalkylovou skupinu.
    Z se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina
    NR ,
    Rs se volí z případů atom vodíku, kyanoskupina, sulfonamidoskupina, skupina 0Rv, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroarylová skupina a heteroarylalkylová skupina a
    R7 se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y2 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které Y2 je případně substituovaná fenylová skupina, pyridylová skupina, thiazolylová skupina, pyrrolylová skupina nebo diazolylová skupina .
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které je substituentem atom halogenu, alkylová skupina nebo haloalkylová skupina.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které je tímto sub- 149 • · · · fc • fcfc stituentem atom bromu, atom chloru, atom fluoru, methylová skupina, ethylová skupina nebo trifluormethylová skupina.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ je alkylová skupina, arylalkylová skupina, skupina CO2Rs nebo CONRsRs.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, ve které R je alkylová skupina, R4 se volí z případů alkylová skupina, arylalkylová skupina, skupina CO R a CONR R , R a R se nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, haloalkylová skupina, cykloalkylová skupina a arylalkylová skupina, Z se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NRs, Rs se volí z případů atom vodíku a kyanoskupina.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, ve které R4 je skupina CO2Rs a Z je atom kyslíku.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, ve které R4 je skupina CONRsRg a Z je atom kyslíku.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, ve které R4 se volí z případů alkylová skupina a arylakylová skupina a Z je atom kyslíku.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, ve které R je methylová skupina, R4 je skupina CO_,Rs, Rs je alkylová skupina a Z je atom kyslíku.
  12. 12. Sloučenina zvolená z následujícího seznamu sloučenin
    1-Ethylester 6-(3-bifenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    - 150 <·· ····
    1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-{3-(2-thienyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Ethylamid 6- (3-bifenyl) -5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl. -2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Ethylamid 6-(3-(4-chlorfenyl)fenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(2-thienyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-thienyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-1-(2Hj-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-(2,2,2-Trifluor)ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Isopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(4-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-(2,2,2-Trifluor)ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-
    - 151
    -2-OXO-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Isopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny, l-Cyklobutylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2Hj-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Cyklopentylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Cyklopropylmethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(2-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(3-(2-pyrrol)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluor-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-(2,2,2-Trifluor)ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluor-3-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(4-fluor-3-(3- 152 • · · · ···
    -pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(2-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny z i-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-6-(2-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl)-4-methyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny, l-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-(4-methyl-3-pyridyl)fenyl)-2-oxo-l-(2Ή)-pyrimidinkarboxylové kyseliny, i-Cyklopropylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-(4-methyl-3-pyridyl)fenyl)-2-oxo-l-(2Hj-pyrimidinkarboxylové kyseliny, l-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-(4-methyl-5-oxa-2,3-diazol)fenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny, l-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-(5-oxa-4-trifluormethyl-2,3-diazol)fenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidínkarboxylové kyseliny, l-Ethylamid 6-(2-(4-chlorfenyl)fenyl)-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,
    1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(2-(3-pyridyl)fenyl)-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny.
  13. 13. Způsob léčení proliferační choroby zastavením mitózy, vyznačující se tím, že se savci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačuj ící se t i m, že se pacientovi dále podává alespoň jeden protinádorovy prostředek v kombinaci s touto sloučeninou.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačuj íc i se t i m, že tímto protinádorovym prostředkem je cisplatina, doxorubicin, inhibitory topoisomerasy II, etoposid, inhibitory topoisomerasy I, CPT-11, topotekan, paklitaxel, docetaxel, epothilon, tamoxifen, inhibitory synthasy thymidilátu a antimetabolity.
  16. 16. Způsob podle nároku 11, vyznačuj íc i se t i m, že tímto proliferačním onemocněním je rakovina.
  17. 17. Způsob léčení onemocnění souvisejícího s motorickým proteinem Eg5, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
CZ20032643A 2001-03-29 2002-03-26 Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases CZ20032643A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27995601P 2001-03-29 2001-03-29
US10/104,382 US6900214B2 (en) 2001-03-29 2002-03-22 Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032643A3 true CZ20032643A3 (en) 2004-06-16

Family

ID=26801480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032643A CZ20032643A3 (en) 2001-03-29 2002-03-26 Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6900214B2 (cs)
EP (1) EP1373223A4 (cs)
JP (1) JP2004529139A (cs)
KR (1) KR20030086328A (cs)
CN (1) CN1500082A (cs)
AR (1) AR035805A1 (cs)
BG (1) BG108195A (cs)
BR (1) BR0208353A (cs)
CA (1) CA2442484A1 (cs)
CZ (1) CZ20032643A3 (cs)
EE (1) EE200300473A (cs)
HR (1) HRP20030874A2 (cs)
HU (1) HUP0400341A3 (cs)
IL (1) IL157442A0 (cs)
IS (1) IS6966A (cs)
MX (1) MXPA03008635A (cs)
NO (1) NO20034301L (cs)
NZ (1) NZ527617A (cs)
PE (1) PE20020997A1 (cs)
PL (1) PL364005A1 (cs)
RU (1) RU2003131975A (cs)
SK (1) SK11072003A3 (cs)
WO (1) WO2002079169A1 (cs)
YU (1) YU75603A (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4579351B2 (ja) 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
US6809102B2 (en) 2001-03-29 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
ES2350642T3 (es) * 2001-12-11 2011-01-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Derivados de tiadiazolina para el tratamiento del cáncer.
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
NZ538522A (en) 2002-08-23 2008-03-28 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7851635B2 (en) 2003-04-18 2010-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Mitotic kinesin inhibitor
EP1632484A4 (en) * 2003-06-10 2008-09-03 Kyowa Hakko Kogyo Kk THIADIAZOLINDERIVAT
US7166603B2 (en) 2003-07-23 2007-01-23 Bristol-Myers Squibb Co. Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
US7157461B2 (en) 2003-07-23 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
US20050282838A1 (en) * 2003-10-16 2005-12-22 Shyamlal Ramchandani Compounds, compositions, and methods
JP2008509977A (ja) 2004-08-18 2008-04-03 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の処置及び予防における選択された縮合複素環の鏡像異性体及びその使用
FR2883284A1 (fr) * 2005-03-15 2006-09-22 Commissariat Energie Atomique Nouveaux derives dihydropyrimidines et leur utilisation comme agents anti-cancereux
JP5060285B2 (ja) * 2005-03-22 2012-10-31 協和発酵キリン株式会社 固形腫瘍治療剤
CA2602559A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent for treatment of hematopoietic tumor
WO2006137490A1 (ja) * 2005-06-24 2006-12-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 再狭窄治療剤
DE102006002065B4 (de) * 2006-01-16 2007-11-29 Infineon Technologies Austria Ag Kompensationsbauelement mit reduziertem und einstellbarem Einschaltwiderstand
EP2455456A1 (en) 2010-11-22 2012-05-23 Institut Curie Use of kinesin inhibitors in HIV infection treatment and a method for screening them
CN103827094B (zh) * 2011-08-26 2017-09-26 南方研究所 Hiv复制抑制剂
CN105237465B (zh) * 2015-11-13 2017-07-21 吉林大学 一种具有神经保护作用的化合物及医用用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS422265Y1 (cs) 1965-10-21 1967-02-10
US6211198B1 (en) 1993-04-05 2001-04-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
MX9703518A (es) 1994-11-16 1997-08-30 Synaptic Pharma Corp Dihidropirimidinas y usos de las mismas.
WO1997017969A1 (en) 1995-11-16 1997-05-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
CA2253862A1 (en) 1996-05-16 1997-11-20 Wai C. Wong Dihydropyrimidines and uses thereof
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6080760A (en) 1997-06-18 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Alpha 1A adrenergic receptor antagonists
WO1998057639A1 (en) 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. ALPHA 1aADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
AU1403099A (en) 1997-11-14 1999-06-07 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
WO1999050440A2 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Yale University Method to identify modulators of survivin - tubulin interaction
US6300084B1 (en) 1998-10-08 2001-10-09 The Regents Of The University Of California Anti-mitotic agent screening process
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AUPQ171999A0 (en) 1999-07-20 1999-08-12 University Of Sydney, The Neurotropic virus transport
DE19935303A1 (de) 1999-07-28 2001-02-08 Aventis Pharma Gmbh Oligonukleotide zur Inhibierung der Expression von humanem eg5
CN100381428C (zh) 1999-10-27 2008-04-16 赛特凯恩蒂克公司 喹唑啉酮类化合物及应用
US6617115B1 (en) 1999-10-27 2003-09-09 Cytokinetics, Inc. Methods of screening for modulators of cell proliferation
US6284480B1 (en) 2000-04-03 2001-09-04 Cytokinetics, Inc. Antifungal assay
US6809102B2 (en) 2001-03-29 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US20020143026A1 (en) 2002-10-03
NO20034301L (no) 2003-11-10
IS6966A (is) 2003-09-24
HUP0400341A3 (en) 2004-11-29
EE200300473A (et) 2004-02-16
NZ527617A (en) 2005-02-25
HRP20030874A2 (en) 2004-04-30
BG108195A (bg) 2004-07-30
WO2002079169A1 (en) 2002-10-10
CN1500082A (zh) 2004-05-26
SK11072003A3 (sk) 2004-06-08
PL364005A1 (en) 2004-11-29
AR035805A1 (es) 2004-07-14
EP1373223A4 (en) 2004-09-29
IL157442A0 (en) 2004-03-28
CA2442484A1 (en) 2002-10-10
EP1373223A1 (en) 2004-01-02
JP2004529139A (ja) 2004-09-24
KR20030086328A (ko) 2003-11-07
MXPA03008635A (es) 2004-02-23
BR0208353A (pt) 2004-03-23
NO20034301D0 (no) 2003-09-26
YU75603A (sh) 2006-05-25
WO2002079169A8 (en) 2004-04-29
US6900214B2 (en) 2005-05-31
RU2003131975A (ru) 2005-05-10
PE20020997A1 (es) 2002-11-08
HUP0400341A2 (hu) 2004-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6900214B2 (en) Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
US6809102B2 (en) Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
AU2002249389B2 (en) Inhibitors of cyclin dependent kinases as anti-cancer agent
EP2655378B1 (en) Compounds and their use as bace inhibitors
JP4708034B2 (ja) 急性および慢性炎症、虚血およびリモデリング過程に対する治療剤としてのピリミジノン誘導体
CA2442455A1 (en) A method of treating proliferative diseases using eg5 inhibitors
KR20190027383A (ko) 아폽토시스 억제제
ES2351393T3 (es) Sulfopirroles.
CN112313207A (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN101287734B (zh) 2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
AU2002303169A1 (en) Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
AU2002258636A1 (en) Novel cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
AU2002248724A1 (en) A method of treating proliferative diseases using Eg5 inhibitors
HK40012561B (en) Heteroaryl compounds and their use as mer inhibitors
HK1190721B (en) Compounds and their use as bace inhibitors
HK1190721A (en) Compounds and their use as bace inhibitors